JP2020530027A - ヘモペキシン製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)少なくとも50mg/mLのヘモペキシン含有量と;
(b)少なくとも15mMのリン酸緩衝液と;
(c)pH5.8〜8と;
(d)少なくとも50mMの塩化ナトリウムと
を含む、精製ヘモペキシンの安定な液体製剤が提供される。
(a)少なくとも50mg/mLのヘモペキシン含有量と;
(b)少なくとも15mMのリン酸緩衝液と;
(c)pH5.8〜8と;
(d)少なくとも50mMの塩化ナトリウムと
を含む、精製ヘモペキシンの安定な液体製剤が提供される。
ヘモペキシンは、少なくとも一部は、高い親和性(Kd<1pM)でヘムに結合し、血流から肝臓へのヘム特異的担体として機能するその能力に起因して、ヘム毒性に対する防御の第一線となる。ヘモペキシンはまた、セリンプロテアーゼ活性、ならびに抗炎症および炎症促進活性、細胞接着を阻害する能力ならびに一定の二価金属イオンの結合のようないくつかの他の機能を有することが報告されている。ヘモペキシンの特徴のいくつかを以下の表1に要約する:
ヒトヘモペキシン前駆体(配列番号1)
MARVLGAPVA LGLWSLCWSL AIATPLPPTS AHGNVAEGET KPDPDVTERC SDGWSFDATT LDDNGTMLFF KGEFVWKSHK WDRELISERW KNFPSPVDAA FRQGHNSVFL IKGDKVWVYP PEKKEKGYPK LLQDEFPGIP SPLDAAVECH RGECQAEGVL FFQGDREWFW DLATGTMKER SWPAVGNCSS ALRWLGRYYC FQGNQFLRFD PVRGEVPPRY PRDVRDYFMP CPGRGHGHRN GTGHGNSTHH GPEYMRCSPH LVLSALTSDN HGATYAFSGT HYWRLDTSRD GWHSWPIAHQ WPQGPSAVDA AFSWEEKLYL VQGTQVYVFL TKGGYTLVSG YPKRLEKEVG TPHGIILDSV DAAFICPGSS RLHIMAGRRL WWLDLKSGAQ ATWTELPWPH EKVDGALCME KSLGPNSCSA NGPGLYLIHG PNLYCYSDVE KLNAAKALPQ PQNVTSLLGC TH
本発明者らは、驚くべきことに、精製ヘモペキシンの液体製剤に組み込まれる塩化ナトリウムの量が、その中のヘモペキシンの安定性と直接相関することを発見した。
本発明者らは、驚くべきことに、精製ヘモペキシンの液体製剤に組み込まれるリン酸緩衝液の種類および量もヘモペキシンの安定性に影響を及ぼすことを発見した。
本発明者らはまた、pHも溶液中のヘモペキシンの安定性の維持で役割を果たすことを発見した。
本発明者らはまた、導電率が、少なくとも部分的に、溶液中のヘモペキシンの安定性に寄与できることを発見した。本明細書に開示される一実施形態では、精製ヘモペキシンの液体製剤は、少なくとも10mS/cmの導電率を含む。「少なくとも10mS/cm」は、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mS/cmなどを意味する。別の実施形態では、精製ヘモペキシンの液体製剤は、10〜45mS/cmの導電率を含む。
いくつかの実施形態では、液体製剤は、安定剤をさらに含むことができる。適切な安定剤は当業者に知られているが、その例示的な例としては、アミノ酸、炭水化物、塩および/または界面活性剤(例えば、非イオン性界面活性剤)が挙げられる。いくつかの実施形態では、安定剤は、糖アルコールとアミノ酸の混合物を含む。安定剤は、糖(例えば、スクロースまたはトレハロース)、糖アルコール(例えば、マンニトールまたはソルビトール)およびアミノ酸(例えば、プロリン、グリシンおよびアルギニン)の混合物を含むことができる。好ましい実施形態では、製剤は、アルギニンのようなアミノ酸を含む。他の実施形態では、製剤は、最大100mMの濃度の二価金属イオンおよび米国特許第7045601号に記載される錯化剤を含む。
(a)100〜300mg/mLのヘモペキシン含有量と;
(b)15mM〜200mMのリン酸緩衝液と;
(c)pH6.5〜8.0と;
(d)150mM〜400mMの塩化ナトリウムと;
(e)場合により、0.02%v/v未満の量の非イオン性界面活性剤と
を含む、精製ヘモペキシンの安定な液体製剤が提供される。
(a)100〜300mg/mLのヘモペキシン含有量と;
