JP2020537117A - プロアドレノメジュリンに基づく輸液療法のガイダンスのための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロアドレノメジュリン(proADM)レベルに基づく輸液療法の、療法ガイダンス、層別化、および/またはモニタリングの方法に関する。したがって、本発明は、輸液療法の療法ガイダンス、層別化、および/またはモニタリングのための方法であって、当該患者の試料を提供することと、当該試料中のプロアドレノメジュリン(proADM)またはその断片(複数可)のレベルを決定することを含み、当該proADMまたはその断片(複数可)のレベルが、患者に施される輸液療法の処方を示す、方法に関する。本発明はさらに、本明細書に記載の方法に基づく、輸液療法液量のガイダンスのための方法、および患者のproADM層別化に基づく輸液療法を使用して疾患を治療する方法に関する。
−当該患者の試料を提供することと、
−当該試料中のプロアドレノメジュリン(proADM)またはその断片(複数可)のレベルを決定することと、を含み、
−当該proADMまたはその断片(複数可)のレベルが、患者に施される輸液療法の処方を示す、方法に関する。
このアプローチを使用することにより、有害事象(例えば輸液過負荷と関連するもの、または患者が患う任意の所与の医療的状態と関連する他の有害事象)のリスクを、proADMレベルによって提供される指標に基づく輸液療法の調節によって、管理およびさらには低減することができる。
輸液蘇生は、抗生物質にさえ先行する、敗血症の不朽の治療手段であり続けている。その広く普及した使用にもかかわらず、良好に制御された研究の欠如、ならびに投与される輸液の種類および液量に関する曖昧さに起因して、敗血症における輸液蘇生を裏付ける臨床的根拠は、一致しないままである。本発明は、投与される輸液の正確性または適切性を評価し、proADMレベルに基づく治療の調節を可能にする、予想外かつ非常に有益な方法を提供する。効果的に輸液療法を管理するためのまったく新たなアプローチを表すような様式での、流体投与におけるガイダンス。
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、10.9nmol/l±20%超である。
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、10.9nmol/l±20%超である、医薬組成物。
−患者からの第1および第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定することを含み、第2の試料が、第1の試料を得た後で得られ、
−第1の試料と比較して、第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルに変化または増加がないことが、患者に投与される輸液の液量、頻度、および/または速度の低減を示す。
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%未満であり、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、10.9nmol/l±20%超である。
2.75nmol/l±20%,or2.75nmol/l±15%,or±12%,±10%,±8%,or±5%,
中程度〜高重症度レベルの間では、
10.9nmol/l±20%,or10.9nmol/l±15%,or±12%,±10%,±8%,or±5%.
2.80nmol/l±20%,or2.80nmol/l±15%,or±12%,±10%,±8%,or±5%,
中程度〜高重症度レベルの間では、
9.5nmol/l±20%,or9.5nmol/l±15%,or±12%,±10%,±8%,or±5%.
2.80nmol/l±20%or2.80nmol/l±15%,or±12%,±10%,±8%,or±5%,
中程度〜高重症度レベルの間では、
7.7nmol/l±20%、または7.7nmol/l±15%、または±12%、±10%、±8%、または±5%である。
−試料中で決定された低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ24時間以内の2.78ml/kg±20%以下の輸液(患者の体重1kg当たりの投与される輸液)の患者への投与を示すか、
−試料中で決定された中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ24時間以内の4.94ml/kg±20%以下の輸液、好ましくは4.2ml/kg±20%の輸液の患者への投与を示すか、あるいは
−試料中で決定された高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ24時間以内の9.95ml/kg±20%未満の輸液、好ましくは7.15ml/kg±20%の輸液の患者への投与を示し、
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%未満であり、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、10.9nmol/l±20%超である。
−試料中で決定された低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ4日以内の6.97ml/kg±20%以下の輸液(患者の体重1kg当たりの投与される輸液)の患者への投与を示すか、
−試料中で決定された中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ4日以内の14.47ml/kg±20%以下の輸液、好ましくは11.45ml/kg±20%の輸液の患者への投与を示すか、あるいは
−試料中で決定された高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ4日以内の32.30ml/kg±20%未満の輸液、好ましくは14.10ml/kg±20%の輸液の患者への投与を示し、
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.8nmol/l±20%未満であり、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.8nmol/l±20%〜9.5nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、9.5nmol/l±20%超である。
−患者が、輸液療法を既に受けていること、ならびに
−患者が試料中で決定された中程度または高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)を呈すると、患者は、患者に投与される液量、頻度、および/または速度が低減された輸液を受けること、を特徴とし、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルが、10.9nmol/l±20%超である。
−患者からの第1および第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルが決定され、第2の試料が、第1の試料を得た後で得られること、を特徴とし、
−第1の試料と比較して、第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルに変化または増加がないことが決定されると、液量、頻度、および/または速度が低減された輸液が患者に投与される。
−試料中で決定された低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)を有する患者が、およそ24時間以内に2.78±20%以下の輸液(患者の体重1kg当たりの投与される輸液)を投与されること、
−試料中で決定された中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)を有する患者が、およそ24時間以内に4.94ml/kg±20%以下の輸液、好ましくは4.2ml/kg±20%の輸液を投与されること、
−試料中で決定された高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)を有する患者が、およそ24時間以内に9.95ml/kg±20%未満の輸液、好ましくは7.15ml/kg±20%の輸液を投与されること、を特徴とし、
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%未満であり、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、10.9nmol/l±20%超である。
−試料中で決定された低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ4日以内(3〜5日など)の3703.75ml±20%以下のHES、好ましくは1713ml±20%のHESの患者への投与を示すか、あるいは
−試料中で決定された中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ4日以内(3〜5日など)の3020.27ml±20%以下のHES、好ましくは2224.45ml±20%のHESの患者への投与を示すか、あるいは
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%未満であり、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%である。
好ましくは約4日にわたるその後のガイダンスに関する。上記のように、ベースラインに対する特定のカットオフ値を引用する任意の実施形態は、1日目または4日目カットオフ値を引用する実施形態も同じとみなされてもよいか、あるいは同じ実施形態に関係してもよい。
−試料中で決定された低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ4日以内(3〜5日など)の743.75ml±20%以下のアルブミン、好ましくは689.46ml±20%のアルブミンの患者への投与を示すか、あるいは
−試料中で決定された中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ4日以内(3〜5日など)の1153.95ml±20%以下のアルブミン、好ましくは696.96ml±20%のアルブミンの患者への投与を示すか、あるいは
−試料中で決定された高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ4日以内(3〜5日など)の3173.86ml±20%以下のアルブミン、好ましくは1000.83ml±20%のアルブミンの患者への投与を示し、
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%未満であり、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、10.9nmol/l±20%超である。
−試料中で決定された低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ4日以内(3〜5日など)の2500ml±20%以下のゼラチン、好ましくは1256.46ml±20%のゼラチンの患者への投与を示すか、あるいは
−試料中で決定された中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ4日以内(3〜5日など)の2711.33ml±20%以下のアルブミン、好ましくは1452ml±20%のゼラチンの患者への投与を示すか、あるいは
−試料中で決定された高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ4日以内(3〜5日など)の4483.93ml±20%以下のゼラチン、好ましくは1163.33ml±20%のゼラチンの患者への投与を示し、
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%未満であり、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、10.9nmol/l±20%超である。
−対象からの試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定するための検査試薬と、
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%未満であり、中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、10.9nmol/l±20%超である、高、中程度、および/または低重症度レベルのproADMに対応する参照レベルなどの参照データであって、当該参照データが、コンピュータ可読媒体に記憶され、かつ/あるいはproADMまたはその断片(複数可)の決定されたレベルを比較するために構成されているコンピュータで実行可能なコードの形式で用いられる、参照データと、
−好ましくは、療養用輸液、より好ましくはコロイド、および任意選択的に晶質溶液を含む、医薬組成物と、を含む、キットに関する。
−低重症度レベル(カットオフ値)未満のproADMまたはその断片(複数可)のレベルが、ICUからの当該患者の退室を示すか、あるいは
−高重症度レベル(カットオフ値)以上のproADMまたはその断片(複数可)のレベルが、ICUでの患者の治療の修正を示す。
例えば、参照値および/またはカットオフを確立するために、定量アッセイの変動性を評価する際に変動係数を使用するための方法は、当業者に既知である(George F.Reed et al.,Clin Diagn Lab lmmunol.2002;9(6):1235−1239)。
上記のように、いくつかの実施形態におけるその後の有害事象は、輸液過負荷、敗血症、敗血症性ショック、臓器不全、腎不全、臓器機能障害、および/または死亡と関連する1つ以上の合併症である。
−当該患者の試料を提供することであって、患者が重篤であると診断され、かつ/あるいは医療的治療が開始されており、試料が、診断および/または治療の開始後に患者から単離される、試料を提供することと、
−当該試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、を含み、
−当該proADMまたはその断片(複数可)のレベルが、当該患者の健康におけるその後の有害事象の可能性と相関する、方法に関する。
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)は、その後の有害事象が存在しないことを示すか、あるいはその後の有害事象の低リスクを示し、低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であるか、あるいは
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)は、その後の有害事象を示すか、あるいはその後の有害事象の高リスクを示し、高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である。
−4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満のproADMまたはその断片(複数可)のレベルは、その後の有害事象が存在しないことを示すか、あるいはその後の有害事象の低リスクを示すか、あるいは
−6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超のproADMまたはその断片(複数可)のレベルは、その後の有害事象を示すか、あるいはその後の有害事象の高リスクを示す。
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)は、その後の有害事象が存在しないことを示し、低重症度レベルが、2.7nmol/l未満であるか、あるいは
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)は、その後の有害事象を示し、高重症度レベルが、10.9nmol/l超である。
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)は、その後の有害事象が存在しないことを示し、低重症度レベルが、2.7nmol/l未満であるか、あるいは
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)は、その後の有害事象を示し、高重症度レベルが、10.9nmol/l超であり、
−proADMまたはその断片のレベルが、好ましくは診断および治療の開始日に単離された試料中で決定される。
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)は、その後の有害事象が存在しないことを示し、低重症度レベルが、2.8nmol/l未満であるか、あるいは
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)は、その後の有害事象を示し、高重症度レベルが、9.5nmol/l超である。
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、その後の有害事象が存在しないことを示し、低重症度レベルが、2.8nmol/l未満であるか、あるいは高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)のレベルが、その後の有害事象を示し、高重症度レベルが、9.5nmol/l超であり、
proADMまたはその断片のレベルが、好ましくは診断および治療の開始から1日後に単離された試料中で決定される。
−当該患者の試料を提供することであって、患者が集中治療室(ICU)患者であり、医療的治療が開始されており、試料が、ICUへの入室および治療の開始後に患者から単離される、試料を提供することと、
−当該試料中のプロアドレノメジュリン(proADM)またはその断片(複数可)のレベルを決定することと、を含み、
−当該proADMまたはその断片(複数可)のレベルが、当該患者の健康におけるその後の有害事象の可能性と相関する、方法に関する。
本発明の好ましい実施形態は、患者から単離された試料中のPCTまたはその断片(複数可)のレベルを加えて決定することを含む。好ましい実施形態では、PCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定するための試料は、診断および治療開始時点前、その時点、またはその後に単離される。
−患者から単離された第1の試料中のPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、診断および治療開始時点前、その時点、またはその後に単離される、第1の試料中のPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、
−当該患者から単離された第2の試料中のPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定することであって、第2の試料が、第1の試料の後、好ましくは第1の試料の単離後30分以内、または第1の試料の単離から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に単離される、第2の試料中のPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、
−第1の試料中のPCTまたはその断片(複数可)のレベルと比較して、第2の試料中のPCTまたはその断片(複数可)のレベルの差を決定することと、を含む。
−患者から単離された第1の試料中のPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、診断および治療開始時点(時点0)、またはその前に単離される、第1の試料中のPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、
−診断および治療の開始後、好ましくは当該診断および治療の開始後30分以内、または当該診断および治療の開始から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に当該患者から単離された第2の試料(請求項1に記載の試料)中のPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、
−第1の試料中のPCTまたはその断片(複数可)のレベルと比較して、第2の試料中のPCTまたはその断片(複数可)のレベルの差を決定することと、を含む。
−第1のSOFAを、診断および治療開始時点前、その時点、またはその後に決定することと、
−第1のSOFAの決定後30分以内、または第1のSOFAの決定から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に第2のSOFAを決定することと、
−2つの決定されたSOFAの差を決定することと、を含む。
−診断および治療開始時点(時点0)またはその前にSOFAを決定することと、
−当該診断および治療の開始後30分以内、または当該診断および治療の開始から少なくとも30分、好ましくは1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後にSOFAを決定することと、
−当該診断および治療の開始後に決定されたSOFAと、時点0で決定されたSOFAとの差を決定することと、を含む。
−第1のSAPS IIを、診断および治療開始時点前、その時点、またはその後に決定することと、
−第1のSOFAの決定後30分以内、または第1のSAPS IIの決定から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に第2のSAPS IIを決定することと、
−2つの決定されたSAPS IIの差を決定することと、を含む。
−診断および治療開始時点(時点0)またはその前にSAPS IIを決定することと、
−当該診断および治療の開始後30分以内、または当該診断および治療の開始から少なくとも30分、好ましくは1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後にSAPS IIを決定することと、
−当該診断および治療の開始後に決定されたSAPS IIと、時点0で決定されたSAPS IIとの差を決定することと、を含む。
−第1のAPACHE IIを、診断および治療開始時点前、その時点、またはその後に決定することと、
−第1のAPACHE IIの決定後30分以内、または第1のAPACHE IIの決定から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に第2のAPACHE IIを決定することと、
−2つの決定されたAPACHE IIの差を決定することと、を含む。
−診断および治療開始時点(時点0)またはその前にAPACHE IIを決定することと、
−当該診断および治療の開始後30分以内、または当該診断および治療の開始から少なくとも30分、好ましくは1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後にAPACHE IIを決定することと、
−当該診断および治療の開始後に決定されたAPACHE IIと、時点0で決定されたAPACHE IIとの差を決定することと、を含む。
本発明の方法の好ましい実施形態は、加えて、
−患者から単離された第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、診断および治療開始時点前、その時点、またはその後に単離される、第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、
−当該患者から単離された第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定することであって、当該第2の試料が、第1の試料の後、かつ診断および治療開始時点後、好ましくは第1の試料の単離後30分以内、または第1の試料の単離から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に単離される、第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、
−第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルと比較して、第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルの差が明らかであるかどうかを決定することと、を含む。
−患者から単離された第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、診断および治療開始時点(時点0)、またはその前に単離される、第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、
−診断および治療の開始後好ましくは30分以内、または当該診断および治療の開始から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に単離された第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、
−第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルと比較して、第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルの差が明らかであるかどうかを決定することと、を含む。
−患者から単離された第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、当該患者が重篤であると診断する(時点0)ために使用される、第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、
−診断および治療の開始後好ましくは30分以内、または当該診断および治療の開始から30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に単離された第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、
−第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルと比較して、第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルの差が明らかであるかどうかを決定することと、を含む。
−患者から単離された第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)、および任意選択的にPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、診断および治療開始時点(時点0)、またはその前に単離される、第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)、および任意選択的にPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、
−当該診断および治療の開始後好ましくは30分以内、または当該診断および治療の開始から少なくとも30分後、当該診断および治療の開始から好ましくは1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に当該患者から単離された第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)、および任意選択的にPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、
−第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルと比較して、第2の試料中のproADMもしくはその断片(複数可)のレベルの差、および/またはPCTもしくはその断片のレベルの差を決定することと、を含む。
−患者から単離された第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)、および任意選択的にPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定することであって、当該第1の試料が、当該患者が重篤であると診断する(時点0)ために使用される、第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)、および任意選択的にPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、
−当該診断および治療の開始後好ましくは30分以内、または当該診断および治療の開始から少なくとも30分後、当該診断および治療の開始から好ましくは1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、4日、7もしくは10日後に当該患者から単離された第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)、および任意選択的にPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定することと、
−第1の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルと比較して、第2の試料中のproADMもしくはその断片(複数可)のレベルの差、および/またはPCTもしくはその断片のレベルの差を決定することと、を含む。
−第1の試料と比較して上昇したレベルの、第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)、および上昇したレベルのPCTまたはその断片(複数可)は、その後の有害事象を示し、かつ/あるいは
−proADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定するための、および任意選択的に加えてPCTのレベルを決定するための検出試薬と、
−低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であり、高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である、高および/または低重症度レベルのproADM、ならびに任意選択的にPCTに対応する参照レベルなどの参照データであって、当該参照データが、好ましくはコンピュータ可読媒体に記憶され、かつ/あるいはproADMまたはその断片(複数可)の決定されたレベル、ならびに任意選択的に加えてPCT、乳酸、および/またはC反応性タンパク質もしくはそれらの断片(複数可)の決定されたレベルを当該参照データと比較するために構成されているコンピュータで実行可能なコードの形式で用いられる、参照データと、を含む、キットに関する。
−対象からの試料中の、proADMまたはその断片(複数可)レベルを決定するための、あるいは任意選択的に加えてPCT、ならびに/または膜マイクロパーティクル、血小板数、平均血小板量(MPV)、sCD14−ST、プロトロンビナーゼ、アンチトロンビンおよび/アンチトロンビン活性、カチオン性タンパク質18(CAP18)、フォンヴィレブランド因子(vWF)開裂プロテアーゼ、CRPと組み合わせたリポタンパク質、フィブリノゲン、フィブリン、B2GP1、GPIIb−llla、フィブリンの非変性D−ダイマー、血小板因子4、ヒストン、およびPT−アッセイなどの凝固系の調節不全用の1つ以上のマーカーのレベルを決定するための、検出試薬と、
−低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であり、高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/lである、高および/または低重症度レベルのproADM、ならびに任意選択的にPCT、ならびに/または膜マイクロパーティクル、血小板数、平均血小板量、sCD14−ST、プロトロンビナーゼ、アンチトロンビンおよび/アンチトロンビン活性、カチオン性タンパク質18(CAP18)、フォンヴィレブランド因子(vWF)開裂プロテアーゼ、CRPと組み合わせたリポタンパク質、フィブリノゲン、フィブリン、B2GP1、GPIIb−llla、フィブリンの非変性D−ダイマー、血小板因子4、ヒストン、およびPT−アッセイなどの凝固系の調節不全用の1つ以上のマーカーに対応する参照レベルなどの参照データであって、当該参照データが、好ましくはコンピュータ可読媒体に記憶され、かつ/あるいはproADMまたはその断片(複数可)、ならびに任意選択的に加えてPCT、ならびに/または膜マイクロパーティクル、血小板数、平均血小板量(MPV)、sCD14−ST、プロトロンビナーゼ、アンチトロンビンおよび/アンチトロンビン活性、カチオン性タンパク質18(CAP18)、フォンヴィレブランド因子(vWF)開裂プロテアーゼ、CRPと組み合わせたリポタンパク質、フィブリノゲン、フィブリン、B2GP1、GPIIb−llla、フィブリンの非変性D−ダイマー、血小板因子4、ヒストン、およびPT−アッセイなどの凝固系の調節不全用の1つ以上のマーカーの決定されたレベルを、当該参照データと比較するために構成されているコンピュータで実行可能なコードの形式で用いられる、参照データと、を含む、キットに関する。
−対象からの試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定するための、および任意選択的に加えてPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定するための検出試薬と、
−低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であり、高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である、高および/または低重症度レベルのproADM、ならびに任意選択的にPCTレベルに対応する参照レベルなどの参照データであって、当該参照データが、好ましくはコンピュータ可読媒体に記憶され、かつ/あるいはproADMまたはその断片(複数可)の決定されたレベル、ならびに任意選択的に加えてPCTまたはその断片(複数可)の決定されたレベルを当該参照データと比較するために構成されているコンピュータで実行可能なコードの形式で用いられる、参照データと、を含む、キットに関する。
−対象からの試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定するための、および任意選択的に加えてPCTまたはその断片(複数可)のレベルを決定するための検出試薬と、
−請求項6および/または9に記載のproADMの重症度レベル、ならびに任意選択的にPCTレベルに対応する参照レベルなどの参照データであって、当該参照データが、好ましくはコンピュータ可読媒体に記憶され、かつ/あるいはproADMまたはその断片(複数可)の決定されたレベル、および任意選択的に加えてPCTまたはその断片(複数可)の決定されたレベルを当該参照データと比較するために構成されているコンピュータで実行可能なコードの形式で用いられる、参照データと、を含む、キットに関する。
ハルトマン溶液、またはリンゲル溶液)の溶液である。典型的には、晶質は、自由に透過可能であるが、輸液の張度を決定するナトリウムおよび塩化物の濃縮物を含有するイオン溶液である。
安全な経口摂取が弱められているが、経腸チューブを入れることができるGl機能がある場合、経腸チューブを施す可能性も考慮されるべきである。
追加のカリウムの有無にかかわらず0.9%の塩化ナトリウムを含む等張食塩水液が含まれ、最も一般的に使用されるIV輸液のうちの1つである。他のあらゆる晶質のように、0.9%の塩化ナトリウムはECF全体に分配され、注入は通常血漿液量に、コロイドよりも一過性の効果を有する。従来、0.9%の塩化ナトリウム注入は、注入された液量のうちの4分の1〜3分の1のみが血液量を増量させ、残りは間質空間に隔離されると考えられいる。
proADM」)としてコードされる。proADMの例示的なアミノ酸配列は、配列番号1で示される。
配列番号1:プレpro−ADMのアミノ酸配列:
1 MKLVSVALMY LGSLAFLGAD TARLDVASEF RKKWNKWALS RGKRELRMSS
51 SYPTGLADVK AGPAQTLIRP QDMKGASRSP EDSSPDAARI RVKRYRQSMN
101 NFQGLRSFGC RFGTCTVQKL AHQIYQFTDK DKDNVAPRSK ISPQGYGRRR
151 RRSLPEAGPG RTLVSSKPQA HGAPAPPSGS APHFL
配列番号2:MR−pro−ADMのアミノ酸配列(プレpro−ADMのAS45〜92):
ELRMSSSYPT GLADVKAGPA QTLIRPQDMK GASRSPEDSS PDAARIRV
対象の試料中のPCTのレベルは、本明細書に記載されるようにイムノアッセイによって決定することができる。本明細書で使用される場合、「プロカルシトニン」または「PCT」をコードするリボ核酸またはデオキシリボ核酸のレベルも決定してもよい。例えばThermo Fisher Scientific/B・R・A・H・M・S GmbHから得られる製品を使用することによるPCTを決定するための方法は、当業者に既知である。
免疫グロブリン分子および免疫グロブリン(Ig)分子の免疫学的に活性な部分、すなわち抗原と特異的に結合する(免疫反応する)抗原結合部位を含有する分子を指す。本発明によると、抗体は、モノクローナル抗体ならびにポリクローナル抗体であってもよい。特に、少なくともproADMまたはその断片に特異的に結合する抗体が使用される。
例えばproADMまたはその断片に対するその親和性が、目的の分子を含有する試料中に含まれる他の分子に対するよりも、少なくとも50倍高い、好ましくは100倍高い、最も好ましくは少なくとも1000倍高い場合、抗体は特異的であると見なされる。所与の特異性を有する抗体をどのように開発しそして選択するかは、当該技術分野において周知である。本発明の文脈において、モノクローナル抗体が好ましい。抗体または抗体結合断片は、本明細書に定義されたマーカーまたはその断片に特異的に結合する。特に、抗体または抗体結合断片は、本明細書で定義されたペプチドのproADMに結合する。したがって、本明細書に定義されたペプチドはまた、抗体が特異的に結合するエピトープであり得る。さらに、本発明の方法およびキットでは、proADMまたはproADM、特にMR−proADMに特異的に結合する抗体または抗体結合断片が使用される。
a)試料を
i.当該proADMの第1のエピトープに特異的な第1の抗体またはその抗原結合断片もしくは誘導体、および
ii.当該proADMの第2のエピトープに特異的な第2の抗体またはその抗原結合断片もしくは誘導体と接触させるステップと、
b)2つの抗体またはその抗原結合断片もしくは誘導体の、当該proADMへの結合を検出するステップと、を含む、イムノアッセイである。
例えば、相対定量化「rSRM」または絶対定量化を上記のように用いることができる。
1.試料中で検出された所与の標的断片ペプチドからのSRM(選択反応モニタリング)シグネチャーピーク面積を、少なくとも第2、第3、第4、またはそれ以上の生体試料中の標的断片ペプチドの同じSRMシグネチャーピーク面積と比較することによって、標的タンパク質の増加または減少した存在を決定する。
2.試料中で検出された所与の標的ペプチドからのSRMシグネチャーピーク面積と、異なる別個の生物学的供給源に由来する他の試料中の他のタンパク質からの断片ペプチドから生じたSRMシグネチャーピーク面積とを比較することによって標的タンパク質の存在の増減を決定する。ペプチド断片についての2つの試料間のSRMサインピーク面積比較は、例えば各試料中で分析されたタンパク質の量に対して正規化される。
3.ヒストンタンパク質のレベルの、様々な細胞条件下でそれらの発現レベルを変化させない他のタンパク質のレベルへの変化を正規化するために、所与の標的ペプチドについてのSRMシグネチャーピーク面積を、同じ生体試料内の異なるタンパク質に由来する他の断片ペプチドからのSRMシグネチャーピーク面積と比較することによって、標的タンパク質の増加または減少した存在を決定する。
4.これらのアッセイは、標的タンパク質の未修飾断片ペプチドおよび修飾断片ペプチドの両方に適用することができ、修飾には、限定されないが、
リン酸化および/またはグリコシル化、アセチル化、メチル化(モノ、ジ、トリ)、シトルリン化、ユビキチン化が含まれ、修飾ペプチドの相対的レベルは、未修飾ペプチドの相対的な量を決定するのと同じ様式で決定される。
1.個々の生体試料中の標的タンパク質からの所与の断片ペプチドについてのSRM/MRMシグネチャーピーク面積を、生体試料からタンパク質溶解物中にスパイクされた内部断片ペプチド標準のSRM/MRMシグネチャーピーク面積と比較する。内部標準は、調べられている標的タンパク質からの断片ペプチドの標識合成バージョンまたは標識された組換えタンパク質であり得る。この標準は、消化の前(組換えタンパク質にとって必須)または後に既知量で試料中にスパイクされ、生体試料中の内部断片ペプチド標準および天然断片ペプチドの両方について別個にSRM/MRMシグネチャーピーク面積が決定され得、両方のピーク面積の比較が後に続く。これは、未修飾断片ペプチドおよび修飾断片ペプチドに適用することができ、修飾には、限定されないが、
リン酸化および/またはグリコシル化、アセチル化、メチル化(モノ、ジ、トリメチル化)、シトルリン化、ユビキチン化が含まれ、修飾ペプチドの相対的レベルは、未修飾ペプチドの相対的な量を決定するのと同じ様式で決定される。
2.ペプチドはまた、外部較正曲線を使用して定量化され得る。正規曲線アプローチは、内部標準として一定量の重いペプチド、および試料中にスパイクされた様々な量の軽い合成ペプチドを使用する。マトリックス効果を説明するための標準曲線を構築するために、試験試料のものと同様の代表的なマトリックスが使用される必要がある。その上、逆曲線法は、マトリックス中の内因性分析物の問題を回避し、
一定量の軽いペプチドは、内因性分析物の上にスパイクされて内部標準を作り出し、様々な量の重いペプチドは、スパイクされて一組の濃度標準を作り出す。正規曲線または逆曲線のいずれかと比較される試験試料は、較正曲線を作り出すために使用されるマトリックス中にスパイクされた内部標準と同じ量の標準ペプチドでスパイクされる。
