JP2020534028A - 循環セルフリーdnaから血液を浄化するための方法およびデバイス - Google Patents
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Abstract
Description
(a)(i)DNAインターカレート剤Hoechst 33342アフィニティーカラム、および(ii)抗DNA抗体アフィニティーカラム;または
(b)(i)抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックス(ANAM)カラム、および(ii)抗DNA抗体アフィニティーカラム;または
(c)(i)抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックス(ANAM)カラム、および(ii)ポリアミドアミンデンドリマーアフィニティーマトリックス(PDAM)カラム;または
(d)(i)抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックス(ANAM)カラム、および(ii)ハイパーブランチポリ−L−リジンアフィニティーマトリックス(PLLAM)カラム;または
(e)(i)抗ヒストンH2A抗体アフィニティーカラム、(ii)レクチンアフィニティーカラム、および(iii)ヒストンH1アフィニティーカラム、またはポリアミドアミンデンドリマーアフィニティーマトリックス(PDAM)カラム、またはハイパーブランチポリ−L−リジンアフィニティーマトリックス(PLLAM)カラム、またはDNAインターカレート剤Hoechst 33342アフィニティーカラム。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
背景技術の欄に記載されているように、当技術分野において、血液中の実質的にすべてのタイプの循環cfDNAのレベルを低下させるための新しい方法およびデバイスを開発することに対する大きなニーズがある。本開示は、アフェレシスデバイスが、ヌクレオソーム結合cfDNA、エキソソーム結合cfDNAおよび非結合cfDNA(dsDNA、ssDNAおよびオリゴヌクレオチドを含む)を含む実質的にすべてのタイプのcfDNAのレベルを低下させるアフェレシスデバイスおよび方法を提供することにより、このニーズおよび他のニーズに対処する。
a)100〜250マイクロメートルの間のサイズを有するセルロースビーズを酸化させて活性化セルロースビーズを得る;
b)活性化セルロースビーズを洗浄する;
c)組換えヒトヒストンH1.3の濃縮溶液を調製する;
d)活性化セルロースビーズを組換えヒトヒストンH1.3の濃縮溶液とインキュベートする;および
e)活性化セルロースビーズ上の遊離CHO基をブロックする。
a)レクチンを活性化アガロースビーズと反応させて、レクチン結合アガロースを得る;および
b)レクチン結合アガロースをバッファーで洗浄する。
a)エタノールおよび水でセルロースビーズを洗浄する;
b)洗浄済みセルロースビーズを(±)−エピクロロヒドリンおよびNaOHとインキュベートして、活性化セルロースビーズを得る;
c)活性化セルロースビーズをポリアミドアミン(PAMAM)デンドリマーと反応させてPDAMビーズを得て、さらに活性化セルロースビーズと反応しなかったPAMAMデンドリマーを除去する;および
d)PDAMビーズ上の未変換エポキシ基をブロックする。
a)N−ヒドロキシスクシンイミドをアガロースビーズと架橋することにより、活性化アガロースビーズを調製する;
b)活性化アガロースビーズを、NaHCO3およびNaClを含むカップリングバッファーで洗浄する;
c)二本鎖および一本鎖DNAに対する抗体をカップリングバッファーに添加する;
d)抗体を含むカップリングバッファーを活性化アガロースビーズとインキュベートして、抗DNA抗体アフィニティーマトリックスを得る;および
e)抗DNA抗体アフィニティーマトリックスを、カプリングバッファーおよび酢酸バッファーで洗浄する。
a)N−ヒドロキシスクシンイミドをアガロースビーズと架橋することにより、活性化アガロースビーズを調製する;
b)活性化アガロースビーズを、NaHCO3およびNaClを含むカップリングバッファーで洗浄する;
c)ヌクレオソームに結合する抗体をカップリングバッファーに添加し、その抗体はMRL/Mp(−)+/+マウスで調製されたものである;
d)抗体を含むカップリングバッファーを活性化アガロースビーズとインキュベートして、抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックスを得る;および
e)抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックスを、カップリングバッファーおよび酢酸バッファーで洗浄する。
a)セルロースビーズを酸化させる;
b)酸化セルロースビーズを洗浄する;
c)洗浄済み酸化セルロースビーズを、Hoechst 33342およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDC)を含む溶液と反応させて、Hoechst 33342固定化セルロースビーズを得る;および
d)Hoechst 33342固定化セルロースビーズを洗浄する。