(b)15mM〜200mMのリン酸緩衝液と;
(c)pH6.5〜8.0と;
(d)150mM〜400mMの塩化ナトリウムと;
(e)0.02%v/v未満の量の非イオン性界面活性剤と
を含む、精製ヘモペキシンの安定な液体製剤が提供される。
(a)100〜300mg/mLのヘモペキシン含有量と;
(b)15mM〜200mMのクエン酸塩リン酸塩緩衝液と;
(c)pH6.5〜8.0と;
(d)150mM〜400mMの塩化ナトリウムと;
(e)場合により、0.02%v/v未満の量の非イオン性界面活性剤と
を含む、精製ヘモペキシンの安定な液体製剤が提供される。
(a)100〜300mg/mLのヘモペキシン含有量と;
(b)15mM〜200mMのクエン酸塩リン酸塩緩衝液と;
(c)pH6.5〜8.0と;
(d)150mM〜400mMの塩化ナトリウムと;
(e)0.02%v/v未満の量の非イオン性界面活性剤と
を含む、精製ヘモペキシンの安定な液体製剤が提供される。
(a)100〜300mg/mLのヘモペキシン含有量と;
(b)15mM〜200mMのクエン酸塩リン酸塩緩衝液と;
(c)pH7.0〜7.6と;
(d)150mM〜400mMの塩化ナトリウムと;
(e)場合により、0.02%v/v未満の量の非イオン性界面活性剤と
を含む、精製ヘモペキシンの安定な液体製剤が提供される。
(a)100〜300mg/mLのヘモペキシン含有量と;
(b)15mM〜200mMのクエン酸塩リン酸塩緩衝液と;
(c)pH7.0〜7.6と;
(d)150mM〜400mMの塩化ナトリウムと;
(e)0.02%v/v未満の量の非イオン性界面活性剤と
を含む、精製ヘモペキシンの安定な液体製剤が提供される。
本明細書の他に言及されるように、精製ヘモペキシンは、PBSのような標準的な緩衝溶液中で本質的に不安定である。このことが、特に経時的な製剤の貯蔵に関して大きな問題をもたらす。例えば、本明細書に開示される本発明者ら自身のデータによって示されるように、リン酸緩衝食塩水(PBS;10mMリン酸ナトリウム、1.8mMリン酸カリウム、137mM NaCl、2.7mM KCl;pH7.4)で製剤化された精製ヘモペキシンは、示差走査蛍光定量(DSF)によって決定されるように比較的不安定である。PBSと対照的に、本発明者らは、ヘモペキシンを塩化ナトリウムおよびクエン酸塩リン酸塩、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような代替リン酸緩衝液で製剤化した場合に、より高いTmに向かう予想外の有意なシフトを特定した。より高いTmに向かうこのシフトは、ヘモペキシンに対する安定化効果を示している。
(a)ヘムとヘム担体分子の複合体を準備することと;
(b)(a)の複合体を、ヘモペキシンを含む液体製剤と混合し、ヘムが担体分子からヘモペキシンに移動するのを可能にする期間にわたって、混和物をインキュベートすることと;
(c)450nm〜700nmの範囲から選択される2つまたはそれ以上の波長で(b)の混和物の吸光度を測定することと
を含み、(c)で測定される2つまたはそれ以上の波長での吸光度値間の差は、液体製剤中のヘモペキシンのヘム結合活性を示す方法が提供される。
本明細書に開示される一実施形態では、液体製剤は、室温(例えば、25℃)で6カ月間貯蔵した場合に、少なくとも90%のヘモペキシンモノマーを含む。
本発明の別の態様では、溶血に関連する状態を治療する方法であって、本明細書に開示される精製ヘモペキシンの安定な液体製剤を含む、からなるまたはから本質的になる組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
材料および方法
A.サンプル製造
報告されている製剤開発のために、ヘモペキシン(Hpx)をKankakeeのヒト血漿(Kistler−Cohn Fraction IV)から精製した。精製方法の詳細は、その内容全体を参照によって本明細書に組み入れる、国際公開第2014/055552号に以前記載された方法に基づいた。精製Hpxを、タンパク質濃度3〜4%で、PBS、pH7.4で提供した。
