CN111094320A - 用于治疗疾病的多肽 - Google Patents

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CN111094320A CN201880057175.2A CN201880057175A CN111094320A CN 111094320 A CN111094320 A CN 111094320A CN 201880057175 A CN201880057175 A CN 201880057175A CN 111094320 A CN111094320 A CN 111094320A
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Abstract

多肽具有以单个字母代码书写的氨基酸序列通式：Z1 I X2 R W X5 X6 K X8 P X10 X11 S Z3，其中X2＝V、M或L，尤其是L；X5＝S或T；X6＝K或R，尤其是R；X8＝V、M、L或F，尤其是M；X10＝Q或C，尤其是C；X11＝V、M或F，尤其是V；Z1＝0、Z2或焦谷氨酸，其中Z2＝是肽链N末端氮原子的修饰体，该修饰体与肽N末端氨基酸的氨基一起形成结构为‑NR2R3的部分，其中R2和/或R3彼此独立地为H，或取代或未取代的酰基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂环烷基；Z3＝0或Z4，其中Z4＝是肽链C末端羧基的修饰体，该修饰体与肽C末端氨基酸的羧基一起形成结构为‑C(O)‑O‑R1或C(O)‑NR2R3的部分，其中R1是取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂环烷基；R2和R3的定义如上。

Description

用于治疗疾病的多肽
本发明涉及多肽，具体地涉及本发明所述肽的治疗用途以及其制备方法。
发明背景
当细胞在体内运动、生长和分化时，就会涉及所谓的趋化因子(引诱剂)。这些通过细胞表面上的趋化因子受体影响细胞。所述受体之一，CXC趋化因子受体4(CXCR4)激活癌细胞的快速生长和迁移，形成遍及全身尤其是在肺、骨骼和肝脏的转移。如果趋化因子受体被上调，大多数类型的癌症会通过所述趋化因子受体变得更具侵略性。
CXCR4是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，其中基质细胞衍生因子1(SDF-1或CXCL12)是唯一公开的配体。CXCR4参与多种发育和生理过程，包括干细胞归巢(Mohle和Drost,2012)和免疫细胞迁移(Campbell等,2003)。CXCR4-CXCL12轴也在先天性和适应性免疫以及各种疾病过程中起作用，例如癌细胞转移、白血病细胞迁移、类风湿性关节炎和肺纤维化(Nagasawa等,1996；Zou等,1998；Tachibana等,1998；Furze等,2008)。人造CXCR4拮抗剂能够动员造血干细胞(HSC)，其可用于器官移植或化学疗法后的免疫重建(Ratajczak和Kim,2012；Schroeder和DiPersio,2012)。此外，CXCR4还是HIV-1进入靶细胞的主要共受体(Feng等,1996；Bleul等,1996)。CXCR4的共受体利用非常高效，且体内淋巴组织中很高比例的CD4+T细胞表达此GPCR。但是，在HIV-1感染慢性期，几乎只有利用5型C-C趋化因子受体(CCR5)的HIV-1变异体被传播和发现(Alkhatib等,1996；Deng等,1996；Dragic等,1996)。已有人提出，多种因素导致CXCR4亲向性的(X4)HIV-1菌株传播效率低下(Margolis和Shattock,2006)。然而，尚不清楚在免疫能力强的个体中有效控制X4 HIV-1的基本机制。
多种迹象显示，CXCR4拮抗剂的研究近来已成为一个极大的项目领域。尤其是，还未能如预期那样，在临床研究中成功找到干预癌细胞增殖、分化和转移的策略。化合物之一，即AMD3100是CXCR4拮抗剂(一种双环素化合物：Hendrix和Flexner2000)，因毒性副作用，不得不中止其用于长期治疗的开发。尽管AMD3100被注册单剂短期用于干细胞动员，但是寻找靶向CXCR4的合格拮抗剂仍然是一项挑战。
Terjee，S.等最近在Adv Cancer Res.2014；124:31-82中评议了关于CXCR4在癌症中的作用。