a)L−リジン一塩酸塩を水に溶解し、KOHで中和してL−リジン溶液を得る;
b)L−リジン溶液を加熱して、ハイパーブランチポリ−L−リジンを含む溶液を得る;
c)ハイパーブランチポリ−L−リジンを含む溶液からL−リジンと塩を除去する;
d)ハイパーブランチポリ−L−リジンを含む溶液を分画して、平均分子量21,000〜32,000のハイパーブランチポリ−L−リジンを含む画分を得る;
e)平均分子量21,000〜32,000のハイパーブランチポリ−L−リジンを含む画分を透析および凍結乾燥して、凍結乾燥物を得る;
f)凍結乾燥物を蒸留水に溶解し、NaHCO3に対して透析して、HBPLを含む溶液を得る;および
g)ハイパーブランチポリ−L−リジンを含む溶液を、NaHCO3に懸濁した臭化シアン活性化Sepharose 4Bとインキュベートして、ハイパーブランチポリ−L−リジンアフィニティーマトリックスを調製する。
a)DNA結合タンパク質(例えば、ヒストン)アフィニティーマトリックスを含むカラム;
b)レクチン(例えば、スノードロップレクチン(Galanthus nivalis Lectin)(GNA)、ラッパズイセンレクチン(Narcissus Pseudonarcissus Lectin)(NPA)、コンカナバリンA(Conconavalin A)、フィトヘマグルチニン(phytohemagluttanin)、またはシアノビリン(cyanovirin))アフィニティーマトリックスを含むカラム;
c)DNA結合ポリマー(例えば、アミノ末端(−NH2)PAMAMデンドリマー、ハイパーブランチポリ−L−リジンまたはハイパーブランチポリエチレンイミンなどのカチオン性ポリマー)アフィニティーマトリックスを含むカラム;
d)抗DNA抗体アフィニティーマトリックスを含むカラム;
e)DNAインターカレート剤(例えば、Hoechst 3342)アフィニティーマトリックスを含むカラム;
f)抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックス(ANAM)を含むカラム;および
g)抗ヒストン抗体アフィニティーマトリックスを含むカラム。
(a)(i)DNAインターカレート剤Hoechst 33342アフィニティーカラム、および(ii)抗DNA抗体アフィニティーカラム;または
(b)(i)抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックス(ANAM)カラム、および(ii)抗DNA抗体アフィニティーカラム;または
(c)(i)抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックス(ANAM)カラム、および(ii)ポリアミドアミンデンドリマーアフィニティーマトリックス(PDAM)カラム;または
(d)(i)抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックス(ANAM)カラム、および(ii)ハイパーブランチポリ−L−リジンアフィニティーマトリックス(PLLAM)カラム;または
(e)(i)抗ヒストンH2A抗体アフィニティーカラム、(ii)レクチンアフィニティーカラム、および(iii)ヒストンH1アフィニティーカラム、またはポリアミドアミンデンドリマーアフィニティーマトリックス(PDAM)カラム、またはハイパーブランチポリ−L−リジンアフィニティーマトリックス(PLLAM)カラム、またはDNAインターカレート剤Hoechst 33342アフィニティーカラム。
a)100〜250マイクロメートルのサイズを有するセルロースビーズを酸化させて、活性化セルロースビーズを生成する;
b)活性化セルロースビーズを洗浄する
c)組換えヒトヒストンH1.3の濃縮溶液を調製する;
d)活性化セルロースビーズを組換えヒトヒストンH1.3の濃縮溶液とインキュベートする;および
e)活性化セルロースビーズ上の遊離CHO基をブロックする。
a)レクチンを活性化アガロースビーズと反応させて、レクチン結合アガロースを得る;および
b)レクチン結合アガロースをバッファーで洗浄する。
a)エタノールおよび水でセルロースビーズを洗浄する;
b)洗浄済みセルロースビーズを(±)−エピクロロヒドリンおよびNaOHとインキュベートして、活性化セルロースビーズを得る;
c)活性化セルロースビーズをPAMAMデンドリマーと反応させてPAMAMビーズを得て、さらに活性化セルロースビーズと反応しなかったPAMAMデンドリマーを除去する;および
d)PAMAMビーズ上の未転化エポキシ基をブロックする。
a)N−ヒドロキシスクシンイミドをアガロースビーズと架橋させることにより活性化アガロースビーズを調製する;
b)活性化アガロースビーズを、NaHCO3およびNaClを含むカップリングバッファーで洗浄する;
c)ヌクレオソームに結合する抗体をカップリングバッファーに添加し、その抗体はMRL/Mp(−)+/+マウスで調製されたものである;
d)抗体を含むカップリングバッファーを活性化アガロースビーズとインキュベートして、抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックスを得る;および
e)抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックスをカップリングバッファーおよび酢酸バッファーで洗浄する。