示差走査蛍光定量(DSF)は、様々な安定剤および賦形剤の存在下での精製タンパク質の熱安定性を調査する迅速な方法である。タンパク質がアンフォールドする温度は、タンパク質がアンフォールドするにつれて露出するタンパク質の疎水性部分に対する親和性を有する色素の蛍光の増加によって測定される。Niesenら(Niesen、2007)によるアッセイプロトコルを適宜適合および修正した。手短に言えば、精製Hpx(およそ4%)を、様々な賦形剤の存在下で所望の緩衝液に最終タンパク質濃度0.1mg/mLまで希釈した。0.1mg/mLタンパク質20μLおよびSYPROオレンジ(PBSに1:400に事前希釈)0.5μLを添加することによって、サンプルをPCRプレートのウェルに分配した。各条件を3連で測定した。プレートを光学用箔で密封し、短時間遠心沈殿してウェルの底で全ての溶液を回収した。25℃から80℃までの温度傾斜(0.5℃/分)をCFX96リアルタイムPCRシステム(BioRad)で行い、励起波長および発光波長をそれぞれ492nmおよび610nmに設定した。データ収集をCFX Manager(商標)ソフトウェア(BioRad)で行った。温度上昇によるタンパク質のアンフォールディングを通して、新たに露出した疎水性区画と結合している色素によって610nmでの強力な蛍光が発せられた。このようにして、各条件についての融解曲線を図2に示されるように作成した。ピークになった後、蛍光強度は徐々に減少したが、これはタンパク質が沈殿および凝集によって溶液から取り除かれることによって主に説明される。ピークのS字状上昇曲線は二相転移によって説明することができ、各融解曲線の変曲点をTmの決定に使用した(一次微分)。Hpxを(不)安定化する緩衝液条件を特定するために、各スクリーニング条件下のタンパク質のTm値を参照Tm(PBS、pH7.4中のHpx)と比較した。
Lipiski(2013;Human Hp1−1 and Hp2−2 Phenotype−Specific Haptoglobin Therapeutics Are Both Effective In Vitro and in Guinea Pigs to Attenuate Haemoglobin Toxicity.Antioxidants&Redox Signalling、19(14)、1619〜1633頁)によって以前記載された方法を適合させることによって、ヘム結合を測定した。手短に言えば、met−Hb(Fe3+)(PBS中15μM)またはヒトアルブミンに結合したヘミン(PBS中25μM)を、10μMヒトHpxとインキュベートした。経時的なmet−Hb/ヘミンのヘム−Hpxへの移行を追跡するために、Cary 60 UV−VIS分光光度計(Agilent Technologies)を使用して、連続的UV−VISスペクトルを記録した(350〜650nm)。各時点で、SciPy(www.scipy.org)のLawson−Hanson’s Non Negative Least Squaresアルゴリズムを適用することによって、フルスペクトルのデコンボリューションによって、反応混合物中のmet−Hb/ヘミンおよびヘム−Hpxの濃度を決定した。デコンボリューションスクリプトはUZH(J.DeuelおよびD.Schaer)によって提供された。プラトーに到達した後、少なくとも15のデータポイントを平均し、移動したヘムの量(μM)として表した。Hpx活性を、最初に適用したHpxの総量と比較したヘム/ヘミン結合Hpxの量としての百分率で表した。
以下は、溶液中の活性ヘモペキシンの量を測定するための代替アッセイである。
CV 変動係数
Hpx ヘモペキシン
PBS リン酸緩衝食塩水
PVDF ポリフッ化ビニリデン
Q.S. 適量
SOP 標準業務手順書
UV 紫外線
Vis 可視
・ヘミン:Frontier Scientific H651−9。
・精製ヒトアルブミン:すなわち、CSLB Albuminar 25%またはAlbuRx 25%。
・ヘモペキシン対照および試験用サンプル。
・PBS pH7.4:ThermoFisher 28348 20×濃縮物または等価物。
・リン酸:Fisher A260−500、85重量%(14.62Mに相当)。
・水:Fisher W5−4、HPLCグレードまたはそれ以上。
・使い捨てUVキュベット:1.5mL、セミミクロ(12.5×12.5×45mm)カタログ番号:759165、ブランドGmbH、1cm経路長。
・0.22μm PVDFシリンジフィルター(Millipore SLGV033RS、低タンパク質結合Duraporeまたは等価物)。
・サーモスタットマルチセルチャンバーを備えたUV−Vis分光光度計(または等価物)。
・較正した調整可能なピペット。
・較正したpHメーター。
(i)緩衝液製造
5Mリン酸溶液:85重量%リン酸3.42mLを脱イオン水2.5mLにゆっくり添加する。1×PBS:20×PBS濃縮物を脱イオン水に希釈して1×PBSにする。
