JP2020528439A - 少なくともヒトインスリンａ２１ｇおよび食事作用性グルカゴンサプレッサーを含む水溶液注射剤の形態の組成物 - Google Patents
少なくともヒトインスリンａ２１ｇおよび食事作用性グルカゴンサプレッサーを含む水溶液注射剤の形態の組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020528439A JP2020528439A JP2020503975A JP2020503975A JP2020528439A JP 2020528439 A JP2020528439 A JP 2020528439A JP 2020503975 A JP2020503975 A JP 2020503975A JP 2020503975 A JP2020503975 A JP 2020503975A JP 2020528439 A JP2020528439 A JP 2020528439A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- insulin
- composition according
- pramlintide
- composition
- human insulin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 204
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 title claims abstract description 111
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 108
- 102220092852 rs754853086 Human genes 0.000 title claims abstract description 104
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 title claims abstract description 43
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 title claims abstract description 43
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 title claims abstract description 28
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 title claims abstract description 28
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 179
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical group C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 claims abstract description 119
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 claims abstract description 118
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 claims abstract description 115
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 90
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 90
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 84
- JFSHUTJDVKUMTJ-QHPUVITPSA-N beta-amyrin Chemical group C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C JFSHUTJDVKUMTJ-QHPUVITPSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 45
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 claims abstract description 7
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims abstract description 6
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 101000946516 Rattus norvegicus Carboxypeptidase B Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 115
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 39
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims description 39
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 claims description 37
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 claims description 37
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 36
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 30
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 30
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 29
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 29
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 29
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 29
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 17
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 claims description 13
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 5
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124035 Amylin receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 1
- 108091005466 amylin receptors Proteins 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 39
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 35
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 28
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 28
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 27
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 27
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 17
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 17
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 16
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 15
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 15
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 12
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 11
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 11
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 8
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 8
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 7
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 7
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 7
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 7
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 6
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 6
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 4
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 4
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 101001081479 Homo sapiens Islet amyloid polypeptide Proteins 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- -1 fatty acid salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 2
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000748159 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 35 Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 102100040048 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 35 Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 229940099093 symlin Drugs 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJBCTCGUOQYZHK-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoate;(5-amino-1-carboxypentyl)azanium Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[NH3+].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O JJBCTCGUOQYZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYGSMJNHIISXRQ-LECXEVRZSA-N 2-azaniumylacetate (3R)-3-propanoyloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate (3S)-3-propanoyloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC(=O)[O-])C[N+](C)(C)C.CCC(=O)O[C@@H](CC(=O)[O-])C[N+](C)(C)C.C(C(=O)[O-])[NH3+].C(C(=O)[O-])[NH3+] AYGSMJNHIISXRQ-LECXEVRZSA-N 0.000 description 1
- BTVIOHVPJXIYNL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid;potassium Chemical compound [K].OC(=O)C1=CC=CC=C1O BTVIOHVPJXIYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDKYTXBAVJELDQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhistamine Chemical compound CC1=NC=C(CCN)N1 XDKYTXBAVJELDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylhistamine Chemical compound CC=1NC=NC=1CCN UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M Choline salicylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000009429 Ginkgo biloba extract Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000671814 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 38 Proteins 0.000 description 1
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 239000004260 Potassium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWZOYAWHWDRMEZ-UHFFFAOYSA-N Thiazolylethylamine Chemical compound NCCC1=NC=CS1 TWZOYAWHWDRMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 102100040108 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 38 Human genes 0.000 description 1
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 1
- 241000949975 Xeris Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- GKJRJGXKDYCFNF-UHFFFAOYSA-K aluminum;2-acetyloxybenzoate Chemical compound [Al+3].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O GKJRJGXKDYCFNF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PLOPBXQQPZYQFA-AXPWDRQUSA-N amlintide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC1)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PLOPBXQQPZYQFA-AXPWDRQUSA-N 0.000 description 1
- HSNWZBCBUUSSQD-UHFFFAOYSA-N amyl nitrate Chemical compound CCCCCO[N+]([O-])=O HSNWZBCBUUSSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000307 avanafil Drugs 0.000 description 1
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N avanafil Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 description 1