−対象からの試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定するための、ならびに任意選択的に加えてPCT、乳酸、および/またはC反応性タンパク質もしくはそれらの断片(複数可)のレベルを決定するための検出試薬と、当該対象の当該試料中のproADMの当該レベルを決定するための検出試薬と、
−低重症度レベルが、4nmol/l未満、好ましくは3nmol/l未満、より好ましくは2.7nmol/l未満であり、高重症度レベルが、6.5nmol/l超、好ましくは6.95nmol/l超、より好ましくは10.9nmol/l超である、高および/または低重症度レベルのproADM、ならびに任意選択的にPCT、乳酸、および/またはC反応性タンパク質レベルに対応する参照レベルなどの参照データであって、当該参照データが、好ましくはコンピュータ可読媒体に記憶され、かつ/あるいはproADMまたはその断片(複数可)の決定されたレベル、ならびに任意選択的に加えてPCT、乳酸、および/またはC反応性タンパク質もしくはそれらの断片(複数可)の決定されたレベルを当該参照データと比較するために構成されているコンピュータで実行可能なコードの形式で用いられる、参照データと、を含む、キットに関する。
研究デザインおよび患者:
本研究は、2009年11月から2013年2月まで、ドイツ全土で33箇所の学際的な集中治療室(ICU)で実施された、重症敗血症(SISPCT)における亜セレン酸ナトリウムおよびプロカルシトニン誘導抗微生物療法のプラセボ−対照トライアルの二次分析である(26)。適格基準は、ACCP/SCCMコンセンサス会議委員のSEPSIS−1の定義に従い、さらに2016年の定義(敗血症−3および敗血症性ショック−3)(4)に従って分類された、≧18才の、新しく重症敗血症または敗血性ショックの発症を(≦24時間に)提示している成人患者を含んだ。研究デザイン、データ収集、および管理の詳細は、以前説明した(26)。Jena大学病院および他のすべてのセンターの倫理委員会から研究を承認され、必要に応じて書面によるインフォームドコンセントを得た。
患者は、重症敗血症または敗血症性ショックの診断後最大24時間までに登録し、その直後にPCT、CRP、および乳酸を測定した。PCTは、0.02〜5000ng/mlの測定範囲、ならびにそれぞれ少なくとも0.06ng/mlおよび0.02ng/mlの機能アッセイ感度および検出下限を有するデバイスで測定した。追加の血液試料をすべての患者から収集し、Jenaの中央研究室に−80℃で保管した。MR−proADM血漿濃度は、0.05nmol/Lの検出限界で遡及的に測定した(Kryptor(登録商標)、Thermo Fisher Scientific、ドイツ)。研究登録の際に、連続的臓器不全評価(SOFA)、急性生理学的および長期的健康評価(APACHE)II、および簡易急性生理学(SAPS)IIスコアを含む臨床重症度スコアを取得した。
28日死亡率に関する人口統計学的特性および臨床的特徴の差は、分布の正規性に応じて、カテゴリ変数についてはχ2検定を、連続変数についてはスチューデントt検定またはMann−Whitney U検定を使用して評価した。正規および非正規分布変数は、それぞれ平均(標準偏差)および中央値[第1四分位−第3四分位]と表した。すべての時点での死亡率と各バイオマーカーおよび臨床スコアとの関連性は、年齢、ならびに併存疾患および敗血症性ショックの存在に基づいて修正した多変量解析を用いて、受信者動作特性曲線(AUROC)の下の面積およびCox回帰分析を使用して評価した。患者はさらに、各時点での各バイオマーカーおよび臨床スコアの合計集団にわたり、所定の感度および90%に近い特異性を用いて、2つのAUROCカットオフの計算に基づいて、3つの重症度サブグループ(低、中程度、高)に分類した。その後、ICU関連の手順または合併症(病巣洗浄手順、緊急手術、新たな感染の出現、血液製剤の注輸、コロイドの注入、侵襲的機械的換気、腎/肝代替、または昇圧剤療法、ならびに患者の一般的な臨床徴候および症状を含む)の存在しない、臨床的に安定したサブグループの患者を識別し、以前の測定以降増加が見られなかった、対応する低MR−proADM濃度でさらなるグループを識別した。死亡率および平均滞在期間は、両方のグループで計算し、特定の各時点で退室させた患者グループと比較した。
研究登録時の患者の特徴を表1に要約する。
単変量および多変量のCox回帰分析により、MR−proADMは、合計患者集団、ならびに敗血症−3および敗血症性ショック−3サブグループ内の28日死亡率と、最も強い関連性を有することが見出された(表2)。対応するAUROC分析により、APACHE II(敗血症−3患者サブグループ)を除き、MR−proADMとすべてのバイオマーカーおよび臨床スコアとの比較において、有意な差が見られた。
既存のSOFA重症度レベル、ならびに各サブグループで評価した28日死亡率を予測するバイオマーカーおよび臨床スコアの性能に従って、合計患者集団をさらに層別化した。
MR−proADMは、低(SOFA≦7)および中程度(8≦SOFA≦13)重症度のSOFAサブグループにおいて、すべてのパラメータで最も高い正確性を示した(表5、表6)。
研究コホートは、病巣洗浄手順、緊急手術、新たな感染、血液製剤の注輸、コロイドの注入、侵襲的機械的換気、腎/肝代替、患者の一般的な臨床徴候および症状の悪化などのICUに関係する手順または合併症に直面しなかった、臨床的に安定した患者のサブセットで構成される。臨床的に安定した患者のこのグループは、低リスク患者として分類した。
時間依存的なコックス回帰分析により、1日目にMR−proADMベースライン値についての予後診断情報で、最も早い有意な追加の増加が観察され、その後の単回または累積測定により、28日死亡率との有意に強い関連性が生じることが示された(表14)。したがって、2つのPCT誘導アルゴリズムモデルを構築して、ベースラインから1日目または4日目のいずれかのPCT変化を調査し、MR−proADMの重症度分類に基づいて、対応するサブグループ分析を行った。
MR−proADMは、感染源に関係なく、肺炎および腹腔内感染症の患者、ならびにグラム陽性菌感染の患者で、最も強い関連性を示した(表19〜20)。緊急手術、非緊急手術、および待機的手術の履歴に従って患者をグループ分けしてICUに入室させると、MR−proADMは、すべてのグループで、28日死亡率と最も強く最もバランスの取れた関連性を提供した(表21)。
MR−proADMは、ベースラインですべてのバイオマーカーおよびSOFAスコアと最大の相関性を有し、ベースライン値が1日目のSOFAスコアと相関すると有意に増加した。最大の相関性は、10日目のMR−proADMとSOFAとの間に見ることができ、個々のSOFAサブスコアとの差が全体に見られた(表22〜24)。
高MR−proADM濃度、および低または中程度SAPS II値のいずれかを有するサブグループ124人(12.0%)の患者(高MR−proADMサブグループ:[死亡率54.8%および65.6%]、残りのSAPS II集団[死亡率19.7%および30.0%])、ならびに低または中程度APACHE II値のいずれかを有する109人(10.6%)の患者(高MR−proADMサブグループ:[死亡率56.9%および66.7%]、残りのAPACHE II集団:[死亡率19.5%および30.3%])では、同様の結果を見ることができた。
2つのPCT誘導アルゴリズムモデルを構築して、ベースラインから1日目または4日目のいずれかPCTの変化を調査し、MR−proADMの重症度分類に基づいて、対応するサブグループ分析を行った(表25〜30)。
PCTおよびMR−proADMの変化は、ベースラインから1日目、またはベースラインから4日目の2つのモデルのいずれかで分析した。患者は、全体的なPCTの変化およびMR−proADMの重症度レベルに従ってグループ分けした。
PCTおよびMR−proADMの変化は、ベースラインから1日目、またはベースラインから4日目の2つのモデルのいずれかで分析した。患者は、全体的なPCTの変化およびMR−proADMの重症度レベルに従ってグループ分けした。
PCTおよびMR−proADMの変化は、ベースラインから1日目、またはベースラインから4日目の2つのモデルのいずれかで分析した。患者は、全体的なPCTの変化およびMR−proADMの重症度レベルに従ってグループ分けした。
PCT誘導抗生物質アルゴリズム内で組み合わせると、MR−proADMは、抗生物質療法の将来の変更または修正を必要とするであろう患者とそうでない患者とを層別化することができる。
低から中程度重症度レベルの、増加しているMR−proADM濃度を有する患者は、継続的に低レベルを有した患者よりも4日目に抗生物質療法の修正を必要とする可能性がより高かった(オッズ比[95%CI]:1.5[0.6〜4.1])。
中程度から高重症度レベルに増加しているMR−proADM濃度、または継続的に高濃度を有する患者はまた、継続的に低MR−proADM濃度を有する患者よりも4日目に抗生物質療法の変更を必要とする可能性がより高かった(オッズ比[95%CI]:それぞれ5.9[1.9〜18.1]および2.9[0.8〜10.4])。
ベースラインから1日目、またはベースラインから4日目のいずれかでのPCT濃度の増加にもかかわらず、継続的に低MR−proADM濃度を有する患者は、継続的に中程度または高濃度の患者よりも、処方された抗生物質治療に対する修正が有意に低かった。臨床的結果として、PCT濃度の増加に直面すると、医師は、抗生物質の変更を決定する前に患者のMR−proADMレベルを確認するべきである。低MR−proADM濃度を有する患者は、変更を考慮する前に、同じ抗生物質の用量の増加、または強度の増加のいずれかを考慮するべきである。高MR−proADM濃度を有する患者は、早期の(4日目とは対照的に1〜3日目に)抗生物質の変更を考慮するべきである。
ベースラインおよび1日目に、プロアドレノメジュリンおよびプロカルシトニンレベルを測定し、栓球数、死亡率、および血小板注輸に関して分析した。増加したproADMおよびPCT濃度は、減少した血小板数および血小板減少症を反映する血小板数(<150.000/μΙ)と相関する。ベースラインで最も高いproADMレベルを有する患者に、最も強く血小板数の減少が観察された。さらに、増加したproADMおよびPCT濃度は、血小板注輸療法を必要とした患者と一致した。より高い死亡率は、血小板減少症、ならびに増加したproADM(>6nmol/L)およびPCT(>7ng/ml)レベルを有する患者と関連することも確認することができた。
血小板減少症を発症した。ベースライン(proADM>2.75nmol/L)および1日目(proADM>9.5nmol/L)で上昇したproADMレベルを有する患者のうち、25.6%が、血小板減少症を発症した。ベースラインおよび1日目で継続的に低proADMレベル(proADM≦2.75nmol/L)を有する患者のうち、14.7%が、血小板減少症を発症した。増加したレベルのproADMは、血小板減少症事象の重症度と相関し、増加した死亡率(proADM>10.9nmol/Lの死亡率51%、proADM≦2.75nmol/Lの死亡率9.1%)と関連した。実施例11は、表33〜35を参照している。
明らかになりつつある根拠によって、輸液療法の種類および用量が、患者の帰結に影響し得ることが示唆されている。2009年11月から2013年2月までドイツ全土で33か所の学際的な集中治療室(ICU)で実施された、重症敗血症(SISPCT)における亜セレン酸ナトリウムおよびプロカルシトニン誘導抗微生物療法のプラセボ−対照トライアルの二次分析(26)から得た本明細書に記載のデータセットを、死亡率およびMR−proADM濃度に対する輸液液量の効果を調べることによって評価した。現時点では、患者に投与するべき輸液の量、または使用する輸液を決定するための方式はない。
輸液療法を施しモニタリングしている、重症敗血症または敗血症性ショックを有する、上に詳述した研究からの1076人の患者を遡及的に分析した。ベースライン(すなわち、敗血症診断)、24時間後(1日目)、および96時間後(4日目)に、バイオマーカー値を記録した。ベースライン、1日目、および4日目のMR−proADM濃度を使用して、より詳細に上記のように、低、中程度、または高重症度に患者を分類した。
継続的に低MR−proADM濃度を有する患者は、最低料の輸液を受けた。逆に、最初に中程度MR−proADM濃度を有し、高レベルに増加した患者には、より多くの輸液を2、3度投与した。同様に、減少した(すなわち中程度から低、または高から中程度)MR−proADM濃度を有する患者には、重症度レベルにおいて濃度が変化しなかった(すなわち中程度から中程度、または高から高)患者と比較して、少量の輸液を投与した。
合計980人の患者が、ベースラインおよび4日目のMR−proADM値を有した。その後、上に概要を示したMR−proADM重症度にしたがって、患者を分類し、コロイド輸液および血液製剤の合計液量を計算した。次いで、これを各グループの死亡率、およびベースラインで腎代替療法(RRT)が存在しない患者におけるRRTの必要性と関係付けた。
上述の研究集団において、proADM動態に対するベースラインから4日目の個々のコロイド投与を評価した。
合計81人(10.6%)の患者に、ICU治療の最初の4日間ゼラチンを投与したところ、28日死亡率は、28.4%であった。結果を、表40に提示している。
合計144人(18.8%)の患者に、ICU治療の最初の4日間20%アルブミン溶液を投与したところ、28日死亡率は、29.8%であった。結果を、表41に提示している。
合計103人(13.4%)の患者に、ICU治療の最初の4日間ヒドロキシエチルデンプン(HES)溶液を投与したところ、28日死亡率は、15.5%であった。結果を、表42に提示している。
疾患重症度の正確かつ迅速な評価は、最も早い機会に最も適切な治療を開始するために重要である。実際、治療が遅れる、あるいは不十分であると、患者の臨床状態が全般的な悪化に至り得、結果的に将来の治療の効果が低下し、全体的な帰結が悪化する可能性が高くなる(8、27)。その結果、この満たされていない臨床的ニーズを満たすために多数のバイオマーカーおよび臨床的重症度スコアが提案されており、現在、連続的臓器不全評価(SOFA)スコアが最も適切なツールとして強調されており、2016年の敗血症−3の定義における中心的な役割をもたらしている(4)。SISPCTトライアルのこの二次分析(26)は、重症敗血症および敗血症性ショックを患う大規模な患者集団において、初めて、乳酸、プロカルシトニン(PCT)、およびSOFAなどの、従来のバイオマーカーおよび臨床スコアの連続的測定を、微小循環機能障害マーカー、MR−proADMの測定と比較した。
表
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Claims (20)
- 輸液療法の療法ガイダンス、層別化、および/またはモニタリングのための方法であって、
−前記患者の試料を提供することと、
−前記試料中のプロアドレノメジュリン(proADM)またはその断片(複数可)のレベルを決定することと、を含み、
−前記proADMまたはその断片(複数可)のレベルが、前記患者に施される輸液療法の処方を示す、方法。 - 前記患者が、敗血症、重症敗血症、または敗血症性ショックを有すると診断されている、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、1つ以上の臓器不全(複数可)を有すると診断されており、かつ/あるいは前記患者が、外傷後または手術後患者である、請求項1または2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記輸液療法の処方が、前記患者に投与される輸液の液量、頻度、および/または速度を示すことを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記輸液療法が、好ましくは、ゼラチン、アルブミン、および/もしくはデンプン溶液からなる群から選択されるコロイド溶液、または血液もしくは血液由来の輸液の投与を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記輸液療法が、晶質溶液の投与を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 加えて、前記患者から単離された試料中で乳酸のレベルを決定することを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が輸液療法を受け、前記試料中で決定された中程度または高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、前記患者に投与される輸液の液量および/または速度の低減を示し、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、10.9nmol/l±20%超である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記患者が輸液療法を受け、前記試料中で決定された中程度または高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、有害事象を示し、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、10.9nmol/l±20%超である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。 - −前記患者からの第1および第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定することを含み、前記第2の試料が、前記第1の試料を得た後で得られ、
−前記第1の試料と比較して、前記第2の試料中の前記proADMまたはその断片(複数可)のレベルに変化または増加がないことが、前記患者に投与される輸液の液量、頻度、および/または速度の低減を示すか、
あるいは
−低から中程度もしくは高重症度レベルへのproADMもしくはその断片(複数可)の増加、または中程度から高重症度レベルへのproADMもしくはその断片(複数可)の増加が、前記患者に投与される輸液の液量および/または速度の低減を示し、
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%未満であり、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75
nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、10.9nmol/l±
20%超である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1の試料が、輸液療法の開始時(時点0)で、またはその前に単離され、前記第2の試料が、前記療法の開始から12〜36時間、好ましくは24時間後の時点、および/または前記療法の開始から3〜5日、好ましくは4日後の時点に単離される、請求項1〜10に記載の方法。
- 前記患者が、輸液療法を受け、
−前記試料中で決定された低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ24時間以内の2.78ml/kg±20%以下の輸液(前記患者の体重1kg当たりの投与される輸液)の前記患者への投与を示すか、
−前記試料中で決定された中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ24時間以内の4.94ml/kg±20%以下の輸液の前記患者への投与を示すか、あるいは
−前記試料中で決定された高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、およそ24時間以内の9.95ml/kg±20%以下の輸液の前記患者への投与を示し、
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%未満であり、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、10.9nmol/l±20%超である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。 - 必要とする患者の輸液療法で医薬品として使用するための療法用輸液、好ましくはコロイドおよび/または晶質溶液を含む医薬組成物であって、前記患者が、請求項1に記載の方法によって前記投与を処方された後、前記組成物を投与される、医薬組成物。
- 請求項1〜13に記載の輸液療法で医薬品として使用するための医薬組成物であって、
−前記患者が、輸液療法を既に受けており、
−前記患者が前記試料中で決定された中程度または高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)を呈すると、前記患者が、前記患者に投与される液量、頻度、および/または速度が低減された輸液を受け、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルが、10.9nmol/l±20%超であるか、
あるいは
−前記患者からの第1および第2の試料中のproADMまたはその断片(複数可)のレベルが決定され、前記第2の試料が、前記第1の試料を得た後で得られ、
−前記第1の試料と比較して、前記第2の試料中の前記proADMまたはその断片(複数可)のレベルに変化または増加がないことが決定されると、液量、頻度、および/または速度が低減された輸液が前記患者に投与される、医薬組成物。 - 請求項1〜14のいずれか一項に記載の輸液療法で医薬品として使用するための、医薬組成物であって、
−前記試料中で決定された低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)を有する患者が、およそ24時間以内に2.78±20%以下の輸液(前記患者の体重1kg当たりの投与される輸液)を投与され、
−前記試料中で決定された中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)を有する患者が、およそ24時間以内に4.94ml/kg±20%以下の輸液を投与され、
−前記試料中で決定された高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)を有する患者が、およそ24時間以内に9.95ml/kg±20%以下の輸液を投与され、
−低重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%未満であり、
−中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、
−高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、10.9nmol/l±20%超である、医薬組成物。 - 前記試料中で決定された低および/または中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が決定されると、前記患者がデンプン溶液、好ましくはヒドロキシエチルデンプンを投与される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の輸液療法で医薬品として使用するための医薬組成物。
- 前記試料中で決定された高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が決定されると、前記患者が、アルブミン溶液、好ましくは20%アルブミン溶液を投与される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の輸液療法で医薬品として使用するための医薬組成物。
- 前記試料中で決定された中程度または高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が決定されると、前記患者が、ゼラチン溶液を投与される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の輸液療法で医薬品として使用するための医薬組成物。
- 前記患者が、前記組成物の静脈内投与を受ける、請求項1〜18のいずれか一項に記載の輸液療法で医薬品として使用するための医薬組成物。
- 輸液療法の療法ガイダンス、層別化、および/またはモニタリングのためのキットであって、
−対象からの試料中の前記proADMまたはその断片(複数可)のレベルを決定するための検査試薬と、
−低重症度レベルのproADMまたはそれらの断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%未満であり、中程度重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、2.75nmol/l±20%〜10.9nmol/l±20%であり、高重症度レベルのproADMまたはその断片(複数可)が、10.9nmol/l±20%超である、高、中程度、および/または低重症度レベルのproADMに対応する参照レベルなどの参照データであって、前記参照データが、コンピュータ可読媒体に記憶され、かつ/あるいはproADMまたはその断片(複数可)の前記決定されたレベルを比較するために構成されたコンピュータで実行可能なコードの形式で用いられる、参照データと、
−療養用輸液、好ましくはコロイド、および任意選択的に晶質溶液を含む、医薬組成物と、を含む、キット。
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