WO 2009/004054A2公开了具有氨基酸序列Z1-LVRYTKKVPQVSTPTL-Z2的肽(ALB-408)及其生物活性片段和/或变体和/或衍生物，尤其是酰胺化、乙酰化、硫酸化、磷酸化和/或糖基化衍生物，以及具有ALB408-423的生物学活性的可通过多次合成获得的肽；其中Z代表0-10个氨基酸残基的数目。
WO 2014/198834A1公开了有效阻断CXC趋化因子受体4(CXCR4)介导的HIV-1NL4-3(X4亲和性的)感染的肽，尤其是二聚体，所述IC50值小于50μM。
本发明的一个目的是提供肽，所述肽抑制癌细胞增殖、转移并显示通过不同类似物以及抗炎性变态反应寻址的癌症类型。
本发明的一个目的是提供一种能够降低CXCR4的受体活性的化合物。
本发明的另一个目的是提供一种能够影响癌细胞的增殖的化合物。
本发明的另一个目的是提供一种能够影响癌细胞的迁移或归巢的化合物。
本发明的另一个目的是提供一种能够影响转移瘤形成的化合物。
本发明的另一个目的是提供一种能够治疗高度侵袭性肿瘤的化合物，从而使癌症得到显著抑制或成为慢性疾病。
本发明的另一个目的是提供一种能够调节和治疗各种疾病的化合物，例如免疫和过敏性疾病，组织生长和神经系统调节。
发明内容
本发明的任何多肽解决了本发明的目的。本发明的多肽显示出巨大的治疗潜力。
本发明的多肽包含氨基酸序列通式(以单字母代码书写)：
Z1 I X2 R W X5 X6 K X8 P X10 X11 S Z3，
其中
X2＝V、M或L，尤其是L，
X5＝S或T，
X6＝K或R，尤其是R，
X8＝V、M、L或F，尤其是M，
X10＝Q或C，尤其是C，及
X11＝V、M或F，尤其是V；
Z1＝0，Z2、或<E，其中Z2＝0或为肽链N末端氮原子的修饰体，该修饰体与肽N末端氨基酸的氨基一起形成具有-NR2R3结构的部分，其中R2和/或R3彼此独立地为H或取代或未取代的酰基烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂环烷基；
Z3＝0或Z4，其中
Z4＝0或为肽链C末端羧基的修饰体，该修饰体与肽C末端氨基酸的羧基一起形成具有-C(O)-O-R1或-C(O)-NR2R3结构的部分，其中R1是取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂环烷基；和
其中其它缩写具有以下含义：
Cap＝己酸(C6羧酸)，Aca＝氨基己酸，<E＝焦谷氨酸，Val＝戊酸(C5羧酸)，及Sul＝磺基氨基酸。
在本发明的一个实施方案中，本发明的肽包含以下氨基酸序列中的至少一个：
IVRWSKKVPQVS，IMRWSRKMPCVS，ILRWSRKLPCVS，ILRWSRKMPCVS，ILRWTRKMPCVS，ILRWSRKMPCMS，ILRWSRKFPCVS，ILRWSRKMPCFS，ILRWSRKMPQFS，和IVRWSKKMPQVS。
根据本发明，序列中的单个或几个氨基酸残基可以交换、缺失或添加，或者可以在所述多肽的单个氨基酸上引入化学修饰以改善本发明的未修饰的多肽的生物学或药理活性。各种修饰方法是技术人员已知的。
此外，所述多肽的氨基酸的至少一个侧链可以被化学修饰，尤其是磷酸化、酰胺化、乙酰化、糖基化、PEG化、HES化或其组合。
基于将与PEG偶联的分子上可用的反应性基团类型来选择所述PEG衍生物的合适官能团。对于蛋白质，典型的反应性氨基酸包括赖氨酸、半胱氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸。所述N末端氨基和C末端羧酸也可以作为特定位点与醛官能聚合物共轭。
根据本发明，根据本发明的多肽可以包含至少一种D-氨基酸。尤其地，本发明的多肽可以由本发明的多肽链的逆-反构型(retro-inverso configuration)的D-氨基酸链组成。
本发明的另一主题是包含至少一种本发明多肽和一种药学上可接受载体的药物。在一个最简单的实施方案中，本发明的多肽可在输注用的水、生理盐水、或缓冲水溶液中施用。其他试剂也是可能的，例如包封在脂质体中形成各种尺寸的纳米颗粒，例如20-2.000nm。
本发明的肽通常以10-1,000mg/kg体重的量施用足以终止肿瘤生长的一段时间。给药时间为两到十周。本发明的药物优选适合于口服、静脉内、肌内、皮内、皮下、鞘内施用，或适于经肺和鼻内施用的气雾剂形式，尤其是封装在脂质体内，或以水性或脂质体包装使用。
本发明的主题还是一种编码本发明的多肽和/或其片段、变体、衍生物和类似物的多核苷酸。本发明的多核苷酸可以由DNA、RNA、基因组DNA或PNA构成。与编码本发明多肽的多核苷酸杂交的多核苷酸也是本发明的主题。
本发明的另一个主题是一种包含根据本发明的多核苷酸的载体，以及一种包含根据本发明的载体的基因工程改造的宿主细胞。
