JP2022506715A

JP2022506715A - ストレス症候群、免疫反応症候群及び卒中症候群の処置のためのポリペプチド

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Publication number: JP2022506715A
Application number: JP2021524276A
Authority: JP
Inventors: フォッスマン，ヴォルフ－ゲオルク
Original assignee: ネオペプファーマゲーエムベーハーウントコンパニーカーゲー
Priority date: 2018-11-09
Filing date: 2019-11-08
Publication date: 2022-01-17
Also published as: EP3877396A1; AU2019375096A1; WO2020094843A1; AU2019375096B2; BR112021008797A2; US20210395306A1; CN113286806A; CA3117875A1

Abstract

１文字のコードで記載された、下記一般式で表されるアミノ酸配列：Ｚ１Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＱＸ７ＡＰＸ１０Ｘ１１ＳＺ３を有するポリペプチドであって、Ｘ１＝Ｖ、Ｍ又はＬ、特にＬであり、Ｘ２＝Ｖ、Ｌ又はＭ、特にＶであり、Ｘ３＝Ｒ、Ｋ又はＣ、特にＲであり、Ｘ４＝Ｙ又はＷ、特にＹであり、Ｘ５＝Ｓ又はＴ、特にＴであり、Ｘ７＝Ｋ、Ｃ又はＲ、特にＫであり、Ｘ１０＝Ｑ又はＣ、特にＱであり、Ｘ１１＝Ｖ、Ｍ又はＦ、特にＶであり、かつ、Ｚ３＝０又はＺ４であり、Ｚ４＝０、又は上記ペプチド鎖のＣ末端カルボキシル基を修飾したものであり、この修飾は上記ペプチドの上記Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基とともに－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１構造又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２Ｒ３構造を有する部分を形成し、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基であるポリペプチド。

Description

本発明は、特にストレス症候群、免疫反応症候群及び卒中症候群の処置のためのポリペプチド、及びポリペプチドの治療的使用に関する。

細胞は、体内を遊走するときに、ケモカインに誘導される。ケモカインに誘引される細胞は、ケモカインの供給源に向かって上昇するケモカイン濃度のシグナルに追随する。現在異なる既知のケモカインファミリーが４つ存在し、それらは初めの２つのシステイン残基のスペーシングが異なる。いわゆるＣＸＣケモカイン、すなわちα－ケモカインは、２つのシステインの間にスペーサーとしての１つのアミノ酸を有し、このアミノ酸はＸという表記で表される。

したがって、細胞表面のケモカイン受容体により、ケモカインは細胞に影響を及ぼす。ケモカイン受容体は、膜内在性タンパク質である。ＣＸＣケモカイン受容体、特にＣＸＣケモカイン受容体４（ＣＸＣＲ４）は、癌細胞の急増及び遊走を活性化し、全身で（肺、骨、肝臓内において優先的に）転移を形成する。また、ＨＩＶはＣＸＣＲ４を利用してＣＤ４＋Ｔ細胞に感染し得る。

ＣＸＣＲ４は、幹細胞のホーミング（ＭｏｈｌｅａｎｄＤｒｏｓｔ，２０１２）及び免疫細胞の遊走（Ｃａｍｐｂｅｌｌｅｔａｌ．，２００３）を含む複数の発生プロセス及び生理的プロセスに関わる。人工のＣＸＣＲ４アンタゴニストは造血幹細胞（ＨＳＣ）を動員でき、これらの造血幹細胞は臓器移植又は化学療法後の免疫再構築に利用される（ＲａｔａｊｃｚａｋａｎｄＫｉｍ，２０１２、ＳｃｈｒｏｅｄｅｒａｎｄＤｉＰｅｒｓｉｏ，２０１２）。さらに、ＣＸＣＲ４はＨＩＶ－１が標的細胞に進入するための主要な共受容体でもある（Ｆｅｎｇｅｔａｌ．，１９９６、Ｂｌｅｕｌｅｔａｌ．，１９９６）。ＣＸＣＲ４の共受容体としての利用は非常に効果的であり、高割合のＣＤ４＋Ｔ細胞が、リンパ組織においてインビボでこのＧＰＣＲを発現する。それにも関わらず、慢性ＨＩＶ－１感染に際してはほぼ例外なく、Ｃ－Ｃケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）を利用するＨＩＶ－１変異体が、伝染して見出される（Ａｌｋｈａｔｉｂｅｔａｌ．，１９９６、Ｄｅｎｇｅｔａｌ．，１９９６、Ｄｒａｇｉｃｅｔａｌ．，１９９６）。ＣＸＣＲ４向性（Ｘ４）ＨＩＶ－１株の非効率的な伝染には、複数の因子が寄与することが提唱されている（ＭａｒｇｏｌｉｓａｎｄＳｈａｔｔｏｃｋ．，２００６）。しかし、免疫応答性のある個体におけるＸ４ＨＩＶ－１の効果的制御の基礎となるメカニズムは、未だほとんど理解されていない。

ＣＸＣＲ４アンタゴニストに関する研究は、多面的な適応症により、近年大規模な研究分野となっている。特に、癌細胞の増殖、分化、及び転移に介入する戦略を発見しようとする努力で、期待されるほど成功したものは臨床研究ではまだなかった。化合物群の１つ、すなわち、ＡＭＤ３１００というＣＸＣＲ４アンタゴニスト（ｂｉｃｙｃｌａｍｅ化合物：ＨｅｎｄｒｉｘａｎｄＦｌｅｘｎｅｒ２０００）の開発は、毒性副作用のため、長期間の処置については中止されなければならなかった。ＡＭＤ３１００は幹細胞を動員する際の短期間の単回適用に対して登録されているが、それでもなお、標的ＣＸＣＲ４に対する適切なアンタゴニストを見つけることは課題である。

Ｚｉｒａｆｉ，Ｏ．ｅｔａｌ．はＪ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．９９：６６３－８６８；２０１６で、ＣＸＣＲ４のアンタゴニストとしてＣＸＣＲ４の内在性ペプチド阻害について報告している。このペプチドは、ヒト血清アルブミンの１６残基断片であり、血液由来のペプチドライブラリからＣＸＣＲ４向性ヒト免疫不全ウイルス１型の阻害物質として単離されたものである。ＣＸＣＲ４の内在性ペプチド阻害物質は、ＣＸＣＲ４の第２細胞外ループと結合し、これによりＣＸＣＬ１２の関与を防ぎ、かつ受容体に拮抗する。結果的に、ＣＸＣＲ４の内在性ペプチド阻害物質は、インビトロでのＣＸＣＬ１２を介したＣＸＣＲ４発現細胞の遊走を阻害し、造血幹細胞を動員し、かつインビボでの炎症反応を抑制する。著者らはＣＸＣＲ４の内在性ペプチド阻害物質の生成、疾病のバイオマーカーとしての適合性、並びにヒト免疫不全ウイルス／後天性免疫不全症候群の病態形成及び癌における役割を議論している。

国際公開第２００９／００４５０５４号は、Ｚ１－ＬＶＲＹＴＫＫＶＰＱＶＳＴＰＴＬ－Ｚ２（ＡＬＢ－４０８）のアミノ酸配列を有するペプチド、並びにその生物活性断片、及び／又は変異体、及び／又は誘導体、特にアミド化誘導体、アセチル化誘導体、硫酸化誘導体、リン酸化誘導体及び／又はグリコシル化誘導体、並びに多重合成によって得られＡＬＢ４０８－４２３の生物活性を有するペプチドを開示している。ここで、Ｚは０から１０個のアミノ酸残基の数を表す。

国際公開第２０１４／１９８８３４号は、ＣＸＣ－ケモカイン受容体４（ＣＸＣＲ４）を介したＨＩＶ－１ＮＬ４－３（Ｘ４向性）感染を、５０μｍ未満のＩＣ５０値で阻害するのに効果的なペプチド、特に２量体ペプチドを開示している。

したがって、本発明の目的は天然ＣＸＣＲ４に対するアンタゴニスト活性を有するペプチドを提供することにある。特に、このペプチドは癌細胞の増殖、転移を阻害し、異なる類似体から示される癌のタイプと、抗炎症性アレルギー反応のうちの反応とを示すものでなければならない。

本発明の他の目的は、ＣＸＣＲ４の受容体活性を低減できる化合物を提供することにある。

本発明の他の目的は、癌細胞の増殖に影響を及ぼすことができる化合物を提供することにある。

本発明の他の目的は、癌細胞の遊走又はホーミングに影響を及ぼすことができる化合物を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、転移の形成に影響を及ぼすことができる化合物を提供することにある。

本発明の他の目的は、癌が大幅に抑制される又は慢性疾患になるように悪性度の高い腫瘍を処置することができる化合物を提供することにある。

本発明のさらに別の目的は、免疫疾患及びアレルギー疾患等の様々な疾患、組織成長制御、並びに神経系制御を調節し処置できる化合物を提供することにある。

本発明の目的は、本発明のポリペプチドのいずれかによって達成される。本発明のポリペプチドは大きな治療上の可能性を示す。

本発明のポリペプチドは、下記一般式で表されるアミノ酸配列（１文字のコードで記載）：
Ｚ^１Ｘ^１Ｘ^２Ｘ^３Ｘ^４Ｘ^５Ｘ^６Ｘ^７ＡＰＸ^１０Ｘ^１１ＳＺ^３を含み、
Ｘ^１＝Ｖ、Ｍ又はＬ、特にＬであり、
Ｘ^２＝Ｖ、Ｌ又はＭ、特にＶであり、
Ｘ^３＝Ｒ、Ｋ又はＣ、特にＲであり、
Ｘ^４＝Ｙ又はＷ、特にＹであり、
Ｘ^５＝Ｓ又はＴ、特にＴであり、
Ｘ^６＝Ｑ又はＣ、特にＱであり、
Ｘ^７＝Ｋ、Ｃ又はＲ、特にＫであり、
Ｘ^１０＝Ｑ又はＣ、特にＱであり、
Ｘ^１１＝Ｖ、Ｍ又はＦ、特にＶであり、
かつ、
Ｚ^１＝０、Ｚ^２又はピログルタミン酸であり、
Ｚ^２＝０、又は上記ペプチド鎖のＮ末端窒素原子を修飾したものであり、この修飾は上記ペプチドの上記Ｎ末端アミノ酸のアミノ基とともに－ＮＲ^２Ｒ^３構造を有する部分を形成し、Ｒ^２及び／又はＲ^３は互いに独立してＨ、又は置換若しくは非置換のアシル基、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基であり、
Ｚ^３＝０又はＺ^４であり、
Ｚ^４＝０、又は上記ペプチド鎖のＣ末端カルボキシル基を修飾したものであり、この修飾は上記ペプチドの上記Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基とともに－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１構造又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^２Ｒ^３構造を有する部分を形成し、Ｒ^１は置換又は非置換のアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基である。

１又は複数の基：Ｚ^１及び／又はＺ^２及び／又はＺ^３及び／又はＺ^４＝０と記載する場合、本発明においてそれぞれの基がこの特定の実施形態に含まれないことを意味する。

驚くべきことに、一方の鎖端（Ｘ^１）に非極性タンパク質を有し、他方の鎖端（Ｓ）に極性タンパク質を有するポリペプチドは、天然ＣＸＣＲ４に対して拮抗活性を示すことが見出された。

好ましい実施形態において、Ｘ^６はＱであり、その結果、本発明は下記一般式で表されるアミノ酸配列（１文字のコードで記載）：
Ｚ^１Ｘ^１Ｘ^２Ｘ^３Ｘ^４Ｘ^５ＱＸ^７ＡＰＸ^１０Ｘ^１１ＳＺ^３を有するポリペプチドに関し、本発明の上記ポリペプチドにおいて、ペプチドは以下から選択される。すなわち、
Ｘ^１＝Ｖ、Ｍ又はＬ、特にＬであり、
Ｘ^２＝Ｖ、Ｌ又はＭ、特にＶであり、
Ｘ^３＝Ｒ、Ｋ又はＣ、特にＲであり、
Ｘ^４＝Ｙ又はＷ、特にＹであり、
Ｘ^５＝Ｓ又はＴ、特にＴであり、
Ｘ^７＝Ｋ、Ｃ又はＲ、特にＫであり、
Ｘ^１０＝Ｑ又はＣ、特にＱであり、
Ｘ^１１＝Ｖ、Ｍ又はＦ、特にＶである。

本発明の好ましい実施形態において、本発明のペプチドは以下のアミノ酸配列の少なくとも１つを含む。すなわち、
ＬＶＲＹＴＱＫＡＰＱＶＳ、ＭＶＲＹＴＱＫＡＰＱＶＳ、ＶＶＲＹＴＱＫＡＰＱＶＳ、ＬＭＲＹＴＱＫＱＰＱＶＳ、ＬＬＲＹＴＱＫＱＰＱＶＳ、ＬＶＫＹＴＱＫＱＰＱＶＳ、ＬＶＣＹＴＱＫＱＰＱＶＳ、ＬＶＲＷＴＱＫＡＰＱＶＳ、ＬＶＲＹＳＱＫＱＰＱＶＳ、ＬＶＲＹＴＣＫＡＰＱＶＳ、ＬＶＲＹＴＱＣＡＰＱＶＳ、ＬＶＲＹＴＱＲＡＰＱＶＳ、ＬＶＲＹＴＱＫＡＰＣＶＳ、ＬＶＲＹＴＱＫＡＰＱＭＳ又はＬＶＲＹＴＱＫＡＰＱＦＳである。配列：ＬＶＲＹＴＱＫＡＰＱＶＳが特に好ましい実施形態である。

本発明によると、上記アミノ酸配列において１つ又は複数のアミノ酸残基が交換、欠失若しくは付加され得、又は、上記ポリペプチドの単一アミノ酸への化学修飾を導入でき、その結果、本発明の非修飾ポリペプチドの生物活性又は薬理活性が改善される。修飾のための個々の方法は、当業者にとって既知である。

さらに、上記ポリペプチドのアミノ酸の少なくとも１つの側鎖は化学修飾され得、特にリン酸化、アミド化、アセチル化、グリコシル化、ＰＥＧ化、ＨＥＳ化、又はそれらの組み合わせがなされ得る。

ＰＥＧ誘導体に適した官能基の選択は、ＰＥＧと結合する分子上で利用可能な反応基の種類に基づく。タンパク質について、代表的な反応性アミノ酸としては、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、チロシンが挙げられる。Ｎ末端アミノ基及びＣ末端カルボン酸は、アルデヒド官能性高分子と結合することによって特異的部位としても用いられ得る。

本発明によると、本発明に係るポリペプチドは少なくとも１つのＤ－アミノ酸を有してもよい。特に本発明のポリペプチドは、本発明のポリペプチド鎖のレトロインベルソ配置においてＤ－アミノ酸の鎖から構成されてもよい。

このため、本発明のペプチドのレトロインベルソ型ペプチドもまた、ペプチダーゼに対してペプチド結合を安定化する他の誘導体同様に本発明の範囲に含まれる。本出願の範囲において誘導体という用語は、Ｎ末端及びＣ末端での切欠体を含むあらゆる長さの断片、Ｄ－アミノ酸残基及び修飾アミノ酸残基を含めたアミノ酸残基の置換を有する本発明のペプチド、さらにはジスルフィド結合や、Ｎ末端及びＣ末端での伸長を有するペプチドを意味する。

本発明のさらなる主題は、本発明のペプチドの少なくとも１つと、薬学的に許容可能な担体とを含む薬剤である。最も単純な実施形態の１つにおいては、本発明のポリペプチドは輸液用の水、生理食塩水又は水性緩衝液で投与され得る。また、様々なサイズの、例えば２０から２．０００ｎｍのナノ粒子を形成するリポソーム内へのカプセル化など、他の剤形も可能である。

典型的には、本発明のペプチドは腫瘍成長を停止するために十分な期間、体重あたり１０～１０００ｍｇ／ｋｇ投与される。投与期間は通常、２から１０週間である。本発明の薬剤は好ましくは、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与、髄腔内投与に適しているか、、又は経肺投与及び経鼻投与に適したエアロゾル形式で存在し、特にリポソーム内にカプセル化されているか、又は水溶液若しくはリポソームパッケージングでの使用のためのものである。

本発明の主題はまた、本発明のポリペプチド、及び／又はその断片、変異体、誘導体及び類似体をコードするポリヌクレオチドである。本発明のポリヌクレオチドはＤＮＡ、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ又はＰＮＡから構成されていてもよい。本発明のポリペプチドをコードする本発明に係るポリヌクレオチドへとハイブリッド形成するポリヌクレオチドも本発明の主題である。

本発明のさらなる主題は、本発明に係るポリヌクレオチドを含むベクター、及び本発明に係るベクターを含む遺伝子操作された宿主細胞である。

本発明のさらなる主題は、本発明のポリペプチドの少なくとも１つに対する抗体である。

一方で、本発明の他の主題は、本発明のポリペプチドに対するアンタゴニスト／阻害化合物である。

本発明の主題はまた、
神経系疾患、特に卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症の処置に、
免疫学の分野では特にＷＨＩＭ症候群、全身性エリテマトーデス及び関節リウマチの処置に、
腫瘍学の分野では特に癌特に肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌等のＣＲＣＸ受容体を示す癌の処置に、
幹細胞の動員と増殖と遊走の欠如、Ｔ細胞活性化、及びＣＴＬ／ＰＤ－１等の免疫芽細胞のサポートの処置に、
火傷に起因する創傷の処置に、
抗線維症（ａｎｔｉｆｉｂｒｏｓｉｓ）の処置に、
瘢痕の治療又は予防に、
心臓病、特に心不全の処置に、
代謝疾患、特に糖尿病の処置に、
ウイルス性疾患、特にＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス（タイプ１及びタイプ２）、水痘帯状疱疹ウイルス、Ａ型肝炎及びＢ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、エプスタイン－バーウイルス感染の処置に、
細菌及び真菌、特にシュードモナス、カンジダ、黄色ブドウ球菌に起因する感染症の処置に、
感染プロセスや異常感染プロセスの処置に、
成長障害の処置、ニューロンの疾病、血液凝固カスケード及び造血の障害、血管疾患、免疫系の疾患の処置に使用するための、並びに
創傷や骨の治癒、肺障害及びアレルギーの改善に使用するための本発明のペプチドである。

本発明に係るポリペプチドを製造するための他のプロセスは、メリフィールド合成での固相合成、又は保護アミノ酸を用いる当業者に既知の方法による液相合成と、その精製である。

さらに本発明に係るポリペプチドの他の製造するためのプロセスは、通常の生物工学的ベクターを使用する当業者に既知の異種発現の方法を採用し得、その後必要に応じて翻訳後修飾又は化学修飾を採用し得る。

本発明の主題は、本発明に係るポリクローナル抗体若しくはモノクローナル抗体を含むか、又は本発明に係るポリペプチドをコードする核酸若しくはｍＲＮＡを含む診断薬である。

本発明のさらなる主題は、
本発明に係るポリペプチド又は本発明に係るポリヌクレオチドを含む診断薬であり、本物質の組織、血漿、尿及び脳脊髄液レベルをアッセイするためのテストシステム用の診断薬、そして本発明に係るポリペプチドを検出する診断薬及びテストシステムであり、ＲＰ－ＨＰＬＣによるサンプル調製、蛋白質沈殿及び／又は固相抽出を組み合わせた、ＭＡＬＤＩ－ＭＳ又はＥＳＩ－ＭＳ等の質量分析法によって、本物質の組織、血漿、尿及び脳脊髄液レベルをアッセイするための診断薬及びテストシステムである。質量分析方法は、フェムトモル又はアトモル量の範囲にある微量の分子を検出するために用いられることが好ましい。

また、ウイルス性疾患、細菌感染及び真菌感染、炎症及び腫瘍形成過程に対するマーカーとして、炎症過程、撹乱された炎症反応、腫瘍性疾患、成長障害、免疫系の疾患、ＷＨＩＭ症候群、全身性エリテマトーデスにおけるマーカーとして、及び骨疾患その他におけるマーカーとしての、本発明に係るポリペプチドを含む診断薬が、本発明の主題である。