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- LLUJWFHAQXWJOF-UHFFFAOYSA-N betazole Chemical compound NCCC1=CC=N[N]1 LLUJWFHAQXWJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002114 betazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002688 choline salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N dimaprit Chemical compound CN(C)CCCSC(N)=N OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003013 epoprostenol sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000514 ethenzamide Drugs 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- CKSJXOVLXUMMFF-UHFFFAOYSA-N exalamide Chemical compound CCCCCCOC1=CC=CC=C1C(N)=O CKSJXOVLXUMMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010333 exalamide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000009795 fibrotic process Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940068052 ginkgo biloba extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020686 ginkgo biloba extract Nutrition 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- LLCSXHMJULHSJN-UHFFFAOYSA-N glycerophosphoglycerol Chemical compound OCC(O)COP(O)(=O)OCC(O)CO LLCSXHMJULHSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- BYMJQPSBSTWSGH-UHFFFAOYSA-N humarin Natural products OCC1OC(OCC2OC(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4 BYMJQPSBSTWSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103471 humulin Drugs 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 description 1
- 229940127560 insulin pen Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 description 1
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000002571 pancreatic alpha cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 229960003207 papaverine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940017794 potassium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000019275 potassium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M potassium-L-ascorbate Chemical compound [K+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003841 selexipag Drugs 0.000 description 1
- QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N selexipag Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC(N(CCCCOCC(=O)NS(C)(=O)=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950010342 uridine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N uridine-triphosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本発明は、少なくともヒトインスリンＡ２１Ｇおよび少なくとも一つの食事作用性のグルカゴンサプレッサーを含む、ｐＨが３．５〜４．４である水溶液注射剤の形態の組成物に関する。一実施態様では、食事作用性のグルカゴンサプレッサーは、アミリンアナログ、アミリン受容体アゴニスト、ＧＬＰ−１アナログまたはＧＬＰ−１受容体アゴニスト（ＧＬＰ−１ ＲＡ）からなる群から選択される。一実施態様では、食事作用性のグルカゴンサプレッサーは、アミリンアナログ又はアミリン受容体アゴニストである。一実施態様では、食事作用性のグルカゴンサプレッサーは、プラムリンタイドである。本発明は、また、ヒトインスリンＡ２１Ｇを得る方法に関し、これはヒトインスリンＡ２１Ｇ、Ｂ３１Ｒ、Ｂ３２Ｒ（インスリングラルギン）をラットカルボキシペプチダーゼＢと５００〜２０００のインスリン／カルボキシペプチダーゼ比でｐＨ７．５〜８．５、温度２０〜３０℃、１０〜２０時間反応させることからなる少なくとも一つのステップを含む。
Description
本発明は、食事作用性であるヒトインスリンＡ２１Ｇおよび特に食事作用性であるグルカゴンサプレッサーを少なくとも含む組成物の注入による、糖尿病治療及び食後高血糖のコントロールの改善を可能にするための治療法に関する。
１型糖尿病は、膵臓のベータ細胞の滅失を伴う自己免疫疾患である。これらの細胞はインスリンを産生することが公知であり、その主要な機能は周辺組織のグルコースの利用を調整することである（参考文献：Ｇｅｒｉｃｈ １９９３ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｇｌｙｃａｅｍｉａ）。したがって、１型糖尿病患者は慢性高血糖症を患い、この高血糖を制限するために、外因性インスリンを自己投与しなければならない。インスリン治療は、これらの患者の寿命を大幅に変化させている。
現在まで１型糖尿病患者は、食事時の血糖をコントロールするための速攻性の食事前のインスリンおよび日中および夜間の一日を通して血糖をコントロールするための持効型の基礎インスリンの２種類のインスリンを使用している。速攻性のインスリンは作用の発現によって特徴付けられる、数種類のタイプが存在する。例えば、レギュラーインスリンといわれるヒトインスリンは、いわゆる超速攻型インスリンアナログ、例えばインスリンリスプロ（ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）（登録商標）、イーライリリー（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）社）またはインスリンアスパルト（ノボラピッド（Ｎｏｖｏｒａｐｉｄ）（登録商標）、ノボ ノルディスク（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）社）と比較して、遅効性を有する。そのため、ヒトインスリンは平均して食事の約３０分前に投与されなければならないが、インスリンアナログは食事の１５分前、または、食中に投与できる。加えて、インスリンアナログはヒトインスリンより良好な食後血糖のコントロールをもたらすと考えられ、これは、ヨーロッパおよび米国の患者の大多数が今日、ヒトインスリンよりも速攻性のある超速攻型インスリンアナログを使用する理由である。
しかしながら、超速攻型インスリンアナログの場合さえ、食事摂取後にこれらの外因性食事インスリンによって保証される血糖のコントロールは最適ではない。これは、これらの患者が健常者とは対照的に食事摂取後にグルカゴンを産生し、それが肝臓に貯蔵されるグルコースの一部の放出をもたらすという事実と部分的に関連している。グルカゴンに仲介されるこのグルコース産生は、これらの患者の食後高血糖の問題を悪化させ、インスリンの過剰な使用をもたらす。
食後血糖のコントロールのこの問題は、疾患の結果としてインスリンおよびアミリンを産生する能力を非常に顕著に損失した場合の、インスリンにより治療される２型糖尿病患者に、類似している。
グルカゴンサプレッサー、特にペプチドおよび／またはホルモン類は、食事摂取後のグルカゴン産生を阻害することができ、それは食後血糖のコントロールの顕著な改善をもたらすことが証明された。例えば、膵臓のベータ細胞によって産生されるホルモンであるアミリンは、１型糖尿病患者でもその産生が不足するものであるが、食後血糖のコントロールにおいて、鍵となる重要な役割を果たす。アミリンはまた、「膵島アミロイドポリペプチド」またはＩＡＰＰという名称で知られており、インスリンと共貯蔵および共分泌される、３７アミノ酸からなるペプチドである（Ｓｃｈｍｉｔｚ ２００４ Ａｍｙｌｉｎ Ａｇｏｎｉｓｔｓ）。このペプチドは、膵臓のアルファ細胞によるグルカゴン産生のブロッカーであることが記載されている。したがって、インスリンは血中のグルコース濃度を低下させることができ、一方、アミリンは内因性グルカゴンの産生または分泌を阻害することにより血中への内在性グルコースの侵入を減少することができるため、インスリンおよびアミリンは補完的および相乗的な役割を果たす。
しかしながら、ヒトアミリンは、可溶性および安定性に関して医薬品の要件と適合しない特性を有する（Ｇｏｌｄｓｂｕｒｙ ＣＳ、 Ｃｏｏｐｅｒ ＧＪ、 Ｇｏｌｄｉｅ ＫＮ、 Ｍｕｌｌｅｒ ＳＡ、 Ｓａａｆｉ ＥＬ、 Ｇｒｕｉｊｔｅｒｓ ＷＴ、 Ｍｉｓｕｒ ＭＰ、 Ｅｎｇｅｌ Ａ、 Ａｅｂｉ Ｕ、 Ｋｉｓｔｌｅｒ Ｊ：Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｆｉｂｒｉｌｌａｒ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｍｙｌｉｎ. Ｊ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １１９：１７−２７、１９９７）。アミリンは、アミロイド線維を形成し、水不溶性プラークの形成をもたらすことが知られている。その結果、これらの可溶性に関する課題を解決するためにアナログを開発することが必要であった。
アミリン（Ａｍｙｌｉｎ）社は、ヒトアミリンの物理的安定性の不足を補うために、アミリンアナログであるプラムリンタイドを開発した。シムリン（Ｓｙｍｌｉｎ）（登録商標）という名称で市販されているこの製品は、２００５年にインスリン治療の補完として、１型および２型糖尿病の治療のためにＦＤＡによって承認された。数時間という比較的短い半減期を考慮して、食後血糖のコントロールを改善するために、皮下経路で食前に毎日３回投与しなければならない。このペプチドはｐＨ４．０で配合され、溶液のｐＨが５．５を超えると線維化することが報告されている。アナログの異型は、ＵＳ５，６８６，４１１に記載されている。
「食事性」または「速攻型」と呼ばれるアミリンアナログまたはアミリン受容体アゴニストは、より長い半減期を持ちながらアミリンの効果を再現する。食事時に血糖をコントロールすることができるアミリンのこれらの誘導体は、８時間未満の半減期を持つことができる。この半減期は、ヒトへの皮下注射後の消失の見かけの半減期である。これらのアミリンアナログまたはアミリン受容体アゴニストの半減期は、５時間未満、特に４時間未満、さらには３時間未満であり得る。
しかしながら、アミリンまたはアミリンアナログ、特にプラムリンタイドを含む組成物は、患者に特定の有害作用を引き起こす可能性がある。特に、これらの組成物は患者に悪心を引き起こす可能性がある。
別の生理学的ペプチドであるＧＬＰ−１も、食事摂取後のグルカゴン分泌の抑制に関してアミリンと同様の役割を果たすと記載されている。ＧＬＰ−１はインスリン分泌促進薬としての役割でも知られており、特に２型糖尿病患者でインスリンの補体として使用すると特に効果的である。これらの作用はグルコース依存性であり、低血糖のリスクを最小限に抑える。ＧＬＰ−１ ＲＡは、これまで２型糖尿病患者にのみ承認されている。
同様に、ヒトＧＬＰ−１は、その半減期が非常に短いため、治療的処置として使用できない。さまざまなＧＬＰ−１誘導体、ＲＡと呼ばれるＧＬＰ−１受容体アゴニスト、またはＧＬＰ−１アナログは、ＧＬＰ−１の効果を再現するが、一方で半減期はより長い。これらのＧＬＰ−１誘導体は、それぞれの半減期に応じて３つのグループに分けられる：食事時の血糖をコントロールするための速攻性、または食事性のもの（半減期８時間未満）、１日の必要量をカバーし、１日を通して作用するもの（８時間または１０時間を超える半減期）、１週間の必要量をカバーし、１週間を通して作用するもの（４８時間を超える半減期）。食事作用性のＧＬＰ−１ ＲＡに関して、これまでに承認された２つのペプチドは、エキセナチド（バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）（登録商標）、アストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）社、１日２回投与）およびリキシセナチド（リキスミア（Ｌｙｘｕｍｉａ）（登録商標）、サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ）社、１日１回投与）がある。これらの２つのＧＬＰ−１ ＲＡはｐＨは約４近くで配合され、プラムリンタイドのように食事の１時間前に投与する必要がある。
インスリン依存患者にとって、これらの異なる速攻型グルカゴンサプレッサー化合物を使用する事に関する主な困難性の１つは追加注射の回数であり、これは２〜４回のインスリンの注射に加えて、毎日１〜３回の範囲で注射される。したがって、患者の治療を複雑にすることなくインスリンに相補的なこれらの化合物の使用を可能にするために、食事性のインスリンと食事作用性のグルカゴンサプレッサーを組み合わせることができることが重要である。さらに、食後血糖のコントロール、特に食後高血糖のコントロールを改善するために、これらのホルモンは両方とも食事に応答して分泌されるため、生理機能をより細かく模倣することが可能であり、よって糖尿病をより良く治療することができるであろう。
しかしながら、食事性インスリンとこれらの目的のペプチドは水溶液中で相溶しない。実際、食事性インスリンは７に近いｐＨで最適な化学的安定性があるが、アミリンまたはＧＬＰ−１の誘導体は生理的ｐＨに近いｐＨでは物理的および化学的に不安定である。
この困難性は、食事性インスリンをアミリン誘導体から分離した状態に保つための２つのリザーバーを含むポンプの設計につながった。ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）社のＵＳ２０１６／００１００２は、このようなポンプは単一の医療機器を使用することでアミリンと食事性インスリンの同時投与を可能にすると説明している。しかし、より単純で、および／または故障のリスクが低い既存の医療機器を使用するために、これらのホルモンを水溶液中で混合できることが望ましいであろう。
これらのホルモンで水溶液に混合するという問題の別の解決策は、水を有機溶媒に置き換えることである。ゼリス（ＸＥＲＩＳ）社のＷＯ２０１３０６７０２２は、有機溶媒中の溶液中にアミリンおよびインスリンを含む組成物を記載している。ただし、ＤＭＳＯなどの有機溶媒を使用すると、糖尿病などの慢性疾患の治療における患者の安全性の問題が生じる。さらに、有機溶媒は、特に注射器の特定の成分を溶解するため、注射器において問題となり得る。したがって、水溶液の形態でこれらの組み合わせを開発することが望ましい。
水溶液中の安定性の問題は、混合物を固形状で調製することにより回避された。ノボ ノルディスク社の特許出願ＥＰ２０６０２６８は、鼻への適用のための霧状粉末の形態のインスリンおよびプラムリンタイドの製剤が記載されている。しかしながら、現在までに最もよく使用されている投与経路は、既製品の水溶液の入手を必要とする皮下経路である。
別のアプローチは、このアミリン誘導体が物理的に安定であるｐＨで食事性インスリンをアミリン誘導体と組み合わせることである。バイオデル（Ｂｉｏｄｅｌ）社のＵＳ２００９０１９２０７５は、ｐＨ４．０でヒトインスリン、プラムリンタイドおよび亜鉛キレート剤を含む液体組成物を記載している。この出願は、亜鉛キレート剤の存在によるヒトインスリンの速攻性を説明している。しかしながら、ヒトインスリンは酸性ｐＨでは化学的に安定しないことが知られており、この技術はＥＰおよび／または米国薬局方の基準を満たさない。
代替のアプローチは、酸性のｐＨにおける安定性を向上するために食事性インスリンの構造を変化することがある。ＷＯ２００７１０４７８６は、酸性ｐＨで可溶性である超速攻型インスリンアナログＡ２１Ｇ、Ｂ２８Ｄ、ｄｅｓＢ３０およびＡ２１Ｇ、Ｂ２８Ｅ、ｄｅｓＢ３０を含む組成物を例示している。
ＷＯ２００７１０４７８６はまた、中性ｐＨ下および界面活性剤、特にグリセロリン酸誘導体、特にジミリストイルグリセロホスホグリセロール（ＤＭＰＧ）の存在下での超速攻型インスリン組成物、特にＢ２８Ｄ（インスリンアスパルト）を提示しており、それはＴｈＴにより測定される安定性が酸性ｐＨでの超速攻型インスリンアナログＡ２１Ｇ、Ｂ２８Ｄ、ｄｅｓＢ３０およびＡ２１Ｇ、Ｂ２８Ｅ、ｄｅｓＢ３０の組成物の安定性よりも高い。
ほとんどの場合、食事前のインスリンとプラムリンタイドの組み合わせを含む従来技術の組成物は、異なるタイプの食事性インスリンを説明しているが、それらの例はいわゆる超速攻型インスリンアナログを含む組成物に関するものであり、後者はヒトインスリンよりも効果的であると考えられている。
出願人は、驚くべきことに、いわゆる「超速攻型」インスリンアナログよりも速攻性がない、「レギュラー」と呼ばれる、つまりＡ鎖の２１位のアスパラギン残基がグリシン残基によって置換されていることのみがヒトインスリンとは異なるインスリンであるヒトインスリンＡ２１Ｇと、食事作用性のグルカゴンサプレッサーとがｐＨ３．５から４．４の範囲において水溶液中で組み合わさったものを含む組成物は、いわゆる超速攻型インスリンよりも食後血糖のより良好なコントロールを得ることができることを示した。
さらに、出願人は驚くべきことに、水溶液中のｐＨ３．５から４．４の範囲の水溶液中で食事作用性のグルカゴンサプレッサーと組み合わせたヒトインスリンＡ２１Ｇを含む組成物が、医薬要件に適合し、従来技術で提案された解決策よりもより高い物理的および化学的安定性を示すことを示した。
当業者には周知のことであるが、組み合わせを行う場合、組み合わせた製品の薬物動態および物理的および化学的安定性の特性を予測することは非常に困難であるので、先行技術と比較してより良好な食後高血糖のコントロールおよび向上した物理的および化学的安定性を示す水溶液注射剤の形態での組成物の獲得は注目に値するものである。
さらに、活性物質によって生じる可能性のある有害作用の全てまたは一部を減少、さらには排除することを可能にする組成物も求められている。
本発明は、少なくともいわゆるレギュラーヒトインスリンＡ２１Ｇおよび少なくとも一つの食事作用性のグルカゴンサプレッサーを含む、ｐＨが３．５〜４．４である水溶液注射剤の形態の組成物に関する。