本发明的另一个主题是一种针对至少一种本发明的多肽的抗体。
本发明的另一个主题是一种针对根据本发明的多肽的拮抗剂/抑制剂化合物。
本发明的主题还是本发明的肽，所述肽用于治疗神经系统疾病，尤其是中风、帕金森病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症等；在免疫学领域，尤其是用于治疗WHIm综合征、红斑狼疮和类风湿关节炎；用于肿瘤学领域，具体是用于治疗癌症，尤其是表现出所述CRCX受体的癌症，例如肝癌、胰腺癌、前列腺癌或乳腺癌；用于治疗干细胞动员、增殖和迁移的缺乏，T细胞活化以及支持免疫母细胞(如CTL/PD-1)；用于治疗灼伤造成的伤口；用于抗纤维化的治疗；用于治疗或预防疤痕；用于治疗心脏病，尤其是心脏功能不全；用于治疗代谢紊乱，尤其是糖尿病；用于治疗病毒性疾病，尤其是HIV-1、HIV-2、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒(1型和2型)、水痘带状疱疹病毒、甲型肝炎和乙型肝炎病毒、流感病毒、脊髓灰质炎病毒、犀牛病毒、风疹病毒、麻疹病毒、狂犬病病毒、卢斯肉瘤病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒感染；用于治疗由细菌和真菌引起的感染，尤其是假单胞菌、念珠菌、金黄色葡萄球菌；用于治疗感染过程，尤其是异常感染过程；用于治疗生长失调、神经元疾病、凝血级联和造血疾病、血管疾病、免疫系统疾病、以及改善伤口和骨骼愈合、肺部疾病、和过敏症。
根据本发明的多肽的另一种生产方法是通过本领域技术人员已知的方法，使用受保护的氨基酸进行固相合成(Merrifield合成)或液相合成，以及对其进行纯化。
根据本发明的多肽的另一种生产方法，可以采用本领域技术人员已知的使用普通生物技术载体作异源表达的方法，并且如果必要的话，随后进行翻译后或化学修饰。
本发明的主题是一种诊断试剂，其包含根据本发明的多或单克隆抗体或包含编码根据本发明的多肽的核酸或mRNA。
本发明的另一主题是一种包含本发明的多肽或本发明的多核苷酸的诊断试剂，用于测定该物质的组织、血浆、尿液和脑脊髓液水平的测试系统，一种检测本发明多肽的诊断试剂和测试系统，所述诊断试剂和测试系统借助质谱方法，例如MALDI-MS或ESI-MS并结合通过RP-HPLC、蛋白质沉淀和/或固相萃取的样品制备方法来测定该物质的组织、血浆、尿液和脑脊髓液水平。优选地，质谱法用于检测在飞(femto)摩尔或阿(atto)摩尔量范围内的微量分子。
同样，本发明的主题是一种诊断剂，所述诊断剂包含根据本发明的多肽作为用于病毒性疾病、细菌和真菌感染，炎性和赘生性过程的标志物，以及作为炎性过程、紊乱的炎症反应、肿瘤疾病、生长失调、免疫系统疾病、WHIm综合征、红斑狼疮以及骨疾病及其他疾病的标志物。
利用肽IVRWSKKVPQVS(Seq.ID No.:1)和ILRWSRKMPQFS(Seq.ID No.:9)作为本发明的肽典型的代表更详细地描述本发明。
实施例
肽类
使用Fmoc化学方法，在肽合成仪9050(应用生物系统)上通过常规固相合成法合成Seq ID No.:1和Seq ID No.:9的肽及其各种衍生物。所述肽通过RP色谱法纯化，并通过分析型RP-HPLC，MALDI-MS和LC-ESI-MS鉴定其“身份”和纯度。
癌细胞侵袭检测
在人源化大鼠上进行癌细胞侵袭试验(Eyol,E.等,Oncology Reports,28:2177-2187,2012)。植入胰腺癌细胞。通过发光成像以及CXCR4表达增加观察到了移植成功。
成功植入癌细胞后，分别用肽Seq ID No.:1和Seq ID No.:9治疗大鼠。下表描述了治疗1周(治疗1w)、治疗2周(治疗2w)和治疗结束2周后的结果。
Seq ID No.:1肽的结果
肽量 1w治疗 2w治疗 治疗结束后2w
0毫克(对照) 肿瘤生长 肿瘤生长 肿瘤生长
10毫克 无肿瘤生长 肿瘤生长 肿瘤生长
20毫克 无肿瘤生长 完全消退 完全消退
70毫克 无肿瘤生长 消退 完全消退
7毫克 肿瘤生长(轻微) 无肿瘤生长 肿瘤生长(轻微)
70毫克 肿瘤生长(轻微) 肿瘤生长(轻微) 肿瘤生长(轻微)
70毫克 部分消退
70毫克 部分消退
35毫克 部分消退
35毫克 完全消退
Seq ID No:9肽的结果
肽量 1w治疗 2w治疗 治疗结束后2w
0毫克(对照) 肿瘤生长 肿瘤生长 肿瘤生长
35毫克 肿瘤生长(轻微) 消退(轻微) 肿瘤生长
70毫克 肿瘤生长 部分消退 肿瘤生长
35毫克 完全消退
35毫克 完全消退
70毫克 部分消退
70毫克 部分消退
未经治疗的大鼠在植入肿瘤后几天内死亡。
使用本发明的肽进行治疗的大鼠存活至少两周。观察到，肿瘤生长停止，且根据浓度肿瘤部分或甚至完全消退。未观察到肽的毒性作用。
序列表
<110> 尼欧派普制药有限公司
<120> 用于治疗疾病的多肽
<130> 182081WO
<150> EP17190152.3
<151> 2017-09-08
<150> EP17205238.3
<151> 2017-12-04
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人类(human)
<400> 1
Ile Val Arg Trp Ser Lys Lys Val Pro Gln Val Ser
1 5 10
<210> 2
<211> 12
<212> PRT
<213> 人类(human)
<400> 2
Ile Met Arg Trp Ser Arg Lys Met Pro Cys Val Ser
1 5 10
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> 人类(human)
<400> 3
Ile Leu Arg Trp Ser Arg Lys Leu Pro Cys Val Ser
1 5 10
<210> 4
<211> 12
<212> PRT
<213> 人类(human)
<400> 4
Ile Leu Arg Trp Ser Arg Lys Met Pro Cys Val Ser
1 5 10
<210> 5
<211> 12
<212> PRT
<213> 人类(human)
<400> 5
Ile Leu Arg Trp Thr Arg Lys Met Pro Cys Val Ser
1 5 10
<210> 6
<211> 12
<212> PRT
<213> 人类(human)
<400> 6
Ile Leu Arg Trp Ser Arg Lys Met Pro Cys Met Ser
1 5 10
<210> 7
<211> 12
<212> PRT
<213> 人类(human)
<400> 7
Ile Leu Arg Trp Ser Arg Lys Phe Pro Cys Val Ser
1 5 10
<210> 8
<211> 12
<212> PRT
<213> 人类(human)
<400> 8
Ile Leu Arg Trp Ser Arg Lys Met Pro Cys Phe Ser
1 5 10
<210> 9
<211> 12
<212> PRT
<213> 人类(human)
<400> 9
Ile Leu Arg Trp Ser Arg Lys Met Pro Gln Phe Ser
1 5 10
<210> 10
<211> 12
<212> PRT
<213> 人类(human)
<400> 10
Ile Val Arg Trp Ser Lys Lys Met Pro Gln Val Ser
1 5 10

Claims (23)

1.一种多肽，具有以单个字母代码书写的氨基酸序列通式：
Z1 IX2 R W X5 X6 K X8 P X10 X11 S Z3，
其中
X2＝V、M或L，尤其是L，
X5＝S或T，
X6＝K或R，尤其是R，
X8＝V、M、L或F，尤其是M，
X10＝Q或C，尤其是C，
X11＝V、M或F，尤其是V；
Z1＝0，Z2或焦谷氨酸，其中Z2＝肽链N末端氮原子的修饰体，所述修饰体与肽N末端氨基酸的氨基一起形成结构为-NR2R3的部分，其中R2和/或R3彼此独立地为H或取代或未取代的酰基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基或杂环烷基；
Z3＝0或Z4，其中
Z4＝肽链C末端羧基的修饰体，所述修饰体与肽C末端氨基酸的羧基一起形成结构为–C(O)-O-R1或-C(O)-NR2R3的部分，其中R1是取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基、环烷基或杂环烷基；且R2和R3的定义如上。
2.根据权利要求1所述的多肽，选自具有以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列构成的多肽：氨基酸序列IVRSSKKVPQVS，IMRWSRKMPCVS，ILRWSRKLPCVS，ILRWSRKMPCVS，ILRWTRKMPCVS，ILRSSRKMPCMS，ILRSSRKFPCVS，ILRWSRKMPCFS，ILRSWSKMPQFS和IVRSWKKQQVS。
3.根据权利要求1或2所述的多肽，其中所述序列中的一个或几个氨基酸残基被交换、缺失或添加，或者在所述多肽的单个氨基酸上引入了化学修饰，从而改善了权利要求1或2的未修饰的多肽的生物学或药理活性。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的多肽，其中所述多肽的氨基酸的至少一个侧链被化学修饰，尤其是磷酸化、酰胺化、乙酰化、糖基化、PEG化、HES化、或其组合。
5.根据权利要求1至4中任一项的多肽，其中所述多肽包含至少一种D-氨基酸。
6.根据权利要求5所述的多肽，其中所述多肽的氨基酸链是根据权利要求1至4中任一项所述的多肽的逆反链。
7.一种药物，其包含至少一种根据权利要求1至6中任一项所述的多肽和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物，其适合于口服、静脉内、肌内、皮肤内、皮肤下、鞘内施用，或以适于经肺施用的气雾剂形式，尤其是封装在脂质体中，或以水性或脂质体包装使用。
9.一种多核苷酸，编码根据权利要求1至6中任一项的多肽和/或其片段、变体、衍生物和类似物。
10.根据权利要求9的多核苷酸，其特征在于，由DNA、RNA、基因组DNA或PNA构成。
11.一种包含根据权利要求9的多核苷酸的载体。
12.一种基因工程改造的宿主细胞，其包含权利要求11的载体。
13.多核苷酸，所述多核苷酸与权利要求9的多核苷酸杂交。
14.抗体，所述抗体针对权利要求1至6中任一项的多肽。
15.一种拮抗剂/抑制剂，所述拮抗剂/抑制剂针对权利要求1至6中任一项的多肽。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的多肽，用于治疗神经系统疾病，尤其是中风、帕金森病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症；用于免疫学领域，尤其是用于治疗WHIm综合征、红斑狼疮和类风湿关节炎；用于肿瘤学领域，具体是用于癌症的治疗，尤其是表现出所述CRCX受体的癌症，例如肝癌、胰腺癌、前列腺癌或乳腺癌；用于治疗干细胞动员、增殖和迁移的缺乏，T细胞活化以及免疫母细胞的支持，如CTL/PD-1；治疗灼伤造成的伤口；用于治疗抗纤维化；治疗或预防疤痕；用于治疗心脏病，尤其是心脏功能不全；用于治疗代谢紊乱，尤其是糖尿病；用于治疗病毒性疾病、尤其是HIV-1、HIV-2、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒(1型和2型)、水痘带状疱疹病毒、甲型肝炎和乙型肝炎病毒、流感病毒、脊髓灰质炎病毒、犀牛病毒、风疹病毒、麻疹病毒、狂犬病病毒、卢斯肉瘤病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒的感染；用于治疗由细菌和真菌引起的感染，尤其是假单胞菌、念珠菌、金黄色葡萄球菌；用于治疗感染过程，异常感染过程；治疗生长障碍、神经元疾病、凝血级联和造血疾病、血管疾病、免疫系统疾病，以及改善伤口和骨骼愈合。
17.根据权利要求1的多肽的制备方法，所述方法通过阳离子交换提取从血滤液中作提取，然后洗脱吸附的物质，对含有肽的提取物进行再生的阳离子交换色谱，以及分步反相色谱法。
18.一种根据权利要求1至6中任一项的多肽的制备方法，根据本领域技术人员已知的方法，使用受保护的氨基酸通过固相合成，Merrifield合成或液相合成法进行，并对其纯化。
19.一种制备根据权利要求1至6中任一项的多肽的方法，所述方法为通过用生物技术载体作异源表达，以及如有必要，随后进行翻译后或化学修饰的方法。
20.一种诊断试剂，其包含根据权利要求14的多或单克隆抗体或包含编码根据权利要求1至6中任一项的多肽的核酸或mRNA。
21.一种诊断试剂，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的多肽或根据权利要求9所述的多核苷酸，用于检测该物质的组织、血浆、尿液和脑脊髓液水平的测试系统。
22.检测根据权利要求1至6中任一项所述的多肽的诊断试剂和测试系统，其借助质谱法，例如MALDI-MS或ESI-MS并结合RP-HPLC、蛋白质沉淀和/或固相萃取的样品制备方法，来测定该物质的组织、血浆、尿液和脑脊髓液水平。
23.一种诊断试剂，所述诊断试剂包含权利要求1至6中任一项的多肽作为病毒疾病、细菌和真菌感染、炎性和肿瘤过程的标志物，作为炎性过程、炎症反应紊乱、肿瘤疾病、生长障碍、免疫系统疾病的标志物，及作为骨骼疾病的标志物。
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