JP2020533604A - 重篤患者用の療法モニタリングマーカーとしてのpro−adm - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、患者の健康におけるその後の有害事象の予後診断、リスク評価および/またはリスク層別化を含む、療法をモニタリングするための方法であって、当該患者の試料を提供することであって、患者が重篤であると診断され、医療的治療が開始されており、試料が、診断および治療の開始後に患者から単離される、試料を提供することと、当該試料中のプロアドレノメジュリン(proADM)またはその1以上の断片のレベルを決定することであって、proADMまたはその1以上の断片の当該レベルが、当該患者の健康におけるその後の有害事象の可能性と相関する、プロアドレノメジュリン(proADM)またはその1以上の断片のレベルを決定することと、を含む方法に関する。本発明の好ましい実施形態では、加えて、患者から単離された試料中のプロカルシトニン(PCT)またはその1以上の断片のレベルを決定することを含む方法に関する。好ましくは、本発明の方法は、患者から単離された第1の試料中のプロカルシトニン(PCT)またはその1以上の断片のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、診断および治療の開始の時点(すなわち、時点0)またはその前に単離される、プロカルシトニン(PCT)またはその1以上の断片のレベルを決定することと、第1の試料の単離ならびに診断および治療の開始後、当該患者から単離された第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルの差が、第1の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルと比較して明らかであるかどうかを決定することと、を含む。
−当該患者の試料を提供することであって、患者が重篤であると診断され、医療的治療が開始されており、試料が、診断および治療の開始後に患者から単離される、試料を提供することと、
−当該試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、を含み、
−当該proADMまたはその1以上の断片のレベルが、当該患者の健康におけるその後の有害事象の可能性と相関する、方法に関する。
−低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象が存在しないことを示すか、あるいはその後の有害事象の低リスクを示し、低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であるか、あるいは
−高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象を示すか、あるいはその後の有害事象の高リスクを示し、高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である。
本発明の好ましい実施形態によれば、
−4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満のproADMまたはその1以上の断片のレベルは、その後の有害事象が存在しないことを示すか、あるいはその後の有害事象の低リスクを示すか、あるいは
−6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超のproADMまたはその1以上の断片のレベルは、その後の有害事象を示すか、あるいはその後の有害事象の高リスクを示す。
2.7nmol/l±20%、または2.7nmol/l±15%、または±12%、±10%、±8%、または±5%であり、
中程度〜高重症度レベルの間では、
10.9nmol/l±20%、または10.9nmol/l±15%、または±12%、±10%、±8%、または±5%である。
2.80nmol/l±20%、または2.80nmol/l±15%、または±12%、±10%、±8%、または±5%であり、
中程度〜高重症度レベルの間では、
9.5nmol/l±20%、または9.5nmol/l±15%、または±12%、±10%、±8%、または±5%である。
2.80nmol/l±20%、または2.80nmol/l±15%、または±12%、±10%、±8%、または±5%であり、
中程度〜高重症度レベルの間では、
7.7nmol/l±20%、または7.7nmol/l±15%、または±12%、±10%、±8%、または±5%である。
−低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象が存在しないことを示し、低重症度レベルが、2.7nmol/l未満であるか、あるいは
−高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象を示し、高重症度レベルが、10.9nmol/l超である。
−低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象が存在しないことを示し、低重症度レベルが、2.7nmol/l未満であるか、あるいは
−高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象を示し、高重症度レベルが、10.9nmol/l超であり、
−proADMまたはその断片のレベルが、好ましくは診断および治療の開始日に単離された試料中で決定される。
−低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象が存在しないことを示し、低重症度レベルが、2.8nmol/l未満であるか、あるいは
−高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象を示し、高重症度レベルが、9.5nmol/l超である。
−低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象が存在しないことを示し、低重症度レベルが、2.8nmol/l未満であるか、あるいは
−高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象を示し、高重症度レベルが、9.5nmol/l超であり、
−proADMまたはその断片のレベルが、好ましくは診断および治療の開始の1日後に単離された試料中で決定される。
−低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象が存在しないことを示し、低重症度レベルが、2.25nmol/l未満である。
−低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象が存在しないことを示し、低重症度レベルが、2.25nmol/l未満であり、
−proADMまたはその断片のレベルが、診断および治療の開始から4、7、または10日後に単離された試料中で決定される。
−高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象を示し、高重症度レベルが、7.7nmol/l超である。
−高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象を示し、高重症度レベルが、7.7nmol/l超であり、
−proADMまたはその断片のレベルが、診断および治療の開始から4日後に単離された試料中で決定される。
−高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象を示し、高重症度レベルが、6.95nmol/l超である。
−高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象を示し、高重症度レベルが、6.95nmol/l超であり、
−proADMまたはその断片のレベルが、診断および治療の開始から7日後に単離された試料中で決定される。