実施態様によれば、食事作用性のグルカゴンサプレッサーは、アミリンアナログまたはアミリン受容体アゴニスト、ＧＬＰ−１アナログまたはＧＬＰ−１ ＲＡとも呼ばれるＧＬＰ−１受容体アゴニストである。
出願人は、ｐＨ３．５から４．４の本発明による製剤が、食事時の使用に適合する薬物動態特性を有し、食後血糖のより良好なコントロールを可能にすることを観察した。
さらに、出願人は、これらの製剤がプラムリンタイドの吸収を遅らせることを示した。これは、特に、プラムリンタイド単独の投与と比較して、有意に遅延するプラムリンタイドの血漿ピーク（ｔｍａｘ）および／または有意に減少するプラムリンタイドの初期血漿曝露（ＡＵＣ０−３０ｍｉｎ）によって特徴付けられる。
この遅延は、特に吐き気に関する限り、プラムリンタイドの有害作用を減少させ、さらには排除することを可能にする。
本発明はまた、食後血糖のコントロールを改善するための、特に食事作用性である、ヒトインスリンＡ２１Ｇおよびグルカゴンサプレッサーを少なくとも含む、ｐＨ３．５から４．４である、水溶液注射剤の形態の組成物の使用に関する。
本発明はまた、食前にボーラスで投与されることを特徴とする、糖尿病治療において使用されることが意図される本発明による組成物に関する。
本発明はまた、食後血糖のコントロールを改善するために投与されることを特徴とする、糖尿病治療において使用されることが意図される本発明による組成物に関する。
本発明はまた、食後血糖のコントロールを改善し、プラムリンタイドの有害作用を減少させるために投与されることを特徴とする、糖尿病治療において使用されることが意図される本発明による組成物に関する。
本発明はまた、インスリンによって誘発される食事量を減少することができることを特徴とする、糖尿病治療において使用されることが意図される本発明による組成物に関する。
実施態様によれば、食事量の減少は、注射から注射後４時間までの期間に関する。
実施態様によれば、食事量の減少は、注射から注射後３時間までの期間に関する。
実施態様によれば、食事量の減少は、注射から注射後２時間までの期間に関する。
実施態様によれば、食事量の減少は、注射から注射後１時間までの期間に関する。
本発明は、上記の組成物を含む安定な医薬組成物にも関する。
糖尿病治療用の注射医薬製剤を得ることができる要件は、特に以下の通りである：
− ３０℃で少なくとも２週間または１か月間（複数回使用）、５℃で少なくとも１年間または２年間、物理的および化学的に安定している水性液体製剤、
− 抗菌防腐剤との相溶性。
− ３０℃で少なくとも２週間または１か月間（複数回使用）、５℃で少なくとも１年間または２年間、物理的および化学的に安定している水性液体製剤、
− 抗菌防腐剤との相溶性。
同様に、ｐＨ３．５〜４．４のＧＬＰ−１アナログまたはＧＬＰ−１ ＲＡとも呼ばれるＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばエキセナチドまたはリキシセナチドを併せた、ヒトインスリンＡ２１Ｇの製剤は、３０℃で少なくとも２週間または１か月間、５℃で少なくとも１年間または２年間安定な液体製剤の開発を可能にする、物理的および化学的安定性を有する。
安定性に関し、タンパク質またはペプチドの安定性を測定するための従来の方法は、ＴｈＴとも呼ばれるチオフラビンＴを用いて、線維の形成を測定する。この方法は、蛍光の増大を測定することにより、現象の促進を可能にする温度および撹拌条件下で、線維の形成までの遅延時間を測定することを可能にする。本発明による組成物は、文献に記載されているものよりも線維の形成までに明らかに長い遅延時間を有する。本発明による組成物は、市販の食事性インスリンを使用することにより、先行技術に記載されているものよりもはるかに高い物理的および化学的安定性を示す。
実施態様において、本発明の製剤は、少なくとも８時間に等しいＴｈＴによって測定される遅延時間を呈する。
実施態様において、本発明の製剤は、少なくとも１０時間に等しいＴｈＴによって測定される遅延時間を呈する。
実施態様において、本発明の製剤は、少なくとも１５時間に等しいＴｈＴによって測定される遅延時間を呈する。
実施態様において、本発明の製剤は、少なくとも２０時間に等しいＴｈＴによって測定される遅延時間を呈する。
実施態様において、本発明の製剤は、少なくとも２５時間に等しいＴｈＴによって測定される遅延時間を呈する。
実施態様において、本発明は、少なくともヒトインスリンＡ２１Ｇおよびアミリン受容体アゴニストまたはアミリンアナログを含む、ｐＨが３．５〜４．４である水溶液注射剤の形態の組成物に関する。実施態様によれば、前記アミリン受容体アゴニストまたはアミリンアナログは、プラムリンタイドである。
実施態様において、本発明は、少なくともヒトインスリンＡ２１Ｇおよびアミリン受容体アゴニストまたはアミリンアナログを含む、ｐＨが３．５〜４．２である水溶液注射剤の形態の組成物に関する。実施態様によれば、前記アミリン受容体アゴニストまたはアミリンアナログはプラムリンタイドである。
実施態様において、本発明は、少なくともヒトインスリンＡ２１Ｇおよびアミリン受容体アゴニストまたはアミリンアナログを含む、ｐＨが３．８〜４．２である水溶液注射剤の形態の組成物に関する。実施態様によれば、前記アミリン受容体アゴニストまたはアミリンアナログはプラムリンタイドである。
実施態様において、本発明は、少なくともヒトインスリンＡ２１Ｇおよびアミリン受容体アゴニストまたはアミリンアナログを含む、ｐＨが４．０である水溶液注射剤の形態の組成物に関する。実施態様によれば、前記アミリン受容体アゴニストまたはアミリンアナログはプラムリンタイドである。
実施態様においては、本発明は、少なくともヒトインスリンＡ２１ＧおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストまたはＧＬＰ−１アナログを含む、ｐＨが３．５〜４．４である水溶液注射剤の形態の組成物に関する。実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはエキセナチドである。別の実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはリキシセナチドである。
実施態様においては、本発明は、少なくともヒトインスリンＡ２１ＧおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストまたはＧＬＰ−１アナログを含む、ｐＨが３．５〜４．２である水溶液注射剤の形態の組成物に関する。実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはエキセナチドである。別の実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはリキシセナチドである。
実施態様においては、本発明は、少なくともヒトインスリンＡ２１ＧおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストまたはＧＬＰ−１アナログを含む、ｐＨが３．８〜４．２である水溶液注射剤の形態の組成物に関する。実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはエキセナチドである。別の実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはリキシセナチドである。
実施態様においては、本発明は、少なくともヒトインスリンＡ２１ＧおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストまたはＧＬＰ−１アナログを含む、ｐＨが４．０である水溶液注射剤の形態の組成物に関する。実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはエキセナチドである。別の実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはリキシセナチドである。
実施態様においては、本発明は、少なくともヒトインスリンＡ２１Ｇ、アミリン受容体アゴニストまたはアミリンアナログ、およびＧＬＰ−１受容体アゴニストまたはＧＬＰ−１アナログを含む、ｐＨが３．５〜４．４である水溶液注射剤の形態の組成物に関する。実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはエキセナチドである。 別の実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはリキシセナチドである。さらに別の実施態様によれば、前記アミリン受容体アゴニストまたはアミリンアナログはプラムリンタイドである。
実施態様においては、本発明は、少なくともヒトインスリンＡ２１Ｇ、少なくとも一つのアミリン受容体アゴニストまたは一つのアミリンアナログ、および少なくとも一つのＧＬＰ−１受容体アゴニストまたは一つのＧＬＰ−１アナログを含む、ｐＨが３．５〜４．２である水溶液注射剤の形態の組成物に関する。実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはエキセナチドである。別の実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはリキシセナチドである。さらに別の実施態様によれば、前記アミリン受容体アゴニストまたはアミリンアナログはプラムリンタイドである。
実施態様においては、本発明は、少なくともヒトインスリンＡ２１Ｇ、少なくとも一つのアミリン受容体アゴニストまたは一つのアミリンアナログ、および少なくとも一つのＧＬＰ−１受容体アゴニストまたは一つのＧＬＰ−１アナログを含む、ｐＨが３．８〜４．２である水溶液注射剤の形態の組成物に関する。実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはエキセナチドである。別の実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはリキシセナチドである。さらに別の実施態様によれば、前記アミリン受容体アゴニストまたはアミリンアナログはプラムリンタイドである。
実施態様においては、本発明は、少なくともヒトインスリンＡ２１Ｇ、少なくとも一つのアミリン受容体アゴニストまたは一つのアミリンアナログ、および少なくとも一つのＧＬＰ−１受容体アゴニストまたは一つのＧＬＰ−１アナログを含む、ｐＨが４．０である水溶液注射剤の形態の組成物に関する。実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはエキセナチドである。別の実施態様によれば、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストはリキシセナチドである。さらに別の実施態様によれば、前記アミリン受容体アゴニストまたはアミリンアナログはプラムリンタイドである。
水溶液中で、ヒトインスリンＡ２１Ｇをアミリンアナログ、アミリン受容体アゴニストまたはＧＬＰ−１、およびＧＬＰ−１アナログまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストと組み合わせることは、このいわゆる「トリプル」の組み合わせが特に各ホルモンの効果を増強しそれぞれの用量を減らすことができるため、特に有利である。
本発明による水溶液注射剤の形態の組成物は、透明溶液である。「透明溶液」とは、水溶液注射剤に関する米国および欧州の薬局方に記載されている基準を満たす組成物を意味すると理解される。米国薬局方では、溶液はパート＜１１５１＞において「注射剤」（＜１＞）を参照して定義されている。（ＵＳＰ３５＜７８８＞を参照、ＵＳＰ３５＜７８８＞並びにＵＳＰ３８＜７８７＞＜７８８＞及び＜７９０＞にて規定（２０１４年８月１日から））。欧州薬局方においては、注射剤はセクション２.９．１９および２．９．２０に記載されている基準を満たさなければならない。
本出願において言及したように、アミリンは、ＵＳ５，１２４，３１４およびＵＳ５，２３４，９０に記載されている化合物を参照する。「アナログ（ａｎａｌｏｇ）」という用語が使用される場合、それは、一次配列の１つまたは複数の構成アミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されている、および／または１つまたは複数の構成アミノ酸残基が除去されている、および／または１つ以上の構成的アミノ酸残基が追加されているペプチドまたはタンパク質を示す。アナログの現在の定義で受け入れられる相同性の割合は、５０％である。アミリンの場合、アナログは、例えば、１つまたは複数の天然または非天然またはペプチド模倣アミノ酸を置換することにより、アミリンの一次アミノ酸配列から由来することができる。
ＵＳ２００４／００２３８７１およびＷＯ０１０４１５６にそれぞれ記載されているエキセナチドおよびリキシセナチドは、一般にＧＬＰ−１受容体アゴニストであると考えられている。実施態様においては、食事作用性のグルカゴンサプレッサーは、アストラゼネカエービー（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＢ）社によって販売されているプラムリンタイド（シムリン（Ｓｙｍｌｉｎ）（登録商標））である。
実施態様においては、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、またはＧＬＰ−１ ＲＡは、「速攻性」または「食事性」と呼ばれる。「速攻性」または「食事性」とは、ヒトにおける皮下注射後の見かけの排出半減期が８時間未満、特に５時間未満、好ましくは４時間未満、または３時間未満である、例えば、エキセナチドまたはリキシセナチドなど、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、またはＧＬＰ−１ ＲＡを意味すると理解される。
実施態様においては、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたはＧＬＰ−１ ＲＡは、エキセナチド（バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）（登録商標）、アストラゼネカ社））、リキシセナチド（リキスミア（Ｌｙｘｕｍｉａ）（登録商標）、サノフィ社）、そのアナログまたは誘導体および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
実施態様においては、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、またはＧＬＰ−１ ＲＡは、エキセナチドまたはバイエッタ（登録商標）、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩である。
実施形態様においては、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、またはＧＬＰ−１ ＲＡは、リキシセナチドまたはリキスミア（登録商標）、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩である。
実施態様においては、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃度は、２４０〜３０００μＭまたは４０〜５００Ｕ／ｍＬである。
実施態様においては、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃度は、６００μＭまたは１００Ｕ／ｍＬである。
実施態様においては、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃度は、１２００μＭまたは２００Ｕ／ｍＬである。
実施態様においては、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃度は、１８００μＭまたは３００Ｕ／ｍＬである。
実施態様においては、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃度は、２４００μＭまたは４００Ｕ／ｍＬである。
実施態様においては、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃度は、３０００μＭまたは５００Ｕ／ｍＬである。
本出願において、ヒトインスリンＡ２１Ｇの１００Ｕ／ｍＬは、３．５ｍｇ／ｍＬに相当する。
実施態様においては、プラムリンタイドの濃度は、０．３２〜５ｍｇ／ｍＬである。
実施態様においては、プラムリンタイドの濃度は、０．４〜３ｍｇ／ｍＬである。
実施態様においては、プラムリンタイドの濃度は、０．５〜２ｍｇ／ｍＬである。
実施態様においては、プラムリンタイドの濃度は、０．５〜１．５ｍｇ／ｍＬである。
実施態様においては、プラムリンタイドの濃度は、０．６〜１ｍｇ／ｍＬである。
実施態様においては、プラムリンタイドの濃度は、１．０ｍｇ／ｍＬである。
実施態様においては、プラムリンタイドの濃度は、０．６ｍｇ／ｍＬである。
実施態様においては、エキセナチドの濃度は、１０〜１０００μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、エキセナチドの濃度は、１０〜５００μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、エキセナチドの濃度は、２０〜４００μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、エキセナチドの濃度は、２０〜３００μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、エキセナチドの濃度は、３０〜３００μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、エキセナチドの濃度は、３０〜１５０μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、エキセナチドの濃度は、４０〜１５０μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、エキセナチドの濃度は、４０〜８０μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、エキセナチドの濃度は、５０μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、リキシセナチドの濃度は、２０〜１０００μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、リキシセナチドの濃度は、２０〜８００μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、リキシセナチドの濃度は、４０〜６００μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、リキシセナチドの濃度は、６０〜６００μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、リキシセナチドの濃度は、６０〜３００μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、リキシセナチドの濃度は、８０〜３００μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、リキシセナチドの濃度は、８０〜１６０μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、リキシセナチドの濃度は、１００μｇ／ｍＬである。