a)セルロースビーズを酸化する;
b)酸化セルロースビーズを洗浄する;
c)洗浄済み酸化セルロースビーズを、Hoechst 33342およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDC)を含む溶液と反応させて、Hoechst 33342固定化セルロースビーズを得る;および
d)Hoechst 33342固定化セルロースビーズを洗浄する。
a)L−リジン一塩酸塩を水に溶解し、KOHで中和してL−リジン溶液を得る;
b)L−リジン溶液を加熱して、ポリ−L−リジンを含む溶液を得る;
c)ポリ−L−リジンを含む溶液からL−リジンおよび塩を除去する;
d)ポリ−L−リジンを含む溶液を分画して、平均分子量21,000〜32,000のポリ−L−リジンを含む画分を得る;
e)平均分子量21,000〜32,000のポリ−L−リジンを含む画分を透析および凍結乾燥して、凍結乾燥物を得る;
f)凍結乾燥物を蒸留水に溶解し、NaHCO3に対して透析して、HBPLを含む溶液を得る;および
g)HBPLを含む溶液を、NaHCO3に懸濁した臭化シアン活性化Sepharose 4Bとインキュベートする。
ヒストンH1アフィニティーマトリックスおよびアフィニティーカラムは次のように調製した:セルロースビーズ(ビーズサイズ100〜250マイクロメートル、Sigma−Aldrich)をメタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化させた。これを達成するために、10mLの水中のビーズ(3g、5mL)およびNaIO(0.1g、0.5mmol)の水性懸濁液を室温で4時間振盪した。活性化されたビーズを収集し、1M重炭酸ナトリウム、0.1M塩酸および200mLの水で洗浄した。組換えヒトヒストンH1.3(≧98%純度、Institute of Bioorganic Chemistry,Moscow)の溶液を透析し、0.1M NaHCO3(pH8)中に濃縮した(10mL;5mg/mL)。次に、その溶液を撹拌しながら酸化ビーズ(5mL)とともに室温で4時間インキュベートした。インキュベーション後、1Mのエタノールアミン(1.5mL)を活性化ビーズ懸濁液(15mL)に添加して、遊離CHO基をブロックした;反応を室温で1時間継続した。得られた固定化ヒストンH1を有するセルロースビーズをTBSバッファーで3回洗浄して、可溶性タンパク質混入物を除去し、ヒストンH1アフィニティーマトリックスを提供した。固定化ヒストンH1を有するセルロースマトリックスを4mL〜30mLのポリカーボネートカラムに(その体積の70〜90%まで)装填した。
非結合循環cfDNAからの粒子結合タイプのcfDNA(すなわち、ヌクレオソーム結合cfDNAおよびエキソソーム結合cfDNA)の分離は次のように実施した:血液をクエン酸塩処理チューブに収集し、冷却遠心分離機を使用して2,000gで10分間遠心分離し、上清を収集することにより、進行胃腺がんならびに肺および肝臓への多発転移を有するがん患者(T4N2M1)の血漿を調製した。
転移性非小細胞肺がん患者(NSCLC T3N2M+)から数日間連続して60mLの血漿を収集し、抗ヒストンH2A抗体アフィニティーカラムおよびレクチンアフィニティーカラムを使用して、したがって実施例2(抗ヒストン抗体を含むアフィニティーマトリックスおよびガランサス・ニバリス(スノードロップ)のレクチンを含むアフィニティーマトリックス)に記載のように、循環ヌクレオソーム結合cfDNAおよびエキソソームから浄化した。アフィニティーカラムの調製には、ポリカーボネート2.0x7.0cmのカラムを使用した。それぞれを、対応するマトリックスを使用してカラム体積の70〜80%に装填した。古典的なフェノールクロロホルム抽出およびエタノール沈殿を使用して、浄化された血漿から残りの循環cfDNAを抽出した(Stirling, D. et al, DNA extraction from plasma and serum, In: Methods in Molecular Biology, vol. 226: PCR Protocols, Second Edition, Ed. by J.M.C. Bartlett and D. Stirling, Humana Press Inc., Totowa, NJ, 2003, 556 pages)。乾燥抽出cfDNAを−70℃で保存した。ヌクレオソーム結合循環cfDNAおよびエキソソーム結合循環cfDNAから浄化後の患者血漿から回収された残留DNAの総量は9.7μgであった。cfDNAをPBSに再溶解し、下記の動物実験に使用した。
PAMAMデンドリマーアフィニティーマトリックス(PDAM)およびPDAMを含むカラムは、Wang(Wang, Y., et al., New method for the preparation of adsorbent with high adsorption capacity, Chinese Science Bulletin 2005, Vol. 50, No. 21, pp 2432-2435)に従い、次のように調製した。セルロースビーズ(Macroporous Bead Cellulose MT 500、粒子サイズ100〜250μm、Iontosorb、チェコ共和国)を98%エタノールと蒸留水で2回洗浄した。ビーズ1グラムを、1.0mLの(±)−エピクロロヒドリン(Sigma−Aldrich)と3.0mLの2.5M NaOHとの混合物とともにインキュベートした。活性化反応は、シェーカー内で40℃で2.5時間行った。活性化ビーズを蒸留水で十分に洗浄した。樹脂のエポキシ含有量は、チオ硫酸ナトリウムを塩化水素で滴定することにより、約0.31mmol/g乾燥ビーズと決定された。4.0mLの調製した湿潤活性化セルロースビーズを、アミノ末端(−NH2)PAMAMデンドリマー(エチレンジアミンコア、第3.0世代、Sigma−Alrich)の20%溶液9.0mLで懸濁させ、24℃で5時間振盪した。修飾後、蒸留水で洗浄することにより未反応のPAMAMを除去し、ビーズ上の残りの未変換エポキシ基をエチルアミンと反応させることによりブロックした。次に、機能化アフィニティーマトリックスを0.1Mリン酸バッファーとMilliQ水で洗浄した。2.0〜20.0mLの調製したアフィニティーマトリックスを、パイロジェンフリーのポリテトラフルオロエチレン(PTFE)(0.5〜3.0)cm x(1.0〜10.0)cmのカラムに入れた(カラム体積の70〜90%まで装填)。調製したアフィニティーカラムを121℃で30分間オートクレーブにより滅菌した。
次に、虚血性脳卒中患者(脳卒中発症から24時間)と肺および肝臓に多発性転移を伴う進行胃腺がん(T4N2M1)のがん患者の両方の血漿サンプルの1.0mLアリコートを、実施例2に記載のように抗ヒストンH2A抗体アフィニティーカラムとレクチンアフィニティーカラム(抗ヒストンH2A抗体を含むアフィニティーマトリックスとガランサス・ニバリス(スノードロップ)のレクチンを含むアフィニティーマトリックス)の両方により、あるいは実施例4に記載のように調製したポリアミドアミンデンドリマーアフィニティー0.6x10.0cmカラム(PAMAMデンドリマーを結合させたセルロースビーズのアフィニティーマトリックス)単独により、浄化した。
米国特許第9,642,822号は、好中球NETsの形態の高分子量循環ヌクレオソーム結合cfDNAが、進行がんおよび急性血管イベントを有する患者において凝固促進活性を有することを開示する。脳卒中患者(発症から24時間後)、ならびに肺および肝臓に多発性転移を伴う進行胃腺がん(T4N2M1)のがん患者の血漿をサンプリングし、レクチンアフィニティーカラムおよび抗ヒストン抗体アフィニティーカラム(実施例2に記載のように調製(抗ヒストンH2A抗体を含むアフィニティーマトリックスとガランサス・ニバリス(スノードロップ)のレクチンを含むアフィニティーマトリックス))の両方により、あるいはポリアミドアミンデンドリマーアフィニティー1.0x5.0cmカラム(実施例4に記載のように調製)により浄化した。浄化したおよび未処理の血漿サンプルを、3,000gで20分間回転させ、0.22μmフィルターでろ過することにより、さらに線維素を除去した。サンプルを1.0mLプラスチックチューブに分注し、50℃の水浴で25分間振盪し、10,000g(10分間)で遠心分離した。上清を−80℃で保存し、その後で次のようにトロンビン生成アッセイで試験した:25μLの希釈(1:9)トロンボプラスチン(Sigma)と、25μLの0.9%NaClと、50μLの線維素除去された血漿の1:1希釈物(すべての試薬を0.9%NaClで希釈した)との混合物。
抗DNA抗体アフィニティーマトリックスおよびアフィニティーカラムは次のように調製した:5mLのN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)活性化4%高度架橋アガロースの球状ビーズ、平均ビーズサイズ90マイクロメートル(NHS活性化Sepharose4 Fast Flow,GE Healthcare Life Sciences)を使用した。活性化マトリックスを冷(2〜4℃)カップリングバッファー(0.2M NaHCO3、0.5M NaCl、pH8.3)で2回洗浄した。1000μgの高親和性マウスモノクローナルIgM抗−ds+ssDNA抗体([49/4A1]、ab35576、Abeam)をカップリングバッファーに対して透析し、製造元の手順に従ってNHS活性化Sepharoseにカップリングさせた。カップリングバッファーおよびその後の0.1M酢酸バッファー(pH4.0)での3サイクルの洗浄により、過剰の未結合抗DNA抗体を除去した。洗浄したアフィニティーマトリックス4mLを5mLカラムに注ぎ、アフィニティーカラムを滅菌Tris−HClバッファー(pH7.4)で平衡化した。
Hoechst 33342アフィニティーマトリックスおよびアフィニティーカラムは次のように調製した:セルロースビーズ(ビーズサイズ100〜250マイクロメートル、Sigma−Aldrich)をメタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化させた。10mLの水中のビーズ(3g、5mL)およびNaIO(0.1g、0.5mmol)の水懸濁液を室温で4時間振盪した。活性化されたビーズを収集し、1M重炭酸ナトリウム、0.1M塩酸および200mLの水で洗浄した。450mgの活性化セルロースビーズを、0.047mg/mLのHoechst 33342(Sigma−Aldrich)および0.4mg/mLのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDC)を含有する1000mLのpH緩衝溶液と混合し、32℃で1時間一定の渦速度で反応させた。Hoechst 33342を固定化させたビーズを脱イオン水で3回洗浄して、未反応の色素を除去した。調製したDNAインターカレーターアフィニティーマトリックスを4mL体積のプラスチック(ポリカーボネート)カラムに入れた。カラムを4℃で保管した。
急性膵炎に続発する多臓器不全(多臓器不全症候群、MODS)を伴う全身性炎症反応症候群(SIRS)と診断された集中治療室(ICU)に入院した患者から血漿を採取した。治療的血漿交換をレスキュー療法として行った。取り出された患者血漿1mLのアリコートを、実施例2に記載のレクチンアフィニティーカラムと抗ヒストン抗体アフィニティーカラム(抗ヒストン抗体を含むアフィニティーマトリックスとガランサス・ニバリス(スノードロップ)のレクチンを含むアフィニティーマトリックス)の両方により、あるいは実施例8に記載のDNAインターカレーターアフィニティーカラム(DNAインターカレーターアフィニティーマトリックスであるHoechst 33342結合セルロースビーズ)により浄化した。すべての血漿サンプルを、浄化前および浄化後に、蛍光DA色素染色を用いてゲル電気泳動で分析した。
急性膵炎に続発する多臓器不全症候群(MODS)を伴う全身性炎症反応症候群と診断された集中治療室(ICU)に入院した患者から血漿を採取した。治療的血漿交換をレスキュー療法として行った。取り出された患者血漿100mLをレクチンアフィニティーカラムおよび抗ヒストン抗体アフィニティーカラム(実施例2に記載のもの、すなわち、抗ヒストン抗体を含むアフィニティーマトリックスおよびガランサス・ニバリス(スノードロップ)のレクチンを含むアフィニティーマトリックス)の両方により2回浄化して、ヌクレオソーム結合循環cfDNAおよびエキソソーム結合循環cfDNAからの完全な浄化を行った。実施例3に記載されているように、ヌクレオソームおよびエキソソームから浄化された血漿から残りの循環cfDNAを抽出した。(ヌクレオソーム結合循環cfDNAおよびエキソソーム結合循環cfDNAから前に浄化された患者の血漿から回収された)残留DNAの総量は約50μgであった。次に、DNAをpH7.2のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に再懸濁し、以下に説明するように動物実験に使用した。
TLR9受容体の活性化は、全身性宿主炎症反応、臓器不全、がん浸潤および転移、脳卒中における神経損傷、自己免疫、子癇、および老化(加齢)に伴う炎症性状態につながる免疫の年齢依存性調節解除の重要な要素として最近認識されている。
ポリ−L−リジン(PLL)などのカチオン性ポリアミノ酸は、プラスミドDNAをコンパクトなナノ構造に凝縮するのに優れていることが知られており、in vitroおよびin vivoのDNA結合に使用されている。
神経変性障害の患者からの循環cfDNAは、血液脳関門(BBB)を通過し、神経細胞死を誘発する可能性がある。デオキシリボヌクレアーゼ酵素を使用すると、この作用を取り除くことができる。国際公開第2016/190780号を参照のこと。神経細胞死に対する異なるサブタイプの循環cfDNAの影響を調べて、ヌクレオソーム結合cfDNA、エキソソーム結合cfDNA、ならびにdsDNA、ssDNAおよびオリゴヌクレオチドを含む非結合cfDNAのすべてからの血液の浄化が神経細胞死を防ぐことができるか否かを確認するために、以下の実験を行った。
デオキシリボヌクレアーゼ酵素(DNase)は、循環中の高分子量DNAの分解を担う主要な酵素である。多数の研究により、デオキシリボヌクレアーゼ活性が、がん、転移がん、自己免疫疾患、敗血症、不妊などの、血液中の循環cfDNAの上昇を伴う特定の状態で抑制されることが示されている(Tamkovich SN, Circulating DNA and DNase activity in human blood. Ann N Y Acad Sci. 2006 Sep; 1075:191-6; Martinez-Valle, DNase 1 activity in patients with systemic lupus erythematosus: relationship with epidemiological, clinical, immunological and therapeutical features. Lupus. 2009 Apr; 18(5): 418-23; EP20070827224; Travis J Gould, Cellular and Biochemical Properties of Cell-Free DNA: A Prognostic Marker In Severe Sepsis Patients, Blood 2011,118:2169)。
M. J. Losman, Monoclonal autoantibodies to subnucleosomes from a MRL/Mp (-)+/+ mouse. Oligoclonality of the antibody response and recognition of a determinant composed of histones H2A, H2B, and DNA. J Immunol March 1, 1992, 148 (5) 1561-1569)に記載の方法に従い、MRL/Mp(−)+/+マウスを使用して、マウスモノクローナルヌクレオソーム特異的抗体を調製した。ここでAN−1およびAN−44と称される調製されたモノクローナル(IgG)抗体(Mabs)は、ヌクレオソームに選択的に結合するがコアヒストンやDNAなどのヌクレオソームの成分には結合しないそれらの能力に基づき選択された(Kees Kramers, Specificity of monoclonal anti-nucleosome auto-antibodies derived from lupus mice, Journal of Autoimmunity, V. 9, Issue 6, 1996, P. 723-729)。ヌクレオソーム、ならびにヌクレオソームのヒストンおよび非ヒストン成分に対するAN−1およびAN−44の相対的親和性を以下の表6に要約する。
全身麻酔下(キシラジン0.8mgおよびケタミン4mgの腹腔内注射)で実験ラットの大腿静脈および頸静脈に慢性静脈カテーテルを挿入した。試験中、カテーテルをヘパリン添加生理食塩水で週3回フラッシュした。各アフェレシス処置の前に、ヘパリンのボーラス投与(90IU/100g体重(b.w.))を行った。体外システムをヘパリン添加生理食塩水で完全に満たし、その後、カテーテルの末端を体外システムに接続した。
盲腸結紮穿刺(CLP)の方法による古典的な敗血症誘発モデルを確立した。体重350〜400gの雌のSprague−Dawley(SD)ラットを使用した。動物をペントバルビタールナトリウムで麻酔した(50mg/kg腹腔内投与)。
18匹の体重300〜350gの雌Sprague−Dawley(Sd)ラットを、実施例16に記載のようにアフェレシス処置のために準備し、パクリタキセル(タキソール(Taxol)、Bristol−Myers Squibb S.r.L..)を10mg/kg用量で単回静脈内ボーラス注射を行った。アフェレシス処置は、パクリタキセル注射の4時間後に開始し、12時間継続した;6匹のラットは、抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックス(ANAM)を含むカラム/カートリッジを使用したアフェレシス処置を受け、6匹のラットは、ハイパーブランチポリ−L−リジンアフィニティーマトリックス(PLLAM)を含むカラム/カートリッジを使用したアフェレシス処置を受けた。6匹のラット(陰性対照)は、対応する量の未修飾支持体(Sepharose 4B)を装填したカートリッジを使用したアフェレシス処置を受けた。
血漿cfDNAレベルの測定のために、修正HTP法(Xue, X., et al. Optimizing the yield and utility of circulating cell-free DNA from plasma and serum, Clinica Chimica Acta, V.404 (2009), pp. 100-104)を用いて500μLの血漿サンプルからcfDNAを抽出し、製造元の指示に従ってPicoGreenアッセイ(Molecular Probes、オランダ)を使用してそれを定量した。
実験では、250〜350gの雄のSprague−Dawleyラット6匹を使用した。すべての外科的処置は、0.8mgのキシラジンと4mgのケタミンの腹腔内注射による全身麻酔下において加熱手術台で行われた。
ポリ−L−リジンアフィニティーマトリックス(PLLAM)は、実施例12で指定されたように作成した。PAMAMデンドリマーアフィニティーマトリックス(PDAM)は、実施例4で指定されたように作成した。ヒストンH1アフィニティーマトリックスは、実施例1で指定されたように作成した。
Claims (54)
- 1つまたは複数のアフィニティーマトリックスを含むアフェレシスを実行するように構成されたデバイスであって、前記1つまたは複数のアフィニティーマトリックスは、対象の血液または血漿から、ヌクレオソーム結合セルフリーDNA(cfDNA)、エキソソーム結合cfDNA、および非結合cfDNAを捕捉することができる、デバイス。
- 前記非結合cfDNAが、dsDNA、ssDNAおよびオリゴヌクレオチドを含む、請求項1に記載のデバイス。
- 前記デバイスが2つ以上のアフィニティーマトリックスを含む、請求項1または2に記載のデバイス。
- (i)第1の1つまたは複数のアフィニティーマトリックスが、ヌクレオソーム結合セルフリーDNA(cfDNA)および/またはエキソソーム結合cfDNAを捕捉することができ、かつ(ii)第2の1つまたは複数のアフィニティーマトリックスが非結合cfDNAを捕捉することができ、前記第1および第2のアフィニティーマトリックスがデバイス内に任意の順序で配置されている、請求項3に記載のデバイス。
- (i)前記第1の1つまたは複数のアフィニティーマトリックスが、DNA結合タンパク質、抗ヒストン抗体、抗ヌクレオソーム抗体、DNAインターカレート剤、DNA結合ポリマー、抗DNA抗体、レクチン、またはその任意の組合せを含み、かつ(ii)前記第2の1つまたは複数のアフィニティーマトリックスが、DNA結合タンパク質、DNAインターカレート剤、DNA結合ポリマー、抗DNA抗体、またはその任意の組合せを含む、請求項4に記載のデバイス。
- 前記DNA結合タンパク質がヒストンである、請求項4または5に記載のデバイス。
- 前記ヒストンがH1ヒストンである、請求項6に記載のデバイス。
- 前記DNA結合ポリマーがポリアミドアミンデンドリマーである、請求項5〜7のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記DNA結合ポリマーがカチオン性ポリマーである、請求項5〜7のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記カチオン性ポリマーがポリ−L−リジンまたはポリエチレンイミンである、請求項9に記載のデバイス。
- 前記ポリ−L−リジンがハイパーブランチポリ−L−リジンである、請求項10に記載のデバイス。
- 前記ポリエチレンイミンがハイパーブランチポリエチレンイミンである、請求項10に記載のデバイス。
- 前記DNAインターカレート剤がHoechst 33342である、請求項5〜12のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記抗ヒストン抗体が抗ヒストンH2A抗体である、請求項5〜13のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記レクチンが、スノードロップレクチン(Galanthus nivalis Lectin)(GNA)、ラッパズイセンレクチン(Narcissus Pseudonarcissus Lectin)(NPA)、コンカナバリンA(Conconavalin A)、フィトヘマグルチニン(phytohemagluttanin)、またはシアノビリン(cyanovirin)である、請求項5〜14のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記レクチンがスノードロップレクチン(GNA)である、請求項15に記載のデバイス。
- 前記2つ以上のアフィニティーマトリックスが、2つ以上のアフィニティーカラムとして連続的に配置されている、請求項3〜16のいずれか一項に記載のデバイス。
- 配列の最初のアフィニティーマトリックスがDNA結合ポリマーまたはDNAインターカレート剤を含む、請求項3〜17のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記DNA結合ポリマーがカチオン性ポリマーである、請求項18に記載のデバイス。
- 前記カチオン性ポリマーがポリ−L−リジンまたはポリエチレンイミンである、請求項19に記載のデバイス。
- 前記ポリ−L−リジンがハイパーブランチポリ−L−リジンである、請求項20に記載のデバイス。
- 前記ポリエチレンイミンがハイパーブランチポリエチレンイミンである、請求項20に記載のデバイス。
- 前記カチオン性ポリマーがポリアミドアミンデンドリマーである、請求項19に記載のデバイス。
- 前記DNAインターカレート剤がHoechst 33342である、請求項18に記載のデバイス。
- 任意の順序で配置された以下のカラムの組合せの1つを含む、請求項17に記載のデバイス:
(a)(i)DNAインターカレート剤Hoechst 33342アフィニティーカラム、および(ii)抗DNA抗体アフィニティーカラム;または
(b)(i)抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックス(ANAM)カラム、および(ii)抗DNA抗体アフィニティーカラム;または
(c)(i)抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックス(ANAM)カラム、および(ii)ポリアミドアミンデンドリマーアフィニティーマトリックス(PDAM)カラム;または
(d)(i)抗ヌクレオソーム抗体アフィニティーマトリックス(ANAM)カラム、および(ii)ハイパーブランチポリ−L−リジンアフィニティーマトリックス(PLLAM)カラム;または
(e)(i)抗ヒストンH2A抗体アフィニティーカラム、(ii)レクチンアフィニティーカラム、および(iii)ヒストンH1アフィニティーカラム、もしくはポリアミドアミンデンドリマーアフィニティーマトリックス(PDAM)カラム、もしくはハイパーブランチポリ−L−リジンアフィニティーマトリックス(PLLAM)カラム、もしくはDNAインターカレート剤Hoechst 33342アフィニティーカラム。 - 単一のアフィニティーマトリックスを含む、請求項1に記載のデバイス。
- 前記アフィニティーマトリックスがヒストンを含む、請求項26に記載のデバイス。
- 前記ヒストンがH1ヒストンである、請求項27に記載のデバイス。
- 前記ヒストンがH1.3ヒストンである、請求項28に記載のデバイス。
- 前記アフィニティーマトリックスがDNA結合ポリマーを含む、請求項26に記載のデバイス。
- 前記DNA結合ポリマーがポリアミドアミンデンドリマーである、請求項30に記載のデバイス。
- 前記DNA結合ポリマーがハイパーブランチポリ−L−リジンである、請求項30に記載のデバイス。
- 前記アフィニティーマトリックスがDNAインターカレート剤を含む、請求項26に記載のデバイス。
- 前記DNAインターカレート剤がHoechst 33342である、請求項33に記載のデバイス。
- 前記アフィニティーマトリックスが抗DNA抗体を含む、請求項26に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、単回のアフェレシス処置ごとに少なくとも30mgのcfDNAを捕捉する、請求項1〜35のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、単回のアフェレシス処置ごとに、cfDNAの血中レベルを少なくとも25%低下させる、請求項1〜35のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、単回のアフェレシス処置ごとにcfDNAの血中レベルを少なくとも50%低下させる、請求項37に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、単回のアフェレシス処置ごとにcfDNAの血中レベルを少なくとも75%低下させる、請求項38に記載のデバイス。
- 対象の血液中のセルフリーDNA(cfDNA)のレベルを低下させる方法であって、
(a)対象から血液または血漿を請求項1〜39のいずれか一項に記載のアフェレシスデバイスに迂回させてcfDNAのレベルが低下した血液または血漿を生成することを含むアフェレシス処置を実行すること;および
(b)cfDNAのレベルが低下した血液または血漿を対象に戻すこと;
を含み、前記アフェレシス処置により、対象の血液中のヌクレオソーム結合cfDNA、エキソソーム結合cfDNA、および非結合cfDNAのレベルが低下する、方法。 - 前記対象が、血液中のcfDNAレベルの上昇を特徴とする疾患を有する、請求項40に記載の方法。
- 前記対象が、神経変性疾患、がん、化学療法関連毒性、放射線誘発毒性、臓器不全、臓器損傷、臓器梗塞、虚血、急性血管イベント、脳卒中、移植片対宿主病(GVHD)、移植片拒絶、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、多臓器不全症候群(MODS)、外傷、老化、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、子癇、不妊症、妊娠関連合併症、凝固障害、および感染症からなる群より選択される疾患を有する、請求項40に記載の方法。
- 必要とする対象において疾患を治療する方法であって、
(a)対象から血液または血漿を請求項1〜39のいずれか一項に記載のアフェレシスデバイスに迂回させてcfDNAのレベルが低下した血液または血漿を生成することを含むアフェレシス処置を実行すること;および
(b)cfDNAのレベルが低下した血液または血漿を対象に戻すこと;
を含み、前記アフェレシス処置により、対象の血液中のヌクレオソーム結合cfDNA、エキソソーム結合cfDNA、および非結合cfDNAのレベルが低下する、方法。 - 前記疾患が、血液中のcfDNAレベルの上昇を特徴とする、請求項43に記載の方法。
- 前記疾患が、神経変性疾患、がん、化学療法関連毒性、放射線誘発毒性、臓器不全、臓器損傷、臓器梗塞、虚血、急性血管イベント、脳卒中、移植片対宿主病(GVHD)、移植片拒絶、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、多臓器不全症候群(MODS)、外傷、老化、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、子癇、不妊症、妊娠関連合併症、凝固障害、および感染症からなる群より選択される、請求項43に記載の方法。
- 対象の血液中のcfDNAのレベルを監視することをさらに含む、請求項40〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の血液中のcfDNAのレベルが少なくとも25%低下するまで前記アフェレシス処置を継続または繰り返すことを含む、請求項40〜46のいずれか一項に記載の方法。
- cfDNAのレベルが少なくとも50%低下するまで、前記アフェレシス処置を継続または繰り返すことを含む、請求項47に記載の方法。
- cfDNAのレベルが少なくとも75%低下するまで、前記アフェレシス処置を継続または繰り返すことを含む、請求項48に記載の方法。
- 少なくとも30mgのcfDNAが対象の血液から除去されるまで、前記アフェレシス処置を継続または繰り返すことを含む、請求項40〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アフェレシス処置が2回以上繰り返される、請求項40〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アフェレシス処置のための血液が門脈から供給される、請求項40〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非結合cfDNAが、dsDNA、ssDNAおよびオリゴヌクレオチドを含む、請求項40〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項40〜53のいずれか一項に記載の方法。
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