−高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象を示し、高重症度レベルが、7.45nmol/l超である。
−高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片は、その後の有害事象を示し、高重症度レベルが、7.45nmol/l超であり、
−proADMまたはその断片のレベルが、診断および治療の開始から10日後に単離された試料中で決定される。
−低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、ICUからの当該患者の退室を示すか、あるいは
−高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、ICUでの患者の治療の修正を示す。
−当該患者の試料を提供することであって、患者が集中治療室(ICU)患者であり、医療的治療が開始されており、試料が、ICUへの入室および治療の開始後に患者から単離される、試料を提供することと、
−当該試料中のアドレノメジュリン(ADM)またはその1以上の断片のレベルを決定することと、を含み、
−当該proADMまたはその1以上の断片のレベルが、当該患者の健康におけるその後の有害事象の可能性と相関する、方法に関する。
本発明の好ましい実施形態は、患者から単離された試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルを加えて決定することを含む。好ましい実施形態では、PCTまたはその1以上の断片のレベルを決定するための試料は、診断および治療開始時点前、その時点、またはその後に単離される。
−患者から単離された第1の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、診断および治療開始時点前、その時点、またはその後に単離される、第1の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−当該患者から単離された第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することであって、第2の試料が、第1の試料の後、好ましくは第1の試料の単離後30分以内、または第1の試料の単離から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に単離される、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−第1の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルと比較して、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルの差を決定することと、を含む。
−患者から単離された第1の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、診断および治療の開始の時点(すなわち、時点0)、またはその前に単離される、第1の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−診断および治療の開始後、好ましくは当該診断および治療の開始後30分以内、または当該診断および治療の開始から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に当該患者から単離された第2の試料(請求項1に記載の試料)中のPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−第1の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルと比較して、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルの差を決定することと、を含む。
−患者から単離された第1の試料中の乳酸のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、診断および治療の開始の時点(すなわち、時点0)、またはその前に単離される、第1の試料中の乳酸のレベルを決定することと、
−当該診断および治療の開始後30分以内、または当該診断および治療の開始から少なくとも30分、好ましくは1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に当該患者から単離された第2の試料(請求項1に記載の試料)中の乳酸のレベルを決定することと、
−第1の試料中の乳酸のレベルと比較して、第2の試料中の乳酸のレベルの差を決定することと、を含む。
−患者から単離された第1の試料中のCRPまたはその1以上の断片のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、診断および治療開始時点前、その時点、またはその後に単離される、第1の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−当該患者から単離された第2の試料中のCRPまたはその1以上の断片のレベルを決定することであって、第2の試料が、第1の試料の後、好ましくは第1の試料の単離後30分以内、または第1の試料の単離から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に単離される、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−第1の試料中の乳酸のレベルと比較して、第2の試料中のCRPまたはその1以上の断片のレベルの差を決定することと、を含む。
本明細書に記載の方法の好ましい実施形態では、加えて、
−患者から単離された第1の試料中のCRPまたはその1以上の断片のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、診断および治療の開始の時点(すなわち、時点0)、またはその前に単離される、第1の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−当該診断および治療の開始後30分以内、または当該診断および治療の開始から少なくとも30分、好ましくは1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に当該患者から単離された第2の試料(請求項1に記載の試料)中のCRPまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−第1の試料中のCRPまたはその1以上の断片のレベルと比較して、第2の試料中のCRPまたはその1以上の断片のレベルの差を決定することと、を含む。
−第1のSOFAを、診断および治療開始時点前、その時点、またはその後に決定することと、
−第1のSOFAの決定後30分以内、または第1のSOFAの決定から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に第2のSOFAを決定することと、
−2つの決定されたSOFAの差を決定することと、を含む。
本明細書に記載の方法の好ましい実施形態では、加えて、
−診断および治療の開始の時点(すなわち、時点0)またはその前にSOFAを決定することと、
−当該診断および治療の開始後30分以内、または当該診断および治療の開始から少なくとも30分、好ましくは1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後にSOFAを決定することと、
−当該診断および治療の開始後に決定されたSOFAと、時点0で決定されたSOFAとの差を決定することと、を含む。
−第1のSAPS IIを、診断および治療開始時点前、その時点、またはその後に決定することと、
−第1のSOFAの決定後30分以内、または第1のSAPS IIの決定から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に第2のSAPS IIを決定することと、