実施態様においては、エキセナチド、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩の濃度は、インスリン１００Ｕ当たり０．０１〜１．０ｍｇの範囲である。
実施態様においては、エキセナチド、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩の濃度は、インスリン１００Ｕ当たり０．０１〜０．５ｍｇである。
実施態様においては、エキセナチド、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩の濃度は、インスリン１００Ｕ当たり０．０２〜０．４ｍｇである。
実施態様においては、エキセナチド、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩の濃度は、インスリン１００Ｕ当たり０．０３〜０．３ｍｇである。
実施態様においては、エキセナチド、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩の濃度は、インスリン１００Ｕ当たり０．０３〜０．２ｍｇである。
実施態様においては、エキセナチド、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩の濃度は、インスリン１００Ｕ当たり０．０３〜０．１５ｍｇである。
実施態様においては、エキセナチド、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩の濃度は、インスリン１００Ｕ当たり０．０５ｍｇである。[上村陽一郎1]
実施態様においては、リキシセナチド、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩の濃度は、インスリン１００Ｕ当たり０．０１〜１ｍｇの範囲である。
実施態様においては、リキシセナチド、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩の濃度は、インスリン１００Ｕ当たり０．０１〜０．５ｍｇである。
実施態様においては、リキシセナチド、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩の濃度は、インスリン１００Ｕ当たり０．０２〜０．４ｍｇである。
実施態様においては、リキシセナチド、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩の濃度は、インスリン１００Ｕ当たり０．０３〜０．３ｍｇである。
実施態様においては、リキシセナチド、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩の濃度は、インスリン１００Ｕ当たり０．０４〜０．２ｍｇである。
実施態様においては、リキシセナチド、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩の濃度は、インスリン１００Ｕ当たり０．０４〜０．１５ｍｇである。
実施態様においては、リキシセナチド、そのアナログまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩の濃度は、インスリン１００Ｕ当たり０．１ｍｇである。
実施態様においては、本発明による組成物は、アミリンアナログまたはアミリン受容体アゴニストの溶液、およびＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストＲＡの溶液を１０／９０から９０／１０の範囲の体積比で混合することにより調製される。
実施態様においては、本発明の組成物は、さらにインスリン１００Ｕ当たり０〜８００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。
実施態様においては、本発明の組成物は、さらにインスリン１００Ｕ当たり０〜５００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。
実施態様においては、本発明の組成物は、さらにインスリン１００Ｕ当たり１００〜５００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。
実施態様においては、本発明の組成物は、さらにインスリン１００Ｕ当たり２００〜４００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。
実施態様においては、本発明の組成物は、さらにインスリン１００Ｕ当たり３００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。
実施態様においては、本発明の組成物は、さらに緩衝液を含む。
実施態様においては、本発明の組成物は、酢酸ナトリウム緩衝液およびトリスからなる群から選択される緩衝液を含む。
実施態様においては、本発明の組成物は、さらに防腐剤を含む。
実施態様においては、防腐剤は、ｍ−クレゾールおよびフェノールからなる群から単体または混合物として選択される。
実施施態様においては、防腐剤の濃度は、１０〜５０ｍＭである。
実施施態様においては、防腐剤の濃度は、１０〜４０ｍＭである。
実施態様においては、本発明の組成物は、さらに界面活性剤を含む。
実施態様においては、界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポリソルベート２０とも呼ばれるＴｗｅｅｎ（登録商標）２０、およびポリソルベート８０とも呼ばれるＴｗｅｅｎ（登録商標）８０からなる群から選択される。
実施態様においては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０の濃度は、５〜５０μｇ／ｍＬで変動する。
実施態様においては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０の濃度は、５〜２５μｇ／ｍＬで変動する。
実施態様においては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０の濃度は、１０μＭである。
本発明の組成物は、さらに等張化剤などの添加剤を含むことができる。
実施態様においては、等張化剤は、グリセロール、塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリシンからなる群から選択される。
実施態様においては、本発明の組成物は、さらに酸化防止剤を含む。
実施態様においては、酸化防止剤は、メチオニンである。
実施態様においては、医薬品組成物は、さらに複数種類の吸収促進剤[上村陽一郎2]、拡散促進剤又は血管拡張剤から選択される少なくとも一つの吸収促進剤を単体または混合物として含む。
吸収促進剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない；界面活性剤、例えば胆汁酸塩類、脂肪酸塩類またはリン脂質類；ニコチンアミド類、ニコチン酸類、ナイアシン、ナイアシンアミド、ビタミンＢ３およびそれらの塩類などのニコチン性薬剤；膵臓トリプシン阻害剤；マグネシウム塩類；多価不飽和脂肪酸類；ホスファチジルコリンジデカノイル；ポリアミノカルボン酸類；トルメチン；カプリン酸ナトリウム；サリチル酸；オレイン酸；リノール酸；エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）；ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）；ベンジル酸；一酸化窒素ドナー、例えば３−（２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−２−ニトロソヒドロジノ）−１−プロパンアミン、Ｎ−エチル−２−（１−エチルヒドロキシ−２−１−ニトロソヒドロジノ）エタンアミンまたはＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン；胆汁酸類、胆汁酸と共役した形のグリシン；アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム；サリチル酸ナトリウム、サリチル酸カリウム、アセチルサリチル酸、サリチルサリチル酸、アセチルサリチル酸アルミニウム、サリチル酸コリン、サリチルアミド、アセチルサリチル酸リジン；エキサラミド；ジフルニサル；エテンザミド；ＥＤＴＡ。これらは単体または混合物として含まれる。
実施態様においては、医薬組成物は、さらに少なくとも一つの拡散促進剤を含む。拡散促進剤は、ヒアルロニダーゼなどのグリコサミノグリカナーゼが挙げられるが、これに限定されない。
実施態様においては、医薬品組成物は、さらに少なくとも一つの血管拡張剤を含む。
実施態様においては、医薬組成物は、カルシウムイオンチャネルを遮断することにより過分極を誘発する、さらに少なくとも一つの血管拡張剤を含む。
実施態様においては、カルシウムイオンチャネルを遮断することにより過分極を誘発する血管拡張剤は、アデノシン、内皮由来過分極剤、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、カリウムチャネル開口剤またはこれらの薬剤の任意の組み合わせである。
実施態様においては、医薬組成物は、さらにＡＭＰｃによる仲介を伴う、少なくとも一つの血管拡張剤を含む。
実施態様においては、医薬組成物は、さらにＧＭＰｃによる仲介を伴う、少なくとも一つの血管拡張剤を含む。
実施態様においては、医薬組成物は、さらにカルシウムイオンチャネルを遮断することにより過分極を誘発することにより作用する血管拡張剤、ＡＭＰｃによる仲介を伴う血管拡張剤、およびＧＭＰｃによる仲介を伴う血管拡張剤を含む群から選択される少なくとも一つの血管拡張剤を含む。
少なくとも一つの血管拡張剤は、以下に含まれる群から選択される；一酸化窒素ドナー、例えばニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、硝酸アミル、エリトリチル、四硝酸塩、およびニトロプルシエート；プロスタサイクリンおよびそのアナログ、例えばエポプロステノールナトリウム、イロプロスト、エポプロステノール、トレプロスチニルまたはセレキシパグ；ヒスタミン、２−メチルヒスタミン、４−メチルヒスタミン；２−（２−ピリジル）エチルアミン、２−（２−チアゾリル）エチルアミン；パパベリン、塩酸パパベリン；ミノキシジル；ジピリダモール：ヒドララジン；アデノシン、アデノシン三リン酸；ウリジン三リン酸；ＧＰＬＣ；Ｌ−カルニチン；アルギニン；プロスタグランジンＤ２；カリウム塩類；また、場合によっては、α１およびα２受容体アンタゴニスト、例えばプラゾシン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ジベナミン、塩酸モキシシライトおよびトラゾリン、ベタゾール、ジマプリット；β２受容体アゴニスト、例えばイソプロテレノール、ドブタミン、アルブテロール、テルブタリン、アミノフィリン、テオフィリン、カフェイン；アルプロスタジル、アンブリセンタン；カベルゴリン；ジアゾキシド；メシル酸ジヒドララジン；ジルチアゼム塩酸塩；エノキシモン；塩酸フルナリジン；イチョウ葉エキス；レボシメンダン；モルシドミン；シュウ酸ナフチドロフリ[上村陽一郎3]ル；ニコランジル；ペントキシフィリン；塩酸フェノキシベンザミン；ピリベジル塩基；メシル酸ピリベジル；レガデノソン一水和物；リオシグアト；クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル塩酸塩三水和物；トリメタジジン塩酸塩；トリニトリン；ベラパミル塩酸塩；エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアバナフィルおよびボセンタン[上村陽一郎4]一水和物;カルシウムチャネル阻害剤、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プランジピン[上村陽一郎5]、これらは単体または混合物として含まれる。
実施態様においては、本発明の組成物は、ｐＨ４．０で３．５ｍｇ／ｍＬ〜１０．５ｍｇ／ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、０．６ｍｇ／ｍＬ〜３ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５ｍＭのｍ−クレゾール、１８４ｍＭのグリセロールを含む。この組成には、さらに３００〜９００μＭの亜鉛を含めることができる。さらに、この組成物は、ポリソルベート２０を特に８〜１０μＭ、最も特に８μＭ含むことができる。
実施態様においては、本発明の組成物は、ｐＨ４．０で、３．５ｍｇ／ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、０．６〜１ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５〜３０ｍＭのｍ−クレゾール、１５０〜２００ｍＭのグリセロールを含む。この組成には、さらに３００μＭの亜鉛を含めることができる。さらに、この組成物は、ポリソルベート２０を特に８〜１０μＭ、最も特に８μＭを含むことができる。
実施態様においては、本発明の組成物は、ｐＨ４．０で、３．５ｍｇ／ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、０．６ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５ｍＭのｍ−クレゾール、１８４ｍＭのグリセロールを含む。この組成には、さらに３００μＭの亜鉛を含めることができる。さらに、この組成物は、ポリソルベート２０を特に１０μＭ含むことができる。
実施態様においては、本発明の組成物は、ｐＨ４．０で、３．５ｍｇ／ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、０．６ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５ｍＭのｍ−クレゾール、１８４ｍＭのグリセロールを含む。この組成には、さらに３００μＭの亜鉛を含めることができる。さらに、この組成物は、ポリソルベート２０を特に８μＭ含むことができる。
実施態様においては、本発明の組成物は、ｐＨ４．０で、３．５ｍｇ／ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、１．０ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５ｍＭのｍ−クレゾール、１８４ｍＭのグリセロールを含む。この組成には、さらに３００μＭの亜鉛を含めることができる。さらに、この組成物は、ポリソルベート２０を特に８μＭ含むことができる。
実施態様においては、本発明の組成物は、ｐＨ４．０で、７．０ｍｇ／ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、１．２〜２．０ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５ｍＭのｍ−クレゾール、１５０〜２００ｍＭのグリセロールを含む。この組成には、さらに６００μＭの亜鉛を含めることができる。さらに、この組成物は、ポリソルベート２０を特に８〜１０μＭ、最も特に８μＭ含むことができる。
実施態様においては、本発明の組成物は、ｐＨ４．０で、７．０ｍｇ／ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、１．２ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５ｍＭのｍ−クレゾール、１８４ｍＭのグリセロールを含む。この組成には、さらに６００μＭの亜鉛を含めることができる。さらに、この組成物は、ポリソルベート２０を特に１０μＭ含むことができる。
実施態様においては、本発明の組成物は、ｐＨ４．０で、７．０ｍｇ／ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、１．２ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５ｍＭのｍ−クレゾール、１８４ｍＭのグリセロールを含む。この組成には、さらに６００μＭの亜鉛を含めることができる。さらに、この組成物は、ポリソルベート２０を特に８μＭ含むことができる。
実施態様においては、本発明の組成物は、ｐＨ４．０で、７．０ｍｇ／ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、２．０ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５ｍＭのｍ−クレゾール、１８４ｍＭのグリセロールを含む。この組成には、さらに６００μＭの亜鉛を含めることができる。さらに、この組成物は、ポリソルベート２０を特に８μＭ含むことができる。
実施態様においては、本発明の組成物は、ｐＨ４．０で、１０．５ｍｇ／ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、１．８〜３ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５ｍＭのｍ−クレゾール、１５０〜２００ｍＭのグリセロールを含む。この組成には、さらに９００μＭの亜鉛を含めることができる。さらに、この組成物は、ポリソルベート２０を特に８〜１０μＭ、最も特に８μＭ含むことができる。
実施態様においては、本発明の組成物は、ｐＨ４．０で、１０．５ｍｇ／ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、１．８ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５ｍＭのｍ−クレゾール、１８４ｍＭのグリセロールを含む。この組成には、さらに９００μＭの亜鉛を含めることができる。さらに、この組成物は、ポリソルベート２０を特に１０μＭ含むことができる。