ヘミンおよそ66mgを、0.1M NaOHを使用して、メスフラスコ中で溶解して、Q.S.〜10mLにし、37℃で3分間インキュベートし、最終濃度約10mMに調整した。ヘミンストック溶液の濃度を決定するために、最終的な希釈係数が1000で、ヘミン濃度が約10μMとなるように、ヘミン溶液500μLを5mM NaOH 4500μLに添加することによって、10倍系列希釈を3回行った。UV−Vis分光光度計を5mM NaOHでゼロに合わせ、希釈溶液の吸光度をA385で読み取り、以下の式1を使用して、ヘミンストックについての実際の濃度(mM)を計算した。5mM NaOH中のヘミン吸光係数は58400M−1cm−1である(Kirschner−Zilberら、1982;Biochimica et Biophysica Acta 690:20〜30頁)。
c上記のステップ(ii)からのストックヘミン=A385÷58400×106
較正した調整可能なピペットを使用して、ヘモペキシン溶液を、PBS中およそ10mg/mLのヘモペキシンに希釈した。
ヘモペキシンアッセイ対照は、確立された(既知の)機能的活性を有するヘモペキシンサンプルとした。ヘモペキシン試験サンプルを分析する場合、アッセイ対照を各アッセイに含めた。ヘモペキシン対照サンプルの活性値を確立するために、上記のヘム移動アッセイを、対照サンプルで異なる日に少なくとも3回行うことができる。異なる繰り返しのCV%は理想的には10%以内になり、さもなければ新たに作製した緩衝液および試薬でアッセイを繰り返した。
プラスチックキュベット中で、ヘム−アルブミン溶液250μlを、10mg/mLヘモペキシン試験サンプルまたはアッセイ対照600μL、およびPBS1150μLと混合した。次いで、各サンプルについての混合物を、上に概説されるように、単一ヘモペキシン希釈を使用して3連で製造した。混合物を37℃で10〜20分間インキュベートし、Advanced Reads Modeおよび18セルホルダーを使用して、UV−Vis分光光度計で吸光度値を測定した。測定前にPBSを使用して分光光度計を0に合わせた。以下の設定を使用した:
・波長:533nm、622nmおよび700nm。平均時間:1秒。キュベット温度:37℃。
700nmでの吸光度値を、典型的には読取り値の最小限の光散乱干渉を保証するために0.1AU未満に維持した。次いで、ヘム−ヘモペキシン(すなわち、総活性ヘモペキシン)の濃度を、以下の式2を使用して、各移動反応について計算した。計算したヘモペキシン濃度をμM単位で報告し、キュベットは1cmの経路長(l)を有していた:
式2
表2は他の全てのアッセイおよび手順を要約しており、これらをHpx安定性およびタンパク質特性評価のさらなる調査に使用した。
最初のアプローチでは、精製PBS製剤化Hpxをいくつかの生化学的方法によって分析して、分析ベンチマーク(参照値)を設定した。SDS−PAGEおよびSEC−HPLCデータは、精製Hpxについて98%超のタンパク質純度を実証した(図3)。他者(Mauk、2011)によって以前示されているように、Hpxは、非還元条件(およそ60kDa)と比較して、還元条件下で増加した分子量(およそ65〜70kDa)を示した(図3A)。SEC−HPLCによる分子サイズ分布は、57kDaのモル質量を有するモノマーHpxに対応する1つの主ピークを明らかにした(SLS測定によって確認、図3C)。老化および熱ストレスサンプルでは、2つの別個のフラグメントピークを特定することができ(32〜35kDaおよび17〜20kDa)、2つのピークはより高分子量の種に対応し、そのうちの一方はHpxダイマー(130〜138kDa)と特定された。第2のピークはさらに高い分子量に対応し、より高次のポリマーまたは凝集体を反映していた。
いくつかの緩衝液候補を定義し、熱安定性に関して最適な緩衝液条件についてのスクリーニングをDSFによって行った。このハイスループット法は、DSCデータ(示差走査熱量測定(differential scanning calorimetry))と非常によく相関することが示されたが、いくつかの条件を同時に分析することができるという利点を有する。最初のスクリーニングで、全ての緩衝液を、150mM塩化ナトリウムの存在下および非存在下で、ならびに対応する緩衝液の緩衝能範囲内の少なくとも0.5のpH段階で分析した。以下の表3に、分析した条件全てを要約している。さらに、以下の表3に示されるように、Hpxにとって最も有望な緩衝液環境(D、GおよびK)を、様々な緩衝液濃度(15〜300mM)および様々な塩化ナトリウム濃度(50〜600mM)の添加に関してさらに分析した。
3.1.糖
糖の熱安定性に対する影響を調査した。熱タンパク質安定性を増強した前に定義した緩衝液に、様々な濃度の様々な糖を補充した。手短に言えば、2.5%、5%、7.5%および10%のスクロース、トレハロースまたはマンニトールを、以下の表4に示されるように、150mM NaClの存在下で、対応する緩衝液に添加した。
DSFスクリーニングを完了するために、賦形剤としてのアミノ酸をそのHpx安定化能力について分析した。報告されている刊行物に基づいてその潜在的な安定化効果に従ってアミノ酸を選択した。各サブタイプ、すなわち極性、帯電および疎水性アミノ酸を表した。分析した全ての条件の要約を以下の表5に示す。
非イオン性界面活性剤をタンパク質製剤に使用して、撹拌または振盪によるタンパク質凝集を阻害することができる。タンパク質を安定化する能力は、気液界面のような疎水性表面についてタンパク質分子を打ち負かし、それによってこれらの疎水性界面でタンパク質がアンフォールディングするのを防ぐ能力に主に起因する。この試験では、溶液中のヘモペキシンに対するポリソルベート80(P80)の潜在的な安定化効果を調査した。DSF分析に使用される蛍光色素がP80の疎水性尾部に結合するので、代替の安定性アッセイを使用してHpx製剤へのP80の影響を評価した。手短に言えば、Hpxを最終タンパク質濃度10%(100mg/mL)に濃縮し、表6に示される(i)200mMクエン酸塩リン酸塩、150mM NaCl、pH7.2または(ii)PBS、pH7.4に対してダイアフィルトレーションした。ポリソルベート80を、0.001%から初めて0.1%までの濃度で最終製剤化Hpx溶液に添加した。非添加サンプルが対照になった。
4.1.製剤製造
様々な貯蔵条件(短期間および長期間)下で、安定性試験を行うことによって、上記のDSFに基づく以前の好ましい条件をさらに調査した。手短に言えば、PBSで製剤化したHpxを、10%Hpxに濃縮し、以下の表8に示される望ましい緩衝液および賦形剤組成にダイアフィルトレーションした。必要に応じて、0.2M HClまたは0.2M NaOHを慎重に滴定してpH調整を行った。その後、各製剤を滅菌濾過し、滅菌ガラスバイアルに充填し、0、1、2および3カ月または他に示される時点でのその後の分析のために様々な温度で貯蔵した。
PBSで製剤化したHpxを10%に濃縮し、その後、表8(I〜VI)に示されるように様々な濃度のP80を添加した。
表8(a〜f)に概説されるように、様々な緩衝液および塩濃度で製剤化したHpxを製造した。全ての製剤にP80を添加して最終P80濃度0.002%を達成し(PBSを除く)、光から保護して、2〜8℃、RT(25℃)または37℃で少なくとも6カ月間貯蔵した。各時点で、サンプルを採取し、SEC−HPLC分析に供して、Hpxのモノマー、オリゴマーおよび断片の量を測定した(表10)。分子サイズ分布結果を図12に示す。2〜8℃で貯蔵した場合、様々な製剤間で凝集体および断片の有意な変化は観察されず、モノマーHpx(94%超)は、試験期間(24カ月)全体を通して安定なままであった。同様に、RT(24カ月)で貯蔵した製剤は、製剤と無関係に観察された経時的な断片のわずかな増加を除いて、ほぼ変化しないままであった。37℃の貯蔵後、Hpx製剤の各々は凝集体および断片の増加を示したが、クエン酸塩リン酸塩で製剤化したHpxが最も安定な製剤であるように思われた。クエン酸塩リン酸塩製剤の安定性は、加速条件(37℃)下6カ月後の63.3%(150mM NaCl)および68.9%(300mM NaCl)Hpxモノマー含有量によって示されるように、塩化ナトリウム濃度の増加(製剤Aおよび製剤B)によってさらに改善された。
加速条件下では、(i)200mMクエン酸塩リン酸塩および150mMまたは(ii)300mM塩化ナトリウム、pH7.2を含む製剤(タンパク質濃度10%)が最大の安定性を示した。これらの全体的な容量オスモル濃度(それぞれ、876mOsm/Lおよび1176mOsm/L)は高かったが、比較的高い容量オスモル濃度(すなわち、12%サンドグロブリン、高スクロース濃度により892.3mOsm/L)を有する製剤を用いた静脈内(i.v.)施用のための現在認可されている医薬品が存在することに留意すると、これらの製剤はまだi.v.投与に適していた。さらに、これらの医薬品は、Hpx製品について現在推定される(すなわち、20〜30mL/注射未満)よりもずっと高い投与量(100mL/注射超)で注入されている。DSFデータは、図4に示されるように、容量オスモル濃度と熱安定性との間に直接的な関係があることを示唆している。等しい熱安定性を維持するために、より低いクエン酸塩リン酸塩濃度をより高い塩化ナトリウム濃度と組み合わせることができ、逆もまた同様である。各製剤についてのDSFおよび対応するTmによって得られる結果は、加速条件(すなわち、37℃)下での短期間安定性試験での挙動の点から予測的であると考えられるが、より低い賦形剤濃度で製剤化したいくつかのHpx溶液を、表8(1〜5)に示されるように、3カ月安定性試験用に製造した。全ての製剤にP80を添加して最終P80濃度0.01%を達成し、光から保護して、2〜8℃、RT(25℃)または37℃で少なくとも6カ月の期間貯蔵した。毎月の時点で、サンプルを温度貯蔵から採取し、分析した。
ヒトHpxについてのリード製剤を定義するためのデータセットをさらに作成するために、特定された2つ最も安定な製剤を上記のように2つの新たなHpxバッチで製造して、再現性およびバッチ間変動性について点検した。サンプルを37℃で貯蔵し、SEC−HPLCおよびヘム結合アッセイによって分析した。
ヘモペキシン精製後、貯蔵のためにタンパク質溶液を濃縮し、PBS、pH7.5にダイアフィルトレーションした。溶媒界面活性剤除去のためのクロマトグラフィー工程の準備において、PBS中の塩の存在が、溶媒界面活性剤除去に使用されるCapto Q強陰イオン交換樹脂でのヘモペキシン結合を妨害する恐れがあることに留意して、ヘモペキシンを50mMトリス緩衝液にダイアフィルトレーションした。このクロマトグラフィー工程を妨害しないようにするために、50mMトリス、pH7.4をヘモペキシン貯蔵緩衝液として選択した。
6.1.サンプル製造
報告された製剤開発のために、Hpxをヒト血漿(Kistler−Cohn Fraction IV)から精製した。精製プロセス詳細は他に記載されている[6]。精製Hpxを、タンパク質濃度3〜4%で、PBS、pH7.4で提供した。ストレス誘導安定性試験用の高濃度(最大30%)Hpx製剤を、10kD MWカットオフ濾過カセット(PES、50cm2、PALL Life Sciences)を使用して、Aktaフラックス装置(GE Healthcare)で限外濾過およびダイアフィルトレーションによって得た。
6.2.1 ΔGおよびΔG傾向
ΔGおよびΔG傾向を、Unchained Laboratories製の化学変性システムであるHUNKを使用して測定した。サンプルを、0〜8M尿素中36点変性曲線を使用して変性させた。ΔGを計算するために、天然Hpxと完全変性Hpxの固有蛍光波長比を使用して、データを当てはめた。10の異なるHpx濃度:0.25、1、5、10、25、50、100、200、250および300.0mg/mLでΔGを測定することによって、ΔG傾向を決定した。結果を傾向についてΔGまたはΔΔGとして表した。
表19は、Hpx安定性およびタンパク質特性評価のさらなる調査のために使用される他の全てのアッセイおよび手順を要約している。
6.3.1 製剤製造
以下のリード製剤を、高タンパク質濃度のHpxでさらに調査し、その後、加速貯蔵条件(37℃)、長期貯蔵(2〜8℃)下で分析した:
・製剤1:200mMクエン酸塩リン酸塩、150mM NaCl、0.01% P80、pH7.2;
・製剤2:50mMクエン酸塩リン酸塩、400mM NaCl、0.01% P80、pH7.2;
・製剤3:15mMクエン酸塩リン酸塩、150mM NaCl、0.01% P80、pH7.2;
・製剤4:PBS、0.01% P80、pH7.4。
製造したHpx製剤の粘度挙動を、以下のタンパク質濃度で分析した(表21)。図19に示されるように、最大250g/Lの標的濃度まで、粘度は20mPa*s未満のままであり、これはいずれの送達システムにとっても許容的粘度とみなされる。W.Du&A.Klibanov、「Hydrophobic Salts Markedly Diminish Viscosity of Concentrated Protein Solutions」、Biotechnology and Bioengineering、632〜636頁、2011。これらの著者らは、皮下注射のための閾値が50mPa*sにもなることを示していることに留意されたい。この試験はまた、いずれの所与の標的タンパク質濃度の各Hpx製剤も類似の粘度を示すことを実証した。また、予想されるように、標的タンパク質濃度の増加には粘度増加が伴った。さらに、これらの製剤のタンパク質濃度が標的レベル(すなわち、100、200、250および300mg/L)より上であったので、結果として生じる粘度は、実施例1で測定されたものと比較して比較的高くなった(図3Dと図19を比較)。最後に、容量オスモル濃度増加(より高い塩濃度)は、粘度に有意には影響を及ぼさなかった。
タンパク質のΔGの小さな増加が、タンパク質の安定性の10倍の増加をもたらすことができる(以下の表22参照)。
製剤1〜4を、光から保護して、37℃および2〜8℃で少なくとも6カ月間さらに貯蔵した。各時点で、サンプルを採取し、SEC−HPLC分析に供して、Hpxのモノマー、オリゴマーおよび断片を監視した。6カ月後の各濃度についての分子サイズ分布結果を以下の図21〜図24および表23および表24に示す。
化学変性試験の結果は、製剤1、引き続いて製剤2でHpxが最も安定であったことを示している。ほぼ生理的容量オスモル濃度でクエン酸塩を含有していた製剤3は、製剤4(PBS対照)よりも、化学変性分析でHpxに安定性をもたらした。化学変性によって得られたこれらのデータは、経時的に分析したSEC−HPLCによって評価した安定性試験データと一致している。
Claims (43)
- 精製ヘモペキシンの安定な液体製剤であって、
(a)少なくとも50mg/mLのヘモペキシン含有量と;
(b)少なくとも15mMのリン酸緩衝液と;
(c)pH5.8〜8と;
(d)少なくとも50mMの塩化ナトリウムと
を含む、前記精製ヘモペキシンの安定な液体製剤。 - 75mg/mL〜300mg/mLのヘモペキシンを含む、請求項1に記載の安定な液体製剤。
- 100mg/mL〜200mg/mLのヘモペキシンを含む、請求項2に記載の安定な液体製剤。
- 200mg/mL〜300mg/mLのヘモペキシンを含む、請求項2に記載の安定な液体製剤。
- 200mg/mLのヘモペキシンを含む、請求項2に記載の安定な液体製剤。
- 250mg/mLのヘモペキシンを含む、請求項2に記載の安定な液体製剤。
- 300mg/mLのヘモペキシンを含む、請求項2に記載の安定な液体製剤。
- 少なくとも150mMの塩化ナトリウムを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の安定な液体製剤。
- リン酸緩衝液はリン酸ナトリウム、リン酸カリウムおよびクエン酸塩リン酸塩からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の安定な液体製剤。
- リン酸緩衝液はクエン酸塩リン酸塩である、請求項9に記載の安定な液体製剤。
- 15mM〜200mMのクエン酸塩リン酸塩と、
150mM〜400mMの塩化ナトリウムと
を含む、請求項10に記載の安定な液体製剤。 - 15mM〜200mMのクエン酸塩リン酸塩と、
150mM〜250mMの塩化ナトリウムと
を含む、請求項11に記載の安定な液体製剤。 - 200mMのクエン酸塩リン酸塩と、
150mMの塩化ナトリウムと
を含む、請求項11に記載の安定な液体製剤。 - 50mMのクエン酸塩リン酸塩と、
400mMの塩化ナトリウムと
を含む、請求項11に記載の安定な液体製剤。 - 15mMのクエン酸塩リン酸塩と、
150mMの塩化ナトリウムと
を含む、請求項11に記載の安定な液体製剤。 - リン酸緩衝液はリン酸ナトリウムである、請求項9に記載の安定な液体製剤。
- 50mM〜200mMのリン酸ナトリウムと、
50mM〜400mMの塩化ナトリウムと
を含む、請求項16に記載の安定な液体製剤。 - 50mM〜200mMのリン酸ナトリウムと、
150mM〜250mMの塩化ナトリウムと
を含む、請求項17に記載の安定な液体製剤。 - 200mMのリン酸ナトリウムと、
150mMの塩化ナトリウムと
を含む、請求項18に記載の安定な液体製剤。 - pHは7.0〜7.6である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の安定な液体製剤。
- pHは7.2である、請求項20に記載の安定な液体製剤。
- 非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の安定な液体製剤。
- 非イオン性界面活性剤はポリソルベート80である、請求項22に記載の安定な液体製剤。
- 非イオン性界面活性剤は少なくとも0.0005%v/vの量で存在する、請求項22または23に記載の安定な液体製剤。
- 非イオン性界面活性剤は0.01%v/v未満の量で存在する、請求項24に記載の安定な液体製剤。