−2つの決定されたSAPS IIの差を決定することと、を含む。
本明細書に記載の方法の好ましい実施形態では、加えて、
−診断および治療の開始の時点(すなわち、時点0)またはその前にSAPS IIを決定することと、
−当該診断および治療の開始後30分以内、または当該診断および治療の開始から少なくとも30分、好ましくは1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後にSAPS IIを決定することと、
−当該診断および治療の開始後に決定されたSAPS IIと、時点0で決定されたSAPS IIとの差を決定することと、を含む。
−第1のAPACHE IIを、診断および治療開始時点前、その時点、またはその後に決定することと、
−第1のAPACHE IIの決定後30分以内、または第1のAPACHE IIの決定から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に第2のAPACHE IIを決定することと、
−2つの決定されたAPACHE IIの差を決定することと、を含む。
−診断および治療の開始の時点(すなわち、時点0)またはその前にAPACHE IIを決定することと、
−当該診断および治療の開始後30分以内、または当該診断および治療の開始から少なくとも30分、好ましくは1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後にAPACHE IIを決定することと、
−当該診断および治療の開始後に決定されたAPACHE IIと、時点0で決定されたAPACHE IIとの差を決定することと、を含む。
−第1の試料と比較して低レベルの、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片(低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満である)は、その後の有害事象が存在しないことを示すか、あるいは
−第1の試料と比較して低レベルの、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片(高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である)は、その後の有害事象を示す。
−第1の試料と比較して上昇したレベルの、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および低重症度レベルproADMまたはその1以上の断片(低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満である)は、その後の有害事象が存在しないことを示すか、あるいは
−第1の試料と比較して上昇したレベルの、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片(高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である)は、その後の有害事象を示す。
本発明の方法の好ましい実施形態は、加えて、
−患者から単離された第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、診断および治療開始時点前、その時点、またはその後に単離される、第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−当該患者から単離された第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定することであって、当該第2の試料が、第1の試料の後、かつ診断および治療開始時点後、好ましくは第1の試料の単離後30分以内、または第1の試料の単離から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に単離される、第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルと比較して、第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルの差が明らかであるかどうかを決定することと、を含む。
−患者から単離された第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、診断および治療開始時点(すなわち、時点0)、またはその前に単離される、第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−診断および治療の開始後好ましくは30分以内、または当該診断および治療の開始から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に単離された第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルと比較して、第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルの差が明らかであるかどうかを決定することと、を含む。
−患者から単離された第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、当該患者が重篤であると診断する(すなわち、時点0)ために使用される、第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−診断および治療の開始後好ましくは30分以内、または当該診断および治療の開始から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に単離された第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルと比較して、第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルの差が明らかであるかどうかを決定することと、を含む。
本発明の方法のさらに好ましい実施形態は、加えて、
−患者から単離された第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片、および任意選択的にPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、診断および治療開始時点(すなわち、時点0)、またはその前に単離される、第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片、および任意選択的にPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−当該診断および治療の開始後好ましくは30分以内、または当該診断および治療の開始から少なくとも30分後、当該診断および治療の開始から好ましくは1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に当該患者から単離された第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片、および任意選択的にPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルと比較して、第2の試料中のproADMもしくはその1以上の断片のレベルの差、および/またはPCTもしくはその断片のレベルの差を決定することと、を含む。
−患者から単離された第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片、および任意選択的にPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、当該患者が重篤であると診断する(すなわち、時点0)ために使用される、第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片、および任意選択的にPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−当該診断および治療の開始後好ましくは30分以内、または当該診断および治療の開始から少なくとも30分後、当該診断および治療の開始から好ましくは1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に当該患者から単離された第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片、および任意選択的にPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルと比較して、第2の試料中のproADMもしくはその1以上の断片のレベルの差、および/またはPCTもしくはその断片のレベルの差を決定することと、を含む。
−第1の試料と比較して上昇したレベルの、第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片、および上昇したレベルのPCTまたはその1以上の断片は、その後の有害事象を示し、かつ/あるいは
−第1の試料と比較して上昇したレベルの、第2の試料中のProADMまたはその1以上の断片、および低レベルのPCTまたはその1以上の断片は、その後の有害事象を示す。
本発明の好ましい実施形態によれば、患者は、集中治療室(ICU)患者であり、
−第1の試料と比較して低レベルの、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片(低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満である)は、当該患者のICUからの退室を示すか、
−第1の試料と比較して低レベルの、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片(高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である)は、ICUでの患者の治療の修正を示すか、
−第1の試料と比較して上昇したレベルの、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片(低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満である)は、当該患者のICUからの退室を示すか、あるいは
−第1の試料と比較して上昇したレベルの、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片(高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である)は、ICUでの患者の治療の修正を示す。
−対象からの試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定するための、ならびに任意選択的に加えてPCT、乳酸、および/またはC反応性タンパク質もしくはそれらの1以上の断片のレベルを決定するための検出試薬と、
−低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であり、高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である、高および/または低重症度レベルのproADM、ならびに任意選択的にPCT、乳酸、および/またはC反応性タンパク質レベルに対応する参照レベルなどの参照データであって、当該参照データが、好ましくはコンピュータ可読媒体に記憶され、かつ/あるいはproADMまたはその1以上の断片の決定されたレベル、ならびに任意選択的に加えてPCT、乳酸、および/またはC反応性タンパク質もしくはそれらの1以上の断片の決定されたレベルを当該参照データと比較するために構成されているコンピュータで実行可能なコードの形式で用いられる、参照データと、を含む、キットに関する。
−対象からの試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定するための、および任意選択的に加えてPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定するための検出試薬と、
−低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であり、高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である、高および/または低重症度レベルのproADM、ならびに任意選択的にPCTレベルに対応する参照レベルなどの参照データであって、当該参照データが、好ましくはコンピュータ可読媒体に記憶され、かつ/あるいはproADMまたはその1以上の断片の決定されたレベル、ならびに任意選択的に加えてPCTまたはその1以上の断片の決定されたレベルを当該参照データと比較するために構成されているコンピュータで実行可能なコードの形式で用いられる、参照データと、を含む、キットに関する。
本発明の一実施形態は、感染症を患っており、1つ以上の抗生剤で治療を受けている患者における抗生物質療法のガイダンス、層別化、および/または制御のための方法であって、
−第1の試料を当該患者から単離することと、
−第1の試料の単離および抗生物質治療の開始後の時点で、当該患者から第2の試料を単離することと、
−第1および第2の試料中のプロカルシトニン(PCT)またはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−少なくとも第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、を含み、
−当該第1および第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベル、ならびに第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルが、1つ以上の抗生剤での治療に変更が必要であるかどうかを示す、方法に関する。
−当該患者の感染症の症状を決定する際に、当該患者から第1の試料を単離することと、
−最初の当該症状の決定および抗生物質治療の開始後、当該患者から第2の試料を単離することと、
−第1および第2の試料中のプロカルシトニン(PCT)またはその1以上の断片のレベルを決定することと、
−少なくとも第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定することと、を含み、
−当該第1および第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベル、ならびに第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルが、1つ以上の抗生剤での治療に変更が必要であるかどうかを示す、方法に関する。
−第1の試料と比較して上昇したレベルの、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および
−第2の試料中の中程度または高重症度レベルのProADMまたはその1以上の断片が、1つ以上の抗生剤の変更が必要であることを示し、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、4nmol/l超、好ましくは3nmol/l超、より好ましくは2.7nmol/l超かつ6.5nmol/l未満、好ましくは6.95nmol/l未満、より好ましくは10.9nmol/l未満であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超であることを特徴とする。
−第1の試料と比較して低レベルの、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および
−第2の試料中の高重症度レベルのproADMもしくはその1以上の断片、または低重症度レベルから中程度もしくは高重症度レベルへの、もしくは中程度重症度レベルから高重症度レベルへの上昇などの、第1の試料と比較して上昇した重症度レベルの第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片が、
−1つ以上の抗生剤の変更が必要であることを示し、
−低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であり、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、4nmol/l超、好ましくは3nmol/l超、より好ましくは2.7nmol/l超かつ6.5nmol/l未満、好ましくは6.95nmol/l未満、より好ましくは10.9nmol/l未満であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超であることを特徴とする。
−第1の試料と比較して50%超低レベルの、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および
−第1の試料中の低重症度レベルのProADMまたはその1以上の断片と比較して中程度重症度レベルの、第2の試料中のProADMまたはその1以上の断片が、1つ以上の抗生剤の変更が必要であることを示すことを特徴とする。
−第1の試料と比較して50%未満低レベルの、第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および
−第1の試料中の中程度重症度レベルのProADMまたはその1以上の断片と比較して高重症度レベルの、第2の試料中のProADMまたはその1以上の断片が、1つ以上の抗生剤の変更が必要であることを示すことを特徴とする。
−第1および第2の試料中の少なくとも1つの追加のバイオマーカーまたはその1以上の断片のレベルを決定することを含み、少なくとも1つの追加のバイオマーカーが、好ましくは乳酸および/またはC反応性タンパク質であり、
−当該第1および第2の試料中の少なくとも1つの追加のバイオマーカーのレベル、ならびに第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルが、継続中の抗生物質治療に変更が必要かどうかを示す、方法に関する。
−第1の試料の単離の時点および第2の試料の単離の時点で少なくとも1つの臨床スコアを決定することを含み、少なくとも1つの臨床スコアが、好ましくはSOFA、APACHE II、および/またはSAPS IIであり、
−第1および第2の試料の単離の時点での少なくとも1つの臨床スコア、ならびに第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルが、継続中の抗生物質治療の変更が必要かどうかを示す、方法に関する。
−対象からの試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定するための、および任意選択的に加えてPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定するための検出試薬と、
−請求項6および/または9に記載のproADMの重症度レベル、ならびに任意選択的にPCTレベルに対応する参照レベルなどの参照データであって、当該参照データが、好ましくはコンピュータ可読媒体に記憶され、かつ/あるいはproADMまたはその1以上の断片の決定されたレベル、および任意選択的に加えてPCTまたはその1以上の断片の決定されたレベルを当該参照データと比較するために構成されているコンピュータで実行可能なコードの形式で用いられる、参照データと、を含む、キットに関する。
1.MKLVSVALMY LGSLAFLGAD TARLDVASEF RKKWNKWALS RGKRELRMSS
51.SYPTGLADVK AGPAQTLIRP QDMKGASRSP EDSSPDAARI RVKRYRQSMN
101.NFQGLRSFGC RFGTCTVQKL AHQIYQFTDK DKDNVAPRSK ISPQGYGRRR
151.RRSLPEAGPG RTLVSSKPQA HGAPAPPSGS APHFL
ELRMSSSYPT GLADVKAGPA QTLIRPQDMK GASRSPEDSS PDAARIRV
プレproADMまたはMRproADMのペプチドおよびその断片を本明細書に記載の方法に使用できることも本明細書では想定されている。例えば、ペプチドまたはその断片は、プレproADMのアミノ酸22〜41(PAMPペプチド)、またはプレproADMのアミノ酸95〜146(bio−ADMとしても知られている生物学的に活性な形態を含む、成熟アドレノメジュリン)を含み得る。proADMのC末端断片(プレproADMのアミノ酸153〜185)はアドレノテンシンと呼ばれる。proADMペプチドの断片またはMR−proADMの断片は、例えば、少なくとも約5、10、20、30、またはそれ以上のアミノ酸を含み得る。したがって、proADMの断片は、例えば、MR−proADM、PAMP、アドレノテンシンおよび成熟アドレノメジュリンからなる群から選択することができ、好ましくは本明細書では断片はMR−proADMである。
a)試料を
i.当該proADMの第1のエピトープに特異的な第1の抗体またはその抗原結合断片もしくは誘導体、および
ii.当該proADMの第2のエピトープに特異的な第2の抗体またはその抗原結合断片もしくは誘導体と接触させるステップと、
b)2つの抗体またはその抗原結合断片もしくは誘導体の、当該proADMへの結合を検出するステップと、を含む、イムノアッセイである。
1.試料中で検出された所与の標的断片ペプチドからのSRM(選択反応モニタリング)シグネチャーピーク面積を、少なくとも第2、第3、第4、またはそれ以上の生体試料中の標的断片ペプチドの同じSRMシグネチャーピーク面積と比較することによって、標的タンパク質の増加または減少した存在を決定する。
2.試料中で検出された所与の標的ペプチドからのSRMシグネチャーピーク面積と、異なる別個の生物学的供給源に由来する他の試料中の他のタンパク質からの断片ペプチドから生じたSRMシグネチャーピーク面積とを比較することによって標的タンパク質の存在の増減を決定し、ペプチド断片についての2つの試料間のSRMシグネチャーピーク面積比較は、例えば各試料中で分析されたタンパク質の量に対して正規化される。
3.ヒストンタンパク質のレベルの、様々な細胞条件下でそれらの発現レベルを変化させない他のタンパク質のレベルへの変化を正規化するために、所与の標的ペプチドについてのSRMシグネチャーピーク面積を、同じ生体試料内の異なるタンパク質に由来する他の断片ペプチドからのSRMシグネチャーピーク面積と比較することによって、標的タンパク質の増加または減少した存在を決定する。
4.これらのアッセイは、非修飾断片ペプチドおよび標的タンパク質の修飾断片ペプチドの両方に適用することができ、修飾には、リン酸化および/またはグリコシル化、アセチル化、メチル化(モノ、ジ、トリ)、シトルリン化、ユビキチン化が含まれる。修飾ペプチドの相対レベルは、未修飾ペプチドの相対量を決定するのと同じ方法で決定される。
1.個々の生体試料中の標的タンパク質からの所与の断片ペプチドについてのSRM/MRMシグネチャーピーク面積を、生体試料からタンパク質溶解物中にスパイクされた内部断片ペプチド標準のSRM/MRMシグネチャーピーク面積と比較する。内部標準は、調べられている標的タンパク質からの断片ペプチドの標識合成バージョンまたは標識された組換えタンパク質であり得る。この標準は、消化の前(組換えタンパク質にとって必須)または後に既知量で試料中にスパイクされ、生体試料中の内部断片ペプチド標準および天然断片ペプチドの両方について別個にSRM/MRMシグネチャーピーク面積が決定され得、両方のピーク面積の比較が後に続く。これは未修飾断片ペプチドおよび修飾断片ペプチドに適用することができ、ここで修飾はリン酸化および/またはグリコシル化、アセチル化、メチル化(例えばモノ、ジ、またはトリメチル化)、シトルリン化、ユビキチン化、ここで、修飾ペプチドの絶対レベルは、未修飾ペプチドの絶対レベルを決定するのと同じ方法で決定することができる。