実施態様においては、本発明の組成物は、ｐＨ４．０で、１０．５ｍｇ／ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、１．８ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５ｍＭのｍ−クレゾール、１８４ｍＭのグリセロールを含む。この組成には、さらに９００μＭの亜鉛を含めることができる。さらに、この組成物は、ポリソルベート２０を特に８μＭ含むことができる。
実施態様においては、本発明の組成物は、ｐＨ４．０で、１０．５ｍｇ／ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、３ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５ｍＭのｍ−クレゾール、１８４ｍＭのグリセロールを含む。この組成には、さらに９００μＭの亜鉛を含めることができる。さらに、この組成物は、ポリソルベート２０を特に８μＭ含むことができる。
本発明による組成物は、さらに薬局方、特にＥＰおよび／または米国薬局方に準拠し、通常の濃度で使用されるインスリンと適合する、全ての賦形剤を含むことができる。
実施態様によれば、組成物は固体または凍結乾燥形態であり得る。また、この組成物を使用して、溶液または製剤を再溶解することができる。
想定される投与方法は、静脈内、皮下、皮内または筋肉内経路である。
特定の実施態様によれば、投与方法は皮下経路である。
経皮、経口、鼻、膣、眼、頬、肺の投与経路も想定される。
本発明はまた、本発明の組成物を含む移植可能または輸送可能なポンプに関する。
本発明はまた、移植可能または輸送可能なポンプに入れることを意図した、本発明の組成物の使用に関する。
本発明はまた、単回投与の製剤に関する。
実施態様においては、製剤は、水溶液注射剤の形態である。
本発明の組成物の調製は、水溶液または凍結乾燥状態のアミリンアナログまたはアミリン受容体アゴニストおよびヒトインスリンＡ２１Ｇの水溶液の単純な混合により実施できるという利点を有する。
必要に応じて、混合物の組成は、グリセロール、ｍ−クレゾール、塩化亜鉛およびポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）などの賦形剤に関して調整される。この添加は、上記の賦形剤の濃縮溶液の添加により実施することができる。
実施態様においては、組成物は、上記の組成物がｐＨ４．０で溶解度を有し、アミリンアナログまたはアミリン受容体アゴニストおよび市販の食事性インスリンを含む比較の組成物のＴｈＴにより測定される物理的安定性よりも高い物理的安定性を有する。
ＴｈＴは、実施例に記載されたプロトコルに従って測定される。
実施態様においては、組成物は、上記の組成物がｐＨ４．０で溶解度を有し、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、またはＧＬＰ−１受容体アゴニストおよび市販の食事性インスリンを含む比較の組成物のＴｈＴにより測定される物理的安定性よりも高い物理的安定性を有する。
インスリンおよびインスリンアナログは、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉなどの細菌およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅなどの酵母を使用した組換えＤＮＡ技術の方法によって得ることができる（Ｇ． Ｗａｌｓｈ Ａｐｐｌ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２００５、６７、１５１−１５９参照）。一般的には、プロインスリンが生成され、その後、トリプシンやカルボキシペプチダーゼＢなどの酵素によって消化されて、所望の配列が得られる。
ヒトインスリンＡ２１Ｇの産生のために、プロインスリンは、グリシンがＡ２１中にあるようにコードされ、トリプシンおよびカルボキシペプチダーゼＢによる消化後、所望のインスリンが得られる。操作手順は、Ｋｏｈｎ ｅｔ ａｌ．、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２００７、２８、９３５−９４８に記載されている。
本発明はまた、ヒトインスリンＡ２１Ｇを得る方法に関し、これはヒトインスリンＡ２１Ｇ、Ｂ３１Ｒ、Ｂ３２Ｒ（インスリングラルギン）をラットカルボキシペプチダーゼＢと５００〜２０００のインスリン／カルボキシペプチダーゼ比でｐＨ７．５〜８．５、温度２０〜３０℃、１０〜２０時間反応させることからなる少なくとも一つのステップを含む。その後、生成物を精製することができる。この精製は、液体クロマトグラフィーによって行われることができる。
ヒトインスリンＡ２１Ｇは、このようにしてインスリングラルギンからカルボキシペプチダーゼＢでの消化により２つのアルギニンを除去することにより得ることができる。酵素消化後、ヒトインスリンＡ２１Ｇはクロマトグラフィーにより精製され、次いで従来の方法による凍結乾燥または結晶化により単離される。
［実施例１］ヒトインスリンＡ２１Ｇの調製
５ｇのインスリングラルギン（（ガンアンドリー ファーマシューティカルズ（Ｇａｎ＆Ｌｅｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社）をカルボキシペプチダーゼＢ酵素（参照番号０８０３９８５２００１；シグマアルドリッチ社）とｐＨ８．０（ｐＨはトリス緩衝液の添加により調整）で混合し、混合物を２５℃で１７時間放置し、インスリングラルギン濃度が約４ｍｇ/ｍＬにする。酵素／グラルギン比は１／５００である。次いで、混合物を液体クロマトグラフィーにより精製し、０．０１Ｎ塩酸で透析し、次いで凍結乾燥する。その結果、純度９８％、収率約９０％のヒトインスリンＡ２１Ｇが得られる。質量分析（Ｍａｌｄｉ−Ｔｏｆ）によって測定したインスリンの分子量は、５７５２Ｄａである。ヒトインスリンＡ２１Ｇは、Ｋｏｈｎらによって報告されている組換え技術を使用して得ることもできる。（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２００７、２８、９３５−９４８）。
５ｇのインスリングラルギン（（ガンアンドリー ファーマシューティカルズ（Ｇａｎ＆Ｌｅｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社）をカルボキシペプチダーゼＢ酵素（参照番号０８０３９８５２００１；シグマアルドリッチ社）とｐＨ８．０（ｐＨはトリス緩衝液の添加により調整）で混合し、混合物を２５℃で１７時間放置し、インスリングラルギン濃度が約４ｍｇ/ｍＬにする。酵素／グラルギン比は１／５００である。次いで、混合物を液体クロマトグラフィーにより精製し、０．０１Ｎ塩酸で透析し、次いで凍結乾燥する。その結果、純度９８％、収率約９０％のヒトインスリンＡ２１Ｇが得られる。質量分析（Ｍａｌｄｉ−Ｔｏｆ）によって測定したインスリンの分子量は、５７５２Ｄａである。ヒトインスリンＡ２１Ｇは、Ｋｏｈｎらによって報告されている組換え技術を使用して得ることもできる。（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２００７、２８、９３５−９４８）。
［実施例２］酸性ｐＨにおける食事性インスリンとプラムリンタイド、エキセナチドまたはリキシセナチドの組成
＜酸性ｐＨ３．５または４．０におけるｍ−クレゾール（２５ｍＭ）、グリセロール（１８４ｍＭ）および塩化亜鉛（３００μＭ）を含む、ヒトインスリンＡ２１Ｇ １００Ｕ／ｍＬ（３．５ｍｇ／ｍＬ）およびプラムリンタイド １ｍｇ/ｍＬの溶液の調整＞
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液（３００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイド（アンビオファーム（ＡｍｂｉｏＰｈａｒｍ）社）の濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）および塩化亜鉛の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ、すなわち３．５または４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
＜酸性ｐＨ３．５または４．０におけるｍ−クレゾール（２５ｍＭ）、グリセロール（１８４ｍＭ）および塩化亜鉛（３００μＭ）を含む、ヒトインスリンＡ２１Ｇ １００Ｕ／ｍＬ（３．５ｍｇ／ｍＬ）およびプラムリンタイド １ｍｇ/ｍＬの溶液の調整＞
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液（３００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイド（アンビオファーム（ＡｍｂｉｏＰｈａｒｍ）社）の濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）および塩化亜鉛の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ、すなわち３．５または４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
＜酸性ｐＨ４．０におけるｍ−クレゾール（２５ｍＭ）、グリセロール（１８４ｍＭ）および塩化亜鉛（３００μＭ）を含む、ヒトインスリンＡ２１Ｇ １００Ｕ／ｍＬおよびプラムリンタイド ０．６ｍｇ/ｍＬの溶液の調製＞
この溶液は、上記で提示した溶液と同じ方法で調製される。
この溶液は、上記で提示した溶液と同じ方法で調製される。
＜ｐＨ４．０におけるｍ−クレゾール（２５ｍＭ）、グリセロール（１８４ｍＭ）を含む、ヒトインスリンＡ２１Ｇ １００Ｕ／ｍＬおよびプラムリンタイド １ｍｇ/ｍＬの溶液の調製＞
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液（８００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイドの濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）をこのヒトインスリンおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ、すなわち４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液（８００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイドの濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）をこのヒトインスリンおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ、すなわち４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
＜ｐＨ４におけるｍ−クレゾール（２５ｍＭ）、グリセロール（１８４ｍＭ）およびＴｗｅｅｎ２０（１０μｇ／ｍＬ）を含む、ヒトインスリンＡ２１Ｇ １００Ｕ／ｍＬおよびプラムリンタイド １ｍｇ/ｍＬの溶液の調製＞
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液（３００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイドの濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）およびＴｗｅｅｎ２０の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨは、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液（３００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイドの濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）およびＴｗｅｅｎ２０の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨは、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
＜ｐＨ４におけるｍ−クレゾール（２５ｍＭ）、グリセロール（１８４ｍＭ）、塩化亜鉛（３００μＭ）およびＴｗｅｅｎ２０（１０μｇ／ｍＬ）を含む、ヒトインスリンＡ２１Ｇ １００Ｕ／ｍＬおよびプラムリンタイド １ｍｇ/ｍＬの溶液の調製＞
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液（３００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイドの濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）、塩化亜鉛の濃縮溶液およびＴｗｅｅｎ２０の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨは、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液（３００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイドの濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）、塩化亜鉛の濃縮溶液およびＴｗｅｅｎ２０の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨは、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
＜酸性ｐＨにおけるｍ−クレゾール（２５ｍＭ）、グリセロール（１８４ｍＭ）、塩化亜鉛（３００μＭ）を含む、ヒトインスリンＡ２１Ｇ １００Ｕ／ｍＬおよびエキセナチド ５０μｇ/ｍＬの溶液の調製＞ 賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液（３００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、エキセナチド（バッケム（Ｂａｃｈｅｍ）社）の濃縮溶液（１０．５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）および塩化亜鉛の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
＜酸性ｐＨにおけるｍ−クレゾール（２５ｍＭ）、グリセロール（１８４ｍＭ）、塩化亜鉛（３００μＭ）を含む、ヒトインスリンＡ２１Ｇ １００Ｕ／ｍＬおよびリキシセナチド １００μｇ/ｍＬの溶液の調製＞
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液（２３０Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、リキシセナチド（アンビオファーマ社）の濃縮溶液（１０．５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）および塩化亜鉛の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液（２３０Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、リキシセナチド（アンビオファーマ社）の濃縮溶液（１０．５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）および塩化亜鉛の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
＜酸性ｐＨ４．０におけるｍ−クレゾール（２５ｍＭ）、グリセロール（１８４ｍＭ）およびＴｗｅｅｎ２０（１０μｇ／ｍＬ）を含む、ヒトインスリンＡ２１Ｇ １００Ｕ／ｍＬ、エキセナチド ５０μｇ/ｍＬおよびプラムリンタイド０．６ｍｇ／ｍＬの溶液の調製＞
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液（３００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイド（アンビオファーマ社）の濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）、エキセナチド（バッケム社）の濃縮溶液（１０．５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）およびＴｗｅｅｎ２０の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液（３００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイド（アンビオファーマ社）の濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）、エキセナチド（バッケム社）の濃縮溶液（１０．５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）およびＴｗｅｅｎ２０の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
＜酸性ｐＨ３．５または４．０におけるｍ−クレゾール（２５ｍＭ）、グリセロール（１８４ｍＭ）および塩化亜鉛（３００μＭ）を含む、ヒトインスリンＡ２１Ｇ １００Ｕ／ｍＬおよびプラムリンタイド１ｍｇ／ｍＬの溶液の調製＞
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇ（アンファスター ファーマシューティカルズ（Ａｍｐｈａｓｔａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社）の濃縮溶液（８００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイド（アンビオファーマ社）の濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）および塩化亜鉛の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ、すなわち３．５または４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、ヒトインスリンＡ２１Ｇ（アンファスター ファーマシューティカルズ（Ａｍｐｈａｓｔａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社）の濃縮溶液（８００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３．５）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイド（アンビオファーマ社）の濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）および塩化亜鉛の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ、すなわち３．５または４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