- 25℃で測定した場合に20mPa*S未満の粘度を含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の安定な液体製剤。
- 精製ヘモペキシンは、免疫比濁法およびBradford法または280nmでのUV分光法による総タンパク質含有量によってヘモペキシン含有量を測定することによって決定した場合に、総タンパク質の少なくとも95重量%、または少なくとも97重量%、または少なくとも98重量%、または少なくとも99重量%または少なくとも99.5重量%を構成する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の安定な液体製剤。
- 精製ヘモペキシンはヒト血漿に由来する、または組換えヘモペキシン、ヘモペキシン変異体、もしくはヘモペキシンもしくはそのヘム結合断片を含む融合タンパク質からなる群から選択される、請求項1〜27のいずれか1項に記載の安定な液体製剤。
- 精製ヘモペキシンは少なくとも500kgのヒト血漿に由来する血漿画分から回収される、請求項28に記載の安定な液体製剤。
- 37℃で1カ月間貯蔵した場合、少なくとも70%のヘモペキシンモノマーを含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の安定な液体製剤。
- 37℃で2カ月間貯蔵した場合、少なくとも50%のヘモペキシンモノマーを含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の安定な液体製剤。
- 37℃で3カ月間貯蔵した場合、少なくとも50%のヘモペキシンモノマーを含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の安定な液体製剤。
- 37℃で1カ月間貯蔵した場合、少なくとも80%のヘモペキシンモノマーを含む、請求項30に記載の安定な液体製剤。
- 37℃で2カ月貯蔵した場合、少なくとも70%のヘモペキシンモノマーを含む、請求項31に記載の安定な液体製剤。
- 37℃で3カ月間貯蔵した場合、少なくとも60%のヘモペキシンモノマーを含む、請求項32に記載の安定な液体製剤。
- 溶血に関連する状態を治療する方法であって、請求項1〜35のいずれか1項に記載の安定な液体製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む前記方法。
- 溶血に関連する状態は急性溶血性状態および/または慢性溶血性状態から選択される、請求項36に記載の方法。
- 状態は、溶血性貧血、骨髄無形成発症、高度溶血発症、輸血誘発性溶血、溶血性尿毒症症候群、心筋梗塞、急性胸部症候群、肺高血圧症、下肢潰瘍、成長遅滞、骨梗塞、子癇前症、腎不全、急性腎障害、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、出血性脳卒中を含む脳卒中、頭蓋内出血(ICH)、脾臓血球貯留、脾梗塞、自己免疫溶血性貧血を含む自己免疫疾患、微生物感染または易感染性増加、マラリア感染、外傷、移植関連状態、心肺バイパス術を使用した開心術、ならびに熱傷後の溶血を伴うヘモグロビン血症またはヘモグロビン尿の治療を含む熱傷からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 状態は、鎌状赤血球貧血、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、サラセミア、先天性赤血球異形成貧血および発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、全身性エリテマトーデスおよび慢性リンパ性白血病からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 状態は、出血性脳卒中および頭蓋内出血(ICH)からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 状態はARDSである、請求項36に記載の方法。
- 安定な液体製剤は静脈内投与される、請求項36〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 安定な液体製剤は皮下投与される、請求項36〜41のいずれか1項に記載の方法。
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