2.ペプチドはまた、外部較正曲線を使用して定量化され得る。正規曲線アプローチは、内部標準として一定量の重いペプチド、および試料中にスパイクされた様々な量の軽い合成ペプチドを使用する。マトリックス効果を説明するための標準曲線を構築するために、試験試料のものと同様の代表的なマトリックスが使用される必要がある。その上、逆曲線法は、マトリックス中の内因性分析物の問題を回避し、一定量の軽いペプチドは、内因性分析物の上にスパイクされて内部標準を作り出し、様々な量の重いペプチドは、スパイクされて一組の濃度標準を作り出す。正規曲線または逆曲線のいずれかと比較される試験試料は、較正曲線を作り出すために使用されるマトリックス中にスパイクされた内部標準と同じ量の標準ペプチドでスパイクされる。
−対象からの試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定するための、ならびに任意選択的に加えてPCT、乳酸、および/またはC反応性タンパク質もしくはそれらの1以上の断片のレベルを決定するための検出試薬と、当該対象の当該試料中のproADMの当該レベルを決定するための検出試薬と、
−低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であり、高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である、高および/または低重症度レベルのproADM、ならびに任意選択的にPCT、乳酸、および/またはC反応性タンパク質レベルに対応する参照レベルなどの参照データであって、当該参照データが、好ましくはコンピュータ可読媒体に記憶され、かつ/あるいはproADMまたはその1以上の断片の決定されたレベル、ならびに任意選択的に加えてPCT、乳酸、および/またはC反応性タンパク質もしくはそれらの1以上の断片の決定されたレベルを当該参照データと比較するために構成されているコンピュータで実行可能なコードの形式で用いられる、参照データと、を含む、キットに関する。
研究デザインおよび患者:
本研究は、2009年11月から2013年2月までドイツ全土で33か所の学際的な集中治療室(ICU)で実施された、重症敗血症(SISPCT)における亜セレン酸ナトリウムおよびプロカルシトニン誘導抗微生物療法のプラセボ−対照トライアルの二次分析である(26)。適格基準は、ACCP/SCCMコンセンサス会議委員の敗血症−1の定義に従い、さらに2016年の定義(SEPSIS−3および敗血症性ショック−3)(4)にしたがって分類された、≧18才の、新しく重症敗血症または敗血性ショックの発症を(≦24時間に)提示している成人患者を含んだ。研究デザイン、データ収集、および管理の詳細は、以前説明した(26)。Jena大学病院および他のすべてのセンターの倫理委員会から研究を承認され、必要に応じて書面によるインフォームドコンセントを得た。
患者は、重症敗血症または敗血症性ショックの診断後最大24時間までに登録し、その直後にPCT、CRP、および乳酸を測定した。PCTは、0.02〜5000ng/mlの測定範囲、ならびにそれぞれ少なくとも0.06ng/mlおよび0.02ng/mlの機能アッセイ感度および検出下限を有するデバイスで測定した。すべての患者から追加の血液試料を収集し、−80°CでJenaの中央研究室に保管した。MR−proADM血漿濃度は、0.05nmol/Lの検出限界で遡及的に測定した(Kryptor(登録商標)、Thermo Fisher Scientific、ドイツ)。研究登録の際に、連続的臓器不全評価(SOFA)、急性生理学的および長期的健康評価(APACHE)II、および簡易急性生理学(SAPS)IIスコアを含む臨床重症度スコアを取得した。
28日死亡率に関する人口統計学的特性および臨床的特徴の差は、分布の正規性に応じて、カテゴリ変数についてはχ2検定を、連続変数についてはスチューデントt検定またはMann−Whitney U検定を使用して評価した。正規および非正規分布変数は、それぞれ平均(標準偏差)および中央値[第1四分位−第3四分位]と表した。すべての時点での死亡率と各バイオマーカーおよび臨床スコアとの関連性は、年齢、ならびに併存疾患および敗血症性ショックの存在に基づいて修正した多変量解析を用いて、受信者動作特性曲線(AUROC)の下の面積およびCox回帰分析を使用して評価した。患者はさらに、各時点での各バイオマーカーおよび臨床スコアの合計集団にわたり、所定の感度および90%に近い特異性を用いて、2つのAUROCカットオフの計算に基づいて、3つの重症度サブグループ(低、中程度、高)に分類した。その後、ICU関連の手順または合併症(病巣洗浄手順、緊急手術、新たな感染の出現、血液製剤の注輸、コロイドの注入、侵襲的機械的換気、腎/肝代替、または昇圧剤療法、ならびに患者の一般的な臨床徴候および症状を含む)の存在しない、臨床的に安定したサブグループの患者を識別し、以前の測定以降増加が見られなかった、対応する低MR−proADM濃度でさらなるグループを識別した。死亡率および平均滞在期間は、両方のグループで計算し、特定の各時点で退室させた患者グループと比較した。
研究登録時の患者の特徴を表1に要約する。
単変量および多変量のCox回帰分析により、MR−proADMは、合計患者集団、ならびに敗血症−3および敗血症性ショック−3サブグループ内の28日死亡率と、最も強い関連性を有することが見出された(表2)。対応するAUROC分析により、APACHE II(敗血症−3患者サブグループ)を除き、MR−proADMとすべてのバイオマーカーおよび臨床スコアとの比較において、有意な差が見られた。
既存のSOFA重症度レベル、ならびに各サブグループで評価した28日死亡率を予測するバイオマーカーおよび臨床スコアの性能にしたがって、合計患者集団をさらに層別化した。MR−proADMは、低(SOFA≦7)および中程度(8≦SOFA≦13)重症度のSOFAサブグループにおいて、すべてのパラメータで最も高い正確性を示した(表5、表6)。
研究コホートは、病巣洗浄手順、緊急手術、新たな感染、血液製剤の注輸、コロイドの注入、侵襲的機械的換気、腎/肝代替、患者の一般的な臨床徴候および症状の悪化などのICUに関係する手順または合併症に直面しなかった、臨床的に安定した患者のサブセットで構成される。
臨床的に安定した患者のこのグループは、低リスク患者として分類した。
時間依存的なコックス回帰分析により、1日目にMR−proADMベースライン値についての予後診断情報で、最も早い有意な追加の増加が観察され、その後の単回または累積測定により、28日死亡率との有意に強い関連性が生じることが示された(表14)。したがって、2つのPCT誘導アルゴリズムモデルを構築して、ベースラインから1日目または4日目のいずれかのPCT変化を調査し、MR−proADMの重症度分類に基づいて、対応するサブグループ分析を行った。
MR−proADMは、感染源に関係なく、肺炎および腹腔内感染症の患者、ならびにグラム陽性菌感染の患者で、最も強い関連性を示した(表19〜20)。緊急手術、非緊急手術、および待機的手術の履歴にしたがって患者をグループ分けしてICUに入室させると、MR−proADMは、すべてのグループで、28日死亡率と最も強く最もバランスの取れた関連性を提供した(表21)。
MR−proADMは、ベースラインですべてのバイオマーカーおよびSOFAスコアと最大の相関性を有し、ベースライン値が1日目のSOFAスコアと相関すると有意に増加した。最大の相関性は、10日目のMR−proADMとSOFAとの間に見ることができ、個々のSOFAサブスコアとの差が全体に見られた(表22〜24)。
同様の結果は、高MR−proADM濃度と、低または中程度SAPS II値(高MR−proADMサブグループ[死亡率54.8%および65.6%]、残りのSAPS II集団[死亡率19.7%および30.0%])のいずれかを有する124人(12.0%)の患者のサブグループ、ならびに低または中程度APACHE II値(高MR−proADMサブグループ[死亡率56.9%および66.7%]、残りのAPACHE II集団[死亡率19.5%および30.3%])のいずれかを有する109人(10.6%)の患者に見ることができた。