＜酸性ｐＨ３．５または４．０におけるｍ−クレゾール（２５ｍＭ）、グリセロール（１８４ｍＭ）および塩化亜鉛（３００μＭ）を含む、インスリンアスパルト １００Ｕ／ｍＬおよびプラムリンタイド１ｍｇ／ｍＬの溶液の調製＞
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、インスリンアスパルト（エイチイーシー ファーマシューティカルズ（ＨＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社）の濃縮溶液（５００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイドの濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）および塩化亜鉛の濃縮溶液をこのインスリンアスパルトおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ、すなわち３．５または４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。ｐＨ４．０に調整された溶液は、ｐＨ調整後に懸濁し、ｐＨ３．５に調整された溶液は透明である。０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、インスリンアスパルト（エイチイーシー ファーマシューティカルズ（ＨＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社）の濃縮溶液（５００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイドの濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）および塩化亜鉛の濃縮溶液をこのインスリンアスパルトおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ、すなわち３．５または４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。ｐＨ４．０に調整された溶液は、ｐＨ調整後に懸濁し、ｐＨ３．５に調整された溶液は透明である。０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
＜酸性ｐＨ３．５または４．０におけるｍ−クレゾール（２５ｍＭ）、グリセロール（１８４ｍＭ）および塩化亜鉛（３００μＭ）を含む、インスリンリスプロ １００Ｕ／ｍＬおよびプラムリンタイド１ｍｇ／ｍＬの溶液の調製＞
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、インスリンリスプロ（ガンアンドリー ファーマシューティカルズ社）の濃縮溶液（６５０Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイドの濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）および塩化亜鉛の濃縮溶液をこのインスリンリスプロおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ、すなわち３．５または４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
賦形剤（ｍ−クレゾール、グリセロール）の濃縮溶液を、インスリンリスプロ（ガンアンドリー ファーマシューティカルズ社）の濃縮溶液（６５０Ｕ／ｍＬ、ｐＨ３）に加える。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイドの濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）および塩化亜鉛の濃縮溶液をこのインスリンリスプロおよび賦形剤の濃縮溶液に加える。最終的なｐＨ、すなわち３．５または４．０は、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。
＜酸性ｐＨ３．０、３．５または４．０における市販品のアピドラ（Ａｐｉｄｒａ）（登録商標）の賦形剤（２９ｍＭのｍ−クレゾール、５０ｍＭのトリス、８６ｍＭの塩化亜鉛、８．１５μＭのＴｗｅｅｎ２０）を含む、インスリングルリジン １００Ｕ／ｍＬおよびプラムリンタイド１ｍｇ／ｍＬの溶液の調製＞
インスリングルリシンの市販溶液であるアピドラ（登録商標）のｐＨは、ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ２．５に調整される。この溶液は、１００Ｕ/ｍＬのインスリンと１ｍｇ/ｍＬのプラムリンタイドを含む溶液を得るために、粉末の形態でプラムリンタイドに添加される。最終的なｐＨは、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。ｐＨ３．５または４．０に調整された溶液は、ｐＨ調整後に懸濁し、ｐＨ３．０に調整された溶液は透明である。０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。数時間の保管後、溶液は懸濁して不均質になる。
インスリングルリシンの市販溶液であるアピドラ（登録商標）のｐＨは、ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ２．５に調整される。この溶液は、１００Ｕ/ｍＬのインスリンと１ｍｇ/ｍＬのプラムリンタイドを含む溶液を得るために、粉末の形態でプラムリンタイドに添加される。最終的なｐＨは、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。ｐＨ３．５または４．０に調整された溶液は、ｐＨ調整後に懸濁し、ｐＨ３．０に調整された溶液は透明である。０．２２μｍの濾過に供され、ガラスカートリッジに保管される（カートリッジ当たり溶液１ｍＬ）。数時間の保管後、溶液は懸濁して不均質になる。
＜ｐＨ４．０におけるｍ−クレゾール（２０ｍＭ）、マンニトール（２３６ｍＭ）および酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液（３０ｍＭ）を含む、プラムリンタイド１ｍｇ／ｍＬの溶液の調製＞
１０ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイドの濃縮溶液は、アンビオファーマ社より購入した粉末状のプラムリンタイドを溶解し調製される。目的の最終組成物を得るために、この溶液を賦形剤の濃縮溶液（ｍ−クレゾール、マンニトール、酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液）に加える。最終ｐＨは、ＮａＯＨ／ＨＣｌの添加により４．０±０．２に調整される。
１０ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイドの濃縮溶液は、アンビオファーマ社より購入した粉末状のプラムリンタイドを溶解し調製される。目的の最終組成物を得るために、この溶液を賦形剤の濃縮溶液（ｍ−クレゾール、マンニトール、酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液）に加える。最終ｐＨは、ＮａＯＨ／ＨＣｌの添加により４．０±０．２に調整される。
＜ｐＨ４におけるｍ−クレゾール（２５ｍＭ）、グリセロール（１８４ｍＭ）、酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液（１８ｍＭ）およびＴｗｅｅｎ２０（８μＭ）を含む、ヒトインスリン １００Ｕ／ｍＬおよびプラムリンタイド０．６ｍｇ／ｍＬの溶液の調製＞
グリセロールおよびｍ−クレゾールの濃縮溶液を、ｐＨ４で酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液中のヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液に添加する（３００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ４）。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイド（アンビオファーマ社）の濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）およびＴｗｅｅｎ２０の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に最後に加える。最終的なｐＨは、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供される。
以下の表１に、上記で調製した組成物を示す。
グリセロールおよびｍ−クレゾールの濃縮溶液を、ｐＨ４で酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液中のヒトインスリンＡ２１Ｇの濃縮溶液に添加する（３００Ｕ／ｍＬ、ｐＨ４）。目的の最終組成物を得るために、プラムリンタイド（アンビオファーマ社）の濃縮溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）およびＴｗｅｅｎ２０の濃縮溶液をこのヒトインスリンＡ２１Ｇおよび賦形剤の濃縮溶液に最後に加える。最終的なｐＨは、ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を添加することにより所望の値に調整される。得られた水溶液は透明および均質であり、０．２２μｍの濾過に供される。
以下の表１に、上記で調製した組成物を示す。
［実施例３］酸性ｐＨでの食事性インスリンとプラムリンタイドの相溶性に関する検討
（酸性ｐＨにおけるインスリンおよびプラムリンタイドの溶液の外観）
観察は、カートリッジに保存された溶液を２〜３時間安定化した後、室温で実施される。表２に、上記のインスリンおよびプラムリンタイドの溶液の外観を示す。
（酸性ｐＨにおけるインスリンおよびプラムリンタイドの溶液の外観）
観察は、カートリッジに保存された溶液を２〜３時間安定化した後、室温で実施される。表２に、上記のインスリンおよびプラムリンタイドの溶液の外観を示す。
評価されたインスリンのうち、ヒトインスリン、インスリンリスプロおよびヒトインスリンＡ２１Ｇのみが、ｐＨ４においてプラムリンタイドを有する均一で透明な製剤を得ることができ、その種類の溶解性を実証している。インスリンアスパルトおよびグルリジンは、ｐＨ４．０においてプラムリンタイドを有する透明な製剤を得るには適していない。
［実施例４］線維化遅延時間に関する検討
（原則）
ペプチドの不十分な安定性は、規則正しい高分子構造として定義される、アミロイド線維の形成をもたらし得る。これらの線維は、サンプル内でゲルを形成する可能性がある。
（原則）
ペプチドの不十分な安定性は、規則正しい高分子構造として定義される、アミロイド線維の形成をもたらし得る。これらの線維は、サンプル内でゲルを形成する可能性がある。
チオフラビンＴ（ＴｈＴ）の蛍光をモニタリングする試験は、製剤の物理的安定性を分析するために使用される。チオフラビンＴは、アミロイド線維に結合すると特徴的な蛍光特性を持つ小さな分子プローブである（Ｎａｉｋｉ ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ａｎａｌ． ＢｉｏＣｈｅｍ． １７７、 ２４４−２４９； ＬｅＶｉｎｅ （１９９９） Ｍｅｔｈｏｄｓ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． ３０９、 ２７４−２８４）。
この方法は、未希釈製剤内の低ＴｈＴ濃度での線維の形成をモニタリングすることを可能にする。このモニタリングは、３７℃および攪拌下の加速安定性条件下で実施される。
（実験条件）
サンプルは、測定開始の直前に準備した。各組成物の調製については、関連する実施例で説明されている。チオフラビンＴは、組成物の希釈がごくわずかになるように、濃縮原液から組成物に添加される。組成物中のチオフラビンＴ濃度は４０μＭである。９６ウェルプレートに１ウェル当たり１５０μＬの容量の組成物を注入した。[上村陽一郎6]同じプレート内で、各組成物を３回分析した。プレートは、組成物の蒸発を防ぐために透明フィルムで密封した。
サンプルは、測定開始の直前に準備した。各組成物の調製については、関連する実施例で説明されている。チオフラビンＴは、組成物の希釈がごくわずかになるように、濃縮原液から組成物に添加される。組成物中のチオフラビンＴ濃度は４０μＭである。９６ウェルプレートに１ウェル当たり１５０μＬの容量の組成物を注入した。[上村陽一郎6]同じプレート内で、各組成物を３回分析した。プレートは、組成物の蒸発を防ぐために透明フィルムで密封した。
次に、このプレートを、プレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ、パーキン エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）社）のエンクロージャーにセットした。温度は３７℃に設定され、１ｍｍの振幅で水平方向に９６０ｒｐｍで攪拌させる。
各ウェルの時間に対する蛍光強度の読み取りは、４４２ｎｍの励起波長および４８２ｎｍの発光波長で実施される。
線維化プロセスは、遅延時間と呼ばれる遅延後の蛍光の強い増大として発現する。
各ウェルについて、この遅延は、図１に示すように、時間に対する蛍光シグナルのベースラインと蛍光曲線の傾きの交差としてグラフ上で決定され、これは蛍光の初期の強い増大中に測定される。プロットされた遅延時間の値は、３ウェルの遅延時間の平均に相当する。
前述の実施例のｐＨ３．５および４．０のプラムリンタイドおよびインスリンの透明溶液は、ＴｈＴ存在下における線維化試験に供される。
表３に報告されている遅延時間は、３回の測定の平均に相当する。不確定区間は、これら３つの結果の標準偏差に対応する。
予想外に、ヒトインスリンＡ２１Ｇを含む製剤の線維化遅延時間は、ｐＨ３．５またはｐＨ４．０において試験した市販のインスリンよりもはるかに長く、超速攻型インスリンアナログ、インスリンリスプロおよびインスリンアスパルトよりも特に長い。
［実施例５］Ｔｗｅｅｎ２０存在下における線維化遅延時間の検討
表４に、Ｔｗｅｅｎ２０存在下におけるｐＨ４におけるヒトインスリンＡ２１Ｇおよびプラムリンタイドの溶液の遅延時間を示す。
表４に、Ｔｗｅｅｎ２０存在下におけるｐＨ４におけるヒトインスリンＡ２１Ｇおよびプラムリンタイドの溶液の遅延時間を示す。
このようにして、物理的安定性は、１０μｇ／ｍＬのＴｗｅｅｎ２０存在下において向上する。
［実施例６］静的条件下、３０℃における製剤の物理的安定性
１ｍＬの組成物で満たされたガラスカートリッジを、３０℃に維持されたオーブンに入れる。これらのカートリッジは、目に見える粒子や懸濁の外観を検出するために、視覚的に検査される。この検査は、欧州薬局方（ＥＰ２.９．２０）の推奨にしたがって実施される；すなわち、カートリッジは、少なくとも２０００ｌｕｘの照明に供され、白い背景と黒い背景で観察される。これらの結果は、米国薬局方（ＵＳＰ＜７９０＞）に適合する。
１ｍＬの組成物で満たされたガラスカートリッジを、３０℃に維持されたオーブンに入れる。これらのカートリッジは、目に見える粒子や懸濁の外観を検出するために、視覚的に検査される。この検査は、欧州薬局方（ＥＰ２.９．２０）の推奨にしたがって実施される；すなわち、カートリッジは、少なくとも２０００ｌｕｘの照明に供され、白い背景と黒い背景で観察される。これらの結果は、米国薬局方（ＵＳＰ＜７９０＞）に適合する。
ｐＨ３．５においてプラムリンタイドを配合したインスリンアスパルトは、ｐＨ３．５または４．０においてプラムリンタイドを配合したヒトインスリンＡ２１Ｇよりも安定性が低い。
［実施例７］エキセナチドおよびリキシセナチドを有するヒトインスリンＡ２１Ｇの物理的安定性の検討
製剤Ａ２１−６およびＡ２１−７は、カートリッジ内に配置され、それから３０℃で４週間保存される。
用事調整された製剤について線維化遅延時間が測定され、表６に示される。
製剤Ａ２１−６およびＡ２１−７は、カートリッジ内に配置され、それから３０℃で４週間保存される。
用事調整された製剤について線維化遅延時間が測定され、表６に示される。
［実施例８］ヒトインスリンＡ２１Ｇおよびプラムリンタイドの製剤の化学安定性
すべての製剤は、ｐＨ４．０またはｐＨ３．５であり、１００Ｕ/ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、１ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５ｍＭのｍ-クレゾールおよび１８４ｍＭのグリセロールを含む。製剤はガラスカートリッジに保存され、静的条件下、３０℃において保存される。ヒトインスリンＡ２１Ｇおよびプラムリンタイドは、逆相液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析される。表７に、測定値が示される。
すべての製剤は、ｐＨ４．０またはｐＨ３．５であり、１００Ｕ/ｍＬのヒトインスリンＡ２１Ｇ、１ｍｇ／ｍＬのプラムリンタイド、２５ｍＭのｍ-クレゾールおよび１８４ｍＭのグリセロールを含む。製剤はガラスカートリッジに保存され、静的条件下、３０℃において保存される。ヒトインスリンＡ２１Ｇおよびプラムリンタイドは、逆相液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析される。表７に、測定値が示される。
ヒトインスリンＡ２１Ｇおよびプラムリンタイドを含む製剤は、３０℃において４週間後に良好な化学的安定性を示す。市販のインスリンを含むプラムリンタイドの製剤は、ｐＨ４．０では急速な劣化が進行し、ｐＨ３．５ではさらに急速な劣化が進行する。
［実施例９］イヌにおける薬物動態学的および薬力学的検討
ヒトインスリンＡ２１Ｇ（１００Ｕ／ｍＬ、すなわち３．５ｍｇ／ｍＬ）およびプラムリンタイド（０．６ｍｇ／ｍＬ）からなる組成物のイヌにおける薬物動態学的および薬力学的研究。試験製剤はｐＨ４．０で２５ｍＭのｍ−クレゾールと１８４ｍＭのグリセロールを含む（製剤Ａ２１−８）。