本発明をさらに、本発明のペプチドの代表的なものとしてＬＶＲＹＴＱＫＡＰＱＶＳ（配列番号１）のペプチドを用い、より詳細に説明する。

＜ペプチド＞
配列番号１のペプチド及びその様々な誘導体は従来の固相合成によって、Ｆｍｏｃ化学を用い、ペプチドシセサイザ９０５０（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）において合成した。上記ペプチドはＲＰクロマトグラフィーによって精製し、分析ＲＰ－ＨＰＬＣ、ＭＡＬＤＩ－ＭＳ及びＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳによって同一性及び純度を確認した。

＜癌細胞浸潤アッセイ＞
癌細胞浸潤アッセイは、ヒト化ラットで実施した（Ｅｙｏｌ，Ｅ．ｅｔａｌ．，ＯｎｃｏｌｏｇｙＲｅｐｏｒｔｓ，２８：２１７７－２１８７，２０１２）。膵臓癌細胞を移植した。移植の成功は、ルミネセンスイメージング及びＣＸＣＲ４発現の増加によって観察した。

癌細胞の移植成功後、上記ラットを配列番号１に係るペプチドで処置した。１週間の治療後（１週間の治療）、２週間の治療後（２週間の治療）及び治療終了から２週間後の結果を以下の表１に示す。

＜配列番号１のペプチドの結果＞

治療されなかったラットは腫瘍の移植後数日以内に死亡した。

本発明のペプチドを用いて治療されたラットは、少なくとも２週間に渡って生存した。腫瘍の成長は停止し、上記ペプチドの濃度に依存して部分的な腫瘍の寛解又は完全な腫瘍の寛解さえもが観察された。上記ペプチドの毒作用は観察されなかった。

＜配列一覧＞
配列番号１
ＬｅｕＶａｌＡｒｇＴｙｒＴｈｒＧｌｎＬｙｓＡｌａＰｒｏＧｌｎＶａｌＳｅｒ

配列番号２
ＭｅｔＶａｌＡｒｇＴｙｒＴｈｒＧｌｎＬｙｓＡｌａＰｒｏＧｌｎＶａｌＳｅｒ

配列番号３
ＶａｌＶａｌＡｒｇＴｙｒＴｈｒＧｌｎＬｙｓＡｌａＰｒｏＧｌｎＶａｌＳｅｒ

配列番号４
ＬｅｕＭｅｔＡｒｇＴｙｒＴｈｒＧｌｎＬｙｓＧｌｎＰｒｏＧｌｎＶａｌＳｅｒ

配列番号５
ＬｅｕＬｅｕＡｒｇＴｙｒＴｈｒＧｌｎＬｙｓＧｌｎＰｒｏＧｌｎＶａｌＳｅｒ

配列番号６
ＬｅｕＶａｌＬｙｓＴｙｒＴｈｒＧｌｎＬｙｓＧｌｎＰｒｏＧｌｎＶａｌＳｅｒ

配列番号７
ＬｅｕＶａｌＣｙｓＴｙｒＴｈｒＧｌｎＬｙｓＧｌｎＰｒｏＧｌｎＶａｌＳｅｒ

配列番号８
ＬｅｕＶａｌＡｒｇＴｒｐＴｈｒＧｌｎＬｙｓＡｌａＰｒｏＧｌｎＶａｌＳｅｒ

配列番号９
ＬｅｕＶａｌＡｒｇＴｙｒＳｅｒＧｌｎＬｙｓＧｌｎＰｒｏＧｌｎＶａｌＳｅｒ

配列番号１０
ＬｅｕＶａｌＡｒｇＴｙｒＴｈｒＣｙｓＬｙｓＡｌａＰｒｏＧｌｎＶａｌＳｅｒ

配列番号１１
ＬｅｕＶａｌＡｒｇＴｙｒＴｈｒＧｌｎＣｙｓＡｌａＰｒｏＧｌｎＶａｌＳｅｒ

配列番号１２
ＬｅｕＶａｌＡｒｇＴｙｒＴｈｒＧｌｎＡｒｇＡｌａＰｒｏＧｌｎＶａｌＳｅｒ

配列番号１３
ＬｅｕＶａｌＡｒｇＴｙｒＴｈｒＧｌｎＬｙｓＡｌａＰｒｏＣｙｓＶａｌＳｅｒ

配列番号１４
ＬｅｕＶａｌＡｒｇＴｙｒＴｈｒＧｌｎＬｙｓＡｌａＰｒｏＧｌｎＭｅｔＳｅｒ

配列番号１５
ＬｅｕＶａｌＡｒｇＴｙｒＴｈｒＧｌｎＬｙｓＡｌａＰｒｏＧｌｎＰｈｅＳｅｒ

Claims

１文字のコードで記載された、下記一般式で表されるアミノ酸配列：
Ｚ^１Ｘ^１Ｘ^２Ｘ^３Ｘ^４Ｘ^５ＱＸ^７ＡＰＸ^１０Ｘ^１１ＳＺ^３を有するポリペプチドであって、
Ｘ^１＝Ｖ、Ｍ又はＬ、特にＬであり、
Ｘ^２＝Ｖ、Ｌ又はＭ、特にＶであり、
Ｘ^３＝Ｒ、Ｋ又はＣ、特にＲであり、
Ｘ^４＝Ｙ又はＷ、特にＹであり、
Ｘ^５＝Ｓ又はＴ、特にＴであり、
Ｘ^７＝Ｋ、Ｃ又はＲ、特にＫであり、
Ｘ^１０＝Ｑ又はＣ、特にＱであり、
Ｘ^１１＝Ｖ、Ｍ又はＦ、特にＶであり、
かつ、Ｚ^１＝０、Ｚ^２又はピログルタミン酸であり、
Ｚ^２＝０、又は上記ペプチド鎖のＮ末端窒素原子を修飾したものであり、この修飾は上記ペプチドの上記Ｎ末端アミノ酸のアミノ基とともに－ＮＲ^２Ｒ^３構造を有する部分を形成し、Ｒ^２及び／又はＲ^３は互いに独立してＨ、又は置換若しくは非置換のアシル基、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基であり、
Ｚ^３＝０又はＺ^４であり、
Ｚ^４＝０、又は上記ペプチド鎖のＣ末端カルボキシル基を修飾したものであり、この修飾は上記ペプチドの上記Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基とともに－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１構造又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^２Ｒ^３構造を有する部分を形成し、Ｒ^１は置換若しくは非置換のアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基であるポリペプチド。
アミノ酸配列：ＬＶＲＹＴＱＫＡＰＱＶＳ、ＭＶＲＹＴＱＫＡＰＱＶＳ、ＶＶＲＹＴＱＫＡＰＱＶＳ、ＬＭＲＹＴＱＫＱＰＱＶＳ、ＬＬＲＹＴＱＫＱＰＱＶＳ、ＬＶＫＹＴＱＫＱＰＱＶＳ、ＬＶＣＹＴＱＫＱＰＱＶＳ、ＬＶＲＷＴＱＫＡＰＱＶＳ、ＬＶＲＹＳＱＫＱＰＱＶＳ、ＬＶＲＹＴＣＫＡＰＱＶＳ、ＬＶＲＹＴＱＣＡＰＱＶＳ、ＬＶＲＹＴＱＲＡＰＱＶＳ、ＬＶＲＹＴＱＫＡＰＣＶＳ、ＬＶＲＹＴＱＫＡＰＱＭＳ又はＬＶＲＹＴＱＫＡＰＱＦＳを有するか、又は当該アミノ酸配列から成るポリペプチドから成る群から選択される請求項１に記載のポリペプチド。
上記アミノ酸配列において１つ又は複数のアミノ酸残基が交換、欠失若しくは付加され、又は上記ポリペプチドの単一アミノ酸への化学修飾が導入されており、その結果、請求項１又は請求項２の非修飾ポリペプチドの生物活性又は薬理活性が改善された請求項１又は請求項２に記載のポリペプチド。
上記ポリペプチドのアミノ酸の少なくとも１つの側鎖が化学修飾された、特にリン酸化、アミド化、アセチル化、グリコシル化、ＰＥＧ化、ＨＥＳ化、又はそれらの組み合わせがなされた請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
上記ポリペプチドが少なくとも１つのＤ－アミノ酸を含む請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
請求項１から請求項５のいずれか１項に記載のポリペプチドの少なくとも１つと、薬学的に許容可能な担体とを含む薬剤。
経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与、髄腔内投与に適しているか、又は経肺投与に適したエアロゾル形式とされ、特にリポソーム内にカプセル化されているか、又は水溶液若しくはリポソームパッケージングでの使用のための請求項６に記載の薬剤。
請求項１から請求項５のいずれか１項に記載のポリペプチド、及び／又はその断片、変異体、誘導体及び類似体をコードするポリヌクレオチド。
ＤＮＡ、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ又はＰＮＡから構成されることを特徴とする請求項８に記載のポリヌクレオチド。
請求項８に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
請求項１０に記載のベクターを含む遺伝子操作された宿主細胞。
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のポリペプチドをコードする請求項８に記載のポリヌクレオチドへとハイブリッド形成するポリヌクレオチド。
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のポリペプチドに対する抗体。
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のポリペプチドに対するアンタゴニスト／阻害物質。
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のポリペプチドであって、
神経系疾患、特に卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症の処置に、
免疫学の分野では特にＷＨＩＭ症候群、全身性エリテマトーデス及び関節リウマチの処置に、
腫瘍学の分野では特に癌特に肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌等のＣＲＣＸ受容体を示す癌の処置に、
幹細胞の動員と増殖と遊走の欠除、Ｔ細胞活性化、及びＣＴＬ／ＰＤ－１等の免疫芽細胞のサポートの処置に、
火傷に起因する創傷の処置に、
抗線維症の処置に、
瘢痕の治療又は予防に、
心臓病、特に心不全の処置に、
代謝疾患、特に糖尿病の処置に、
ウイルス性疾患、特にＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス（タイプ１及びタイプ２）、水痘帯状疱疹ウイルス、Ａ型肝炎及びＢ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、エプスタイン－バーウイルス感染の処置に、
細菌及び真菌、特にシュードモナス、カンジダ、黄色ブドウ球菌に起因する感染症の処置に、
感染プロセスや異常感染プロセスの処置に、
成長障害の処置、ニューロンの疾病、血液凝固カスケード及び造血の障害、血管疾患、免疫系の疾患の処置に使用するための、並びに
創傷や骨の治癒の改善に使用するためのポリペプチド。
請求項１に記載のポリペプチドを調製するためのプロセスであって、
陽イオン交換抽出、それに続く吸収物質の溶出、上記ペプチドを含む抽出物の再生陽イオン交換クロマトグラフィー及び分画逆相クロマトグラフィーによる血液濾液からの抽出によって調製するプロセス。
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のポリペプチドを調製するためのプロセスであって、メリフィールド合成での固相合成、又は保護アミノ酸を用いる当業者に既知の方法による液相合成と、その精製とによって調製するプロセス。
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のポリペプチドを調製するためのプロセスであって、通常の生物工学的ベクターを使用する当業者に既知の異種発現の方法、及びその後の必要に応じた翻訳後修飾又は化学修飾によって調製するプロセス。
請求項１３に記載のポリクローナル抗体若しくはモノクローナル抗体を含むか、又は請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のポリペプチドをコードする核酸若しくはｍＲＮＡを含む診断薬。
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のポリペプチド又は請求項８に記載のポリヌクレオチドを含む診断薬であって、本物質の組織、血漿、尿及び脳脊髄液レベルをアッセイするためのテストシステム用の診断薬。
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のポリペプチドを検出する診断薬及びテストシステムであって、ＲＰ－ＨＰＬＣによるサンプル調製、蛋白質沈殿及び／又は固相抽出を組み合わせた、ＭＡＬＤＩ－ＭＳ又はＥＳＩ－ＭＳ等の質量分析法によって、本物質の組織、血漿、尿及び脳脊髄液レベルをアッセイするための診断薬及びテストシステム。
ウイルス疾患、細菌感染及び真菌感染、炎症及び腫瘍形成過程に対するマーカーとして、炎症過程、撹乱された炎症反応、腫瘍性疾患、成長障害、免疫系の疾患におけるマーカーとして、及び骨疾患におけるマーカーとしての請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のポリペプチドを含む診断薬。