2つのPCT誘導アルゴリズムモデルを構築して、ベースラインから1日目または4日目のいずれかPCTの変化を調査し、MR−proADMの重症度分類に基づいて、対応するサブグループ分析を行った(表25〜30)。
PCTおよびMR−proADMの変化は、ベースラインから1日目、またはベースラインから4日目の2つのモデルのいずれかで分析した。患者は、全体的なPCTの変化およびMR−proADMの重症度レベルにしたがってグループ分けした。
PCTおよびMR−proADMの変化は、ベースラインから1日目、またはベースラインから4日目の2つのモデルのいずれかで分析した。患者は、全体的なPCTの変化およびMR−proADMの重症度レベルにしたがってグループ分けした。
PCTおよびMR−proADMの変化は、ベースラインから1日目、またはベースラインから4日目の2つのモデルのいずれかで分析した。患者は、全体的なPCTの変化およびMR−proADMの重症度レベルにしたがってグループ分けした。
PCT誘導抗生物質アルゴリズム内で組み合わせると、MR−proADMは、抗生物質療法の将来の変更または修正を必要とするであろう患者とそうでない患者とを層別化することができる。
低から中程度重症度レベルの、増加しているMR−proADM濃度を有する患者は、継続的に低レベルであった患者よりも4日目に抗生物質療法の修正を必要とする可能性がより高かった(オッズ比[95%CI]:1.5[0.6〜4.1])。
中程度から高重症度レベルに増加しているMR−proADM濃度、または継続的に高濃度を有する患者はまた、継続的に低MR−proADM濃度を有する患者よりも4日目に抗生物質療法の変更を必要とする可能性がより高かった(オッズ比[95%CI]:それぞれ5.9[1.9〜18.1]および2.9[0.8〜10.4])。
ベースラインから1日目、またはベースラインから4日目のいずれかでのPCT濃度の増加にもかかわらず、継続的に低MR−proADM濃度を有する患者は、継続的に中程度または高濃度の患者よりも、処方された抗生物質治療に対する修正が有意に低かった。
疾患重症度の正確かつ迅速な評価は、最も早い機会に最も適切な治療を開始するために重要である。実際、治療が遅れる、あるいは不十分であると、患者の臨床状態が全般的な悪化に至り得、結果的に将来の治療の効果が低下し、全体的な帰結が悪化する可能性が高くなる(8、27)。その結果、この満たされていない臨床的ニーズを満たすために多数のバイオマーカーおよび臨床的重症度スコアが提案されており、現在、連続的臓器不全評価(SOFA)スコアが最も適切なツールとして強調されており、2016年の敗血症−3の定義における中心的な役割をもたらしている(4)。SISPCTトライアルのこの二次分析(26)は、重症敗血症および敗血症性ショックを患う大規模な患者集団において、初めて、乳酸、プロカルシトニン(PCT)、およびSOFAなどの、従来のバイオマーカーおよび臨床スコアの連続的測定を、微小循環機能障害マーカー、MR−proADMの測定と比較した。
表
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Claims (20)
- 患者の健康におけるその後の有害事象の予後診断、リスク評価、および/またはリスク層別化を含む療法をモニタリングするための方法であって、
−前記患者が重篤であると診断され、医療的治療が開始されており、診断および治療の開始後に前記患者から単離された、前記患者の試料を提供する工程と、
−前記試料中のプロアドレノメジュリン(proADM)またはその1以上の断片のレベルを決定する工程と、を含み、
−前記proADMまたはその1以上の断片のレベルが、前記患者の健康におけるその後の有害事象の可能性と相関する、前記方法。 - 前記試料が、前記診断および治療の開始後30分以内、または前記診断および治療の開始から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間後、4日、7日、もしくは10日後に前記患者から単離される、請求項1に記載の方法。
- 前記重篤患者が、感染症と診断された患者;感染症および1つ以上の既存の臓器不全と診断された患者;敗血症、重症敗血症、もしくは敗血症性ショックと診断された患者;ならびに/または外傷後もしくは手術後の患者である、請求項1または2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の健康における前記有害事象が、死、好ましくは診断および治療の開始後28〜90日以内の死;新たな感染;臓器不全;ならびに/または病巣洗浄手順、血液製剤の注輸、コロイドの注入、緊急手術、侵襲的機械的換気、ならびに/または腎もしくは肝代替を必要とする臨床症状の悪化である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が受ける前記治療が、抗生物質治療、侵襲的機械的換気、非侵襲的機械的換気、腎代替療法、昇圧剤使用、輸液療法、体外血液浄化、および/または臓器保護のうちの1つ以上を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が、血液試料、血清試料、血漿試料、および/または尿試料からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- proADMまたはその1以上の断片のレベルを決定することが、前記試料中のMR−proADMのレベルを決定する工程を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- −前記試料中で決定された低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、その後の有害事象が存在しないことを示し、前記低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であるか、あるいは
−前記試料中で決定された高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、その後の有害事象を示し、前記高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記患者が、集中治療室(ICU)患者であり、
−前記低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、ICUからの前記患者の退室を示すか、あるいは
−前記高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、前記ICUでの前記患者の前記治療の修正を示す、請求項1〜8に記載の方法。 - 前記低重症度レベルのproADMが、2.25nmol/l未満であり、前記試料が、前記診断および治療の開始から1日以上後に前記患者から単離される、請求項1〜9に記載の方法。
- 更に、前記患者から単離された試料中でPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定する工程を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 更に、
−前記患者から単離された第1の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定する工程であって、前記第1の試料が、診断および治療開始時点(すなわち、時点0)、またはその前に単離される、前記工程と、
−前記診断および治療の開始後好ましくは30分以内、または前記診断および治療の開始から少なくとも30分、好ましくは1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7日、もしくは10日後に前記患者から単離された、(請求項1に記載の試料に対応する)第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定する工程と、
−前記第1の試料中の前記PCTまたはその1以上の断片のレベルと比較して、前記第2の試料中の前記PCTまたはその1以上の断片のレベルの差が明らかであるかどうかを決定する工程と、を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。 - −前記第1の試料と比較して低レベルの、前記第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、その後の有害事象が存在しないことを示し、前記低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であるか、あるいは
−前記第1の試料と比較して低レベルの、前記第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、その後の有害事象を示し、前記高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である、請求項12に記載の方法。 - −前記第1の試料と比較して上昇したレベルの、前記第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および低重症度レベルproADMまたはその1以上の断片が、その後の有害事象が存在しないことを示し、前記低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であるか、あるいは
−前記第1の試料と比較して上昇したレベルの、前記第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、その後の有害事象を示し、前記高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である、請求項12に記載の方法。 - 更に、
−患者から単離された第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定する工程であって、当該第1の試料が、診断および治療開始時点前、その時点、またはその後に単離される、前記工程と、
−前記患者から単離された第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定する工程であって、前記第2の試料が、前記第1の試料の後、かつ診断および治療開始時点後、好ましくは第1の試料の単離後30分以内、または前記第1の試料の単離から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に単離される、前記工程と、
−前記第1の試料中の前記proADMまたはその1以上の断片のレベルと比較して、前記第2の試料中の前記proADMまたはその1以上の断片のレベルの差が明らかであるかどうかを決定する工程と、を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。 - 更に、
−前記患者から単離された第1の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定する工程であって、任意選択的にPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定してもよく、前記第1の試料が、診断および治療開始時点(すなわち、時点0)、またはその前に単離される、前記工程と、
−前記診断および治療の開始後好ましくは30分以内、または前記診断および治療の開始から少なくとも30分、好ましくは1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に前記患者から単離された、(請求項1に記載の試料に対応する)第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片のレベルを決定する工程と、ここで、任意選択的にPCTまたはその1以上の断片のレベルを決定してもよく、
−前記第1の試料中の前記proADMまたはその1以上の断片のレベルと比較して、前記第2の試料中の前記proADMまたはその1以上の断片のレベルの差を決定する工程と、を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1の試料と比較して上昇したレベルの、前記第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片が、その後の有害事象を示す、請求項16に記載の方法。
- −前記第1の試料と比較して上昇したレベルの、前記第2の試料中のproADMまたはその1以上の断片、および上昇したレベルのPCTまたはその1以上の断片が、その後の有害事象を示し、かつ/あるいは
−前記第1の試料と比較して上昇したレベルの、前記第2の試料中のProADMまたはその1以上の断片、および低レベルのPCTまたはその1以上の断片が、その後の有害事象を示す、請求項17に記載の方法。 - 前記患者が、集中治療室(ICU)患者であり、
−前記第1の試料と比較して低レベルの、前記第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、前記患者のICUからの退室を示し、前記低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であるか、
−前記第1の試料と比較して低レベルの、前記第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、前記ICUでの前記患者の前記治療の修正を示し、前記高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超であるか、
−前記第1の試料と比較して上昇したレベルの、前記第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および低重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、前記患者のICUからの退室を示し、前記低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であるか、あるいは
−前記第1の試料と比較して上昇したレベルの、前記第2の試料中のPCTまたはその1以上の断片、および高重症度レベルのproADMまたはその1以上の断片が、前記ICUでの前記患者の前記治療の修正を示し、前記高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である、請求項11に記載の方法。 - 請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法を実行するためのキットであって、
−対象からの試料中の前記proADMまたはその1以上の断片のレベルを決定するための検出試薬と、
−任意選択的にPCTレベルに対応する参照データを含んでもよい、高および/または低重症度レベルのproADMレベルに対応する参照レベルなどの参照データを含み、
任意選択的に前記PCTまたはその1以上の断片のレベルを決定するための検出試薬を含んでも良く、
前記低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であり、前記高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超であり、
前記参照データが、コンピュータ可読媒体に記憶され、かつ/あるいは、
前記参照データが、proADMまたはその1以上の断片の前記決定されたレベル、ならびに任意選択的に加えてPCTまたはその1以上の断片の前記決定されたレベルを前記参照データと比較するために構成されているコンピュータで実行可能なコードの形式で用いられる、
前記キット。
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