ヒトインスリンＡ２１Ｇ（１００Ｕ／ｍＬ、すなわち３．５ｍｇ／ｍＬ）およびプラムリンタイド（０．６ｍｇ／ｍＬ）からなる組成物のイヌにおける薬物動態学的および薬力学的研究。試験製剤はｐＨ４．０で２５ｍＭのｍ−クレゾールと１８４ｍＭのグリセロールを含む（製剤Ａ２１−８）。
約１８時間絶食した４匹の動物に、インスリンを０．２Ｕ／ｋｇおよびプラムリンタイドを０．１２μｇ／ｋｇの用量で、首への皮下投与により注射した。注射の１時間前に、グルコース、インスリンおよびプラムリンタイドのベースレベルを決定するために、１つ以上の血液サンプルが採取される。血液サンプルは、次に製剤投与５時間後に採取される。血糖値は、血糖値測定器によって測定される。血漿中のインスリンおよびプラムリンタイドのレベルは、ＥＬＩＳＡ試験によって測定される。
製剤Ａ２１−８の薬物動態パラメータは、ベースライン補正された血漿中のインスリンおよびプラムリンタイド濃度に基づいて推定される。標準のノンコンパートメント解析は、ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン７、サターラ（Ｃｅｒｔａｒａ）社）を使用して行われる。以下の表８および９に、パラメータの値（平均±標準偏差）が示される：
図２に、血漿中の総インスリン（四角）およびプラムリンタイド（三角形）の平均薬物動態（ＰＫ）プロファイルを示す。
図３に、ベースラインレベルの割合として表される平均血糖プロファイルを示す。
図３に、ベースラインレベルの割合として表される平均血糖プロファイルを示す。
プラムリンタイドおよびヒトインスリンＡ２１Ｇは両方とも、食事性の吸収動態を有し、投与後５時間後に初期血糖降下作用を引き起こし、続いてベースラインレベルに近い血糖値に戻ることが観察される。これらの薬物動態および薬力学的結果は、製剤Ａ２１−８が食事時の使用に適合していることを明確に示している。
［実施例１０］ブタにおけるプラムリンタイドの薬物動態学的および薬力学的検討
ブタにおけるヒトインスリンＡ２１Ｇ（インスリン１００Ｕ／ｍＬに相当する３．５ｍｇ／ｍＬ）およびプラムリンタイド（０．６ｍｇ／ｍＬ）からなる組成物の薬物動態研究。
ブタにおけるヒトインスリンＡ２１Ｇ（インスリン１００Ｕ／ｍＬに相当する３．５ｍｇ／ｍＬ）およびプラムリンタイド（０．６ｍｇ／ｍＬ）からなる組成物の薬物動態研究。
事前に頸部にカテーテルを挿入した、体重約５０ｋｇの飼育ブタを、実験開始前に２．５時間絶食させた。インスリン注射前の時間に、グルコースおよびインスリンのベースラインレベルを測定するために、３つの血液サンプルが採取された。
プラムリンタイド（Ａ２１−９）またはプラムリンタイド（ＰＲＡＭ）と組み合わせたヒトインスリンＡ２１Ｇの製剤は、インスリンを０．２Ｕ／ｋｇおよびプラムリンタイドを１．２μｇ／ｋｇの用量で、３１Ｇ針を装備したインスリンペン（ノボ ノルディスク社、サノフィ社、またはイーライリリー社）を使用し、動物の脇腹において皮下注射される。
血漿中のプラムリンタイドの濃度を測定するために、血液サンプルを以下の時間で採取する：４、８、１２、１６、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、１００、１２０、１５０および１８０分。カテーテルは抜去後に毎回希釈ヘパリン溶液で洗浄する。
（ブタにおけるヒトインスリンＡ２１ＧおよびプラムリンタイドＡ２１−９の溶液およびプラムリンタイドＰＲＡＭの溶液の薬物動態学的結果）
（ブタにおけるヒトインスリンＡ２１ＧおよびプラムリンタイドＡ２１−９の溶液およびプラムリンタイドＰＲＡＭの溶液の薬物動態学的結果）
Ａ２１−９製剤およびＰＲＡＭ製剤のプラムリンタイドの薬物動態を比較するために、ブタの同一群で実施された３つの研究結果を集積する。Ａ２１−９およびＰＲＡＭ製剤の薬物動態パラメータは、ベースライン補正された血漿中のプラムリンタイド濃度に基づいて推定される。標準のノンコンパートメント解析は、ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン７、サターラ社）を使用して行われる。パラメータの値（平均±標準偏差）は次の表に示されるとおりである。
表中で、ｔｍａｘは、最大血漿濃度を観察するのに必要な時間である。ＡＵＣ０−３０ｍｉｎは、注射後０〜３０分までの時間に対する血漿濃度の曲線下面積である。ＡＵＣ０−ｔは、注射後０分から最後の定量可能な濃度までの時間に対する血漿濃度の曲線下面積である。
図４にＡ２１−９およびＰＲＡＭ製剤で得られたプラムリンタイドの薬物動態の結果を示す。これらのプロファイルとパラメータの分析は、ヒトインスリンＡ２１Ｇおよびプラムリンタイドの組み合わせ（Ａ２１−９製剤、正方形でプロットされた曲線）は、プラムリンタイド単独（ＰＲＡＭ製剤、三角形でプロットされた曲線）と比較して、プラムリンタイドの吸収を著しく遅らせることを示している。Ａ２１−９製剤は、ＰＲＡＭ製剤と比較して血漿ピーク（ｔｍａｘ）を大幅に遅延させ（約１８分、ｐ＜０．０５）、プラムリンタイドへの初期血漿曝露（ＡＵＣ０−３０ｍｉｎ）を大幅に減少させる（約４３％、ｐ＜０．０５）。一方、プラムリンタイドへの総血漿曝露（ＡＵＣ０−ｔ）は、２つの製剤間で類似しており、同等の生体利用効率を示唆している。
［実施例１１］対照組成物の注射後およびヒトインスリンＡ２１Ｇおよび／またはプラムリンタイドを含む組成物の注射後のラットの食事量の研究
この研究は、少なくとも６週齢のオスのスプラーグドーリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ）４０匹の集団で実施された。
この研究は、少なくとも６週齢のオスのスプラーグドーリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ）４０匹の集団で実施された。
下表に記載されている組成物の皮下注射前の６時間の絶食期間を除いて、ラットは食物および水を自由に摂取できた。[上村陽一郎7]
対照組成物は、生理食塩水、すなわち１５０ｍＭのＮａＣｌを含む水溶液である。
組成物ヒューマリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）（登録商標）は、イーライリリー社により販売されているヒトインスリンの市販溶液である。この製品は、１００Ｕ/ｍＬのヒトインスリンである。ヒューマリン（登録商標）の賦形剤は、グリセロール、メタクレゾール、ｐＨ調整用の水酸化ナトリウムおよび塩酸（ｐＨ ７．０−７．８）、水である。
注射直後のｔ０において、食物が分配される（ラット当たり約１００ｇ）。食事量（累積平均）は、ｔ０の後、１、２、３時間後、すなわちｔ＋１時間、ｔ＋２時間、ｔ＋３時間に測定される。
結果は、以下の表に示される：
上記の結果は、インスリンＡ２１Ｇとプラムリンタイドを組み合わせた組成物Ａ２１−９が、インスリンの注射により引き起こされる食事量を減少させるだけでなく、食事量を対照組成物（生理食塩水）の注射を受けた対照群のレベル以下または同等のレベルに制限することもできることを示している。
Claims (21)
- 水溶液注射剤の形態であって、ｐＨが３．５〜４．４であり、少なくともレギュラーと呼ばれるヒトインスリンＡ２１Ｇおよび少なくとも一つの食事作用性のグルカゴンサプレッサーを含む組成物。
- 食事作用性のグルカゴンサプレッサーが、アミリンアナログまたはアミリン受容体アゴニストまたはＧＬＰ−１アナログまたはＧＬＰ−１受容体アゴニスト（ＧＬＰ−１ ＲＡ）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
- 食事作用性のグルカゴンサプレッサーが、アミリンアナログまたはアミリン受容体アゴニストであることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
- 食事作用性のグルカゴンサプレッサーペプチドがプラムリンタイドであることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の組成物。
- 食事作用性のグルカゴンサプレッサーペプチドがエキセナチドであることを特徴とする、請求項１乃至４[上村陽一郎8]のいずれか一項に記載の組成物。
- 食事作用性のグルカゴンサプレッサーペプチドがリキシセナチドであることを特徴とする、請求項１乃至５[上村陽一郎9]のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃度が２〜２０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
- ヒトインスリンＡ２１Ｇの濃度が３．５ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
- 食事作用性のグルカゴンサプレッサーペプチドの濃度が０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の組成物。
- 溶液のｐＨが３．８〜４．２であることを特徴とする、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の組成物。
- 溶液のｐＨが４．０であることを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の組成物。
- さらに亜鉛塩を含むことを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の組成物。
- さらにｍ−クレゾールを含むことを特徴とする、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の組成物。
- さらにポリソルベート賦形剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）を含むことを特徴とする、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の組成物。
- さらにポロキサマー１８８賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の組成物。
- さらにメチオニンを含むことを特徴とする、請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の組成物。
- 糖尿病治療[上村陽一郎10]で使用されることを意図しており、食前にボーラスで投与されることを特徴とする、請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の組成物。
- 糖尿病治療で使用されることを意図しており、食後血糖のコントロールを改善するために投与されることを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の組成物。
- 糖尿病治療で使用されることを意図しており、食後血糖のコントロールを改善し、プラムリンタイドの有害作用を減少させるために投与されることを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の組成物。
- 糖尿病治療方法で使用されることを意図しており、インスリンにより引き起こされる食事量を減少させることを可能にすることを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒトインスリンＡ２１Ｇ、Ｂ３１Ｒ、Ｂ３２Ｒ（インスリングラルギン）をラットカルボキシペプチダーゼＢとインスリン／カルボキシペプチダーゼ比５００〜２０００、ｐＨ７．５〜８．５、２０〜３０℃の温度で１０〜２０時間で反応させることからなる少なくとも一つのステップを含む、ヒトインスリンＡ２１Ｇを得る方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2023026282A JP2023078143A (ja) | 2017-07-27 | 2023-02-22 | 少なくともヒトインスリンａ２１ｇおよび食事作用性グルカゴンサプレッサーを含む水溶液注射剤の形態の組成物 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1757172 | 2017-07-27 | ||
| FR1757172A FR3069436A1 (fr) | 2017-07-27 | 2017-07-27 | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant au moins de l'insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale |
| FR1757184 | 2017-07-28 | ||
| FR1757184A FR3069437A1 (fr) | 2017-07-28 | 2017-07-28 | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant au moins de l'insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale |
| FR1855250A FR3082426A1 (fr) | 2018-06-14 | 2018-06-14 | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant au moins de l'insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale |
| FR1855250 | 2018-06-14 | ||
| PCT/EP2018/070510 WO2019020820A2 (fr) | 2017-07-27 | 2018-07-27 | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant au moins l'insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023026282A Division JP2023078143A (ja) | 2017-07-27 | 2023-02-22 | 少なくともヒトインスリンａ２１ｇおよび食事作用性グルカゴンサプレッサーを含む水溶液注射剤の形態の組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020528439A true JP2020528439A (ja) | 2020-09-24 |
| JP7240004B2 JP7240004B2 (ja) | 2023-03-15 |
Family
ID=63047385
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020503975A Active JP7240004B2 (ja) | 2017-07-27 | 2018-07-27 | 少なくともヒトインスリンａ２１ｇおよび食事作用性グルカゴンサプレッサーを含む水溶液注射剤の形態の組成物 |
| JP2023026282A Pending JP2023078143A (ja) | 2017-07-27 | 2023-02-22 | 少なくともヒトインスリンａ２１ｇおよび食事作用性グルカゴンサプレッサーを含む水溶液注射剤の形態の組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023026282A Pending JP2023078143A (ja) | 2017-07-27 | 2023-02-22 | 少なくともヒトインスリンａ２１ｇおよび食事作用性グルカゴンサプレッサーを含む水溶液注射剤の形態の組成物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10610572B2 (ja) |
| EP (2) | EP4019039B1 (ja) |
| JP (2) | JP7240004B2 (ja) |
| KR (1) | KR20200034779A (ja) |
| CN (1) | CN110996905A (ja) |
| AU (2) | AU2018308692A1 (ja) |
| BR (1) | BR112020001617A2 (ja) |
| CA (1) | CA3071064A1 (ja) |
| DK (1) | DK4019039T3 (ja) |
| ES (2) | ES2969277T3 (ja) |
| IL (1) | IL272141B2 (ja) |
| MA (1) | MA49678A (ja) |
| PH (1) | PH12020500122A1 (ja) |
| PL (2) | PL3658115T4 (ja) |
| SG (1) | SG11202000625PA (ja) |
| WO (1) | WO2019020820A2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| FR3082426A1 (fr) * | 2018-06-14 | 2019-12-20 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant au moins de l'insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale |
| ES2969277T3 (es) * | 2017-07-27 | 2024-05-17 | Adocia | Composiciones en forma de una solución acuosa inyectable que comprenden al menos insulina humana A21G y un supresor de glucagón con acción prandial |
| EP3915571A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-01 | Adocia | Pharmaceutical composition in the form of an injectable aqueous solution including at least a rapid acting insulin analog and a glucagon suppressor with prandial action |
| EP3915572A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-01 | Adocia | Pharmaceutical composition in the form of an injectable aqueous solution including at least a rapid acting insulin analog and a glucagon suppressor with prandial action |
