KR20200034779A - 적어도 사람 인슐린 a21g 및 식사 작용 글루카곤 억제제를 포함하는 주사가능한 수용액 형태의 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 적어도 사람 인슐린 A21G 및 식사 작용 글루카곤 억제제를 포함하고, 이의 pH가 3.5 내지 4.4인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다.일 구현예에서, 식사 작용 글루카곤 억제제는 아밀린 유사체 또는 아밀린 수용체 효능제, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 수용체 효능제(GLP-1 RA)로 구성된 군에서 선택된다. 일 구현예에서 식사 작용 글루카곤 억제제 펩타이드가 프라믈린타이드이다. 본 발명은 또한 7.5 내지 8.5의 pH에서 및 20 내지 30℃의 온도에서 10 내지 20시간 동안 사람 인슐린 A21G, B31R, B32R(인슐린 글라르긴)을 랫트 카복시펩티다제 B와 500 내지 2000의 인슐린/카복시펩티다제 비에서 반응시키는 단계를 적어도 포함하는, 사람 인슐린 A21G를 수득하기 위한 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 식사 작용(prandial action)을 지닌, 적어도 사람 인슐린 A21G, 및 특히 식사 작용을 지닌 글루카곤 억제제를 포함하는 조성물의 주사에 의해 당뇨병을 치료하고 식후 고혈당증(postprandial hyperglycemia)의 제어를 개선시키기 위한 치료요법에 관한 것이다.
제1 당뇨병은 췌장의 베타 세포의 파괴를 초래하는 자가면역 질환이다. 이러한 세포는 인슐린을 생산하는 것으로 알려져 있으며, 이의 주요 역활은 말초 조직에서 글루코즈의 사용을 조절하기 위한 것이다(Gerich 1993 Control of glycaemia). 결과적으로, 제1 형 당뇨병 환자는 만성 고혈당증을 앓으며 외인성 인슐린을 자가-투여하여 이러한 고혈당증을 제한시켜야 한다. 인슐린 치료요법은 이러한 환자의 기대 수명을 현저하게 변화시켰다.
지금까지, 제1 형 당뇨병 환자는 2개 유형의 인슐린, 즉, 식사시 혈당증을 제어하기 위한 단기-작용성 식사 인슐린, 및 낮과 밤 전체에서 혈당증을 제어하기 위한 장기-작용성 기본 인슐린을 사용한다. 수개 유형의 단기-작용성 인슐린이 존재하며, 이는 이들의 작용 개시에 의해 특징화된다. 예를 들면, 정규성 인슐린(regular insulin)으로 지칭된, 사람 인슐린은 소위 빠른 작용 인슐린 유사체(rapid insulin analogue), 예컨대, 인슐린 리스프로(Humalog®, ELI LILLY) 또는 인슐린 아스파르트(Novorapid®, NOVO NORDISK)와 비교하여 지연된 작용을 갖는다. 따라서, 사람 인슐린은 식전 평균 30분 째에 투여되어야만 하나, 인슐린 유사체는 식 전 15분 째에 또는 식사 시간 중에 투여될 수 있다. 또한, 인슐린 유사체는 사람 인슐린보다 식사 혈당증의 보다 우수한 제어를 초래하는 것으로 고려되며, 이는 오늘날 유럽 및 미국에서 환자 중 대부분이 이의 작용이 사람 인슐린의 작용보다 더 짧은 빠른 작용 인슐린 유사체를 사용하는 이유를 설명한다.
그러나, 식사의 소모 후 이러한 외인성 식사 인슐린에 의해 보증된 혈당증의 제어는 빠른 작용 인슐린 유사체의 경우에서도, 최적이 아니다. 이는 건강한 개인과는 대조적으로, 이러한 환자가 식사의 소모 후 글루카곤을 생산하며, 이는 간 속에 저장된 글루코즈 중 일부의 제거를 초래한다는 사실과 관련되어 있다. 글루카곤에 의해 매개된 글루코즈 생산은 이러한 환자의 식후 고혈당증 문제를 악화시켜 인슐린의 과도한 사용을 초래한다.
식후 혈당증의 이러한 조절 문제는 인슐린으로 치료된 제2형 당뇨병 환자의 경우와 오히려 유사하며, 이 경우 이들의 질환은 인슐린 및 아밀린을 생산하는 이들의 능력의 매우 유의적인 손실을 야기한다.
글루카곤 억제제, 특히 펩타이드 및/또는 호르몬은 식사의 소비 후 글루카곤 생산을 억제할 수 있음 것으로 입증되었으며, 이는 식후 혈당증의 제어의 유의적인 개선을 초래한다. 예를 들면, 이의 생산이 또한 제1형 당뇨병 환자에서 결핍된, 췌장의 베타 세포에 의해 생산된 호르몬인, 아밀린은 식후 혈당증의 조절에 중요한 역활을 담당한다. "섬(islet) 아밀로이드 폴리펩타이드" 또는 IAPP의 명칭 하에 또한 공지된 아밀린은 인슐린과 함께 동시-저장되고 동시-분비된 37 아미노산 펩타이드이다(Schmitz 2004 Amylin Agonists). 이러한 펩타이드는 췌장의 알파 세포에 의한 글루카곤 생산의 차단제로 기술되어 있다. 따라서, 인슐린은 혈액 속의 글루코즈 농도를 감소시킬 수 있지만 아밀린은 내인성 글루카곤의 생산 또는 분비를 억제함으로써 내인성 글루코즈의 혈액내로의 도입을 감소시킬 수 있으므로, 인슐린 및 아밀린은 상보성이고 상승적 역활을 갖는다.
그러나, 사람 아밀린은 수용성 및 안전성의 측면에서 약제학적 요건과 부합되지 않는 특성을 갖는다(Goldsbury CS, Cooper GJ, Goldie KN, Muller SA, Saafi EL, Gruijters WT, Misur MP, Engel A, Aebi U, Kistler J: Polymorphic fibrillar assembly of human amylin. J Struct Biol 119:17?27, 1997). 아밀린은 수-불용성 플라크의 형성을 초래하는 아밀로이드 섬유를 형성하는 것으로 알려져 있다. 결과적으로, 이러한 용해도 문제를 해결하기 위한 유사체를 개발하는 것이 필수적이 되어 왔다.
Amylin 회사는 아밀린의 유사체인, 프라믈린타이드(pramlintide)를 개발하여 사람 아밀린의 물리적 안전성의 결여를 보충하였다. Symlin®의 명칭하에 시판되는, 이러한 제품은 2005년에 FDA에 의해 인슐린 요법에 대한 보충물로서 제1형 및 제2형 당뇨병의 치료용으로 승인되었다. 이는 이의 수시간의 비교적 짧은 반감기를 고려하여, 식후 혈당증의 제어를 개선시키기 위하여, 식전 1시간째에, 매일 3회 피하 경로로 투여되어야 한다. 이러한 펩타이드는 pH 4.0에서 제형화되며 용액의 pH가 5.5보다 높은 경우 피브릴화(fibrillation)를 겪는 것으로 기술되었다. 유사체의 변이체가 미국 특허 US5,686,411에 기재되어 있다.
"식사(prandial)" 또는 "단기-작용성(short-acting)"으로 지칭된 아밀린 유사체 또는 아밀린 수용체 효능제는 보다 긴 반감기를 가지면서 아밀린의 효과를 재생산한다. 식사 시간에 혈당증을 제어할 수 있는 아밀린의 이러한 유도체는 8시간 미만의 반감기를 가질 수 있다. 이러한 반감기는 사람에서 피하 주사 후 제거의 명확한 반감기이다. 이러한 아밀린 유사체 또는 아밀린 수용체 효능제의 반감기는 5시간 미만, 특히 4시간 미만, 및 심지어 3시간 미만일 수 있다.
그러나, 아밀린 또는 아밀린 유사체 및 특히 프라믈린타이드를 포함하는 조성물은 환자에서 특정의 부작용을 유도할 수 있다. 특히, 이러한 조성물은 환자에서 오심을 유발할 수 있다.
다른 생리학적 펩타이드인 GLP-1은 또한 음식의 소비 후 글루카곤 분비의 억제 측면에서 아밀린의 역활과 유사한 역활을 하는 것으로 기술되어 있다. GLP-1은 또한 인슐린 분비촉진제로서의 이의 역활에 대해 공지되어 있으므로 인슐린에 대한 보충물로서 사용되는 경우, 특히 제2형 당뇨병 환자에서 특히 효과적이다. 이러한 작용은 글루코즈-의존성이며, 이는 저혈당증의 위험을 최소화시킨다. GLP-1 RA는 지금까지 제2형 당뇨병 환자용으로 승인되었다.
유사하게, 사람 GLP-1은 이의 극도로 짧은 반감기로 인하여 치료학적 치료제로서 사용될 수 없다. 다양한 GLP-1 유도체인, GLP-1 RA, 또는 GLP-1 유사체로서 지칭된 GLP-1 수용체 효능제는 보다 긴 반감기를 가지면서, GLP-1의 효과를 재생산한다. 이러한 GLP-1 유도체는 이들 각각의 반감기에 따라 3개의 그룹으로 분류할 수 있다: 짧은 작용을 지니거나, 식사 중의 혈당증을 제어하기 위한 식사 작용을 지닌 것(8시간 미만의 반감기), 하루 동안의 요구를 포함하는, 1일 동안 작용하는 것(8시간 이상, 또는 10시간의 반감기), 및 1주 동안 요구를 포함하는, 1주일 동안의 작용을 지닌 것(48시간 이상의 반감기). 식사 작용을 지닌 GLP-1 RA와 관련하여, 지금까지 승인된 2개의 펩타이드는 엑세나타이드(엑세나타이드)(Byetta®, ASTRA-ZENECA, 1일 2회 투여) 및 릭시세나타이드(Lyxumia®, SANOFI, 1일 1회 투여)이다. 이러한 2개의 GLP-1 RA는 4에 근접한 pH에서 제형화되며 프라믈린타이드와 같이, 식사 1시간 전에 투여되어야 한다.
인슐린-의존성 환자의 경우, 이러한 상이한 단기-작용성 글루카곤 억제제 화합물을 사용하는데 있어서 주요 곤란성 중 하나는 추가의 주사의 수와 관련되어 있으며, 이는 인슐린의 매일 1 내지 3회 주사로부터 또한 2 내지 4회 주사의 범위일 수 있다. 따라서, 환자를 위한 치료를 복잡하게 하지 않으면서 인슐린에 대해 상보성인 이러한 화합물을 사용할 수 있도록 하기 위해, 용액 속에서 식사 인슐린을 식사 작용을 지닌 글루카곤 억제제와 조합시킬 수 있는 것이 중요하다. 또한, 이들 호르몬 둘 다는 식사에 대한 반응시 분비되므로, 식후 혈당증의 제어, 특히 식후 고혈당증의 보다 우수한 제어를 개선시킴으로써 당뇨병을 보다 우수하게 치료하기 위하여, 생리학을 보다 미세하게 모사(mimic)하는 것이 가능할 수 있다.
그러나 식사 인슐린 및 목적한 이러한 펩타이드는 수용액 속에서 혼화성이 아니다. 실제로, 식사 인슐린은 7에 근접한 pH에서 최적의 화학적 안전성을 갖지만, 아밀린 또는 GLP-1의 유도체는 생리학적 pH에 근접한 pH에서 생리학적으로 및 화학적으로 불안정하다.
이러한 곤란성은 아밀린 유도체로부터 식사 인슐린을 분리시키는 것을 유지하기 위한 2개의 저장기(reservair)를 함유하는 펌프의 설계를 이끌어 왔다. ROCHE 사로부터의 미국 특허 제US2016/001002호는, 단일 의학 장치를 사용하여 아밀린 및 식사 인슐린의 동시-투여를 가능하게 하기 위하여, 이러한 펌프를 기술하고 있다. 그러나, 보다 단순하고/하거나 감소된 실패 위험성을 갖는 기존의 의학 장치를 사용하기 위하여, 이러한 호르몬을 수용액 속에서 혼합시킬 수 있는 것이 바람직할 수 있다.
수용액 속에서 이러한 호르몬을 혼합시키는 이러한 문제에 대한 다른 해결책은 물을 유기 용매로 대체시키는 것으로 이루어진다. XERIS 회사로부터의 특허원 제WO2013067022호는 유기 용매 속에서 아밀린 및 인슐린을 용액으로 포함하는 조성물을 기술하고 있다. 그러나, 유기 용매, 예컨대, DMSO의 사용은 만성 질환, 예컨대, 당뇨병의 치료시 환자에 대해 안전성 문제를 야기한다. 더욱이, 유기 용매는 상기 주사 장치의 특정 성분 중 일부를 용해하므로, 주사 장치와 관련하여 문제가 될 수 있다. 따라서, 이러한 조합물을 수용액의 형태로 개발하는 것이 바람직하다.
수용액 속의 안전성 문제는 또한 혼합물을 고체 상태로 제조함으로써 피해왔다. NOVO NORDISK로부터의 특허원 제EP2060268호는 비강 적용을 위한 미분된 분말 형태의 인슐린 및 프라믈린타이드의 제형을 기술하고 있다. 그러나, 지금까지 바람직하고 가장 많이 사용된 투여 경로는 즉석 수용액(ready-to-use aqueous solution)의 획득을 필요로 하는 피하 경로이다.
다른 접근법은 이러한 아밀린 유도체가 생리학적으로 안정한 pH에서 식사 인슐린과 아밀린 유도체를 조합하는 것으로 이루어진다. Biodel 사로부터의 특허원 제US20090192075호는 pH 4.0에서 사람 인슐린, 프라믈린타이드 및 아연 킬레이터를 포함하는 액체 조성물을 기술하고 있다. 이러한 특허원은 아연 킬레이팅제의 존재에 기인한 사람 인슐린의 신속한 작용을 기술하고 있다. 그러나, 사람 인슐린은 산성 pH에서 화학적으로 안정하지 않은 것으로 알려져 있으며, 이러한 기술은 유럽 및/또는 미국 약전의 기준을 만족시키지 않을 수 있다.
대안적 접근법은 식사 인슐린의 구조를 개질시켜 산성 pH에서 이들의 안전성을 개선시키는 것으로 이루어진다. 특허원 제WO2007104786호는 산성 pH에서 가용성인 빠른 작용 인슐린 유사체 A21G, B28D, desB30 및 A21G, B28E, desB30을 포함하는 조성물을 예시하고 있다.
특허원 제WO2007104786호는 또한 산성 pH에서 빠른 작용 인슐린 유사체, A21G, B28D, desB30 및 A21G, B28E, desB30의 조성물의 안전성보다 훨씬 더 높은 ThT에 의해 측정된 안전성을 초래하는, 빠른 작용 인슐린 조성물, 특히 중성 pH에서 및 계면활성제, 및 특히 글리세로포스페이트 유도체, 보다 특히 디미리스토일 글리세로포스포글리세롤(DMPG)의 존재하에서의 B28D(인슐린 아스파르트)를 나타내고 있다.
식사 인슐린 및 프라믈린타이드를 함께 포함하는 선행 기술의 조성물은 일반적으로 상이한 유형의 식사 인슐린을 기술하고 있지만; 이들의 예는 소위 빠른 작용 식사 인슐린을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 후자는 사람 인슐린보다 더 효과적인 것으로 고려되고 있다.
놀랍게도, 본 출원인은 "정규성(regular)"으로 지칭되는 사람 인슐린 A21G, 다시 말해서 사람 인슐린으로부터 A 쇄 상의 21번 위치에서 아스파라긴 잔기가 글리신 잔기로 대체된 것 만이 상이한, 소위 "빠른 작용(rapid)" 인슐린 유사체보다 덜 빠른, 인슐린과 함께 3.5 내지 4.4의 범위의 pH에서 식사 작용을 지닌 글루카곤 억제제를 수용액 속에서 함유하는 조성물이 소위 빠른 작용 식사 인슐린 유사체를 사용한 경우보다 식후 혈당증의 보다 우수한 제어를 수득할 수 있음을 입증하였다.
또한, 본 출원인은 놀랍게도 수용액 속에서 3.5 내지 4.4의 범위의 pH에서 식사 작용을 지닌 글루카곤 억제제와 함께, 사람 인슐린 A21G를 함유하는 조성물이 약제학적 요건과 부합되고 선행 기술에서 제안된 용액보다 더 큰 물리적 및 화학적 안전성을 나타냄을 입증하였다.
선행 기술에 기술된 것과 비교하여 식후 고혈당증의 보다 우수한 제어 및 개선된 물리적 및 화학적 안전성 특성을 나타내는 주사가능한 수용액 형태의 조성물의 획득은, 조합물의 경우에, 조합물 속의 생성물의 약력학 및 물리적 및 화학적 안전성 특성이 예측하기 매우 어렵다는 것이 잘 알려져 있으므로, 현저하다.
더욱이, 활성 물질에 의해 생성될 수 있는 부작용의 모두 또는 이들 중 일부를 감소시키거나 심지어 제거할 수 있는 조성물이 고려된다.
본 발명은 적어도 소위 정규성 사람 인슐린 A21G 및 식사 작용을 지닌 적어도 하나의 글루카곤 억제제를 포함하는, 이의 pH가 3.5 내지 4.4인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다.
구현예에 따라서, 식사 작용을 지닌 글루카곤 억제제는 아밀린 유사체 또는 아밀린 수용체 효능제, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 RA로 또한 지칭된 GLP-1 수용체 효능제이다.
본 출원인은 pH 3.5 내지 4.4에서 본 발명에 따른 제형이 식사 시 사용과 부합되는 약동학적 특성을 가지며 식후 혈당증의 보다 우수한 제어가 가능함을 관찰하였다.
또한, 본 출원인은 이러한 제형이 프라믈린타이드의 흡수의 저하를 야기함을 밝혀내었다. 이는 특히 유의적으로 지연된 프라믈린타이드 혈장 피크(tmax)에 의해 및/또는 프라믈린타이드 단독 투여와 비교하여 유의적으로 감소된 프라믈린타이드(AUC0-30분)에 대한 조기 혈장 노출에 의해 특징화된다.
이러한 지연은 특히 오심과 관련되는 한, 프라믈린타이드의 부작용을 감소시키고 심지어 제거할 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 사람 인슐린 A21G 및 특히 식사 작용을 지닌 글루카곤 억제제를 포함하는, 이의 pH가 3.5 내지 4.4인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물의, 식후 혈당증을 제어를 개선시키기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식사 전에 거환(bolus)으로 투여됨을 특징으로 하는, 당뇨병 치료 방법에서 사용하려는, 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식후 혈당증의 제어를 개선시키기 위해 투여됨을 특징으로 하는, 당뇨병 치료 방법에서 사용하려는, 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식후 혈당증의 제어를 개선시키고 프라믈린타이드의 부작용을 감소시키기 위해 투여됨을 특징으로 하는, 당뇨병 치료 방법에서 사용하려는 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인슐린에 의해 유도된 식품 소비를 감소시킬 수 있음을 특징으로 하는, 당뇨병 치료 방법에서 사용하려는, 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
구현예에 따라서, 식품 소비에 있어서의 감소는 주사 후로부터 주사 후 4시간까지의 기간에 관한 것이다.
구현예에 따라서, 식품 소비에서의 감소는 주사로부터 주사 후 3시간까지의 기간에 관한 것이다.
구현예에 따라서, 식품 소비에서의 감소는 주사로부터 주사 후 2시간까지의 기간에 관한 것이다.
구현예에 따라서, 식품 소비에서의 감소는 주사로부터 주사 후 1시간까지의 기간에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 조성물을 포함하는 안정한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병 치료용의 주사가능한 약제학적 제형을 수득할 수 있는 요건은 특히:
30℃에서 적어도 2주 또는 심지어 1개월 동안(다중 사용) 및 5℃에서 적어도 1년 또는 심지어 2년 동안 물리적으로 및 화학적으로 안정한 수성 액체 제형,
항미생물 방부제와의 상용성이다.
유사하게, pH 3.5 내지 4.4에서 GLP-1 유사체 또는 GLP-1 RA로서 또한 지칭된 GLP-1 수용체 효능제, 예를 들면, 엑세나타이드 또는 릭시세나타이드와 사람 인슐린 A21G의 제형은 30℃에서 적어도 2주 또는 심지어 1개월 동안, 및 5℃에서 적어도 1년 또는 심지어 2년 동안 안정한 액체 제형의 개발을 가능하게 하는 물리적 및 화학적 안전성을 갖는다.
안전성과 관련하여, 단백질 또는 펩타이드의 안전성을 측정하기 위한 통상의 방법은 ThT로서 또한 지칭된 티오플라빈 T의 도움으로 피브릴의 형성을 측정하는 단계로 이루어진다. 이러한 방법은 현상의 가속화를 가능하도록 하는 온도 및 교반 조건 하에서, 형광성에 있어서의 증가를 측정함으로써 피브릴의 형성 전 지체 시간을 측정하도록 한다. 본 발명에 따른 조성물은 문헌에 기술된 것보다 명확하게 더 큰 피브릴의 형성 전 지체 시간을 갖는다. 본 발명에 따른 조성물은 통상의 식사 인슐린을 사용함으로써 선행 기술에 기술된 것보다 훨씬 더 큰 물리적 및 화학적 안전성을 나타낸다.
구현예에서, 본 발명에 따른 제형은 적어도 8시간과 동일한 ThT로 측정된 지체 시간을 나타낸다.
구현예에서, 본 발명에 따른 제형은 적어도 10시간과 동일한 ThT에 의해 측정된 지체 시간을 나타낸다.
구현예에서, 본 발명에 따른 제형은 적어도 15시간과 동일한 ThT에 의해 측정된 지체 시간을 나타낸다.
구현예에서, 본 발명에 따른 제형은 적어도 20시간과 동일한 ThT에 의해 측정된 지체 시간을 나타낸다.
구현예에서, 본 발명에 따른 제형은 적어도 25시간과 동일한 ThT에 의해 측정된 지체 시간을 나타낸다.
구현예에서, 본 발명은 적어도 사람 인슐린 A21G 및 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체를 포함하는, 이의 pH가 3.5 내지 4.4인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다. 구현예에 따라서, 상기 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체는 프라믈린타이드이다.
구현예에서, 본 발명은 적어도 사람 인슐린 A21G 및 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체를 포함하는, 이의 pH가 3.5 내지 4.2인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다. 구현예에 따라서, 상기 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체는 프라플린타이드이다.
구현예에서, 본 발명은 적어도 사람 인슐린 A21G 및 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체를 포함하는, 이의 pH가 3.8 내지 4.2인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다. 구현예에 따라서, 상기 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체는 프라믈린타이드이다.
구현예에서, 본 발명은 적어도 사람 인슐린 A21G 및 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체를 포함하는, 이의 pH가 4.0인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다. 구현예에 따라서, 상기 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체는 프라믈린타이드이다.
구현예에서, 본 발명은 적어도 사람 인슐린 A21G 및 GLP-1 수용체 효능제 또는 GLP-1 유사체를 포함하는, 이의 pH가 3.5 내지 4.4인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다. 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 엑세나타이드이다, 다른 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 릭시세나타이드이다.
구현예에서, 본 발명은 적어도 사람 인슐린 A21G 및 GLP-1 수용체 효능제 또는 GLP-1 유사체를 포함하는, 이의 pH가 3.5 내지 4.2인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다. 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 엑세나타이드이다. 다른 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 릭시세나타이드이다.
구현예에서, 본 발명은 적어도 사람 인슐린 A21G 및 GLP-1 수용체 효능제 또는 GLP-1 유사체를 포함하는, 이의 pH가 3.8 내지 4.2인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다. 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 엑세나타이드이다. 다른 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 릭시세나타이드이다.
구현예에서, 본 발명은 적어도 사람 인슐린 A21G 및 GLP-1 수용체 효능제 또는 GLP-1 유사체를 포함하는, 이의 pH가 4.0인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다. 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 엑세나타이드이다. 다른 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 릭시세나타이드이다.
구현예에서, 본 발명은 적어도 사람 인슐린 A21G, 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체, 및 GLP-1 수용체 효능제 또는 GLP-1 유사체를 포함하는, 이의 pH가 3.5 내지 4.4인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다. 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 엑세나타이드이다. 다른 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 릭시세나타이드이다. 여전히 다른 구현예에 따라서, 상기 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체는 프라믈린타이드이다.
구현예에서, 본 발명은 적어도 사람 인슐린 A21G, 적어도 하나의 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체, 및 적어도 하나의 GLP-1 수용체 효능제 또는 GLP-1 유사체를 포함하는, 이의 pH가 3.5 내지 4.2인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다. 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 엑세나타이드이다. 다른 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 릭시세나타이드이다. 여전히 다른 구현예에 따라서, 상기 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체는 프라믈린타이드이다.
구현예에서, 본 발명은 적어도 사람 인슐린 A21G, 적어도 하나의 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체, 및 적어도 하나의 GLP-1 수용체 효능제 또는 GLP-1 유사체를 포함하는, 이의 pH가 3.8 내지 4.2인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다. 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 엑세나타이드이다. 다른 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 릭시세나타이드이다. 여전히 다른 구현예에 따라서, 상기 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체는 프라믈린타이드이다.
구현예에서, 본 발명은 적어도 사람 인슐린 A21G, 적어도 하나의 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체, 및 적어도 하나의 GLP-1 수용체 효능제 또는 GLP-1 유사체를 포함하는, 이의 pH가 4.0인, 주사가능한 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다. 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 엑세나타이드이다. 다른 구현예에 따라서, 상기 GLP-1 수용체 효능제는 릭시세나타이드이다. 여전히 다른 구현예에 따라서, 상기 아밀린 수용체 효능제 또는 아밀린 유사체는 프라믈린타이드이다.
소위 "삼중" 조합물은 특히 각각의 호르몬의 효과를 강화시킬 수 있고 이들 각각의 용량을 감소시킬 수 있으므로 사람 인슐린 A21G와 아밀린 유사체를, 아밀린 수용체 효능제 또는 GLP-1과 GLP-1 유사체 또는 GLP-1 수용체 효능제와 수용액 속에서 조합하는 것이 특히 유리하다.
본 발명에 따른 주사가능한 수용액 형태의 조성물은 선명한 용액이다. "선명한 용액"은 주사가능한 용액에 관한 미국 및 유럽 약전(American 및 European pharmacopoeia)에 기술된 기준을 만족시키는 조성물을 의미하는 것으로 이해된다. 미국 약전에서, 용액은 주사(<1>)에 관한 부분 <1151>(USP 35에 따른 <788>을 지칭하고 USP 35에 따라 <788> 및 USP 38에 따라 <787>, <788> 및 <790> USP 38에 명시됨(2014년 8월 1일로부터)에 정의되어 있다. 유럽 약전에서, 주사가능한 용액은 2.9.19 및 2.9.20 단락에 제공된 기준을 충족시켜야 한다.
본원에서, 언급된 바와 같이, 아밀린은 특허 제US 5,124,314호 및 제US 5,234,906호에 기술된 화합물을 지칭한다. 용어 "유사체"가 사용되는 경우, 이는 1차 서열의 하나 이상의 구성적 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기로 치환되고/되거나 여기서 하나 이상의 구성적 아미노산 잔기가 제거되고/되거나 여기서 하나 이상의 구성적 아미노산 잔기가 첨가된 펩타이드 또는 단백질을 지칭한다. 유사체의 본 정의를 위해 허용된 상동성 퍼센트는 50%이다. 아밀린의 경우, 유사체는 예를 들면, 하나 이상의 천연 또는 비-천연 또는 펩티도미메틱(peptidomimetic) 아미노산을 치환시킴에 의해 아밀린의 1차 아미노산 서열로부터 유래될 수 있다.
엑세나타이드 및 릭시세나타이드는 각각 출원 제US2004/0023871호 및 제WO0104156호에 기술되어 있으며, 일반적으로 GLP-1 수용체 효능제인 것으로 고려된다. 구현예에서, 식사 작용을 지닌 글루카곤 억제제는 ASTRAZENECA AB 사에 의해 시판된 프라믈린타이드(Symlin®)이다.
구현예에서, GLP-1, GLP-1 유사체, 또는 GLP-1 RA는 "짧은-작용성" 또는 "식사"로 지칭된다. "짧은-작용성" 또는 "식사"는 GLP-1, GLP-1 유사체, 또는 GLP-1 RA를 의미하는 것으로 이해되며 사람에서 피하 주사 후 명백한 제거 반감기는 예를 들면, 엑세나타이드 또는 릭시세나타이드와 같이, 8시간 미만, 특히 5시간 미만, 바람직하게는 4시간 미만 또는 3시간 미만이다.
구현예에서, GLP-1, GLP-1 유사체, 또는 GLP-1 RA는 엑세나타이드(Byetta®, ASTRA-ZENECA), 릭시세나타이드(Lyxumia®, SANOFI), 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구현예에서, GLP-1, GLP-1 유사체, 또는 GLP-1 RA는 엑세나타이드 또는 Byetta®, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, GLP-1, GLP-1 유사체, 또는 GLP-1 RA는 릭시세나타이드 또는 Lyxumia®, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
구현예에서, 사람 인슐린 A21G의 농도는 240 내지 3000 μM 또는 40 내지 500 U/mL이다.
구현예에서, 사람 인슐린 A21G의 농도는 600 μM 또는 100 U/mL이다.
구현예에서, 사람 인슐린 A21G의 농도는 1200 μM 또는 200 U/mL이다.
구현예에서, 사람 인슐린 A21G의 농도는 1800 μM 또는 300 U/mL이다.
구현예에서, 사람 인슐린 A21G의 농도는 2400 μM 또는 400 U/mL이다.
구현예에서, 사람 인슐린 A21G의 농도는 3000 μM 또는 500 U/mL이다.
본원에서, 100 U/mL의 사람 인슐린 A21G는 3.5 mg/mL에 상응한다.
구현예에서, 프라믈린타이드의 농도는 0.32 내지 5 mg/mL이다.
구현예에서, 프라믈린타이드의 농도는 0.4 내지 3 mg/mL이다.
구현예에서, 프라믈린타이드의 농도는 0.5 내지 2 mg/mL이다.
구현예에서, 프라믈린타이드의 농도는 0.5 내지 1.5 mg/mL이다.
구현예에서, 프라믈린타이드의 농도는 0.6 내지 1 mg/mL이다.
구현예에서, 프라믈린타이드의 농도는 1.0 mg/mL이다.
구현예에서, 프라믈린타이드의 농도는 0.6 mg/mL이다.
구현예에서, 엑세나타이드의 농도는 10 내지 1000 μg/mL이다.
구현예에서, 엑세나타이드의 농도는 10 내지 500 μg/mL이다.
구현예에서, 엑세나타이드의 농도는 20 내지 400 μg/mL이다.
구현예에서, 엑세나타이드의 농도는 20 내지 300 μg/mL이다.
구현예에서, 엑세나타이드의 농도는 30 내지 300 μg/mL이다.
구현예에서, 엑세나타이드의 농도는 30 내지 150 μg/mL이다.
구현예에서, 엑세나타이드의 농도는 40 내지 150 μg/mL이다.
구현예에서, 엑세나타이드의 농도는 40 내지 80 μg/mL이다.
구현예에서, 엑세나타이드의 농도는 50 μg/mL이다.
구현예에서, 릭시세나타이드의 농도는 20 내지 1000 μg/mL이다.
구현예에서, 릭시세나타이드의 농도는 20 내지 800 μg/mL이다.
구현예에서, 릭시세나타이드의 농도는 40 내지 600 μg/mL이다.
구현예에서, 릭시세나타이드의 농도는 60 내지 600 μg/mL이다.
구현예에서, 릭시세나타이드의 농도는 60 내지 300 μg/mL이다.
구현예에서, 릭시세나타이드의 농도는 80 내지 300 μg/mL이다.
구현예에서, 릭시세나타이드의 농도는 80 내지 160 μg/mL이다.
구현예에서, 릭시세나타이드의 농도는 100 μg/mL이다.
구현예에서, 엑세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 100 U의 인슐린당 0.01 내지 1.0 mg의 범위이다.
구현예에서, 엑세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 100 U의 인슐린당 0.01 내지 0.5 mg이다.
구현예에서, 엑세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 100 U의 인슐린당 0.02 내지 0.4 mg이다.
구현예에서, 엑세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 100 U의 인슐린당 0.03 내지 0.3 mg이다.
구현예에서, 엑세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 100 U의 인슐린당 0.03 내지 0.2 mg이다.
구현예에서, 엑세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 100 U의 인슐린당 0.03 내지 0.15 mg이다.
구현예에서, 엑세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 100 U의 인슐린당 0.05 mg이다.
구현예에서, 릭시세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 100 U의 인슐린당 0.01 내지 1 mg의 범위이다.
구현예에서, 릭시세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 100 U의 인슐린당 0.01 내지 0.5 mg이다.
구현예에서, 릭시세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 100 U의 인슐린당 0.02 내지 0.4 mg이다.
구현예에서, 릭시세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 100 U의 인슐린당 0.03 내지 0.3 mg이다.
구현예에서, 릭시세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 100 U의 인슐린당 0.04 내지 0.2 mg이다.
구현예에서, 릭시세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 100 U의 인슐린당 0.04 내지 0.15 mg이다.
구현예에서, 릭시세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 100 U의 인슐린당 0.1 mg이다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 아밀린 유사체 또는 아밀린 수용체 효능제의 용액, 및 GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 수용체 효능제 RA의 용액을 10/90 내지 90/10의 범위의 용적비로 혼합함으로써 제조한다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 100 U의 인슐린당 0 내지 800 μM의 농도의 아연 염을 포함한다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 100 U의 인슐린당 0 내지 500 μM의 농도의 아연 염을 포함한다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 100 U의 인슐린당 100 내지 500 μM의 농도의 아연 염을 포함한다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 100 U의 인슐린당 200 내지 400 μM의 농도의 아연 염을 포함한다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 100 U의 인슐린당 300 μM의 농도의 아연 염을 포함한다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 완충제를 포함한다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 아세트산나트륨 완충제 및 트리스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 완충제를 포함한다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 방부제를 포함한다.
구현예에서, 방부제는 단독 또는 혼합물의, m-크레졸 및 페놀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구현예에서, 방부제의 농도는 10 내지 50 mM이다.
구현예에서, 방부제의 농도는 10 내지 40 mM이다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 계면활성제를 포함한다.
구현예에서, 계면활성제는 폴록사머 188, 폴리소르베이트 20으로 또한 지칭된, Tween® 20, 및 폴리소르베이트 80으로 또한 지칭된, Tween® 80으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구현예에서, Tween® 20 농도는 5 내지 50 μg/mL에서 변한다.
구현예에서, Tween® 20 농도는 5 내지 25 μg/mL에서 변한다.
구현예에서, Tween® 20 농도는 10 μM이다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 첨가제, 예를 들면, 강직성 제제를 포함할 수 있다.
구현예에서, 강직성 제제는 글리세롤, 염화나트륨, 만니톨 및 글리신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 항산화제를 포함한다.
구현예에서, 항산화제는 메티오닌이다.
구현예에서, 약제학적 조성물은 또한 흡수 촉진제, 확산 촉진제 또는 혈관확장제로부터 선택된 적어도 하나의 흡수 촉진제를 단독으로 또는 혼합물로서 포함한다.
흡수 촉진제는 계면활성제, 예를 들면, 담즙 염, 지방산 염 또는 인지질; 니코틴 제제, 예컨대, 니코틴아미드, 니코틴산, 니아신, 니아신아미드, 비타민 B3 및 이의 염; 췌장 트립신 억제제; 마그네슘 염; 다중불포화된 지방산; 포스파티딜콜린 디데카노일; 아미노폴리카복실레이트; 톨메틴; 나트륨 카프레이트; 살리사이클산; 올레산; 리놀레산; 에이코사펜타에노산(EPA); 도코사헥사에노산(DHA); 벤질산; 일산화질소 공여체, 예를 들면, 3-(2-하이드록시-1-(1-메틸에틸)-2-니트로소하이드라지노)-1-프로판아민, N-에틸-2-(1-에틸하이드록시-2-1-니트로소하이드라지노)에탄아민, 또는 S-니트로소-N-아세틸페니실아민; 담즙산, 담즙산과의 접합된 형태의 글리신; 아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼륨; 살리사이클산나트륨, 살리사이클산칼륨, 아세틸살리사이클산, 살리사이클로살리사이클산, 알루미늄 아세틸살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 살리실아미드, 라이신 아세틸살리실레이트; 엑살라미드; 디플루니살; 에텐자미드; EDTA를 단독으로 또는 혼합물로서 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
구현예에서, 약제학적 조성물은 또한 적어도 하나의 확산 촉진제를 포함한다. 확산 촉진제의 예는 글리코사미노글리카나제, 예를 들면, 하이알루로니다제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
구현예에서, 약제학적 조성물은 또한 적어도 하나의 혈관확장제를 포함한다.
구현예에서, 약제학적 조성물은 또한 칼슘 이온 채널을 차단함으로써 과분극화를 유도하는 적어도 하나의 혈관확장제를 포함한다.
구현예에서, 칼슘 이온 채널을 차단함으로써 과분극을 유도하는 혈관확장제는 아데노신, 내피로부터 유래된 과분극화제, 포스포디에스테라제 제5형(PDE5) 억제제, 칼륨 채널 개방제 또는 이러한 제제의 임의의 조합이다.
구현예에서, 약제학적 조성물은 또한 AMPc에 의해 매개된 적어도 하나의 혈관확장제를 포함한다.
구현예에서, 약제학적 조성물은 또한 GMPc에 의해 매개된 적어도 하나의 혈관확장제를 포함한다.
구현예에서, 약제학적 조성물은 또한 칼슘 이온 채널을 차단함으로써 과분극화를 유도함으로써 작용하는 혈관확장제, AMPc에 의해 매개된 혈관확장제, 및 GMPc에 의해 매개된 혈관확장제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 혈관확장제를 포함한다.
적어도 하나의 혈관확장제는 단독으로 또는 혼합물로, 일산화질소 공여체, 예를 들면, 니트로글리세린, 이소소르바이드 디니트레이트, 이소소르바이드 모노니트레이트, 아밀 니트레이트, 에리트리틸, 테트라니트레이트, 및 니트로프루시에이트; 프로스타실린 및 이의 유사체, 예를 들면, 나트륨 에포프로스테놀, 일로프로스트, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐 또는 셀렉시팩(selexipag); 히스타민, 2-메틸히스타민, 4-메틸히스타민; 2-(2-피리딜)에틸아민, 2-(2-티아졸릴)에틸아민; 파파베린, 파파베린 하이드로클로라이드; 미녹시딜; 디피리다몰; 하이드랄라진; 아데노신, 아데노신 트리포스페이트; 우리딘 트리포스페이트; GPLC; L-카르니틴; 아르기닌; 프로스타글란딘 D2; 칼륨 염; 및 일부 경우에, α1 및 α2 수용체 길항제, 예를 들면, 프라조신, 페녹시벤자민, 펜톨아민, 디베나민, 목시실리트 하이드로클로라이드 및 톨라졸린), 베타졸, 디마프리트; β2 수용체 효능제, 예를 들면, 이소프로테레놀, 도부타민, 알부테롤, 테르부탈린, 아미노필린, 테오필린, 카페인; 알프로스타딜, 암브리센탄; 카베르골린; 디아족시드; 디하이드랄라진 메실레이트; 딜티아젬 하이드로클로라이드; 에녹시몬; 플루나리진 하이드로클로라이드; 은행(Ginkgo biloba) 추출물; 레보시멘단; 몰시도민; 나프티드로푸릴산 옥살레이트; 니코란딜; 펜톡시필린; 페녹시벤자민 클로라이드; 피리베딜 염기; 피리베딜 메실레이트; 레가데노손 일수화물; 리오시구아트(riociguat); 실데나필 시트레이트, 타달라필, 삼수화된 바르데나필 하이드로클로라이드; 트리메타지딘 하이드로클로라이드; 트리니트린; 베라파밀 하이드로클로라이드; 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들면, 아바나필 및 보센트란 일수화물; 및 칼슘 채널 억제제, 예를 들면, 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 이스라디핀, 에포니디핀, 펠로디핀, 락시디핀, 레르카니디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 프란디핀을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 3.5 mg/mL 내지 10.5 mg/mL의 사람 인슐린 A21G, 0.6 mg/mL 내지 3 mg/mL의 프라믈린타이드, 25 mM의 m-크레졸, 184 mM의 글리세롤을 4.0의 pH에서 함유한다. 이러한 조성물은 또한 300 내지 900 μM의 아연을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 폴리소르베이트 20을, 특히 8 내지 10 μM, 및 가장 특히 8 μM로 포함할 수 있다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 4.0의 pH에서 3.5 mg/mL의 사람 인슐린 A21G, 0.6 내지 1 mg/mL의 프라믈린타이드, 25 내지 30 mM의 m-크레졸, 150 내지 200 mM의 글리세롤을 함유한다. 이러한 조성물은 또한 300 μM의 아연을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 폴리소르베이트 20을, 특히 8 내지 10 μM, 및 가장 특히 8 μM로 포함할 수 있다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 3.5 mg/mL의 사람 인슐린 A21G, 0.6 mg/mL의 프라믈린타이드, 25 mM의 m-크레졸, 184 mM의 글리세롤을 4.0의 pH에서 함유한다. 이러한 조성물은 또한 300 μM의 아연을 함유한다. 이러한 조성물은 또한 폴리소르베이트 20을, 특히 10 μM로 포함할 수 있다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 3.5 mg/mL의 사람 인슐린 A21G, 0.6 mg/mL의 프라믈린타이드, 25 mM의 m-크레졸, 184 mM의 글리세롤을, 4.0의 pH에서 함유한다. 이러한 조성물은 또한 300 μM의 아연을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 폴리소르베이트 20을, 특히 8 μM로 포함할 수 있다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 3.5 mg/mL의 사람 인슐린 A21G, 1.0 mg/mL의 프라믈린타이드, 25 mM의 m-크레졸, 184 mM의 글리세롤을 4.0의 pH에서 포함한다. 이러한 조성물은 또한 300 μM의 아연을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 폴리소르베이트 20을, 특히 8 μM로 포함할 수 있다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 7.0 mg/mL의 사람 인슐린 A21G, 1.2 내지 2.0 mg/mL의 프라믈린타이드, 25 mM의 m-크레졸, 150 내지 200 mM의 글리세롤을, 4.0의 pH에서 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 600 μM의 아연을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 폴리소르베이트 20을, 특히 8 내지 10 μM, 및 가장 특히 8 μM로 함유할 수 있다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 7.0 mg/mL의 사람 인슐린 A21G, 1.2 mg/mL의 프라믈린타이드, 25 mM의 m-크레졸, 184 mM의 글리세롤을, 4.0의 pH에서 함유한다. 이러한 조성물은 또한 600 μM의 아연을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 폴리소르베이트 20을, 특히 10 μM로 포함할 수 있다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 7.0 mg/mL의 사람 인슐린 A21G, 1.2 mg/mL의 프라믈린타이드, 25 mM의 m-크레졸, 184 mM의 글리세롤을, 4.0의 pH에서 함유한다. 이러한 조성물은 또한 600 μM의 아연을 함유한다. 이러한 조성물은 또한 폴리소르베이트 20을, 특히 8 μM로 함유할 수 있다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 7.0 mg/mL의 사람 인슐린 A21G, 2.0 mg/mL의 프라믈린타이드, 25 mM의 m-크레졸, 184 mM의 글리세롤을, 4.0의 pH에서 함유한다. 이러한 조성물은 또한 600 μM의 아연을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 폴리소르베이트 20을, 특히 8 μM로 포함할 수 있다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 10.5 mg/mL의 사람 인슐린 A21G, 1.8 내지 3 mg/mL의 프라믈린타이드, 25 mM의 m-크레졸, 150 내지 200 mM의 글리세롤을, 4.0의 pH에서 함유한다. 이러한 조성물은 또한 900 μM의 아연을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 폴리소르베이트 20을, 특히 8 내지 10 μM, 및 가장 특히 8 μM로 포함할 수 있다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 10.5 mg/mL의 사람 인슐린 A21G, 1.8 mg/mL의 프라믈린타이드, 25 mM의 m-크레졸, 184 mM의 글리세롤을, 4.0의 pH에서 함유한다. 이러한 조성물은 또한 900 μM의 아연을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 폴리소르베이트 20을, 특히 10 μM로 포함할 수 있다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 10.5 mg/mL의 사람 인슐린 A21G, 1.8 mg/mL의 프라믈린타이드, 25 mM의 m-크레졸, 184 mM의 글리세롤을, 4.0의 pH에서 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 900 μM의 아연을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 폴리소르베이트 20을, 특히 8 μM로 포함할 수 있다.
구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 10.5 mg/mL의 사람 인슐린 A21G, 3 mg/mL의 프라믈린타이드, 25 mM의 m-크레졸, 184 mM의 글리세롤을, 4.0의 pH에서 함유한다. 이러한 조성물은 또한 900 μM의 아연을 함유한다. 이러한 조성물은 또한 폴리소르베이트 20을, 특히 8 μM로 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 약전, 특히 유럽 및/또는 미국 약전에 부합되고, 통상의 농도로 사용된 인슐린과 부합된 모든 부형제를 포함할 수 있다.
구현예에 따라서, 조성물은 고체 또는 동결건조된 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 이후에 액제 또는 제형을 재구성하는데 사용될 수 있다.
고려되는 투여 방법은 정맥내, 피하, 피내 또는 근육내 경로이다.
특수한 구현예에 따라서, 투여 방법은 피하 경로이다.
경피, 경구, 비강, 질, 안구, 볼, 폐 투여 경로가 또한 고려된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 이식가능하거나 수송가능한 펌프에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이식가능하거나 수송가능한 펌프 속에 놓기 위한 의도의 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단일-용량 제형에 관한 것이다.
구현예에서, 제형은 주사가능한 액제의 형태이다.
본 발명에 따른 조성물의 제제는 아밀린 유사체 또는 아밀린 수용체 효능제 및 사람 인슐린 A21G를 수용액 또는 동결건조된 형태 속에서 단순 혼합함으로써 시행될 수 있다.
필요한 경우, 혼합물의 조성은 부형제, 예를 들면, 글리세롤, m-크레졸, 염화아연 및 폴리소르베이트 20(Tween® 20)의 측면에서 조절된다. 이러한 첨가는 상기 부형제의 농축된 용액을 첨가함으로써 수행될 수 있다.
구현예에서, 조성물은 상기 조성물이 4.0의 pH에서의 용해도 및 아밀린 유사체 또는 아밀린 수용체 효능제 및 시판되는 식사 인슐린을 포함하는 참고 조성물의 ThT에 의해 측정된 물리적 안전성보다 더 큰 물리적 안전성을 가짐을 특징으로 한다.
ThT는 실시예에 기술된 프로토콜에 따라 측정된다.
구현예에서, 조성물은 상기 조성물이 4.0의 pH에서의 용해도 및 GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 수용체 효능제 및 시판되는 식사 인슐린을 포함하는 참고 조성물의 ThT에 의해 측정된 물리적 안전성보다 더 큰 물리적 안전성을 가짐을 특징으로 한다.
인슐린 및 인슐린 유사체는 세균, 예컨대, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 및 효모, 예컨대, 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)를 사용하는 재조합 DNA 기술의 방법으로 수득할 수 있다(참고: 예를 들면, G. Walsh Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005, 67, 151-159). 일반적으로, 프로인슐린(proinsulin)이 생산되며, 이는 이후 트립신 및 카복시펩티다제 B와 같은 효소에 의해 분해되어 목적한 서열을 수득한다.
사람 인슐린 A21G의 생산을 위해, 프로인슐린은 암호화됨으로써 글리신이 A21 내에 있도록 하며, 트립신 및 카복시펩티다제 B에 의한 분해 후, 목적한 인슐린이 수득된다. 작동 과정은 문헌(Kohn et al., in Peptides 2007, 28, 935-948)에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 사람 인슐린 A21G, B31R, B32R(인슐린 글라르긴)을 랫트 카복시펩티다제 B와 500 내지 2000의 인슐린/카복시펩티다제의 비로, 7.5 내지 8.5의 pH에서, 및 20 내지 30℃의 온도에서 10 내지 20시간 동안 반응시키는 것으로 이루어진 적어도 하나의 단계를 포함하는, 사람 인슐린 A21G를 수득하는 방법에 관한 것이다. 생성물은 이후에 정제될 수 있다. 이러한 정제는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.
사람 인슐린 A21G는 카복시펩티다제 B를 사용한 분해에 의해 인슐린 글라르긴으로부터 2개의 아르기닌을 제거함으로써 수득할 수 있다. 효소 분해 후, 사람 인슐린 A21G는 크로마토그래피에 의해 정제된 후 동결건조에 의해 또는 통상의 방법으로 결정화시킴에 의해 정제된다.
도면의 설명:
도 1: 피브릴화 지체 시간의 그래프적 측정.
도 1은 실제 실시예를 기반으로 한 피브릴화 지체 시간의 그래프적 측정을 나타낸다. 가로좌표는, 시간(분)을 나타내고, 세포좌표에서, 형광성 ThT는 임의 단위(a.u.)를 나타내고, LT는 지체 시간을 나타낸다.
도 2: 제형 A21-8의 투여 후 혈장 내의 프라믈린타이드 및 인슐린의 농도(평균 ± 표준 편차)
사각형은 인슐린의 농도를 나타내고, 삼각형은 프라믈린타이드의 농도를 나타낸다.
가로좌표에서, 주사 후 시간(분)이 나타나 있고; 좌측의 세포좌표에서, pmol/L의 기본선-교정된 인슐린 농도가 나타나 있으며, 세로 좌표에서, pmol/L의 기본선-교정된 프라믈린타이드 농도가 나타나 있다.
도 3: 제형 A21-8의 투여 후 혈당증(평균 ± 표준 편차).
가로좌표에서, 주사 후 시간(분)이 나타나 있고, 세로좌표에서, 기본선 수준(baseline level)의 %로서 혈당증이 나타나 있다.
도 4: 제형 A21-9(사각형으로 그려진 곡선) 및 PRAM(삼각형으로 그려진 곡선)의 투여 후 프라믈린타이드의 농도(평균 ± 표준 편차).
가로좌표에서, 주사 후 시간(분)이 나타나 있고, 세포좌표에서, 기본선-교정된 프라믈린타이드 농도(개별적으로 감해진 투여 전 농도)가 pmol/L로 나타나 있다.
도 1: 피브릴화 지체 시간의 그래프적 측정.
도 1은 실제 실시예를 기반으로 한 피브릴화 지체 시간의 그래프적 측정을 나타낸다. 가로좌표는, 시간(분)을 나타내고, 세포좌표에서, 형광성 ThT는 임의 단위(a.u.)를 나타내고, LT는 지체 시간을 나타낸다.
도 2: 제형 A21-8의 투여 후 혈장 내의 프라믈린타이드 및 인슐린의 농도(평균 ± 표준 편차)
사각형은 인슐린의 농도를 나타내고, 삼각형은 프라믈린타이드의 농도를 나타낸다.
가로좌표에서, 주사 후 시간(분)이 나타나 있고; 좌측의 세포좌표에서, pmol/L의 기본선-교정된 인슐린 농도가 나타나 있으며, 세로 좌표에서, pmol/L의 기본선-교정된 프라믈린타이드 농도가 나타나 있다.
도 3: 제형 A21-8의 투여 후 혈당증(평균 ± 표준 편차).
가로좌표에서, 주사 후 시간(분)이 나타나 있고, 세로좌표에서, 기본선 수준(baseline level)의 %로서 혈당증이 나타나 있다.
도 4: 제형 A21-9(사각형으로 그려진 곡선) 및 PRAM(삼각형으로 그려진 곡선)의 투여 후 프라믈린타이드의 농도(평균 ± 표준 편차).
가로좌표에서, 주사 후 시간(분)이 나타나 있고, 세포좌표에서, 기본선-교정된 프라믈린타이드 농도(개별적으로 감해진 투여 전 농도)가 pmol/L로 나타나 있다.
실시예
실시예 1. 사람 인슐린 A21G의 제조
5 g의 인슐린 글라르긴(Gan & Lee Pharmaceuticals)을 효소 카복시펩티다제 B(참고 08039852001; Sigma-Aldrich)와 pH 8.0(트리스 완충제를 첨가함으로써 조절된 pH)와 혼합하고, 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 정치시키며, 인슐린 글라르긴 농도는 대략 4 mg/mL이다. 효소/글라르긴 비는 1/500이다. 혼합물을 이후에 액체 크로마토그래피로 정제하고, 염산 0.01N에 대해 투석시킨 다음 동결건조시킨다. 순도가 98%인 사람 인슐린 A21G가 생성되며, 수율은 대략 90%이다. 질량 분석법(Maldi-Tof)으로 측정한 인슐린의 분자량은 5752 Da이다. 사람 인슐린 A21G는 또한 문헌(Kohn et al. Peptides 2007, 28, 935-948)에 기술된 바와 같은 재조합 기술을 사용하여 수득할 수 있다.
실시예 2. 산성 pH에서 식사 인슐린 및 프라믈린타이드, 엑세나타이드 또는 릭시세나타이드의 조성물.
3.5 또는 4.0의 산성 pH에서 m-크레졸(25 mM), 글리세롤(184 mM) 및 염화아d연(300 μM)을 함유하는 사람 인슐린 A21G 100 U/mL(3.5 mg/mL) 및 프라믈린타이드 1 mg/mL의 용액의 제조
부형제(m-크레졸, 글리세롤)의 농축된 용액을 사람 인슐린 A21G(300 U/mL, pH 3.5)의 농축된 용액에 가한다. 프라믈린타이드(Ambiopharm)의 농축된 용액(pH 4에서 10 mg/mL) 및 염화아연의 농축된 용액을 사람 인슐린 A21G 및 부형제의 농축된 용액에 가하여 의도된 최종 조성물을 수득하였다. 최종 pH, 즉 3.5 또는 4.0을 NaOH 또는 HCl의 수용액을 첨가함으로써 목적한 값으로 조정한다. 수득된 용액은 선명하고 균질하며; 이는 0.22 μm 여과에 적용시키고 유리 카트릿지(카트릿지당 1 mL의 용액)에 저장한다.
4.0의 산성 pH에서 m-크레졸(25 mM), 글리세롤(184 mM) 및 염화아연(300 μM)을 함유하는 사람 인슐린 A21G 100 U/mL 및 프라믈린타이드 0.6 mg/mL의 용액의 제조.
이러한 용액은 상기 나타낸 용액과 동일한 방식으로 제조한다.
4.0의 산성 pH에서 m-크레졸(25 mM) 및 글리세롤(184 mM)을 함유하는 사람 인슐린 A21G 100 U/mL 및 프라믈린타이드 1 mg/mL의 용액의 제조.
부형제(m-크레졸, 글리세롤)의 농축된 용액을 사람 인슐린 A21G의 농축된 용액(pH 3.5에서 800 U/mL)에 가한다. 프라믈린타이드의 농축된 용액(pH 4에서 10 mg/mL)을 사람 인슐린 및 부형제의 이러한 농축된 용액에 가하여 의도된 최종 조성물을 수득한다. 최종 pH, 즉 4.0은 NaOH 또는 HCl의 수용액을 첨가함으로써 목적한 값으로 조절한다. 수득된 수용액은 선명하고 균질하며; 이는 0.22 μm 여과에 적용하고 유리 카트릿지(카트릿지당 1 mL의 용액) 속에 저장한다.
pH 4에서 m-크레졸(25 mM), 글리세롤(184 mM) 및 트윈 20(10 μg/mL)을 함유하는 사람 인슐린 A21G 100 U/mL 및 프라믈린타이드 1 mg/mL의 용액의 제조.
부형제(m-크레졸, 글리세롤)의 농축된 용액을 사람 인슐린 A21G(pH 3.5에서 300 U/mL)의 농축된 용액에 가한다. 프라믈린타이드의 농축된 용액(pH 4에서 10 mg/mL) 및 트윈 20의 농축된 용액을 사람 인슐린 A21G 및 부형제의 이러한 농축된 용액에 가하여 의도된 최종 조성물을 수득한다. 최종 pH는 NaOH 또는 HCl의 수용액을 첨가함으로써 목적한 값으로 조절한다. 수득된 용액은 선명하고 균질하며; 이는 0.22 μm 여과에 적용하고 유리 카트릿지(카트릿지당 1 mL의 용액)에 저장한다.
pH 4에서 m-크레졸(25 mM), 글리세롤(184 mM), 염화아연(300 μM) 및 트윈 20(10 μg/mL)을 함유하는 사람 인슐린 A21G 100 U/mL 및 프라믈린타이드 1 mg/mL의 용액의 제조
부형제(m-크레졸, 글리세롤)의 농축된 용액을 사람 인슐린 A21G(pH 3.5에서 300 U/mL)의 농축된 용액에 가한다. 프라믈린타이드(pH 4에서 10 mg/mL)의 농축된 용액, 염화아연의 농축된 용액 및 트윈 20의 농축된 용액을 사람 인슐린 A21G 및 부형제의 이러한 농축된 용액에 가하여 의도된 최종 조성물을 수득한다. 최종 pH는 NaOH 또는 HCl의 수용액을 첨가함으로써 목적한 값으로 조절한다. 수득된 용액은 선명하고 균질하며; 이는 0.22 μm 여과에 적용시키고 유리 카트릿지(카트릿지당 1 mL의 용액)에 저장한다.
산성 pH에서 m-크레졸(25 mM), 글리세롤(184 mM) 및 염화아연(300 μM)을 함유하는 사람 인슐린 A21G 100 U/mL 및 엑세나타이드 50 μg/mL의 용액의 제조
부형제(m-크레졸, 글리세롤)의 농축된 용액을 사람 인슐린 A21G(pH 3.5에서 300 U/mL)의 농축된 용액에 가한다. 엑세나타이드(Bachem)(pH 4에서 10.5 mg/mL)의 농축된 용액 및 염화아연의 농축된 용액을 사람 인슐린 A21G 및 부형제의 이러한 농축된 용액에 가하여 의도된 최종 조성물을 수득한다. 최종 pH 4.0은 NaOH 또는 HCl의 수용액을 첨가함으로써 목적한 값으로 조절한다. 수득된 용액은 선명하고 균질하며; 이는 0.22 μm 여과에 적용시키고 유리 카트릿지(카트릿지당 1 mL의 용액)에 저장한다.
산성 pH에서 m-크레졸(25 mM), 글리세롤(184 mM) 및 염화아연(300 μM)을 함유하는 사람 인슐린 A21G 100 U/mL 및 릭시세나타이드 100 μg/mL의 용액의 제조
부형제(m-크레졸, 글리세롤)의 농축된 용액을 사람 인슐린 A21G(pH 3.5에서 230 U/mL)의 농축된 용액에 가한다. 릭시세나타이드(Ambiopharm)(pH 4에서 10.5 mg/mL)의 농축된 용액 및 염화아연의 농축된 용액을 사람 인슐린 A21G 및 부형제의 이러한 농축된 용액에 가하여 의도된 최종 조성물을 수득한다. 최종 pH 4.0을 NaOH 또는 HCl의 수용액을 첨가함으로써 목적한 값으로 조정한다. 수득된 용액은 선명하고 균질하며; 이는 0.22 μm 여과에 적용시키고 유리 카트릿지(카트릿지당 1 mL의 용액)에 저장한다.
4.0의 산성 pH에서 m-크레졸(25 mM), 글리세롤(184 mM) 및 트윈 20(10 μg/mL)을 함유하는 사람 인슐린 A21G 100 U/mL, 엑세나타이드 50 μg/mL 및 프라믈린타이드 0.6 mg/mL의 용액의 제조
부형제(m-크레졸, 글리세롤)의 농축된 용액을 사람 인슐린 A21G(pH 3.5에서 300 U/mL)의 농축된 용액에 가한다. 프라믈린타이드(Ambiopharm)(pH 4에서 10 mg/mL)의 농축된 용액, 엑세나타이드(Bachem)(pH 4에서 10.5 mg/mL)의 농축된 용액 및 트윈 20의 농축된 용액을 사람 인슐린 A21G 및 부형제의 이러한 농축된 용액에 가함으로써 의도된 최종 조성물을 수득한다. 최종 pH 4.0은 NaOH 또는 HCl의 수용액을 첨가함으로써 목적한 값으로 조절한다. 수득된 용액은 선명하고 균질하며; 이는 0.22 μm 여과에 적용시키고 유리 카트릿지(카트릿지당 1 mL의 용액)에 저장한다.
3.5 또는 4.0의 산성 pH에서 m-크레졸(25 mM), 글리세롤(184 mM) 및 염화아연(300 μM)을 함유하는 사람 인슐린 100 U/mL 및 프라믈린타이드 1 mg/mL의 용액의 제조.
부형제(m-크레졸, 글리세롤)의 농축된 용액을 사람 인슐린(Amphastar Pharmaceuticals)(pH 3.5에서 800 U/mL)의 농축된 용액에 가한다. 프라믈린타이드(pH 4에서 10 mg/mL)의 농축된 용액 및 염화아연의 농축된 용액을 사람 인슐린 및 부형제의 농축된 용액에 가하여 의도된 최종 조성물을 수득한다. 최종 pH, 즉 3.5 또는 4.0은 NaOH 또는 HCl의 수용액을 첨가함으로써 목적한 값으로 조절한다. 수득된 용액은 선명하고 균질하며; 이는 0.22 μm 여과에 적용시키고 유리 카트릿지(카트릿지당 1 mL의 용액)에 저장한다.
3.5 또는 4.0의 산성 pH에서 m-크레졸(25 mM), 글리세롤(184 mM) 및 염화아연(300 μM)을 함유하는 인슐린 아스파르트 100 U/mL 및 프라믈린타이드 1 mg/mL의 용액의 제조.
부형제(m-크레졸, 글리세롤)의 농축된 용액을 인슐린 아스파르트(HEC Pharmaceuticals)(pH 3에서 500 U/mL)의 농축된 용액에 가한다. 프라믈린타이드(pH 4에서 10 mg/mL)의 농축된 용액 및 염화아연의 농축된 용액을 인슐린 아스파르트 및 부형제의 농축된 용액에 가하여 의도된 최종 조성물을 수득한다. 최종 pH, 즉 3.5 또는 4.0은 NaOH 또는 HCl의 수용액을 첨가함으로써 목적한 값으로 조절한다. pH 4.0으로 조절된 용액은 pH 조절 후 혼탁하다. pH 3.5로 조절된 용액은 선명하다. 이를 0.22 μm 여과에 적용시키고 유리 카트릿지(카트릿지당 1 mL)에 저장한다.
3.5 또는 4.0의 산성 pH에서 m-크레졸(25 mM), 글리세롤(184 mM) 및 염화아연(300 μM)을 함유하는 인슐린 리스프로 100 U/mL 및 프라믈린타이드 1 mg/mL의 용액의 제조.
부형제(m-크레졸, 글리세롤)의 농축된 용액을 인슐린 리스프로(Gan & Lee Pharmaceuticals)(pH 3에서 650 U/mL)의 농축된 용액에 가한다. 프라믈린타이드(pH 4에서 10 mg/mL)의 농축된 용액 및 염화아연의 농축된 용액을 인슐린 리스프로 및 부형제의 이러한 농축된 용액에 가하여 의도된 최종 조성물을 수득한다. 최종 pH, 즉 3.5 또는 4.0을 NaOH 또는 HCl의 수용액을 첨가하여 목적한 값으로 조절한다. 수득된 용액은 선명하며 균질하고; 이는 0.22 μm 여과에 적용시키고 유리 카트릿지(카트릿지당 1 mL)에 저장한다.
3.0, 3.5 또는 4.0의 산성 pH에서 시판 제품 Apidra®(29 mM의 m-크레졸, 50 mM의 트리스, 86 mM의 염화아연 및 8.15 μM의 트윈 20)의 부형제를 함유하는 인슐린 글룰리신(glulisine) 100 U/mL 및 프라믈린타이드 1 mg/mL의 용액의 제조.
인슐린 글룰리신, Apidra®의 시판 용액의 pH는 HCl의 수용액을 첨가함으로써 pH 2.5로 조절한다. 이러한 용액을 분말 형태의 프라믈린타이드에 가함으로써 100 U/mL의 인슐린 및 1 mg/mL의 프라믈린타이드를 함유하는 용액을 수득한다. 최종 pH는 NaOH 또는 HCl의 수용액을 첨가함으로써 목적한 값으로 조절한다. pH 3.5 및 4.0으로 조절한 용액은 pH 조절 후 혼탁하다. pH 3.0으로 조절된 용액은 선명하다. 이는 0.22 μm 여과에 적용시키며 유리 카트릿지(카트릿지당 1 mL의 용액)에 저장한다. 수시간 저장 후, 용액은 혼탁되며 이질적이다.
pH 4.0에서 m-크레졸(20 mM), 만니톨(236 mM) 및 아세트산/아세트산나트륨 완충제(30 mM)를 함유하는 프라믈린타이드 1 mg/mL의 용액의 제조.
10 mg/mL에서 프라믈린타이드의 농축된 용액은 Ambiopharm로부터 구입한 분말 형태의 프라믈린타이드를 용해시켜 제조한다. 이러한 용액을 부형제(m-크레졸, 만니톨, 아세트산/아세트산나트륨 완충제)의 농축된 용액에 가하여 의도된 최종 조성물을 수득한다. 최종 pH는 NaOH/HCl을 첨가하여 4.0 ± 0.2으로 조절한다.
pH 4에서 m-크레졸(25 mM), 글리세롤(184 mM), 아세트산/아세트산나트륨(18 mM) 및 트윈 20(8 μM)을 함유하는 사람 인슐린 A21G 100 U/mL 및 프라믈린타이드 0.6 mg/mL의 용액의 제조.
글리세롤 및 m-크레졸의 농축된 용액을 pH 4에서 아세트산/아세트산나트륨 완충제(pH 4에서 300 U/mL) 중 사람 인슐린 A21G의 농축된 용액에 가한다. 프라믈린타이드(Ambiopharm)(pH 4에서 10 mg/mL)의 농축된 용액 및 트윈 20의 농축된 용액을 사람 인슐린 A21G 및 부형제의 이러한 농축된 용액에 가하여 의도된 최종 조성물을 수득한다. 최종 pH는 NaOH 또는 HCl의 수용액을 첨가함으로써 목적한 값으로 조절한다. 수득된 용액은 선명하고 균질하며; 이는 0.22 μm 여과에 적용시킨다.
상기 제조한 조성물은 하기 표 1에 나타낸다:
실시예 3. 산성 pH에서 식사 인슐린과 프라믈린타이드의 상용성 연구
산성 pH에서 인슐린 및 프라믈린타이드 용액의 가시적 외관
관찰은 카트릿지내에 저장된 용액의 2 내지 3시간의 안정화 후 주위 온도에서 수행한다. 표 2는 상기 기술된 인슐린 및 프라믈린타이드의 용액의 가시적 외관을 나타낸다.
평가된 인슐린 중에서, 사람 인슐린, 인슐린 리스프로 및 사람 인슐린 A21G 만이 pH 4에서 프라믈린타이드와의 균질하고 선명한 제형을 수득할 수 있으며, 이는 종(spcies)의 용해도를 입증한다. 인슐린 아스파르트 및 글룰리신은 pH 4.0에서 프라믈린타이드와의 선명한 제형을 수득하는데 적합하지 않다.
실시예 4. 피브릴화 지체 시간(lag time)의 연구
원리
펩타이드의 불량한 안전성은 정돈된 거대분자 구조로 정의된 아밀로이드 피브릴의 형성을 초래할 수 있다. 이러한 피브릴은 샘플내 겔의 형성을 초래할 수 있다.
티오플라빈 T(ThT)의 형광성을 모니터링하는 시험을 사용하여 제형의 물리적 안전성을 분석한다. 티오플라빈 T는 아밀로이드 피브릴에 결합하는 경우 특징적인 형광성 특징을 갖는 작은 프로브 분자이다(Naiki et al. (1989) Anal. BioChem. 177, 244-249?; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284).
이러한 방법은 희석되지 않은 제형내에 낮은 ThT 농도에서 피브릴의 형성을 모니터링할 수 있도록 한다. 이러한 모니터링은 가속화된 안전성 조건: 교반 하에서 및 37℃에서 수행된다.
실험 조건
샘플을 측정 시작 직전에 제조하였다. 각각의 조성물 제제는 관련 실시예에 기술되어 있다. 티오플라빈 T를 농축된 스톡 용액으로부터의 조성물에 가함으로써 조성물의 무시가능한 희석을 유도한다. 조성물 속의 티오플라빈 T 농도는 40 μM이다. 조성물의 150 μL의 용적은 96-웰 플레이트(well plate)의 웰(well) 내로 도입하였다. 각각의 조성물은 동일한 플레이트내에서 3회 분석하였다. 플레이트를 투명한 필름으로 밀봉하여 조성물의 증발을 방지하였다.
이후에, 이러한 플레이트를 플레이트 판독기(EnVision 2104 Multilabel, Perkin Elmer) 속의 동봉물 속에 두었다. 온도를 37℃로 설정하고 1 mm의 진폭으로 960 rpm에서 측면 교반을 시행한다.
각각의 웰내 형광성 강도의 판독을 442 nm의 여기 파장 및 482 nm의 방출 파장으로 수행한다.
피브릴화 공정은 지체 시간으로서 지칭된 지연 후 형광성에 있어서의 강한 증가에 의해 자체적으로 나타난다.
각각의 웰에 대해, 이러한 지연은 형광성 신호의 기본선과 시간에 대한 형광성 곡선의 기울기 사이의 교차로서 그래프적으로 측정되며, 이는 도 1에 나타낸 바와 같이, 형광성에 있어서 초기 강한 증가 동안 측정된다. 플롯팅된 지체 시간의 값은 3개의 웰의 지체 시간의 평균에 상응한다.
선행 실시예의 pH 3.5 및 4.0에서 프라믈린타이드 및 인슐린의 선명한 용액을 ThT의 존재하에서 피브릴화 시험에 적용시킨다.
표 3에 보고된 지체 시간은 3회 측정의 평균에 상응하고; 불확실성 간격은 이러한 3개 결과 사이의 표준 편차에 상응한다.
예측하지 못하게, 사람 인슐린 A21G를 함유하는 제형은 pH 3.5 또는 pH 4.0에서 시험된 시판되는 인슐린의 피브릴화 지체시간보다 훨씬 더 길고, 특히 빠른 작용 인슐린 유사체, 인슐린 리스프로 및 인슐린 아스파르트보다 더 긴 피브릴화 지체시간을 갖는다.
실시예 5. 트윈 20의 존재하에서 피브릴화 지체 시간의 연구
표 4에서, 트윈 20의 존재하에서 pH 4에서 사람 인슐린 A21G 및 프라믈린타이드 용액의 지체 시간이 나타나 있다.
따라서 물리적 안전성은 10 μg/mL에서 트윈 20의 존재하에 증진된다.
실시예 6. 정적 조건 하에서 30℃에서 제형의 물리적 안전성
1 mL의 조성물로 충전된 유리 카트릿지를 30℃로 유지시킨 오븐 속에 둔다. 이러한 카트릿지를 가시적으로 관찰하여 가시적 입자의 외관 또는 혼탁도를 검출한다. 이러한 관찰은 유럽 약전(EP 2.9.20)의 추천에 따라 수행한다: 카트릿지를 적어도 2000 lux의 조명에 적용시키고 백색 배경 및 흑색 배경에서 관찰한다. 이러한 결과는 US 약전(USP <790>)과 일치한다.
pH 3.5에서 프라믈린타이드와 함께 제형화된 인슐린 아스파르트는 pH 3.5 또는 4.0에서 프라믈린타이드와 함께 제형화된 사람 인슐린 A21G보다 더 안정하다.
실시예 7. 사람 인슐린 A21G와 엑세나타이드 및 릭시세나타이드의 물리적 안전성의 연구.
제형 A21-6 및 A21-7을 카트릿지 속에 두고 30℃에서 4주 동안 유지시킨다. 피브릴화 지체 시간은 즉석 제조한 제형에 대해 측정하며 표 6에 나타낸다.
실시예 8. 사람 인슐린 A21G 및 프라믈린타이드의 제형의 화학적 안전성
모든 제형은 pH 4.0 또는 pH 3.5에 있으며 100 U/mL의 사람 인슐린 A21G, 1 mg/mL의 프라믈린타이드, 25 mM의 m-크레졸 및 184 mM의 글리세롤을 함유한다. 제형을 유리 카트릿지에 저장하고 정적 조건 하에서 30℃에서 유지시킨다. 사람 인슐린 A21G 및 프라믈린타이드를 역상 액체 크로마토그래피(HPLC)로 검정한다. 측정은 표 7에 나타낸다.
사람 인슐린 A21G 및 프라믈린타이드를 함유하는 제형은 30℃에서 4주 후 양호한 화학 안전성을 나타낸다. 프라믈린타이드과 시판되는 인슐린의 제형은 pH 4.0에서 신속하게 분해되고 pH 3.5에서 심지어 보다 신속하게 분해된다.
실시예 9. 개에서 약동학적 및 약력학적 연구
사람 인슐린 A21G(100 U/mL, 다시 말해서 3.5 mg/mL) 및 프라믈린타이드(0.6 mg/mL)로 이루어진 조성물의 개에서 약동학적 및 약력학적 연구. 시험한 제형은 pH 4.0에 있으며 25 mM의 m-크레졸 및 184 mM의 글리세롤(제형 A21-8)을 함유한다.
대략 18시간 절식시킨 4마리의 동물에게 0.2 U/kg의 인슐린 및 0.12 μg/kg의 프라믈린타이드의 용량으로 목에 정맥내 주사로 주사하였다. 주사하기 전의 시간에, 하나 이상의 혈액 샘플을 취하여 글루코즈, 인슐린 및 프라믈린타이드의 기본 수준을 측정한다. 혈액 샘플을 이후에 제형의 투여 후 5시간 동안 채혈한다. 혈당증을 혈당기로 측정한다. 혈장 속의 인슐린 및 프라믈린타이드의 수준을 ELISA 시험으로 측정한다.
제형 A21-8의 약동학적 매개변수를 혈장 속의 기본선-교정된 인슐린 및 프라믈린타이드 농도를 기반으로 평가한다. 표준 비-구획적 분석을 소프트웨어 Phoenix WinNonlin(버젼 7, Certara)의 보조로 수행한다. 매개변수의 값(평균 ± 표준 편차)를 하기 8 및 9에 기록한다:
혈장 속의 총 인슐린(사각형) 및 프라믈린타이드(삼각형)의 평균 약동학적(PK) 프로파일을 도 2에 나타낸다.
기본선 수준의 퍼센트로 나타낸 평균 혈당증의 프로파일은 도 3에 나타낸다.
프라믈린타이드 및 사람 인슐린 A21G 둘 다는 투여 후 5시간 후에 기본선 혈당증에 근집한 수준으로 회복함으로써 조기 저혈당 활성을 유발하는 식사 흡수 역학을 갖는 것으로 관찰된다. 이러한 약동학적 및 약력학적 결과는 제형 A21-8이 식사 시간에서의 사용과 부합됨을 명확하게 나타낸다.
실시예 10: 돼지에서 프라믈린타이드의 약동학적 연구
사람 인슐린 A21G(100 U/mL의 인슐린과 동등한 3.5 mg/mL) 및 프라믈린타이드(0.6 mg/mL)로 이루어진 조성물의 돼지내 약동학 연구.
경정맥에서 미리 카테터화된(ctheterized), 대략 50 kg으로 칭량된 사육 돼지를 실험 시작 전에 2.5 시간 동안 절식시켰다. 인슐린 주사에 앞선 시간 동안, 3개의 혈액 샘플을 취하여 글루코즈 및 인슐린의 기본선 수준을 측정한다.
0.2 U의 인슐린/kg 및 1.2 μg의 프라믈린타이드/kg의 용량에서 프라믈린타이드(A21-9) 또는 프라믈린타이드(PRAM)와 조합된 사람 인슐린 A21G의 제형의 주사를 31 G 침(needle)이 장착된 인슐린 펜(Novo, Sanofi 또는 Eli Lilly)의 도움으로 동물의 옆구리에 피하로 수행한다.
혈장 속에서 프라믈린타이드의 농도를 측정하기 위하여, 혈액 샘플을 다음의 시간에서 채혈한다: 4, 8, 12, 16, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 120, 150 및 180분. 각각의 채혈 후, 카테터(catheter)를 희석된 헤파린 용액으로 세정한다.
돼지에서 사람 인슐린 A21G 및 프라믈린타이드 A21-9의 용액 및 프라믈린타이드 PRAM의 용액의 약동학적 결과
돼지의 동일한 집단에서 수행한 3회의 연구의 결과를 혼주(pooling)시켜 제형 A21-9와 제형 PRAM 사이의 프라믈린타이드의 약동학을 비교한다. 제형 A21-9 및 PRAM의 약동학을 혈장 속에서 기본선-교정된 프라믈린타이드 농도를 기반으로 평가한다. 표준 비-구획 분석은 소프트웨어 Phoenix WinNonlin(버젼 7, Certara)의 도움으로 수행한다. 매개변수의 값(평균 ± 표준 편차)을 다음의 표에서 플롯팅한다.
여기서 tmax는 최대 혈장 농도를 관찰하는데 필요한 시간이고; AUC0-30분은 주사 후 0 내지 30분 사이에 혈장 농도 대 시간의 곡선 하 면적이며; AUC0-t는 주사 후 0 내지 마지막 정량화가능한 농도 사이의 혈장 농도 대 시간의 곡선하 면적이다.
제형 A21-9 및 PRAM과 함께 수득된 프라믈린타이드의 약동학적 결과는 도 4에 나타낸다. 이러한 프로파일 및 매개변수의 분석은 사람 인슐린 A21G 및 프라믈린타이드(제형 A21-9, 사각형으로 플롯팅된 곡선)의 조합이 프라믈린타이드 단독(제형 PRAM, 삼각형으로 플롯팅된 곡선)과 비교하여 프라믈린타이드의 흡수의 유의적인 지연을 초래함을 나타낸다. 제형 A21-9는 유의적으로 지연되는(대략 18분, p < 0.05) 혈장 피크(tmax) 및 제형 PRAM과 비교시 유의적으로 감소되는(대략 43%, p < 0.05) 프라믈린타이드(AUC0-30분)에 대한 조기 혈장 노출을 초래한다. 다른 한편, 프라믈린타이드(AUC0-t)에 대한 총 혈장 노출은 2개의 제형 사이에 유사한 것으로 보이며, 이는 비교가능한 생이용능을 시사한다.
실시예 11. 대조군 조성물의 주사 후 및 사람 인슐린 A21G 및/또는 프라믈린타이드를 포함하는 조성물의 주사 후 랫트에서 식품 소비의 연구
본 연구는 40마리의 적어도 6주령의 수컷 스프라그 다울리 랫트(Sprague Dawley rat)의 집단에서 수행하였다.
랫트는 하기 표에 기술된 조성물의 피하 주사 전 6시간 절식을 제외하고는, 사료 및 물에 자유로이 접근하였다.
대조군 조성물은 염수 용액이며, 다시 말해서 150 mM의 NaCl을 함유하는 수용액이다.
조성물 Humulin® R은 ELI LILLY에 의해 시판된 사람 인슐린의 시판 용액이다. 이러한 생성물은 100 U/mL에서의 사람 인슐린이다. Humulin® R의 부형제는 pH 조절(pH 7.0-7.8)을 위한 글리세롤, 메타-크레졸, 수산화나트륨 및 염산, 및 물이다.
t0에서, 주사 직후, 사료를 분배한다(랫트당 대략 100 g). 사료 소비(누적 평균)를 t0, 또는 t + 1 h, t + 2 h 및 t + 3 h 후 1, 2 및 3시간째에 측정한다.
결과는 다음의 표에 나타낸다:
이러한 결과는 인슐린 A21G 및 프라믈린타이드를 함유하는 조성물 A21-9가 인슐린의 주사에 의해 유도된 사료 소비를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 사료 소비를 대조군 조성물(염수 용액)의 주사를 제공받은 대조군 그룹의 수준 이하의 수준으로 제한하지 않도록 할 수 있음을 나타낸다.
Claims (21)
- 적어도 정규성(regular)으로 지칭된 사람 인슐린 A21G 및 식사작용(prandial action) 을 지닌 적어도 하나의 글루카곤 억제제를 포함하는, pH가 3.5 내지 4.4인 주사가능한 수용액의 형태의 조성물.
- 제1항에 있어서, 식사 작용을 지닌 글루카곤 억제제가 아밀린 유사체 또는 아밀린 수용체 효능제 또는 GLP-1 유사체 또는 GLP-1 수용체 효능제(GLP-1 RA)로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 식사 작용을 지닌 글루카곤 억제제가 아밀린 유사체 또는 아밀린 수용체 효능제임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 식사 작용을 지닌 글루카곤 억제제 펩타이드가 프라믈린타이드임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 식사 작용을 지닌 글루카곤 억제제 펩타이드가 엑세나타이드인 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 식사 작용을 지닌 글루카곤 억제제 펩타이드가 릭시세나타이드임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 사람 인슐린 A21G의 농도가 2 내지 20 mg/mL임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 사람 인슐린 A21G의 농도가 3.5 mg/mL임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 식사 작용을 지닌 글루카곤 억제제 펩타이드의 농도가 0.01 내지 10 mg/mL임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 용액의 pH가 3.8 내지 4.2임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 용액의 pH가 4.0임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 아연 염을 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, m-크레졸을 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리소르베이트 부형제(Tween® 20)를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 폴록사머 188 부형제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 메티오닌을 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 식사 전 거환(bolus)으로 투여됨을 특징으로 하는, 당뇨병 치료 방법에서 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 식후 혈당증의 제어를 개선시키기 위해 투여됨을 특징으로 하는, 당뇨병 치료 방법에서 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 식후 혈당증의 제어를 개선시키고 프라믈린타이드의 부작용을 감소시키기 위해 투여됨을 특징으로 하는, 당뇨병 치료 방법에서 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린에 의해 유도된 식품 소비를 감소시킬 수 있도록 함을 특징으로 하는, 당뇨병 치료 방법에서 사용하기 위한 조성물.
- 7.5 내지 8.5의 pH에서 및 20 내지 30℃의 온도에서 10 내지 20시간 동안 사람 인슐린 A21G, B31R, B32R(인슐린 글라르긴)을 랫트 카복시펩티다제 B와 500 내지 2000의 인슐린/카복시펩티다제 비에서 반응시키는 단계로 이루어진 적어도 하나의 단계를 포함하는, 사람 인슐린 A21G를 수득하기 위한 방법.
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