JP2020533023A - 病気の治療のためのポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
細胞が体内で動き、成長し、分化するとき、いわゆるケモカイン(誘引物質)が関与する。これらは、表面のケモカイン受容体(レセプター)を介して細胞に影響を与える。これらの受容体の1つであるCXCケモカイン受容体4(CXCR4)は、がん細胞の急速な成長及び移動を活性化して、全身を通して、選択的に肺、骨、及び肝臓に転移を形成する。受容体がアップレギュレートされるならば、ほとんどのタイプの癌はケモカイン受容体を介してより攻撃的になる。
本発明の目的は、本発明のポリペプチドのいずれによっても解決される。
Z1IX2RWX5X6KX8PX10X11SZ3、
ここで
X2=V、M、又はLであり、特にLであり、
X5=S又はTであり、
X6=K又はRであり、特にRであり、
X8=V、M、L、又はFであり、特にMであり、
X10=Q又はCであり、特にCであり、及び
X11=V、M、又はFであり、特にVであり;
Z1=0、Z2、又は<Eであり、
ここで、Z2=0又はペプチド鎖のN末端窒素原子の修飾(modification)であり、その修飾は、ペプチドのN末端アミノ酸のアミノ基とともに、構造−NR2R3を有する部分(moiety)を形成し、ここで、R2及び/又はR3は、互いに独立して、H又は置換若しくは非置換アシルアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基であり、
Z3=0、又はZ4であり、ここで、
Z4=0又はペプチド鎖のC末端カルボキシル基の修飾(modification)であり、その修飾は、ペプチドのC末端アミノ酸のカルボキシル基とともに、構造−C(O)−O−R1又は−C(O)−NR2R3を有する部分(moiety)を形成し、ここで、R1は、置換又は非置換アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基であり; そして、
更なる略語は、以下のように、
Cap=カプロン酸(C6カルボン酸)、Aca=アミノカプロン酸、<E=ピログルタミン酸(pyro glutamate)、Val=バレリアン酸(C5カルボン酸)、及びSul=スルホンアミノ酸(sulfon amino acids)
を意味している。
IVRWSKKVPQVS、IMRWSRKMPCVS、ILRWSRKLPCVS、ILRWSRKMPCVS、ILRWTRKMPCVS、ILRWSRKMPCMS、ILRWSRKFPCVS、ILRWSRKMPCFS、ILRWSRKMPQFS、及びIVRWSKKMPQVS
である。
ペプチド
配列番号1及び配列番号9のペプチド及びそれらの様々な誘導体は、Fmoc化学を使用するペプチド合成機9050(Applied Biosystems)上での従来の固相合成により合成された。ペプチドはRPクロマトグラフィーによって精製され、その同一性及び純度は分析RP−HPLC及びMALDI−MS及びLC−ESI−MSによって確立された。
癌細胞浸潤アッセイは、ヒト化ラットで実施された(Eyol,E.ら Oncology Reports,28:2177−2187,2012)。膵臓癌細胞が移植された。成功した移植は、CXCR4発現の増加だけでなく、発光イメージングによっても観測された。
Claims (23)
- 以下の一文字コードで書かれた一般的なアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、
Z1IX2RWX5X6KX8PX10X11SZ3、
ここで、X2=V、M、又はLであり、特にLであり、
X5=S又はTであり、
X6=K又はRであり、特にRであり、
X8=V、M、L、又はFであり、特にMであり、
X10=Q又はCであり、特にCであり、
X11=V、M、又はFであり、特にVであり、
Z1=0、Z2、又はピログルタミン酸であり、ここで、Z2=は、ペプチド鎖のN末端窒素原子の修飾であり、その修飾は、ペプチドのN末端アミノ酸のアミノ基と共に構造−NR2R3を有する部分を形成し、ここで、R2及び/又はR3は、互いに独立して、H又は置換若しくは非置換アシル、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基であり;
Z3=0又はZ4であり、
ここで、Z4=は、ペプチド鎖のC末端カルボキシル基の修飾であり、その修飾は、ペプチドのC末端アミノ酸のカルボキシル基と共に、構造−C(O)−O−R1又は−C(O)−NR2R3を有する部分(moiety)を形成し、ここで、R1は、置換若しくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基であり、並びに、R2及びR3は、上述のように規定される、ポリペプチド。 - 請求項1のポリペプチドであって、
IVRWSKKVPQVS、IMRWSRKMPCVS、ILRWSRKLPCVS、ILRWSRKMPCVS、
ILRWTRKMPCVS、ILRWSRKMPCMS、ILRWSRKFPCVS、ILRWSRKMPCFS、
ILRWSRKMPQFS、及びIVRWSKKMPQVS、 特にIVRWSKKVPQVS
上記のアミノ酸配列からなる又はアミノ酸配列を有するポリペプチドからなるグループより選択される、ポリペプチド。 - 請求項1又は2のポリペプチドであって、その配列内の単一又は幾つかのアミノ酸残基が交換され、欠失され、又は付加された、或いは、前記ポリペプチドの単一アミノ酸の化学修飾が導入された、その結果として、請求項1又は2の非修飾ポリペプチドの改善された生物学的又は薬理学的活性を生じさせる、ポリペプチド。
- 請求項1から3の何れか1項のポリペプチドであって、前記ポリペプチドのアミノ酸の少なくとも1つの側鎖は、化学的に修飾され、特に、リン酸化、アミド化、アセチル化、グリコシル化、ペグ化、ヘシル化、又はそれらの組み合わせの化学的修飾がなされる、ポリペプチド。
- 請求項1から4の何れか1項のポリペプチドであって、そのポリペプチドは、少なくとも1つのD−アミノ酸を含む、ポリペプチド。
- 請求項5のポリペプチドであって、前記ポリペプチドのアミノ酸の鎖は、請求項1から4の何れか1項のポリペプチドのレトロインベルソ鎖である、ポリペプチド。
- 請求項1から6の何れか1項のポリペプチドの少なくとも1つを含む薬剤及び薬学的に許容可能な担体。
- 請求項7の薬剤であって、経口、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、くも膜下腔内投与に適する、又は、経肺投与に適するエアロゾルの形態で、特に、リポソーム内にカプセル化された形態で、或いは、水溶液若しくはリポソームパッケージ化での使用に適する、薬剤。
- 請求項1から6の何れか1項のポリペプチド及び/又はその断片、変異体、誘導体、及びアナログをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項9のポリヌクレオチドであって、DNA、RNA、ゲノムDNA、又はPNAから構成されることを特徴とする、ポリヌクレオチド。
- 請求項9のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項11のベクターを含む遺伝子操作された宿主細胞。
- 請求項9のポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチド。
- 請求項1から6の何れか1項のポリペプチドに対する抗体。
- 請求項1から6の何れか1項のポリペプチドに対するアンタゴニスト/阻害剤。
- 請求項1から6の何れか1項のポリペプチドであって、神経疾患、特に脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症の治療に使用するためのものであり;特に、WHIm症候群、エリテマトーデス、及び関節リウマチの治療のための免疫学の分野におけるものであり;肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、又は乳癌のようなCRCX受容体を示す特定の癌において、特に癌の治療のための腫瘍学の分野におけるものであり;CTL/PD−1のような免疫芽細胞のサポートだけでなく、T細胞活性化、幹細胞の移動、増殖、及び動員の欠如の治療のためのものであり;火傷により引き起こされる傷の治療におけるものであり;抗線維症の治療のためのものであり;傷跡の予防又は治療のためのものであり;心疾患、特に心不全の治療のためのものであり;代謝障害、特に糖尿病の治療のためのものであり;ウイルス性疾患、特にHIV−1、HIV−2、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス(1型及び2型)、水痘帯状ヘルペスウイルス、A型肝炎及びB型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、エプスタイン・バール・ウイルスの感染症の治療のためのものであり;及び 細菌及び真菌、特にシュードモナス、カンジダ、黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症の治療のためのものであり;感染過程、異常な感染過程の治療のためのものであり;成長障害の治療、神経疾患の治療、血液凝固カスケード及び造血の障害、血管疾患、免疫系の疾患、及び、創傷及び骨の治癒の改善のためのものである、ポリペプチド。
- 吸着された物質の溶出(elution of the adsorbed substances)、ペプチドを含む抽出物の置き換えられたカチオン交換クロマトグラフィー(renewed cation−exchange chromatography of the extract containing the peptides)、及び、断片の逆相クロマトグラフィー(fractional reverse−phase chromatography)が後に続く、カチオン交換抽出(cation−exchange extraction)による血液ろ過物(hemofiltrate)からの抽出による、請求項1のポリペプチドの調製のためのプロセス。
- 請求項1から6の何れか1項のポリペプチドの調製のためのプロセスであって、保護アミノ酸を用いて、当業者に既知の方法による液相合成法、又は、メリフィールド合成に関する固相合成法によるポリペプチドの調製、及び、その精製のためのプロセス。
- 請求項1から6の何れか1項のポリペプチドの調製のためのプロセスであって、バイオテクノロジーのベクターを使用して異種発現の方法による、及び、必要に応じて、
後に続く翻訳後の又は化学的な修飾による、ポリペプチドの調製のためのプロセス。 - 請求項14のポリクローナル又はモノクローナル抗体を含む、又は、請求項1から6の何れか1項のポリペプチドをコードするmRNA又は核酸を含む、診断用薬。
- 請求項1から6の何れか1項のポリペプチド、又は、請求項9のポリヌクレオチドを含む、この物質の脳脊髄液レベル、尿、血漿、及び組織をアッセイするためのテストシステムのための診断用薬。
- 請求項1から6の何れか1項のポリペプチドを検出するテストシステム及び診断用薬であって、RP−HPLC、タンパク質沈殿、及び/又は固相抽出によるサンプル調製に関連して、MALDI−MS又はESI−MSのような、質量分析法によるこの物質の脳脊髄液レベル、尿、血漿、及び組織をアッセイするためのテストシステム及び診断用薬。
- 請求項1から6の何れか1項のポリペプチドを含む診断用薬であって、ウイルス性疾患、細菌及び真菌感染、炎症プロセス及び腫瘍形成プロセスのためのマーカとして、及び、炎症プロセス、撹乱された炎症反応、腫瘍性疾患、成長障害、免疫系の疾患におけるマーカとして、及び、骨疾患におけるマーカとしてである、診断用薬。
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