| EP4144362A1 (en) * | 2021-09-06 | 2023-03-08 | Adocia | Compositions comprising short-acting hormones for treating or preventing obesity and pumps comprising said composition |
| EP4129324A1 (en) * | 2021-08-02 | 2023-02-08 | Adocia | Compositions comprising at least an amylin receptor agonist and a glp-1 receptor agonist |
| EP4342486A1 (en) | 2022-09-20 | 2024-03-27 | Adocia | Compositions comprising at least an insulin and an amylin receptor agonist for treating diabetes, in a patient/person having a bmi of more than 28 kg/m² and/or an hba1c of more than 7.6 % |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009530249A (ja) * | 2006-03-15 | 2009-08-27 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | アミリンとインスリンの混合物 |
| US20100222251A1 (en) * | 2007-09-11 | 2010-09-02 | Novo Nordisk A/S | Mixture comprising an amylin peptide and a protracted insulin |
| JP2014532667A (ja) * | 2011-10-31 | 2014-12-08 | ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 糖尿病を処置するための製剤 |
| WO2016092026A1 (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| JP2016531847A (ja) * | 2013-09-30 | 2016-10-13 | ウォックハート リミテッド | 医薬組成物 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5008241A (en) | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
| CA1295330C (en) | 1985-03-29 | 1992-02-04 | James M. Greene | Synthesis of inotropic imidazo(4,5-c) pyridine |
| GB8720115D0 (en) | 1987-08-26 | 1987-09-30 | Cooper G J S | Treatment of diabetes mellitus |
| US5234906A (en) | 1991-01-10 | 1993-08-10 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hyperglycemic compositions |
| HU222249B1 (hu) | 1991-03-08 | 2003-05-28 | Amylin Pharmaceuticals Inc. | Eljárás amilin agonista peptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| JP3821839B2 (ja) | 1993-09-07 | 2006-09-13 | アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 胃腸の運動性を調節する方法 |
| US6410511B2 (en) | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| US7312196B2 (en) | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| US6506724B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-01-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus |
| EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
| US20080248999A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
| WO2007135118A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations |
| DK2173407T3 (da) | 2007-07-02 | 2020-04-27 | Hoffmann La Roche | Anordning til indgivelse af lægemiddel |
| EP2060268A1 (en) | 2007-11-15 | 2009-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides |
| AU2011202239C1 (en) * | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
| US20150174209A1 (en) | 2012-05-25 | 2015-06-25 | Amylin Pharmaceuticals. Llc | Insulin-pramlintide compositions and methods for making and using them |
| ES2969277T3 (es) * | 2017-07-27 | 2024-05-17 | Adocia | Composiciones en forma de una solución acuosa inyectable que comprenden al menos insulina humana A21G y un supresor de glucagón con acción prandial |
-
2018
- 2018-07-27 ES ES22156880T patent/ES2969277T3/es active Active
- 2018-07-27 DK DK22156880.1T patent/DK4019039T3/da active
- 2018-07-27 IL IL272141A patent/IL272141B2/en unknown
- 2018-07-27 PL PL18746942.4T patent/PL3658115T4/pl unknown
- 2018-07-27 PL PL22156880.1T patent/PL4019039T3/pl unknown
- 2018-07-27 EP EP22156880.1A patent/EP4019039B1/fr active Active
- 2018-07-27 KR KR1020207005615A patent/KR20200034779A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-07-27 ES ES18746942T patent/ES2917893T3/es active Active
- 2018-07-27 JP JP2020503975A patent/JP7240004B2/ja active Active
- 2018-07-27 CN CN201880050233.9A patent/CN110996905A/zh active Pending
- 2018-07-27 AU AU2018308692A patent/AU2018308692A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-27 SG SG11202000625PA patent/SG11202000625PA/en unknown
- 2018-07-27 EP EP18746942.4A patent/EP3658115B1/fr active Active
- 2018-07-27 MA MA049678A patent/MA49678A/fr unknown
- 2018-07-27 US US16/048,007 patent/US10610572B2/en active Active
- 2018-07-27 CA CA3071064A patent/CA3071064A1/fr active Pending
- 2018-07-27 BR BR112020001617-9A patent/BR112020001617A2/pt unknown
- 2018-07-27 WO PCT/EP2018/070510 patent/WO2019020820A2/fr unknown
-
2020
- 2020-01-17 PH PH12020500122A patent/PH12020500122A1/en unknown
- 2020-02-25 US US16/800,658 patent/US11065305B2/en active Active
-
2023
- 2023-02-22 JP JP2023026282A patent/JP2023078143A/ja active Pending
- 2023-05-05 AU AU2023202831A patent/AU2023202831A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009530249A (ja) * | 2006-03-15 | 2009-08-27 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | アミリンとインスリンの混合物 |
| US20100222251A1 (en) * | 2007-09-11 | 2010-09-02 | Novo Nordisk A/S | Mixture comprising an amylin peptide and a protracted insulin |
| JP2014532667A (ja) * | 2011-10-31 | 2014-12-08 | ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 糖尿病を処置するための製剤 |
| JP2016531847A (ja) * | 2013-09-30 | 2016-10-13 | ウォックハート リミテッド | 医薬組成物 |
| WO2016092026A1 (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DIABETES OBES. METAB. (2013) VOL.15, ISSUE 6, P.485-502, JPN6022015250, ISSN: 0004755465 * |
| J. MED. ECON. (2015) VOL.18, NO.8, P.573-585, JPN6022015249, ISSN: 0004755466 * |
| PEPTIDES (2007) VOL.28, ISSUE 4, P.935-948, JPN6022015248, ISSN: 0004755467 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA49678A (fr) | 2021-04-14 |
| PL3658115T3 (pl) | 2022-08-08 |
| KR20200034779A (ko) | 2020-03-31 |
| IL272141B2 (en) | 2024-07-01 |
| CN110996905A (zh) | 2020-04-10 |
| ES2969277T3 (es) | 2024-05-17 |
| EP4019039B1 (fr) | 2023-10-11 |
| IL272141B1 (en) | 2024-03-01 |
| ES2917893T3 (es) | 2022-07-12 |
| EP3658115A2 (fr) | 2020-06-03 |
| US20190054149A1 (en) | 2019-02-21 |
| BR112020001617A2 (pt) | 2020-07-21 |
| CA3071064A1 (fr) | 2019-01-31 |
| US10610572B2 (en) | 2020-04-07 |
| US11065305B2 (en) | 2021-07-20 |
| SG11202000625PA (en) | 2020-02-27 |
| JP2023078143A (ja) | 2023-06-06 |
| IL272141A (en) | 2020-03-31 |
| PL4019039T3 (pl) | 2024-03-18 |
| EP4019039A1 (fr) | 2022-06-29 |
| US20200188487A1 (en) | 2020-06-18 |
| AU2023202831A1 (en) | 2023-05-25 |
| JP7240004B2 (ja) | 2023-03-15 |
| WO2019020820A3 (fr) | 2019-03-28 |
| PH12020500122A1 (en) | 2020-09-14 |
| PL3658115T4 (pl) | 2022-08-08 |
| EP3658115B1 (fr) | 2022-02-23 |
| WO2019020820A2 (fr) | 2019-01-31 |
| DK4019039T3 (da) | 2024-01-15 |
| AU2018308692A1 (en) | 2020-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11065305B2 (en) | Compositions in the form of an injectable aqueous solution including at least human insulin A21G and a glucagon suppressor with prandial action | |
| JP5241849B2 (ja) | インスリン及びインスリン分泌性ペプチドを含む薬学的組成物 | |
| DK2612677T3 (en) | Composition comprising insulin, nicotinamide and arginine | |
| JP5794736B2 (ja) | 迅速取込みのためのインスリン製剤 | |
| JP5675799B2 (ja) | 遅効性インスリン製剤 | |
| JP6835831B2 (ja) | 非プロトン性極性溶媒中の安定な治療用グルカゴン製剤を製造するための方法 | |
| WO2015120457A1 (en) | Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations | |
| JP2011500581A (ja) | 即効型注射可能インスリン組成物 | |
| US20230201312A1 (en) | Pharmaceutical composition in the form of an injectable aqueous solution including at least a rapid-acting insulin analog and a glucagon suppressor with prandial action | |
| CN115916155A (zh) | 至少包含速效胰岛素类似物和具有餐时作用的胰高血糖素抑制剂的可注射水溶液形式的药物组合物 | |
| US20210315977A1 (en) | Thermostable formulation of a21g human insulin | |
| FR3069437A1 (fr) | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant au moins de l'insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale | |
| FR3082426A1 (fr) | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant au moins de l'insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale | |
| FR3069436A1 (fr) | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant au moins de l'insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210630 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220420 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220420 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220720 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220913 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221019 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230125 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230224 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7240004 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |