JP2020525536A - 免疫療法のためのpde5組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年6月12日に出願された「PDE5 Tunable Protein Regulation」という表題の62/518,078、2017年6月23日に出願された「PDE5 Tunable Protein Regulation」という表題の62/523,850、2017年6月23日に出願された「PDE5 Compositions and Methods for Immunotherapy」という表題の62/523,862、2017年9月7日に出願された「PDE5 Tunable Protein Regulation」という表題の62/555,313の優先権を主張し、当該出願の各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、電子形式での配列表とともに出願されている。配列表は、サイズが18,074,972バイトである、2018年6月12日に作成された、2095_1003PCT_SL.txtという表題のファイルとして提供されている。配列表の電子形式での情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
疾患療法、特にがん免疫療法のための調節可能な治療剤を開発する目的で、本発明は、免疫治療剤の発現を制御するためにバイオサーキットシステムを提供する。バイオサーキットシステムは、刺激物質及び刺激物質に応答する少なくとも1つのエフェクターモジュールを含む。エフェクターモジュールは、SREに作動可能に連結された刺激物質及び免疫治療剤と結合し、それらに応答する刺激応答エレメント(SRE)を含み得る。一例では、SREは、その特定のリガンドの不在下で不安定化されており、その特定のリガンドに結合することによって安定化され得る、不安定化ドメイン(DD)である。
タンパク質調節
タンパク質レベルを条件付きで制御する能力は、遺伝子及び細胞療法において有力なツールである。遺伝子レベルにおけるタンパク質発現を制御する技術は、幅広く研究されている。Cre−Lox技術は、遺伝子を活性化または不活性化するのに有用なアプローチを提供する。組織または細胞特異的プロモーターは、対象となる遺伝子の空間的及び時間的発現を制御するために使用することができる。しかしながら、このシステムは、擾乱の不可逆的性質により適用において制限されている。対象となる遺伝子の転写は、ドキシサイクリン(Dox)誘導性システムなどのツールを使用して条件付きで調節され得る。あるいは、mRNAの安定性は、RNA干渉技術を使用して調節され得る。しかしながら、DNAまたはRNAを標的化する方法は、遅効性かつ不可逆的であり、低効率を有する。
がん免疫療法は、がんに関する免疫系の反応性の誘導または回復を目的とする。免疫療法研究における有意な進歩は、広範には、能動免疫療法及び受動免疫療法に分類され得る様々な戦略の開発につながる。全般に、これらの戦略は、がん細胞を直接死滅させるか、または免疫抑制性腫瘍内微小環境に対抗するために利用され得る。能動免疫療法は、内因性の長続きする腫瘍抗原特異性免疫応答の誘導を目的とする。応答は、さらに、サイトカインなどの免疫応答修飾因子の非特異的な刺激によって増強され得る。対照的に、受動免疫療法は、腫瘍抗原特異的な細胞毒性T細胞または抗体などの免疫エフェクター分子が宿主に投与される場合のアプローチを含む。このアプローチは、長続きせず、複合投与を必要とする。
タンパク質、例えば、トランス遺伝子、発現、及び機能を直接制御し得る様々な戦略が、利用可能である。本発明は、小分子依存性の安定性を示す新規のタンパク質ドメインを提供する。このようなタンパク質ドメインは、不安定化ドメイン(DD)と呼ばれる。その結合リガンドの不在下で、DDは、DDに作動可能に連結された対象となるタンパク質(POI)などのペイロードの分解を引き起こすが、その結合リガンドの存在下で、融合したDD及びペイロードは、安定化し得、その安定性は、用量依存性である。
本発明に従って、免疫療法のために使用される任意の薬剤の発現レベル及び活性を調節する、バイオサーキットシステム、エフェクターモジュール、SRE、及び成分が、提供される。非限定的な例として、免疫治療剤は、抗体ならびにそれらの断片及びバリアント、癌特異的T細胞受容体(TCR)及びそのバリアント、抗腫瘍特異的キメラ抗原受容体(CAR)、キメラスイッチ受容体、共抑制性受容体もしくはリガンドの阻害剤、共刺激受容体及びリガンドのアゴニスト、サイトカイン、ケモカイン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、可溶性成長因子、代謝因子、自殺遺伝子、ホーミング受容体、または細胞及び対象における免疫応答を誘導する任意の薬剤であり得る。
本明細書で使用される場合、「不安定化ドメイン(DD)」という用語は、リガンドの不在下で、不安定かつ分解するが、安定性が、高親和性細胞透過性リガンドに結合することによって救助される、タンパク質ドメインを指す。不安定化ドメイン(DD)は、対象となる標的タンパク質(POI)に付加され得、タンパク質分解を引き起こす、対象となるタンパク質へのその不安定化の特定を伝える。DDに結合するまたはそれと相互作用する小分子リガンドの存在、不在、または量は、結合または相互作用の際に、ペイロード(複数可)の安定性、続いて、ペイロードの機能を調節し得る。不安定化特性を有するタンパク質ドメイン(例えば、DD)を、細胞透過性リガンドと併せて使用して、不安定化ドメインで融合するとき、任意の対象となるタンパク質を調節する。DDは、タンパク質が、細胞のユビキチン−プロテアソームシステムによって急速に分解されるように、DD結合リガンドの不在下で不安定な結合した対象となるタンパク質を表す。しかしながら、特定の小分子リガンドを回復し、タンパク質機能を復元する。DD安定性の条件付き性質は、急速かつ非摂動スイッチが、安定したタンパク質から不安定な基質に分解を可能にする。さらに、そのリガンドの濃度におけるその依存性は、分解率の調節可能な制御をさらに提供する。結合の度合い及び/または相互作用に応じて、ペイロードの変化した機能は、変化し得、そのため、ペイロード機能の「同調性」を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明のDDは、ヒトcGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型(PDE5);遺伝子名:PDE5A(本明細書では、「hPDE5」と称される)に由来し得る。hPDE5(ホスホジエステラーゼ5)は、環式GMP(cGMP)をその不活性形GMPに分解/加水分解し、cGMPシグナル伝達を調節する3,5’−環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼファミリーのメンバーである。cGMP/PDE 5シグナル伝達は、血管系、中枢神経系、及び腎臓の高血圧の発症の一因となる。hPDE5は、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、ウデナフィル、ベンザミデナフィル、ダサンタフィル、ベミナフィル、SLx−2101、LAS 34179、UK−343,664、UK−357903、UK−371800、及びBMS−341400などの小分子に結合することが知られている。シルデナフィル、バルデナフィル、アバナフィル、及びタダラフィルは、勃起障害の治療用に臨床的に認可されているhPDE5阻害剤である。具体的には、これらの小分子のhPDE5への結合は、触媒ドメイン内に生じる。いくつかの実施形態において、本発明のDDは、hPDE5の小分子阻害剤などのリガンド、例えば、シルデナフィル及びバルデナフィルによって安定化され得るhPDE5(配列番号1;GenBank受入番号076074.2)の残基535〜860を含むhPDE5の触媒ドメイン(配列番号3)に由来し得る。本明細書で使用される場合、「PDE5 WT」または「hPDE5 WT」という用語は、GenBank受入番号076074.2を有する配列番号1として定義される、ヒト野生型PDE5タンパク質配列を指す。いくつかの実施形態において、本発明のDDは、hPDE5阻害剤のカクテルを使用することによって特定され得る。他の例では、好適なDDは、まず、1つのhPDE5阻害剤でスクリーニングし、その後、第2のhPDE5阻害剤でスクリーニングすることによって特定され得る。
本発明のバイオサーキットは、1つ以上の刺激物質によって引き起こされる。刺激物質は、リガンド、外部から加えられたまたは内因性の代謝産物、明確なリガンド、pH、温度、光、イオン強度、放射能、細胞部位、対象部位、微環境の存在または不在、1つ以上の金属イオンの存在または濃度から選択され得る。
いくつかの実施形態において、刺激応答エレメントは、刺激物質の不在下で安定化され得るが、刺激物質によって不安定化され得る。いくつかの実施形態において、SREは、少なくとも1つのタンパク質間相互作用を含むタンパク質複合体に由来し得る。他の態様において、SREは、細胞内の天然タンパク質を用いてタンパク質間相互作用を形成し得る。タンパク質複合体は、遊離単量体状態の濃度を軽減することによって望ましくないオリゴマー化のリスクに構成タンパク質の曝露を軽減する。このようなSREに付加されたペイロードは、刺激物質の不在下で安定化され得る。いくつかの態様において、刺激物質は、SREに関連したタンパク質間相互作用を妨げるまたは分断することができる小分子であり得る。このような場合に、刺激物質の付加は、ペイロードの軽減した発現及び/または機能をもたらす。いくつかの実施形態において、SREの構造変化を誘導する刺激物質が、使用され得る。一態様において、SREは、構造変化によって安定化され得る。別の態様において、SREは、構造変化によって不安定化され得る。刺激物質はまた、SREに関連したタンパク質間相互作用の分断をもたらし得るSREの翻訳後修飾を分断する小分子であり得る。いくつかの実施形態において、SREは、当該技術分野で周知のタンパク質相互作用技術を使用して特定され得る。このような方法は、治療的に関連性のあるタンパク質相互作用の特定を可能にし得る。国際特許公開第WO2017210427A1号、同第WO2016196994A9号、及び同第WO2014200987A3号に記載の大規模の定量的プロテオミクス法のうちのいずれかは、本発明において有用され得る(当該出願の各々の内容は、参照によりそれらの全体が組み込まれる)。
いくつかの実施形態において、ペイロードは、生物ゲノム、融合ポリペプチド、抗体、またはそのバリアント、変異体、及び誘導体における任意の天然タンパク質であり得る。いくつかの実施形態において、本発明のエフェクターモジュールは、少なくとも1つのペイロードに作動可能に連結された本発明のDDを含む融合構築物である。一態様において、ペイロードは、任意の天然の対象となるタンパク質(POI)もしくはそれらのバリアント、抗体及びそれらのバリアント、治療剤、または任意の人工ペプチドもしくはポリペプチドであり得る。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、生物ゲノム、またはそのバリアント、変異体、及び誘導体における天然タンパク質であり得る。天然タンパク質は、例えば、哺乳動物生物、細菌、及びウイルスからのものであり得る。
いくつかの実施形態において、抗体、その断片及びバリアントは、本発明のペイロードである。抗体は、無傷抗体、抗体軽鎖、抗体重鎖、抗体断片、抗体バリアント、または抗体誘導体であり得る。
いくつかの実施形態において、抗体断片及びバリアントは、無傷抗体からの抗原結合領域を含み得る。抗体断片及びバリアントの例は、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFv断片;ダイアボディ;線形抗体;単一鎖抗体分子、例えば、単一鎖可変断片(scFv);ならびに抗体断片から形成された多重特異性抗体を含み得るが、これらに限定されない。抗体のパパイン消化は、「Fab」断片と呼ばれる2つの同一の抗原結合断片を生成し、それぞれ、単一抗原結合部位を有する。名称が容易に結晶化するための能力に反映する、残渣の「Fc」断片もまた、生成される。ペプシン処理により、2つの抗原結合部位を有し、依然として抗原により架橋結合することができる、F(ab’)2断片を得る。本発明の、薬学的組成物、バイオサーキット、バイオサーキット成分、エフェクターモジュール(それらのSREまたはペイロードを含む)は、これらの断片のうちの1つ以上を含み得る。
モノクローナルまたはポリクローナルである、抗体の調製物は、当該技術分野で周知である。抗体の生成のための技術は、当該技術分野で公知であり、例えば、Harlow and Lane “Antibodies,A Laboratory Manual”,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1988、Harlow and Lane “Using Antibodies:A Laboratory Manual” Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999 and “Therapeutic Antibody Engineering:Current and Future Advances Driving the Strongest Growth Area in the Pharmaceutical Industry” Woodhead Publishing,2012において記載されている。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、腫瘍特異的抗原(TSA)及び腫瘍関連抗原(TAA)に特異的である、抗体、それらの断片及びバリアントであり得る。抗体は、TSA/TAAを見出し、それらに結合するまで本体を通して循環する。一旦結合すると、それらは、免疫系の他の部分を動員し、腫瘍細胞を破壊するためにADCC(抗体依存性細胞媒介性細胞傷害)及びADCP(抗体依存性細胞媒介性ファゴサイトーシス)を増加させる。本明細書で使用される場合、「腫瘍特異的抗原(TSA)」という用語は、宿主生物において抗腫瘍免疫応答を引き起こし得る、腫瘍細胞に生成される抗原性物質を意味する。一実施形態において、TSAは、腫瘍新抗原であり得る。腫瘍抗原特異性抗体は、同じ抗原を発現する腫瘍細胞に対して補体依存性細胞毒性応答を媒介する。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、免疫細胞を調節する際のプレーヤーに対するイントラボディであり得る。イントラボディは、細胞内で発現するように設計され、細胞内輸送(trafficking)/局在化ペプチド配列とのインフレーム融合を通して、細胞質ゲル、核、小胞体(ER)、ミトコンドリア、ペルオキシソーム、原形質、及びトランス−ゴルジネットワーク(TGN)を含む、様々な細胞内位置に存在する特定の標的抗原に指向され得る、抗体である。最も一般的に使用された形式は、リンカー、最も頻繁には、可変重鎖(VH)と可変軽鎖(VL)との間の15−アミノ酸リンカー(例えば、(GGGGS)3(配列番号307))を用いて、重鎖及び軽鎖の抗原結合可変ドメインを合わせることによって生成される、単一鎖抗体(scFv)である。細胞内イントラボディは、がん関連標的の機能または局在化に結合する、中和する、または修飾し、それによって、悪性の表現型に影響を及ぼすように開発されている。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体ペイロードは、治療的抗体であり得る。非限定的な例として、抗体、ならびにそれらの断片及びバリアントは、腫瘍関連抗原に特異的であり得るか、または腫瘍特異的抗原、または病原体抗原であり得る。いくつかの態様において、抗体は、遮断抗体(アンタゴニスト抗体とも称される)、例えば、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、及び他の阻害分子に対する遮断抗体であり得る。他の態様において、抗体は、アゴニスト抗体、例えば、刺激分子、例えば、4−1BB(CD137)、OX40(CD134)、CD40、GITR、及びCD27に特異的なアゴニスト抗体であり得る。
本発明によれば、バイシストロンペイロードは、単一ポリヌクレオチド鎖上に2つのタンパク質鎖抗体をコードするポリヌクレオチドである。偽バイシストロンペイロードは、単一ポリヌクレオチド鎖上に不連続的に単一鎖抗体をコードするポリヌクレオチドである。バイシストロンペイロードについては、コードした2つの鎖または2つの部分/領域及び/またはドメイン(偽バイシストロンと同様に)は、鎖またはドメインをコードしない少なくとも1つのヌクレオチドによって分離される。より頻繁には、分離は、切断シグナルもしくは部位またはヌクレオチドの非コード領域を含む。このような切断部位は、例えば、得られたポリペプチドまたは本明細書に教示されるもののうちのいずれかにおいて、「RKR」部位としてコードされるフリン切断部位、または修飾されたフリン切断部位を含む。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、腫瘍特異的抗原(TSA)、腫瘍関連抗原(TAA)、病原体関連抗原、またはそれらの断片であり得る。抗原は、ペプチドとしてまたは無傷タンパク質もしくはその部分として発現され得る。無傷タンパク質もしくはその部分は、天然または変異であり得る。本明細書に記載のがんまたはウイルス誘導性がんと関連する抗原は、当該技術分野で公知である。このようなTSAまたはTAAは、がんと予め関連し得るか、または当該技術分野で周知の任意の方法によって特定され得る。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、T細胞受容体(TCR)であり得る。TCRαβヘテロ二量体を一緒に形成する特定のα鎖及びβ鎖を有するか、またはTCRγδヘテロ二量体を一緒に形成する特定のγ鎖及びδ鎖を有する、TCRは、がん抗原に特異的であり得る。TCRは、組換え抗原特異的なT細胞受容体であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、免疫細胞(例えば、T細胞及びNK細胞)に形質導入されるとき、CARの細胞外標的部分によって認識される分子を発現する標的物(例えば、腫瘍細胞)に対して免疫細胞を再指向することができる、キメラ抗原受容体(CAR)であり得る。
本発明によれば、CARの細胞外標的部分は、所与の標的分子、例えば、高特異性及び親和性を有する、腫瘍細胞における新抗原を認識し、かつそれに結合する任意の薬剤であり得る。標的部分は、腫瘍細胞の標的分子に特異的に結合するそのバリアントもしくは断片、または腫瘍細胞の標的分子に結合するその能力に基づいてランダム配列プールから選択されるペプチドアプタマー、または腫瘍細胞の標的分子に結合することができるそのバリアントもしくは断片、または天然のT細胞受容体(TCR)からの抗原認識ドメイン(例えば、HIV感染細胞を認識するためのCD4細胞外ドメイン)、またはサイトカイン受容体を持つ標的細胞の認識をもたらす連結サイトカインなどの外来認識成分、または受容体の天然リガンドであり得る。
CAR融合ポリペプチドの細胞内ドメインは、その標的分子に結合した後、細胞溶解活性(例えば、サイトカイン分泌)またはヘルパー活性を含む、免疫エフェクター細胞の正常なエフェクター機能のうちの少なくとも1つを活性化する、シグナルを免疫エフェクター細胞に伝送する。したがって、細胞内ドメインは、T細胞受容体(TCR)の「細胞内シグナル伝達ドメイン」を含む。
いくつかの実施形態において、本発明のCARは、膜貫通ドメインを含み得る。本明細書で使用される場合、「膜貫通ドメイン(TM)」という用語は、概して、原形質膜に広がる約15残基長さのアミノ酸配列を指す。より好ましくは、膜貫通ドメインは、少なくとも20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、または45アミノ酸残基を含み、原形質膜に広がる。いくつかの実施形態において、本発明の膜貫通ドメインは、天然または合成源のいずれかに由来し得る。CARの膜貫通ドメインは、任意の天然の膜結合または膜貫通タンパク質に由来し得る。例えば、膜貫通領域は、T細胞受容体のアルファ、ベータ、またはゼータ鎖、CD3イプシロン、CD4、CD5、CD8、CD8α、CD9、CD16、CD22、CD33、CD28、CD37、CD45、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD152、またはCD154に由来し(すなわち、それらの少なくとも膜貫通領域(複数可)を含み)得る。
いくつかの実施形態において、本発明のCARは、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の腫瘍特異性抗原を標的にすることができるタンデムキメラ抗原受容体(TanCAR)であり得る。いくつかの態様において、CARは、腫瘍細胞において2つの異なるTSAを認識する2つの標的化ドメインを含む二重特異性TanCARである。二重特異性CARは、第1の腫瘍抗原に特異的な標的化ドメイン(例えば、抗原認識ドメイン)と、第2の腫瘍抗原に特異的な標的化ドメイン(例えば、抗原認識ドメイン)とを含む細胞外領域としてさらに定義され得る。他の態様において、CARは、タンデム配列に設定されている3つ以上の標的化ドメインを含む多重特異性TanCARである。TanCARにおける標的化ドメイン間のスペースは、約5〜約30アミノ酸長さ、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、及び30アミノ酸であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明の標的化部分、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む成分は、無傷機能的受容体の組み立てを促進する多重入力に依存するように、2つ以上の部分に分割され得る。一実施形態において、活性化したCAR受容体の組み立ては、SRE(例えば、小分子)へのリガンドの結合及び標的化部分に対して特異的な抗原に依存する、スプリット合成CARシステムが、構成され得る。非限定的な例として、スプリットCARは、小分子依存性様式において組み立てられる2つの部分からなり、受容体のある部分が、細胞外抗原結合ドメイン(例えば、scFv)を特色とし、もう一方の部分が、CD3ζ細胞内ドメインなどの細胞内シグナル伝達ドメインを有する。
いくつかの実施形態において、本発明のCARは、切替可能なCARであり得る。Juileratら(Juilerat et al.,Sci.Rep.,2016,6:18950、当該出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)は、近年、刺激物質(例えば、小分子)に応答して一次的に切り替えられ得る制御可能なCARを報告した。このCAR設計において、システムは、CARにおいてscFvドメインを細胞膜ドメインから分離するヒンジドメインに直接一体化する。このようなシステムは、受容体複合体の異なる鎖内での活性化及び共刺激などのCARの異なる重要な機能を分割するまたは組み合わせることが可能であり、これは、TCR天然構造の複雑性を模倣する。この一体化システムは、刺激物質の不在/存在によって制御されるオン/オフ状態の間のscFv及び抗原相互作用を切り替えることができる。
他の実施形態において、本発明のCARは、可逆的CARシステムであってもよい。このCAR構造において、LIDドメイン(リガンド誘導性分解)は、CARシステムに組み込まれる。CARは、LIDドメインのリガンドを加えることによって一時的に下方調節することができる。LID及びDDに媒介された調節の組み合わせは、持続的に活性化したCAR T細胞の調節可能な制御を提供し、それによって、CARによって媒介された組織毒性を軽減する。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、阻害性CARであり得る。阻害性CAR(iCAR)は、陰性シグナルは、腫瘍特異性を増強し、正常組織毒性を制限するために使用される、二重特異性CAR設計を指す。この設計は、阻害性シグナルドメインと組み合わせられた表面抗原認識ドメインを有する第2のCARを組み込んで、活性化した受容体の同時に関与するとしてもT細胞応答性を制限する。この抗原認識ドメインは、T細胞が、第1の標的タンパク質の存在下で活性化され得るが、iCARに結合する第2のタンパク質が存在する場合、T細胞の活性化が阻害されるように正常組織特異性抗原に行われる。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、陰性シグナルを陽性シグナルに切り替えることができるキメラスイッチ受容体であってもよい。本明細書で使用される場合、「キメラスイッチ受容体」という用語は、第1の細胞外ドメインならびに第2の膜貫通及び細胞内ドメインを含む融合タンパク質を指し、第1のドメインは、陰性シグナル領域を含み、第2のドメインは、陽性細胞内シグナル伝達領域を含む。いくつかの態様において、融合タンパク質は、共刺激受容体の膜貫通及び細胞質ドメインに融合したT細胞上の抑制性受容体の細胞外ドメインを含むキメラスイッチ受容体である。このキメラスイッチ受容体は、T細胞阻害性シグナルをT細胞刺激性シグナルに変換し得る。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、活性化免疫細胞においてのみ発現する活性化条件付きキメラ抗原受容体であってもよい。CARの発現は、その制御下で、配列、例えば、CARの転写及び/または発現を誘導する1つ以上の核酸配列を指す活性化条件付き制御領域に結合され得る。このような活性化条件付き制御領域は、免疫エフェクター細胞、例えば、IL2プロモーターまたはNFAT結合部位の活性化中上方調節する遺伝子のプロモーターであってもよい。いくつかの実施形態において、免疫細胞の活性化は、構造的に発現したCARによって達成され得る(国際特許公開第WO2016126608号、当該出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、特定のタイプのがん細胞を標的にするCARであってもよい。ヒトがん細胞及び転移は、固有の及びそうでなければ異常プロテオグリカン、例えば、多糖鎖(例えば、コンドロイチン硫酸(CS)、デルマタン硫酸(DSまたはCSB)、ヘパラン硫酸(HS)、及びヘパリン)を発現し得る。したがって、CARは、がん関連プロテオグリカンを認識する結合部分で融合され得る。一例において、CARは、プロテオグリカンに結合した特定のタイプのコンドロイチン硫酸A(CSA)に対して高親和性で結合するVAR2CSAポリペプチド(VAR2−CAR)で融合され得る。CARの細胞外ScFv部分は、少なくとも最小のCSA結合ドメインを含むVAR2CSAバリアントで置換され、コンドロイチン硫酸A(CSA)修飾に特異的なCARを生成し得る。あるいは、CARは、spy−CARを生成するためにスプリット−タンパク質結合システムで融合され得、CARのscFv部分が、Spyタグ及びSpyキャッチャーなどのスプリットタンパク質結合システムの1つの部分で置換され、がん認識分子(例えば、scFv及びまたはVAR2−CSA)は、スプリット−タンパク質結合システムを通してCARに結合される(例えば、PCT公開第WO2016/135291号を参照されたく、当該出願の内容は、参照によりその全体が組み込まれる)。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、スプリットユニバーサルプログラム可能な(SUPRA)CARであってもよい。SUPRA CARは、T細胞上に発現したユニバーサル受容体(ジップCAR)及び腫瘍標的化scFvアダプターからなる二成分受容体システムであってもよい。ジップCARユニバーサル受容体は、細胞内シグナル伝達ドメイン、及び細胞外ドメインとしてロイシンジッパーの融合によって生成され得る。腫瘍標的化scFvアダプター分子またはジップFvは、同族のロイシンジッパー及びscFvの融合によって生成され得る。ジップFvのscFvは、腫瘍抗原に結合し得、ロイシンジッパーは、T細胞上のジップCARを結合し、活性化し得る。従来の固定したCAR設計とは異なって、SUPRA CARモジュール設計は、免疫細胞のさらなる遺伝子操作を伴わずに多重抗原の標的化を可能にする。Cho et al.,2018,Cell 173,1−13によって開示されるCAR設計のうちのいずれかは、本発明において有用であり得る(その内容は、参照によりその全体が組み込まれる)。
本発明に従って、本発明のペイロードは、免疫細胞、がん細胞、及び他の細胞型によって産生されるサイトカイン、ケモカイン、成長因子、及び可溶性タンパク質であってもよく、これらは、体内で細胞と組織の間の化学的コミュニケーターとしての役割を果たす。これらのタンパク質は、細胞の成長、分化、移動、及び生存への効果から多くのエフェクター活性に広範囲の生理学的機能を媒介する。例えば、活性化したT細胞は、細胞毒性機能に対して様々なサイトカインを生成して、腫瘍細胞を排除する。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、TIM−3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIRA、CD160、2B4、及びTGFRを含むが、これらに限定されない、共抑制性分子(例えば、免疫チェックポイント)の阻害剤(アンタゴニスト)を含み得る。いくつかの態様において、阻害剤は、これまでに論じられるように、遮断/アンタゴニスト抗体またはそれらの断片、あるいは共抑制性受容体のリガンドであり得る。
いくつかの実施形態において、免疫療法で使用されるT細胞などの免疫細胞は、抗腫瘍T細胞応答を増強させるように代謝的に再プログラミングされ得る。代謝活性は、T細胞受容体またはCAR及び共刺激シグナルを通して活性化する際に、免疫細胞、具体的には、T細胞の成長、拡張、分化、及びエフェクター機能を支持することを必要とする。がん細胞と浸潤免疫エフェクター細胞との間の代謝競合は、T細胞のエネルギー及び機能不全をもたらす。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、強い毒性の場合に養子移入細胞を排除し、それによって、T細胞療法の副作用を緩和することができる、SREによって調節される安全スイッチを含み得る。免疫療法における養子移入T細胞は、TAAの正常な組織発現に応答して、正常な細胞を攻撃し得る。さらに、養子移入T細胞のオン腫瘍標的活性は、腫瘍溶解症候群、サイトカイン放出症候群、及び関連マクロファージ活性化症候群などの毒性をもたらし得る。
養子細胞療法(ACT)の有用性は、移植片対宿主病(GVHD)の高発生率によって制限されている。GVHDは、養子移入T細胞が宿主組織損傷をもたらす免疫応答を引き出すときに生じる。移植細胞による宿主抗原の認識は、急性GVHDを示す炎症性サイトカインストームカスケードを引き起こす。GVHDは、免疫システムのエフェクターと調節アームとの間の不均衡と特徴付けられる。いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、調節スイッチとして使用され得る。本明細書で使用される場合、「調節スイッチ」は、免疫システムの調節アームを増強することによって移植片への耐性を増加させるときのタンパク質を指す。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、指定された腫瘍部位などの異なる解剖学的区画に免疫療法細胞を誘導するホーミング受容体を含み得る。例えば、キメラ抗原受容体を発現するT細胞は、T細胞によって通常は発現されないホーミング受容体を発現するようにさらに修飾され得る。本明細書で使用される場合、「ホーミング受容体」という用語は、指示された臓器、特定の組織、または特定の細胞型に対して受容体を発現する細胞を誘導する受容体である。このようなトラフィッキング受容体は、ある特定の標的臓器におけるT細胞の蓄積を好む。いくつかの実施形態において、本発明のホーミング受容体は、接着分子であり得る。他の実施形態において、本発明のホーミング受容体は、ケモカインへの走化性を媒介するケモカイン受容体であり得る。非限定的な例として、ホーミング受容体は、CXCR5などのB細胞ゾーンホーミング受容体、CXCR7などのT細胞ゾーンホーミング受容体、CCR9及びインテグリンα4β7(リンパ球パイアー斑接着分子としても知られている)などの胃腸ホーミング受容体、CLA(皮膚リンパ球関連抗原受容体)、CCR4、CCR8、及びCCR10などの皮膚ホーミング受容体(例えば、国際特許公開第WO2016025454号、当該出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)であり得る。他のホーミング受容体には、黒色腫腫瘍に対してケモカイン受容体修飾された腫瘍浸潤リンパ球を再指向するCXCR2及びCXCR1(Idorn et al.,Methods Mol.Biol.,2016,1428:261−276及びSapoznik et al.,Cancer Immunol Immunother.,2012,61(10):1833−1847)、CD8+T細胞によって発現されると、CCL2(CCR2リガンド)発現が増加される前立腺癌の部位に修飾されたCD8+T細胞を誘導することができるCCR2(Garetto et al.,Oncotarget,2016,May 10.doi:10.18632/oncotarget.9280)、ならびに腸管ホーミング受容体としてCD103が含まれるが、これらに限定されない。
免疫治療剤による治療は、免疫細胞シグナル伝達を誘導し、細胞型特異的な免疫活性の活性化をもたらし、最終的には、免疫応答をもたらし得る。いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、シグナル伝達経路の外因性制御を達成するために使用される免疫シグナル伝達生体分子であり得る。例示的な免疫シグナル伝達生体分子は、活性化T細胞の核因子(NFAT)(例えば、NFAT、NFAT2、NFAT3、及びNFAT 4)、核因子カッパB(NFκB)、シグナル伝達兼転写活性化因子(STAT)、アクチベータータンパク質−1(AP−1)、Rel、Fos、及びJun;ヤヌスキナーゼ(JAK)、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)、哺乳動物のラパマイシン標的(mTOR)、ホスホイノシチド依存性キナーゼ(PDK)、タンパク質キナーゼB(PKB)、IkBキナーゼ(IKK)、カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼ(CaMK)などのキナーゼ;ならびにRas、Cbl、カルモジュリン(CaM)、カルパイン、及びIkkBキナーゼなどの他のシグナル伝達分子などの転写因子を含む。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、腫瘍崩壊ウイルスまたは腫瘍崩壊ウイルスの任意の要素を含み得る。いくつかの実施形態において、ペイロードは、腫瘍崩壊ウイルス療法での使用のために遺伝的に修飾された腫瘍崩壊ウイルスまたは要素であり得る。本明細書で使用される場合、「ウイルス療法」という用語は、がん細胞を攻撃または破壊するための腫瘍崩壊ウイルス(複製可能なウイルス)を指す。腫瘍崩壊ウイルスは、正常組織に害を生じることなく、腫瘍内のがん細胞の直接標的及び殺傷することによって悪性腫瘍を排除することができるようなウイルスを指す。例示的な腫瘍崩壊ウイルス及びがん特異的親和性を有する遺伝的に操作した腫瘍崩壊ウイルスは、アルボウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV)、麻疹、ムンプスイウルス、モロニー白血病ウイルス、ミクソウイルス、ニューカッスル病ウイルス、レオウイルス、ラプドウイルス、水疱性口腔ウイルス(Vesticular Stomatic Virus)、及びワクシニアウイルス(VV)を含み得る。それはまた、米国特許第9,441,246号におけるアデノ−パルボウイルスキメラなどの腫瘍崩壊の可能性が増加するキメラウイルスであり得る。腫瘍崩壊ウイルスは、より具体的には、特定のクラスのがん細胞を標的化しつつ、免疫抑制に左右されないように修飾され得るか、またはがんを抑制するトランス遺伝子を挿入し、発現するように修飾され得る。腫瘍崩壊ウイルスへの修飾はまた、ウイルスの複製の可能性を改善し、ウイルス力価を増加させ、及び/またはウイルスによって感染され得る範囲のがん細胞を増強させるように行われ得る。ペイロードとして使用され得る修飾された腫瘍崩壊ウイルスの例には、米国特許第US8282917B2号、国際特許公開第WO2011070440号、同第WO2004078206A1号、同第WO2016144564号、同第WO2016119052号、同第WO2009111892号が含まれ、当該出願各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本発明のペイロードは、CRISPR(クラスター化された、規則的に間隔が空いた、短い回文型の反復)、CRISPR酵素(Cas9)、CRISPR−Cas9またはCRISPRシステム及びCRISPR−CAS9複合体を含む遺伝子編集システムの要素であってもよい。それはまた、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ、TALEN(転写活性化因子様エフェクターベースのヌクレアーゼ)、及びメガヌクレアーゼなどの他のゲノム編集システムであってもよい。
本発明のエフェクターモジュールは、ペイロードの分布を調節するシグナル配列、エフェクターモジュール構築物からのペイロードの切断を促進する切断及び/または処理特性、エフェクターモジュールの細胞局在を調節することができる標的化及び/または貫通シグナル、及び/またはエフェクターモジュールの異なる要素(例えば、DD及びペイロード)に連結する1つ以上のリンカー配列をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、エフェクターモジュールは、リンカー配列(特定の配列及び長さを有する)、切断部位、調節エレメント(マイクロRNA標的化部位などの対象となるタンパク質の発現を調節する)、特定の細胞もしくは細胞内部位にエフェクターモジュールを導くシグナル配列、貫通配列、またはエフェクターモジュールを追跡するためのタグ及びバイオマーカーなどの1つ以上のさらなる特性を含み得る。
SRE(例えば、DD)及びペイロード領域に加えて、本発明のエフェクターモジュールは、1つ以上のシグナル配列をさらに含み得る。シグナル配列(シグナルペプチド、標的化シグナル、標的ペプチド、局在配列、輸送ペプチド、リーダー配列、またはリーダーペプチドと称される場合がある)は、タンパク質(例えば、本発明のエフェクターモジュール)をそれらの指定された細胞及び/または細胞外部位に配向する。タンパク質シグナル配列は、ほぼすべての分泌されたタンパク質及び多くの内在性膜タンパク質の標的化及び転座において中心的役割を果たす。
いくつかの実施形態において、エフェクターモジュールは、切断及び/または処理特性を含む。本発明のエフェクターモジュールは、少なくとも1つのタンパク質切断シグナル/l部位を含み得る。タンパク質切断シグナル/部位は、N末端、C末端、N末端とC末端の間の中間、N末端と中間点の間、中間点とC末端の間、及びこれらの組み合わせなどが、これらに限定されない、N末端とC末端の間の任意の空間に位置し得る。
いくつかの実施形態において、本発明のエフェクターモジュールは、タンパク質タグを含み得る。タンパク質タグは、エフェクターモジュールを検出する及びそのプロセスをモニタリングするために使用され得る。エフェクターモジュールは、エピトープタグ(例えば、FLAGまたは血球凝集素(HA)タグ)などの1つ以上のタグを含み得る。多数のタンパク質タグは、本発明のエフェクターモジュールのために使用され得る。それらには、自己標識ポリペプチドタグ(例えば、ハロアルカンデハロゲナーゼ(ハロタグ2またはハロタグ7)、ACPタグ、クリップタグ、MCPタグ、スナップタグ)、エピトープタグ(例えば、FLAG、HA、His、及びMyc)、蛍光タグ(例えば、緑色蛍光タンパク質(GFP)、赤色蛍光タンパク質(RFP)、黄色蛍光タンパク質(YFP)、及びそれらのバリアント)、生物発光タグ(例えば、ルシフェラーゼ及びそのバリアント)、親和性タグ(例えば、マルトース結合タンパク質(MBP)タグ、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)タグ)、免疫原性親和性タグ(例えば、タンパク質A/G、IRS、AU1、AU5、glu−glu、KT3、S−tag、HSV、VSV−G、Xpress、及びV5)、ならびに他のタグ(例えば、ビオチン(小分子)、Strepタグ(StrepII)、SBP、ビオチンカルボキシル担体タンパク質(BCCP)、eXact、CBP、CYD、HPC、CBDインテイン−キチン結合ドメイン、Trx、NorpA、及びNusAが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明のエフェクターモジュールは、標的化及び/または貫通ペプチドをさらに含み得る。細胞表面マーカーを選択的に認識する低分子標的化及び/または貫通ペプチド(例えば、受容体、トランス膜タンパク質、及び細胞外マトリックス分子)は、エフェクターモジュールを所望の臓器、組織、または細胞に標的にするために使用され得る。インビトロで合成された短ペプチド(5〜50アミノ酸残基)及び天然に生じるペプチド、またはそれらの類似体、バリアント、誘導体は、エフェクターモジュールを所望の臓器、組織、もしくは細胞及び/または細胞の内側の細胞内部位にホーミングするためのエフェクターモジュールに組み込まれ得る。
いくつかの実施形態において、本発明のエフェクターモジュールは、リンカー配列をさらに含み得る。リンカー領域は、主に、エフェクターモジュール内の2つ以上のポリペプチド間のスペーサーとしての役割を果たす。「リンカー」または「スペーサー」は、本明細書で使用される場合、2つの分子、または組換えタンパク質の2つのドメインなどの2つの部分に接続する、分子または分子の群を指す。
マイクロRNA(またはmiRNA)は、核酸分子の安定性を軽減することによってまたは翻訳を阻害することによって、核酸分子の3’UTRに結合し、遺伝子発現を下方調節する19〜25ヌクレオチド長の非コードRNAである。本発明のポリヌクレオチドは、1つ以上のマイクロRNA標的配列、マイクロRNA配列、またはマイクロRNA播種を含み得る。このような配列は、米国特許公開第US2005/0261218号及び米国特許公開第US2005/0059005号(当該出願の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)に教示されるものなどの任意の既知のマイクロRNAに対応し得る。非限定的な実施形態として、ヒトゲノムにおける既知のマイクロRNA、それらの配列、及びそれらの結合部位配列を、2016年4月11日に出願された共同する米国特許出願公開第62/320,864号及び2017年3月3日に出願された同第62/466,596号の表14、及び国際特許公開第WO2017/180587号(当該出願の各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)に示される。
本発明は、新規のhPDE5 DDをコードするポリヌクレオチド、ペイロード及び関連DDを含むエフェクターモジュール、DD及びエフェクターモジュールを含むバイオサーキットシステム、ならびに本発明の他の要素を提供する。
本発明に従って、本発明の少なくとも1つのバイオサーキット、SRE(例えば、DD)、エフェクターモジュール、及び免疫治療剤を発現するように遺伝子操作される細胞が、提供される。本発明の細胞は、免疫細胞、幹細胞、及び腫瘍細胞を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、T細胞、例えば、CD8+T細胞及びCD4+T細胞(例えば、Th1、Th2、Th17、Foxp3+細胞)、メモリT細胞、例えば、Tメモリ幹細胞、中央Tメモリ細胞、及びエフェクターメモリT細胞、最終分化したエフェクターT細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、NK T細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、細胞毒性Tリンパ球(CTL)、制御性T細胞(Treg)、及び樹状細胞(DC)、エフェクター機能を引き出すことができる他の免疫細胞、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない、免疫エフェクター細胞である。T細胞は、Tαβ細胞及びTγδ細胞であり得る。いくつかの実施形態において、幹細胞は、ヒト胚幹細胞、間葉幹細胞、及び神経幹細胞からのものであり得る。いくつかの実施形態において、T細胞は、枯渇した内因性T細胞受容体であり得る(米国特許第9,273,283号、同第9,181,527号、及び同第9,028,812号を参照されたく、当該出願の各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)。
本発明は、1つ以上のバイオサーキット、エフェクターモジュール、SRE(例えば、DD)、対象となる刺激物質及びペイロード(すなわち、免疫治療剤)、ベクター、本発明の細胞及び他の成分、ならびに任意に少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または不活性成分を含む、薬学的組成物をさらに提供する。
ベクター
本発明はまた、バイオサーキット、エフェクターモジュール、SRE(DD)、及びペイロード構築物、ならびにこれらの組み合わせをコードする本発明のポリヌクレオチドをパッケージングするベクターも提供する。いくつかの実施形態において、不安定化ドメイン、エフェクターモジュール、及びバイオサーキットシステムをコードするポリヌクレオチドが、提供される。本発明のポリヌクレオチドを含むベクターが、提供される。いくつかの態様において、ベクターは、非ウイルスベクターまたはウイルスベクターであり得る。いくつかの実施形態において、本発明のベクターは、ウイルスベクターである。ウイルスベクターは、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス、またはレンチウイルスベクターを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明のベクターは、ナノ粒子及びリポソームなどの非ウイルスベクターであり得る。
いくつかの実施形態において、レンチウイルスベクター/粒子は、ビヒクル及び送達モダリティとして使用され得る。レンチウイルスは、DNAへのウイルスRNAゲノムの逆転写が、宿主ゲノムへの組み込み前に必要とされるため、レトロウイルス科ファミリーのウイルスのサブグループとされる。したがって、レンチウイルスビヒクル/粒子の最も重要な特性は、標的/宿主細胞のゲノムにそれらの遺伝物質の組み込みである。レンチウイルスのいくつかの例は、ヒト免疫不全ウイルス:HIV−1及びHIV−2、サル免疫不全ウイルス(SIV)、ネコ免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス(BIV)、ジェンブラナ病ウイルス(JDV)、ウマ感染性貧血ウイルス(EIAV)、ウマ感染性貧血ウイルス、ビスナ−マエディ及びヤギ関節炎脳炎ウイルス(CAEV)を含む。
いくつかの実施形態において、レトロウイルスベクターは、本発明のバイオサーキット、バイオサーキット成分、エフェクターモジュール、SRE、またはペイロード構築物をパッケージングし、送達するために使用され得る。レトロウイルスベクター(RV)は、標的細胞中のトランス遺伝子の永続的な統合を可能にする。複合体HIV−1/2に基づいたレンチウイルスベクターに加えて、単純なガンマ−レンチウイルスベクターに基づいたレンチウイルスベクターは、治療遺伝子を送達するために広範に使用されており、広範囲の細胞型を形質導入することができる、最も効率が良く、強力な遺伝子送達システムのうちの1つとして臨床的に示されている。ガンマレトロウイルスの例示的な種は、マウス白血病ウイルス(MLV)及びネコ白血病ウイルス(FeLV)を含む。
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)ベクターにパッケージングされ得る。このようなベクターまたはウイルス粒子は、既知の血清型カプシドまたは血清型カプシドの組み合わせのうちのいずれかを使用するために設計され得る。血清型カプシドは、任意の特定されたAAV血清型及びそれらのバリアント、例えば、AAV1、AAV2、AAV2G9、AAV3、AAV4、AAV4−4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、及びAAVrh10からのカプシドを含み得る。
いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、ワクチンウイルスなどの腫瘍崩壊ウイルスにパッケージングされ得る。腫瘍崩壊ワクチンウイルスは、腫瘍における細胞の腫瘍崩壊を誘導するのに十分なチミジンキナーゼ(TK)欠損性の顆粒球マクロファージ(GM)−コロニー刺激因子(CSF)を発現し、複製可能なワクチンウイルスベクターのウイルス粒子を含み得る(例えば、米国特許第9,226,977号)。
いくつかの実施形態において、本発明のエフェクターモジュールは、メッセンジャーRNA(mRNA)として設計され得る。本明細書で使用される場合、「メッセンジャーRNA」(mRNA)という用語は、対象となるポリペプチドをコードし、かつインビトロ、インビボ、原位置、またはエクスビボで対象となるコードされたポリペプチドを生成するために翻訳することができる、任意のポリヌクレオチドを指す。このようなmRNA分子は、国際特許出願第PCT/US2013/030062号(当該出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)において教示されるもののうちのいずれかの構造成分または特性を有し得る。
本発明の組成物は、1つ以上の経路及びモダリティを通して細胞または対象に送達され得る。1つ以上のエフェクターモジュール、SRE、免疫治療剤、及び本明細書に記載の他の成分を含むウイルスベクターは、細胞及び/または対象にそれらを送達するために使用され得る。他のモダリティはまた、mRNA、プラスミド、及び組換えタンパク質として使用され得る。
本発明の別の態様において、本発明のバイオサーキット、エフェクターモジュール、SRE(例えば、DD)、対象となるペイロード(免疫治療剤)、及び組成物をコードするポリヌクレオチド、ならびに当該ポリヌクレオチドを含むベクターは、免疫エフェクター細胞などの細胞に導入され得る。
本発明は、免疫療法のための任意の1つ以上の組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。これらは、がん、炎症疾患、及び他の免疫不全疾患などの臨床症状を予防または治療するために有効な投与の任意の量及び任意の経路を使用して、対象に投与され得る。
いくつかの実施形態において、免疫療法のための組成物は、細胞をエクスビボで投与され、続いて、対象に投与され得る。免疫細胞は、当該技術分野で周知の様々な方法を使用して、単離され、エクスビボで増殖され得る。例えば、細胞毒性T細胞を単離する方法は、米国特許第6,805,861号及び同第6,531,451号(当該出願の各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)において説明されている。NK細胞の単離は、米国特許第7,435,596号(当該出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)において説明されている。
本発明の、薬学的組成物、バイオサーキット、バイオサーキット成分、エフェクターモジュール(それらのSRE(例えば、DD)、ペイロード(すなわち、免疫治療剤)を含む)、ベクター、及び細胞は、治療上有効な結果を達成するために任意の経路によって投与され得る。
それはまた、本明細書に記載のポリヌクレオチドまたは発現のうちのいずれかを含むキットも提供する。
本発明の一態様において、腫瘍体積または負荷を軽減するための方法は、提供される。本方法は、薬物学的に有効な量の、少なくとも1つのバイオサーキット、エフェクターモジュール、DD、及び/または対象となるペイロード(すなわち、免疫治療剤)、少なくとも1つのベクター、または細胞を含む薬学的組成物を、腫瘍を有する対象に投与することを含む。本明細書に記載の任意の免疫治療剤を有するバイオサーキットシステム及びエフェクターモジュールは、ポリペプチド、またはmRNAなどのポリヌクレオチド、またはポリヌクレオチドを含むウイルスベクター、またはバイオサーキット、エフェクターモジュール、DD、及び対象となるペイロード(すなわち、免疫治療剤)を発現するように修飾される細胞の形態であり得る。
がん免疫学の分野において最近の進歩は、免疫システムががんを寄せ付けないことに役立つようにいくつかのアプローチの開発を可能にする。このような免疫療法アプローチは、(例えば、キメラ抗原受容体または操作されたT細胞受容体を含む)モノクローナル抗体を通してまたはエクスビボで操作されたT細胞を通してがん抗原の標的化を含む。本発明はまた、本発明の組成物を使用して対象における免疫応答を誘導するための方法も提供する。本発明の組成物を使用して対象における腫瘍負荷を軽減するための方法も提供する。本発明はまた、本発明の1つ以上のポリペプチド、ポリヌクレオチド、またはベクターを含むように操作された免疫細胞も提供する。細胞は、T細胞、例えば、細胞毒性T細胞、ヘルパーT細胞、メモリT細胞、制御性T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、NK T細胞、サイトカイン誘導性キラー(CIK)細胞、細胞毒性Tリンパ球(CTL)、及び腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を含む、免疫エフェクター細胞であり得る。操作された細胞は、疾患(例えば、がん)を治療するために養子細胞移入のために使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明のバイオサーキット、エフェクターモジュール、対象となるペイロード(免疫治療剤)、ベクター、細胞、及び組成物は、がんワクチンのために使用され得る。一態様において、樹状細胞は、本発明の組成物を発現するように修飾され、がんワクチンとして使用される。
いくつかの実施形態において、バイオサーキット、それらの成分、SRE、エフェクターモジュールは、直接細胞死滅を超越して、バイオサーキットまたは薬学的組成物の有用性を拡張するために、腫瘍微環境を再形成するように設計されている。
いくつかの実施形態において、対象への投与のために、本発明の組成物、ベクター、及び細胞を組み合わせることが望ましい。異なる免疫治療剤を含む本発明の組成物は、免疫療法の増強のための組み合わせに使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物を、抗原特異的な免疫応答の有効性及び寿命を増強することができるアジュバントと組み合わせることが望ましい。併用療法における免疫刺激剤として使用されるアジュバントは、生体分子、及び抗原を送達する送達担体を含む。非限定的な例として、本発明の組成物は、サイトカイン、トール様受容体、細菌毒素、及び/またはサポニンなどの生物学的アジュバントと組み合わせられ得る。他の実施形態において、本発明の組成物は、送達担体と組み合わせられ得る。例示的な送達担体には、ポリマーミクロスフェア、免疫刺激複合体、乳剤(水中油型または油中水型)、アルミニウム塩、リポソーム、またはビロソームが含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本発明の組成物と、がん、炎症疾患、及び他の免疫不全障害の治療に有効な他の薬剤、例えば、抗がん剤の組み合わせを含み得る。本明細書で使用される場合、「抗がん剤」という用語は、例えば、がん細胞を死滅させること、がん細胞のアポトーシスを誘導すること、がん細胞の増殖速度を遅くすること、転移の発生率または数を少なくすること、腫瘍サイズを小さくすること、腫瘍成長を阻害すること、腫瘍もしくはがん細胞への血液供給を減らすこと、がん細胞もしくは腫瘍に対する免疫応答を促進すること、がんの進行を阻止もしくは阻害すること、またはがんに罹患している対象の寿命を延ばすことによって、対象におけるがんに負の影響を及ぼすことができる任意の薬剤を指す。
腫瘍体積または腫瘍負荷を軽減する方法が、本発明に提供され、本方法は、対象に、本発明の組成物を導入することを含む。
様々ながんは、本発明の薬学的組成物、バイオサーキット、バイオサーキット成分、エフェクターモジュール(それらのSREまたはペイロードを含む)で治療され得る。本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、周囲の組織に浸潤して、新しい身体部位に転移する傾向がある未分化細胞の増殖によって特徴付けられる様々な悪性新生物のうちのいずれかを指し、このような悪性新生物の成長によって特徴付けられる病理学的状態を指す。がんは、腫瘍または血液学的悪性腫瘍であり得、すべてのタイプのリンパ腫/白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、肛門、膀胱、胆管、骨、脳、乳房、頚部、結腸/直腸、子宮内膜、食道、眼、胆嚢、頭頸部、肝臓、腎臓、喉頭、肺、縦隔(胸部)、口腔、卵巣、膵臓、陰茎、前立腺、皮膚、小腸、胃、脊髄、尾骨、精巣、甲状腺、及び子宮に見出されるがん及び腫瘍などを含むが、これらに限定されない。
様々な感染性疾患は、本発明の、薬学的組成物、バイオサーキット、バイオサーキット成分、エフェクターモジュール(それらのSREまたはペイロードを含む)で治療され得る。本明細書で使用される場合、「感染性疾患」という用語は、細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫などの生物によってもたらされる任意の障害を指す。非限定的な例として、感染性疾患は、急性細菌性鼻副鼻腔炎、14日間のはしか、にきび、慢性萎縮性皮膚炎(ACA)−(潜在性ライム病の晩期皮膚症状)、急性出血性結膜炎、急性出血性膀胱炎、急性鼻副鼻腔炎、成人T細胞白血病−リンパ腫(ATLL)、アフリカ睡眠病、エイズ(後天性免疫不全症候群)、肺胞包虫症、アメーバ症、アメーバ性髄膜脳炎、アナプラズマ症、炭疽病、アルボウイルスまたはパラ感染症、回虫症−(回虫感染症)、無菌性髄膜炎、水虫(足白癬)、オーストラリアダニチフス、鳥インフルエンザ、バベシア症、細菌性血管腫症、細菌性髄膜炎、細菌性膣炎、バラニチス、バランティディア症、バング病、バルマ森林ウイルス感染症、バルトネラ症(ペルー疣症;キャリオン病;オロヤ熱)、コウモリLyssavirus感染症、ベイソア(チクレロ潰瘍)、Baylisascaris感染症(アライグマ回虫感染症)、ビーバー熱、無鉤条虫、ベジェル(風土病性梅毒)、二相性髄膜脳炎、Black Bane、黒死病、黒色砂毛症、黒水熱、ブラストミセス症、新生児の膿漏、眼瞼炎、ボイルズ、ボルンホルム病(胸膜痛)、Borrelia miyamotoi病、ボツリヌス中毒症、ボタン熱、ブラジル紫斑熱、骨折熱、ブリル、細気管支炎、気管支炎、気管支炎、ブルセラ症(バング病)、腺ペスト、水疱性膿痂疹、鼻疽菌(鼻疽)、類鼻疽菌(類鼻疽症)、ブルーリ潰瘍(またマイコブルリ潰瘍)、ブッセ、ブッセブシュケ病(Cryptococcosis)、カリフォルニア脳炎、カンピロバクター感染症、カンジダ症、Canefield熱(カニコラ熱;7日間の発熱;ワイル病;レプトスピラ症;canefield熱)、カニコラ熱、毛頭虫症、カラート、カルバペネム耐性腸内細菌科(CRE)、カーバンクル、キャリオン病、猫ひっかき病、洞窟病、中央アジア出血熱、中央ヨーロッパダニ、子宮頸癌、シャーガス病、軟性下疳(Chancroid)(軟性下疳)、シカゴ病、水痘(水疱(Varicella))、チクレロ潰瘍、チクングニア熱、クラミジア感染症、コレラ、Chromoblastomycosis、シガテラ、クラップ、肝吸虫症(肝蛭感染症)、Clostridium Difficile感染症、ウェルシュ菌(イプシロン毒素)、Coccidioidomycosis真菌感染(渓谷熱;砂漠リウマチ)、共尾虫症、コロラドダニ熱、Condyloma accuminata、Condyloma accuminata(いぼ)、扁平コンジローム、コンゴ熱、コンゴ出血熱ウイルス、結膜炎、牛痘、毛ジラミ、クリミア、クループ、Cryptococcosis、Cryptosporidiosis(Crypto)、皮膚幼虫移行症、Cyclosporiasis、Cystic hydatid、嚢尾虫症、膀胱炎、Czechoslovakダニ、D68(EV−D68)、涙嚢炎(Dacryocytitis)、ダンディ熱、ダーリング病、シカバエ熱、デング熱(1、2、3、及び4)、砂漠リウマチ、悪魔のしぶり腹、二相性乳熱、ジフテリア、播種性血管内凝固、イヌ条虫、ドノヴァン症、ドノヴァン症(鼠径部肉芽腫)、ドラコンチア症、Dracunculosis、デューク病、ダムダム病、デュランニコラスファーブル病、小型条虫、E.Coli感染症(E.Coli)、東部ウマ脳炎、エボラ出血熱(エボラウイルス病EVD)、エクトリックス、エールリヒア症(千年熱)、脳炎、ダニ再帰熱、地方病性梅毒、眼内炎、Endothrix、蟯虫症(蟯虫感染症)、エンテロトキシン−B中毒(Staph Food中毒)、エンテロウイルス感染症、流行性角結膜炎、流行性回帰熱、流行性発疹チフス、喉頭蓋炎、エリシペリス(Erysipelis)、類丹毒(Erysipelothricosis)、慢性遊走性紅斑、伝染性紅斑、有縁性紅斑、多形性紅斑、結節性紅斑、癩性結節性紅斑、紅皮症、エスプンジア、真菌性菌腫、European blastomycosis、突発性発疹(第六病)、眼虫、Far Easternダニ、肝蛭症、Fievre boutonneuse(ダニチフス)、第五病(伝染性紅斑)、Filatow−Dukes病(熱傷様皮膚症候群;リッター病)、魚類条虫、フィッツヒューカーティス症候群−肝周囲炎、フリンダース島紅斑熱、インフルエンザ(インフルエンザ)、毛嚢炎、四隅疾患、四隅疾患(ヒト肺症候群(HPS))、フランベシア、Furunculosis、ガス壊疽、胃腸炎、性器ヘルペス、生殖器疣、ドイツはしか、ゲルストマンストロイスラーシャインカー(GSS)、ジアルジア症、ギルクリスト病、歯肉炎、歯肉口内炎、鼻疽、腺熱(感染性単核球症)、顎口虫症、淋菌感染症(淋病)淋病、鼠径部肉芽腫肉芽腫(ドノヴァン症)、ギニア虫、ヘモフィルスインフルエンザ病、ハンバーガー病、ハンセン病−ハンセン病、ハンタン病、ハンタン−韓国出血熱、ハンタウイルス肺症候群、ハンタウイルス肺症候群(HPS)、硬性下疳、硬性はしか、ヘーヴァヒル熱−ネズミ咬熱、アタマジラミ(Head and Body Lice)、ハートランド熱、Helicobacterosis、溶血性尿毒症症候群(HUS)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、ヘルパンギーナ、性器ヘルペス、口唇ヘルペス、ヘルペス新生児、汗腺炎、ヒストプラズマ症、ヒストプラスマ感染症ヒストプラス)、His−Werner疾患、HIV感染症、鉤虫感染症、麦粒腫、麦粒腫(Stye)、HTLV、HTLV−関連脊髄症(HAM)、ヒト顆粒球性エールリヒア症、ヒト単球性エールリヒア症、ヒトパピローマウイルス(HPV)、ヒト肺症候群、包虫嚢胞、恐水病、膿痂疹、先天性(ドイツはしか)を含む、封入体結膜炎、封入体結膜炎−プール結膜炎−パンヌス、乳児下痢症、感染性単核球症、感染性心筋炎、感染性心膜炎、インフルエンザ、イソスポリア症、イスラエル斑点熱、日本脳炎、股部白癬、Jorge Lobo病−ロボ真菌症、ジャングル黄熱病、フニンアルゼンチン出血熱、カラアザール、カポジ肉腫、ケロイド性芽球菌症、角結膜炎、クールー、キャサヌール森林病、ラクロス脳炎、ラッサ出血熱、在郷軍人病(レジオネラ症敗血症)、レジオネラ肺炎、レミエール症候群(Postanginal septicemia)、レミング熱、ハンセン病、レプトスピラ症(七日熱;ワイル)、リステリア症(リステリア)、肝蛭感染症、ロボ真菌症、開口障害(Lockjaw)、ロア糸状虫症、跳躍病、ルートヴィヒ狭心症、肺蛭感染症、肺蛭感染症(Paragonimiasis)、ライム病、性病性リンパ肉芽腫(LGV)、Machupo Bolivian出血熱、マズラ足、マルデルピント(Mal del pinto)、マラリア、悪性膿疱、マルタ熱、マールブルグ出血熱、マスター病、母体敗血症(産褥熱)、はしか、地中海斑点熱、類鼻疽(ホイットモア病)、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、MERS、ミルカー結節、伝染性軟属腫、モニリア症、サル痘、単核球症、単核球症様症候群、旅行者にダメージを与える下痢(Montezuma’s Revenge)、麻疹(Morbilli)、MRSA(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)感染症、ムコール菌症−接合菌症、多臓器不全症候群またはMODS、多系統萎縮症(MSA)、おたふく風邪、ネズミチフス、マレーバレー脳炎(MVE)、マイコブルリ潰瘍、マイコブルリ潰瘍−ブルーリ潰瘍、真菌性膣炎、筋炎、七日熱、壊死性筋膜炎、壊死性筋膜炎−1型、壊死性筋膜炎−2型、Negishi、新世界紅斑熱、ノカルジア症、非淋菌性尿道炎、非ポリオ(非ポリオエンテロウイルス)、ノロウイルス感染症、北米ブラストミセス症、北アジアダニチフス、ノーウォークウイルス感染症、ノルウェー疥癬(Norwegian itch)、オハラ病、オムスク出血熱、オンコセリア症、爪甲真菌症、オピストルキス症、新生児眼炎(Opthalmia neonatorium)、口腔毛状白板症、Orf、東洋瘤腫、東洋紅斑熱、オルニトーシス(オウム熱;乾癬)、オロヤ熱、外耳炎、中耳炎、パンヌス、パラコクシジオイデス症(Paracoccidioidomycosis)、パラゴニミアシス、麻痺性貝中毒(麻痺性貝中毒)、爪周囲炎(ひょう疽)、耳下腺炎、PCP肺炎、シラミ寄生症、肝臓紫斑病、骨盤内炎症性疾患、百日咳(Whooping coughとも呼ばれる)、フェオヒフォ真菌症、咽頭結膜熱、砂毛(白色砂毛)、砂毛(黒色砂毛)、ピッグベル、ピンクアイ結膜炎、ピンタ、蟯虫感染症、陥凹性角質溶解(Pitted Keratolysis)、癜風(Tinea versicolor)、ペスト;腺、胸膜痛、ニューモシスチス症、ニューモシスチス症(Pneumocystosis)、肺炎、肺(ペスト)、ポリオまたはポリオウイルス感染症、多嚢胞性包虫、ポンティアック熱、ブタ条虫、Posada−Wernicke病、狭心症敗血症、ポワッサン、進行性多巣性白質脳症、進行性風疹全脳炎、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、産褥熱、膿疱性発疹(天然痘)、腎盂腎炎、門脈炎、Q熱、化膿性扁桃腺炎、キンタナ熱(5日熱)、ウサギ熱、狂犬病、アライグマ回虫感染症、ネズミ咬熱、ラット条虫、ライター症候群、回帰熱、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、リウマチ熱、ロドトルーシス(Rhodotorulosis)、リシン中毒、リケッチア痘瘡、リケッチア症、リフトバレー熱、白癬、リッター病、リバーブラインドネス、ロッキー山発疹熱、Rose Handler病(スポロトリクム症)、乳児のバラ発疹、バラ疹、ロス川熱、ロタウイルス感染症、回虫感染症、風疹、麻疹(Rubeola)、ロシア春、Salmonellosis胃腸炎、サンジョアキンバレー熱、サンパウロ脳炎、サンパウロ熱、SARS、疥癬感染症(Scabies)(ノルウェー疥癬)、熱傷様皮膚症候群、猩紅熱(Scarlatina)、住血吸虫症、スコンボイド、草原熱(Scrub typhus)、千年熱、敗血症(敗血性ショック)、重症急性呼吸器症候群、重症急性呼吸器症候群(SARS)、志賀毒素Escherichia coli(STEC/VTEC)、Shigellosis胃腸炎(Shigella)、新骨熱、帯状疱疹、輸送熱、シベリアダニチフス、副鼻腔炎、第六病、引っぱたかれた頬病(Slapped cheek disease)、睡眠病、天然痘(Variola)、カタツムリ熱、軟性下疳、南ダニ関連発疹病、スパルガノシス、スペランカー病、散発性チフス、Sporotrichosis、紅斑熱、春、セントルイス脳炎、Staphylococcal Food中毒、Staphylococcal感染症、Strep.咽喉、Streptococcal疾患、Streptococcal中毒性ショック症候群、Strongyloiciasis、麦粒腫、亜急性硬化性全脳炎、亜急性硬化性全脳炎(SSPE)、突発性急性呼吸器症候群、突発性発疹、外耳炎(Swimmer’s ear)、水泳者かゆみ症、プール結膜炎、森林黄熱病、梅毒、全身性炎症反応症候群(SIRS)、脊髄癆(三期梅毒)、条虫症、Taiga脳炎、タナー病、条虫感染症、側頭葉てんかん、側頭葉てんかん、テタニー(Lock Jaw)、破傷風感染症、線虫感染症、ツグミ、ダニ、ダニチフス、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、頑癬、手白癬、黒癬、足白癬、爪白癬、癜風、トルロプシス症、トルローシス、毒素性ショック症候群、トキソプラズマ症、伝染性海綿状(CJD)、旅行者下痢、塹壕熱5、旋毛虫症、トリコモナス症、黄菌毛症、鞭虫症、熱帯性痙性不全対麻痺(TSP)、トリパノソーマ症、結核(TB)、結核、野兎病、腸チフス、発疹チフス、軟性下疳、波状熱、都市黄熱、尿道炎、膣炎
、膣症、バンコマイシン中間(VISA)、バンコマイシン耐性(VRSA)、水痘、ベネズエラウマ脳炎、ペルー疣症、コレラ菌(コレラ)、ビブリオ症(ビブリオ)、ビンセント病または塹壕口腔炎、ウイルス性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、ウイルス性髄膜脳炎、ウイルス性発疹、内臓幼虫移行症、ボミト黒人病、外陰膣炎、いぼ、ウォーターハウス、ワイル病、西ナイル熱、西部ウマ脳炎、ホイップル病、鞭虫感染症、白色砂毛、ひょう疽、ホイットモア病、冬季下痢症、Wolhynia熱、ウールソーター病、イチゴ腫、黄熱病、エルシニア症、エルシニア症(エルシニア)、ザホルスキー病、ジカウイルス病、帯状疱疹、接合菌症、ジョンカニンガムウイルス(JCV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、インフルエンザウイルス、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、単純ヘルペスウイルス1及び2、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コロナウイルス、ポックスウイルス、エンテロウイルス71、風疹ウイルス、ヒトパピローマウイルス、Streptococcus肺炎、Streptococcus viridans、Staphylococcus aureus(S.aureus)、メチシリン耐性Staphylococcus aureus(MRSA)、バンコマイシン中間Staphylococcus aureus(VISA)、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus(VRSA)、Staphylococcus epidermidis(S.epidermidis)、Clostridium Tetani、Bordetella pertussis、Bordetella paratussis、Mycobacterium、Francisella tularensis、Toxoplasma gondii、カンジダ(C.albicans、C.glabrata、C.parapsilosis、C.tropicalis、C.krusei及びC.lusitaniae)、及び/または任意の他の感染性疾患、障害、もしくは症状であり得る。
微生物叢の組成物の変化は、抗がん療法の作用に影響を及ぼし得る。共生的、片利共生的、及び病原性の微生物の様々な群は、身体のすべての環境に曝露した部位に存在し、本明細書において、「微生物叢」と称される。微生物叢が生息する可能性のある身体の環境に曝露した部位には、皮膚、鼻咽頭、口腔、気道、胃腸管、及び生殖器官が含まれる。
腫瘍体積または負荷の軽減を必要とする対象における腫瘍体積または負荷を軽減するための免疫療法剤を生成するために使用され得るツール及び薬剤が、本発明に提供される。対象におけるペイロードの構造、細胞のタイプ、遺伝子導入の方法、エクスビボでの拡張の方法及び時間、条件付け、ならびに腫瘍負荷の量及びタイプなどの相当数の変数は、治療剤の製造に関与する。このようなパラメータは、本明細書に記載のツール及び薬剤を使用して最適化され得る。
本開示は、本発明の組成物で遺伝子操作されている哺乳動物細胞を提供する。好適な哺乳動物細胞は、初代細胞及び不死化細胞株を含む。好適な哺乳動物細胞株には、ヒト胎児腎臓細胞株293、線維芽細胞株NIH3T3、ヒト結腸直腸癌細胞株HCT116、卵巣癌腫細胞株SKOV−3、不死化T細胞株ジャーカット細胞、リンパ腫細胞株ラージ細胞、NALM−6細胞、K562細胞、HeLa細胞、PC12細胞、HL−60細胞、NK細胞株(例えば、NKL、NK962、及びYTS)などが含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、細胞は、不死化細胞株ではないが、その代わりに、個体から得られた細胞であり、本明細書において、初代細胞と称される。例えば、細胞は、個体から得られたTリンパ球である。他の例には、個体から得られた、細胞毒性細胞、幹細胞、末梢血単核細胞、または前駆細胞が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物または本発明の組成物によって修飾された細胞を追跡することが望ましくあり得る。追跡は、レポーター部分などのペイロードを使用することによって達成され得、これは、本明細書で使用される場合、入力に応答して、検出可能なシグナルを生成することができる任意のタンパク質を指す。例には、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、β−グルクロニダーゼ、ペルオキシダーゼ、β−ラクタマーゼ、触媒抗体、生物発光タンパク質、例えば、ルシフェラーゼ、及び緑色蛍光タンパク質(GFP)などの蛍光タンパク質が含まれる。
本発明の組成物の有用性及び有効性は、インビボでの動物モデル、好ましくはマウスモデルで試験され得る。使用されたマウスモデルは、マウス細胞が本発明の組成物で修飾され、同じ遺伝的背景のマウスで試験されている同系マウスモデルであり得る。例には、pMEL−1及び4T1マウスモデルが含まれる。あるいは、腫瘍細胞及び免疫細胞などのヒト細胞が、免疫不全マウスに導入される異種移植片モデルはまた、このような研究において使用さ得る。使用された免疫不全マウスは、CByJ.Cg−Foxn1nu/J、B6;129S7−Rag1tm1Mom/J、B6.129S7−Rag1tm1Mom/J、B6.CB17−Prkdcscid/SzJ、NOD.129S7(B6)−Rag1tm1Mom/J、NOD.Cg−Rag1tm1MomPrf1tm1Sdz/Sz、NOD.CB17−Prkdcscid/SzJ、NOD.Cg−PrkdcscidB2mtm1Unc/J、NOD−scid IL2Rgヌル、ヌード(nu)マウス、SCIDマウス、NODマウス、RAG1/RAG2マウス、NOD−Scidマウス、IL2rgヌルマウス、b2mヌルマウス、NOD−scid IL2rγヌルマウス、NOD−scid−B2mヌルマウス、及びHLAトランスジェニックマウスであり得る。
いくつかの実施形態において、免疫治療剤として本発明の組成物の有効性は、細胞アッセイを使用して評価され得る。本発明の組成物の発現のレベル、及び/または同一性は、タンパク質を特定する、及び/またはタンパク質レベルを定量化するための当該技術分野で周知の任意の方法に従って決定され得る。いくつかの実施形態において、このような方法は、ウェスタンブロット、フローサイトメトリー、及び免疫沈降を含み得る。
CRISPR−Cas9系は、急速に開発され、数多くのモデル生物及び細胞型に実施されている、TALEN及びZFNなどの他のゲノム編集技術に取って代わる新規のゲノム編集系である。CRISPRは、配列モチーフであり、細菌及び古細菌ゲノム中に存在し、類似したサイズの固有のスペーサーによって分離した短い(ヌクレオチド約24〜48個)直接反復で構成される(Grissa et al.BMC Bioinformatics 8,172(2007)。これらには、一般に、CRISPRの管理及び機能に必要とされるCRISPR関連(Cas)タンパク質コード遺伝子のセットが隣接している(Barrangou et al.,Science 315,1709(2007)、Brouns et al.,Science 321,960(2008)、Haft et al.PLoS Comput Biol 1,e60(2005))。CRISPR−Cas系は、侵襲的な遺伝因子(例えば、ウイルス、ファージ、及びプラスミド)に対する適応免疫を提供する(Horvath and Barrangou,Science,2010,327:167−170、Bhaya et al.,Annu.Rev.Genet.,2011,45:273−297、及びBrrangou R,RNA,2013,4:267−278)。3つの異なる種類のCRISPR−Cas系が細菌において分類されており、II型CRISPR−Cas系が最も研究されている。細菌のII型CRISPR−Cas系では、トランス活性化RNA(tracrRNA)/Cas9の存在下で前駆体反復スペーサー転写産物(pre−crRNA)からプロセシングされた小型のCRISPR RNA(crRNA)がtracrRNA/Cas9複合体と二本鎖を形成することができる。成熟した複合体は、tracrRNA:crRNA二本鎖中のスペーサー配列に相補的である標的二本鎖DNA配列に補充されて、標的DNAをCas9エンドヌクレアーゼによって切断する(Garneau et al.,Nature,2010,468:67−71、Jinek et al.,Science,2012,337:816−821、Gasiunas et al.,Proc.Natl Acad.Sci.USA.,109:E2579−2586、及びHaurwitz et al.,Science,2010,329:1355−1358)。II型CRISPR−CAS系におけるcrRNA:tracrRNA/Cas9複合体による標的認識及び切断は、標的配列に相補的であるtracrRNA:crRNA二本鎖中の配列(「プロトスペーサー」配列とも呼ばれる)だけでなく、標的ポリヌクレオチドのプロトスペーサー配列の3’末端に位置するプロトスペーサー隣接モチーフ(PAM)配列も必要とする。PAMモチーフは、異なるCRISPR−Cas系の間で様々であり得る。PAMモチーフは、異なるCRISPR−Cas系の間で様々であり得る。
本発明のバイオサーキット及び/またはそれらの構成要素のうちのいずれも、細胞の調節された再プログラム化、幹細胞生着、またはそのような再プログラム化因子の制御されたもしくは調整可能な発現が有用である他の用途において利用され得る。
本明細書の様々な場所で、本開示の組成物の特徴または機能がグループまたは範囲で開示される。本開示は、そのようなグループ及び範囲の構成要素のありとあらゆる個々の小結合を含むことが具体的に意図される。以下は、用語定義の非限定的な一覧である。
当業者は、日常の実験だけを使用して、本明細書に記載の本発明に従って特定の実施形態に対して多くの等価物を認識し、または確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されるようには意図されておらず、添付の特許請求の範囲に示される。
研究設計
リガンドに依存した安定性を示す構築物を操作するために、候補リガンドドメイン(LBD)が選択され、タンパク質安定性のためのレポーターとして黄色蛍光タンパク質(YFP)を使用した細胞ベースのスクリーンが、不安定化ドメインの所望の特徴:LBDのリガンドの不在下で低いタンパク質レベル(すなわち、低い基本的安定性)、広範なダイナミックレンジ、ロバストかつ予測可能な用量反応挙動、及び分解の迅速な動態を有する候補LBDの変異体を特定するように設計される(Banaszynski,et al.,(2006)Cell;126(5):995−1004)。候補LBDは、所望のリガンドに結合するが、内因性シグナル伝達分子に結合しない。
選択された細胞集団は、リガンド結合ドメインの高親和性リガンドの存在下で、ある一定期間中(例えば、24時間)培養され、その時点で、細胞は、FACSによって再分類される。高レベルのYFP発現を示す細胞は、FACSを通して選択され、選択された細胞集団は、2つの群に分けられ、異なる濃度でリガンド結合ドメインの高親和性リガンドでさらに処理され、ある一定期間中(例えば、24時間)、一方の群は、より低濃度のリガンドで処理され、もう一方の群は、高濃度のリガンドで処理され、その時点で、細胞は、FACSによって再分類される。より低濃度のリガンドに応答する変異体を発現する細胞が、単離される。
選択された細胞集団は、LBDの高親和性リガンドの不在下でFACSによってさらなる1つ以上の分類に供され、低レベルのYFP発現を示す細胞は、さらなる分析のために選択される。細胞は、ある一定期間中(例えば、24時間)、リガンド結合ドメインの高親和性リガンドで処理され、FACSによって再分類される。高レベルのYFPを発現する細胞は、FACSを通して選択される。高発現のYFPを有する細胞は、リガンドで再度処理され、低蛍光レベルを示す細胞は、分解の迅速な動態を示す細胞を濃縮するために、培地からリガンドを除去してから4時間後に回収される。分類ステップのうちのいずれかは、リガンドに依存した安定性を有するDDを特定するために繰り返され得る。
新規の不安定化ドメイン変異を特定するために、変異原性PCRは、非天然ヌクレオチドを使用して、ヒトPDE5触媒ドメイン(配列番号3)のオープンリーディングフレームに行われた。変異体ライブラリーは、C末端でAcGFPレポーターでインフレームでライゲーションし、pLVX−IRES−Puroベクターにクローン化した。次いで、レンチウイルスライブラリーは、HEK293T細胞を感染させるために使用された。細胞は、ピューロマイシンで選択され、ライブラリーは、実施例1に記載のスクリーニング戦略を使用してスクリーニングされた。DNAは、細胞プールから抽出され、ベクターにクローン化され、E.coliに形質転換された。個々のクローンは、配列決定され、C末端でリンカーGGSGGGSGG(配列番号77)及びAcGFPでpLVX.IRES puroにインフレームでクローン化された。野生型hPDE5の触媒ドメインはまた、pLVX.IRES.Puroにクローン化され、対照として使用された。HEK293細胞は、個々のクローンで形質導入され、ピューロマイシンで選択された。
OT−hPDE5N−006、OT−hPDE5N−008、またはOT−hPDE5N−009構築物を発現するHEK293細胞は、0.005μM〜10μMの範囲の様々な濃度のシルデナフィル、またはビヒクル(DMSO)で、48時間インキュベートされた。hPDE5変異体の安定性は、FACSを使用して測定され、GFPの平均蛍光強度(MFI)が計算された。安定化比率は、同じ構築物を有するDMSO(すなわち、リガンドの不在)による処理と比較して、シルデナフィルで処理した試料中のGFP強度の倍率変化として計算された。1を超える安定化比率が、DDにおいて望ましい。MFI及び安定化比率を、表20に示す。
バルデナフィルは、0.7nMのIC50を有し、3.9nMのIC50を有するシルデナフィルよりもhPDE5のより強力な阻害剤である(Doggrell S,et al.(2007)Int J Impot.Res 19(3):281−95)。バルデナフィルが、hPDE5 DDを安定化することができるかどうかを試験するために、OT−hPDE5−006、OT−hPDE5−008、及びOT−hPDE5−009を発現するHEK293細胞は、0.0005μM〜10μMの範囲である濃度でバルデナフィルで48時間処理した。hPDE5変異体の安定性は、FACSを使用して測定され、GFPの平均蛍光強度(MFI)が計算された。安定化比率は、同じ構築物を有するDMSO(すなわち、リガンドの不在)による処理と比較して、バルデナフィルで処理した試料中のGFP強度の倍率変化として計算された。1を超える安定化比率が、DDにおいて望ましい。MFI及び安定化比率を、表22に示す。
DDは、SRE内のペイロードの上流または下流で配置され得る。実施例2で論じられるように、部位変異誘発によって生成されたhPDE5変異体は、GFPのC末端に融合し、hPDE5変異体が、対象となるタンパク質のC末端に誘導されるときに、対象となるタンパク質を不安定化し得るかどうかを試験する。リンカーは、GFPとhPDE5との間に置かれ、pLVX.IRES.Puroにクローン化される。GFP−hPDE5(野生型及び変異体)構築物を安定に発現するHEK293T細胞は、10μMのシルデナフィルまたは10μMのバルデナフィルまたはDMSO(対照)で48時間インキュベートされる。インキュベーション後、平均蛍光強度(MFI)は、FACSを使用して測定される。すべてのhPDE5(変異体)−GFP構築物は、リガンドの存在下でGFPを安定化することが予想されるが、それらは、C末端に融合するとき、リガンドの不在下でGFPを不安定化することが予想される。
タンパク質安定性に影響を及ぼすホスホジエステラーゼにおける既知の変異体は、新規のhPDE由来のDDを特定するために特定され、利用される。これまでに特定された変異には、hPDE5(I778T)、またはhPDE6C(H602L)、hPDE6C(E790K)、hPDE6C(R104W)、hPDE6C(Y323N)、及びhPDE6C(P391L)またはhPDE4D(S752A)、hPDE4D(S754A)、hPDE4D(S752A、S754A)、及びhPDE4D(E757A、E758A、D759A)が含まれるが、これらに限定されない(Zhu et al.(2010)Mol Cell Biol.4379−4390、Alexandre et al.(2015).Endocr.Relat.Cancer 22(4):519−30、Cheguru P.et al.(2015)Mol Cell Neurosci;64:1−8、それらの各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)。ヒトPDE変異体は、リンカー、及びレポーター遺伝子、例えば、GFPに融合する。レポーター構築物は、NIH3T3細胞及び293T細胞などの細胞にトランスフェクトされる。トランスフェクトされた細胞は、適切なリガンド、例えば、hPDE5のためのシルデナフィル及びバルデナフィルまたはhPDE4のためのアプレミラスト及びロフルミラストでインキュベートされる。蛍光シグナルは、FACSによって測定され、平均蛍光強度が計算される。
熱シフトアッセイは、pH、イオン、塩、添加剤、薬物、及び/または変異体などの異なる状態に応答してその安定性の指標としてタンパク質の熱変性温度を測定するために使用することができる。さらに、熱シフトアッセイは、リガンド結合、酵素活性、及び安定化効力の間に相互関係を理解するために使用することができる。ヒトPDE5変異体を、熱アッセイ色素、熱アッセイ緩衝液、及びリガンド(またはDMSO対照)と混合する。試料はまた、薬物、塩、イオン、または他のパラメータなどの様々な濃度の因子で処理される。試料は、リアルタイムPCR装置などの装置に充填し、温度ランプ速度は、毎分摂氏約0.1〜10度の範囲内で設定される。各条件下で蛍光発光は、摂氏25〜95度の典型的なタンパク質アンフォールディング温度にわたる温度範囲にわたって規則的な間隔で測定される。
上記の実施例に示されるデータは、hPDE5の触媒ドメインが、不安定化ドメインの特定に好適な鋳型であった。完全長hPDE5のいくつかの切断変異体は、DDを特定するための鋳型として機能し得る触媒ドメイン内の触媒を超える領域を特定するために生成された。試験した切断変異体は、hPDE5WTのアミノ酸535〜860(E535〜Q860)、hPDE5WTのアミノ酸535〜836(E535〜S836)、hPDE5WTのアミノ酸590〜860(M590〜Q860)、hPDE5WTのアミノ酸590〜836(M590〜S836)を含み、アミノ酸位置は、配列番号1に関する。DD変異R732Lは、すべての切断変異体に組み込まれ、変異体をSGリンカー及びレポーター、AcGFPに融合することによってE535〜Q860野生型に比較された。HCT−116細胞は、上記の構築物で安定に形質導入され、10μMの安定化リガンド、シルデナフィル、またはバルデナフィルまたはDMSOで48時間処理された。対照として、親の非形質導入細胞、及びOT−hPDE5N−001またはOT−hPDE5N−028を発現する細胞はまた、分析において含まれた。GFPの平均蛍光強度(MFI)は、FACSによって分析された。安定化比率は、同じ構築物を有するDMSO(すなわち、リガンドの不在下で)による処理と比較して、シルデナフィルで処理した試料中のGFP強度の倍率変化として計算された。不安定化変異係数は、リガンドの不在下で、hPDE5野生型構築物(OT−hPDE5N−019)と比較して、hPDE5変異体構築物におけるGFP強度の倍率変化として計算された。1未満の不安定化変異係数が、望ましい。1を超える安定化比率が、DDにおいて望ましい。これらの結果及び比率を、表24に示す。
特定された単一の不安定化変異体は、2つ以上の変異体の組み合わせが、付加してまたは相乗的により大きい不活性化の可能性を有するドメインを生成するかどうかを試験するために組み合わせられた。DDの望ましい品質は、リガンドの不在下でSREの低い発現、及びSREのリガンドに依存した安定化を含む。構築物は、SGリンカーを使用してGFPに連結されたDDを使用して生成された。HCT−116細胞は、上記の構築物で安定に形質導入され、10μMの安定化リガンド、シルデナフィルまたはバルデナフィルまたはDMSOで48時間処理された。対照として、親の非形質導入細胞、及びOT−hPDE5N−001またはOT−hPDE5N−028を発現する細胞はまた、分析において含まれた。GFPの平均蛍光強度(MFI)は、FACSによって分析された。安定化比率は、同じ構築物を有するDMSO(すなわち、リガンドの不在下で)による処理と比較して、シルデナフィルで処理した試料中のGFP強度の倍率変化として計算された。不安定化変異係数は、リガンドの不在下で、hPDE5野生型構築物(OT−hPDE5N−019)と比較して、hPDE5変異体構築物におけるGFP強度の倍率変化として計算された。1未満の不安定化変異係数が、望ましい。1を超える安定化比率が、DDにおいて望ましい。これらの結果及び比率を、表25に示す。
部位特異的突然変異誘発によって特定された変異体の分析が、変異がhPDE5への不安定化及びリガンドに依存した安定化特性を与える、アミノ酸ホットスポットを特定した。これらの構築物のDDの特徴付けを改善するために、ホットスポット位置のアミノ酸は、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、バリン、プロリン、及びグリシンを含むが、これらに限定されない、既知のアミノ酸のいずれかに変異された。ホットスポット変異体のライブラリーは、部位特異的突然変異誘発によって生成され、ライブラリー中の変異体の各々は、リンカーを介してレポータータンパク質、例えば、AcGFPに融合する。DDの特性は、上述のように、ウェスタンブロット及びFACSを介してリガンドの存在及び不在下で分析される。評価されたリガンドには、シルデナフィル、バルデナフィル、及びタダラフィルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明のバイオサーキットは、最適化され得る複数のモジュールを含む。成分の各々のライブラリーは、所望の挙動を有する新しい構築物の迅速な生成を可能にするように生成される。リガンド薬物動態は、変調因子に応じて左または右にエフェクターモジュールのリガンド応答曲線をシフトするために使用することができる、ペイロード特異的な同調のためのインビボで強力なツールである。リガンドの用量、濃度、大きさ、持続時間、及び投与経路を含むが、これらに限定されない、いくつかの変調因子が、試験される。不安定化ドメインはまた、バイオサーキット挙動を改善するために修飾され得る。不安定化ドメインは、バイオサーキットのダイナミックレンジのコア決定基である。選択されるDDに応じて、エフェクターモジュールのリガンド応答曲線は、上または下にシフトされ得る。エフェクターモジュール内のDDの自然の位置ならびにエフェクターモジュール内のDDの数が、修飾される。DD選択はまた、所望の分解動態に応じても改変される。SREの発現を転写に制御するプロモーターが、最適化される。プロモーターの選択は、基礎オフ状態に影響を及ぼし、安定化のダイナミックレンジに影響を及ぼす。さらに、プロモーターの選択は、生成された安定化したペイロードの範囲に寄与する。バイオサーキットの他の最適化エレメントは、ベクター、翻訳エレメント、リーダー配列、SRE内の成分の設置、コドン選択、プロテアーゼ部位、リンカー、及びmRNAの安定性を含む。
組み合わせ変異体は、実施例9に記載されるように生成した。バルデナフィルの用量の増加に伴うhPDE5組み合わせ変異体の応答は、hPDE5構築物で形質導入したHCT116細胞において試験され、0.1〜10μMの範囲である用量のバルデナフィルまたはビヒクル対照(DMSO)で48時間処理した。GFPの平均蛍光強度(MFI)は、FACSによって測定された。バルデナフィルへの組み合わせ変異体の応答は、単一の変異体構築物OT−hPDE5N−020の応答と比較された。DMSOを上回るMFIの倍数変化を、表32に示す。
サイトカイン(例えば、IL2、IL12、IL15、IL15−IL15Ra)、キメラ抗原受容体(CD19 CAR)、調節タンパク質(例えば、FOXP3)、安全スイッチ(例えば、カスパーゼ9)などの本発明の免疫調節剤ペイロードは、本明細書に記載のDDのうちのいずれかに融合し、発現ベクターにクローン化する。任意のリンカー及び切断部位を付加して、エフェクターモジュールの確認を最適化する。
DDで調節したIL12の発現がIL12シグナル伝達を活性化することができるかどうかを試験すること。ヒトT細胞を、PBMCから単離し、フィトヘマグルチニン(PHA、2μg/ml)で3日間活性化し、続いて、50IU/mlのインターロイキン−2(IL2)で24時間処理する。細胞を、洗浄し、新鮮な培地中で再懸濁し、4時間休息させる。T細胞を、DDで調節したIL12構築物で形質導入し、使用したDDまたはビヒクル対照に基づいて、リガンド(例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、及びタダラフィル)で処理する。IL12を介した活性化は、STAT4のリン酸化をもたらす。さらに、IL12は、T細胞からIFNガンマの分泌をもたらす、Th1細胞へのナイーブT細胞の分化を促進する。細胞を収穫し、STAT4のリン酸化は、STAT4抗体(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)を使用して測定される。細胞上清及び細胞溶解物を、IFNガンマのために分解する。リガンドの存在下で、DDで調節したIL12を発現する細胞は、STAT4のリン酸化の増加及びIFNガンマの発現の増加を有することが見込まれる。
DDで調節した免疫調節剤ペイロードのリガンドに依存したインビボの機能は、本発明のリガンドによる処理時に、構築された腫瘍の増殖を阻害するために、DDで調節した構築物を発現するT細胞の能力を評価することによって特定付けられる。HCT116細胞などの腫瘍細胞を、マウスに皮下に異種移植する。本明細書に記載のDDで調節した構築物で安全に形質導入したT細胞を、マウスに静脈内注射する。腫瘍が約300立法mmの大きさに達するときに、注射から約2週間後、マウスに、リガンド(例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、及びタダラフィル)またはビヒクル対照で、様々な濃度で2日毎に投与される。腫瘍体積及び体重は、週回モニタリングされる。血漿及び腫瘍試料はまた、リガンドの最終投与後に回収され、ペイロードレベル及びリガンドレベルが測定される。腫瘍体積は、ビヒクルで処置した動物と比較してリガンドで処置したマウスにおいて著しく小さいことが期待される。腫瘍ペイロードレベルは、腫瘍体積と正に相関することが期待される。
インターロイキンの全身投与に関連した毒性は、標的組織にインターロイキンを送達するために、CAR−T細胞を使用することによって回避され得る。この組み合わせアプローチはまた、インターロイキン及びCAR療法のみでよりも大きな抗腫瘍活性を有する。細胞を、CD19 CAR(構造的またはDDで調節した)及びDD−インターロイキン、例えば、DD−IL2、DD−IL12、DD−IL15、及びDD−IL15/IL15Ra構築物で共トランスフェクトする。トランスフェクト細胞を、使用したDDに応じて安定化リガンドで処理する。CD19 CAR発現は、CD3ゼータに対して免疫ブロットすることによって評価される。培地中のDD−IL2、DD−IL12、DD−IL15、及びDD−IL15/IL15Raの発現は、ELISAによって測定される。
組み合わせ変異体は、実施例9において上述されるように生成した。0.1μM〜100μMの範囲であるタダラフィル及びシルデナフィルの用量の増加へのhPDE5組み合わせ変異体を48時間発現するHCT116細胞またはビヒクル対照(DMSO)の応答が、試験された。平均蛍光強度(MFI)は、FACSによって測定された。リガンド処理への組み合わせ変異体の応答は、単一の変異体構築物OT−hPDE5N−020と比較された。リガンド処理によるMFIを、表33及び表34に示す。
hPDE5変異体、OT−hPDE5−020及びOT−hPDE5−026のオフ動態は、これらの構築物または野生型構築物OT−hPDE5−019を発現するHCT116細胞を処理すること試験された。細胞を、リガンドで48時間処理した。リガンドを含有する培地を除去し、リガンドを含有しない新たな培地を加えた。MFIは、0時間(すなわち、実験を開始する前)、リガンド処理から48時間後、ならびにリガンド洗い出しからいくつかの時点で、最大96時間でFACSによって分析された。安定化比率は、同じ構築物を有するリガンドの不在下で、GFP強度と比較して、リガンドで処理した試料中のGFP強度の倍率変化として計算された。これらの結果を、表35に示す。
ペイロードのC末端に付加されるとき、ペイロードの発現を同調するhPDE5変異体の能力が、試験された。OT−hPDE5C−030は、OT−hPDE5C−036と比較された。NIH 3T3細胞は、様々な用量のシルデナフィルまたはバルデナフィルで48時間インキュベートされ、MFIは、FACSによって分析された。安定化比率(SR)は、同じ構築物を有するリガンドの不在下で、GFP強度と比較して、リガンドで処理した試料中のGFP強度の倍率変化として計算された。これらの結果を、表36に示す。
PDE5由来のDDは、ルシフェラーゼなどのレポーターペイロードに付加して、構築物OT−hPDE5−031、OT−hPDE5−032、OT−hPDE5−033、及びOT−hPDE5−035構築物を生成した。このような構築物は、インビボでDDの不安定化及び安定化の動態において試験するために有用であり得る。これらの構築物は、HCT116細胞に形質導入された。細胞は、1ウェル当たり2000個の細胞で96ウェルプレートに播種され、1μMのDMSOまたはバルデナフィルで48時間インキュベートした。次いで、ルシフェラーゼ活性は、プレートリーダーアッセイを使用して測定された。親の非形質導入細胞は、バックグラウンド蛍光レベルを測定するために対照として使用された。これらの結果を、表39に示す。表39において、安定化比率は、同じ構築物を有するDMSO(すなわち、リガンドの不在下で)による処理と比較して、バルデナフィルで処理した試料中のルシフェラーゼシグナルの倍率変化として計算された。不安定化変異係数は、リガンドの不在下で、hPDE5野生型構築物(OT−hPDE5−031)と比較して、hPDE5変異体構築物におけるGFP強度の倍率変化として計算された。1未満の不安定化変異係数が、望ましい。1を超える安定化比率が、DDにおいて望ましい。
部位特異的突然変異誘発によって特定された変異体の分析が、変異がhPDE5への不安定化及びリガンドに依存した安定化特性を与える、アミノ酸ホットスポットを特定した。735位のアミノ酸は、hPDE5(R732L)変異が上記の特性を有したため、さらなる分析のために選択された。このDDのDDの特徴付けを改善するために、732位のアミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、バリン、プロリン、及びグリシンを含むが、これらに限定されない、既知のアミノ酸のいずれかに変異された。変異体のライブラリーは、部位特異的突然変異誘発によって生成され、ライブラリー中の変異体の各々は、リンカーを介して、レポータータンパク質、例えば、AcGFPに融合し、HCT116細胞に形質導入された。DDの特性は、上述のように、FACSを介してリガンドの存在及び不在下で分析された。評価されたリガンドには、シルデナフィル及びバルデナフィルが含まれるが、これらに限定されない。これらの結果を、表40A及び表40Bに示す。
HCT116細胞は、hPDE5−GFP構築物、OT−hPDE5−083、OT−hPDE5−084、OT−hPDE5−085、及びOT−hPDE5−094で形質導入され、リガンドの指示された濃度で48時間インキュベートされた。GFP蛍光は、FACSによって測定された。未処理DMSO対照にわたるGFP発現の倍数変化を、それぞれ、バルデナフィル、シルデナフィル、及びタダラフィルに対して、表42A、表42B、及び表42Cに示す。
IL15−IL15Ra融合タンパク質などの本発明の免疫治療剤ペイロードは、本明細書に記載のDDのうちのいずれかに融合し、pLVX及びpELNSベクターなどの発現ベクターにクローン化した。リガンドに依存したIL15−IL15Raの産生を試験するために、HEK293T細胞を、構築物で一過性にトランスフェクトした。次いで、細胞を、10%FBSでDMEMに播種し、37℃で5%CO2で一晩インキュベートした。増殖培地を、リガンド、例えば、10μMのバルデナフィルを含有する培地のために交換した。リガンドによる48時間のインキュベーション後、細胞を溶解し、IL15Raに特異的な抗体を使用して免疫ブロットした。hPDE5−DDは、バルデナフィルの存在下で、試験した3つすべての構築物、OT−IL15−043、OT−IL15−044、及びOT−IL15−045で、IL15Raレベルを調節することができた。対照的に、IL15Raレベルは、リガンドの存在及び不在下で、構造的構築物、OT−IL15−008で変化がなかった。リガンドに依存した安定化が、バルデナフィルの存在下で、IL15Raのみの移動性において上方移行を伴うことが顕著であり、安定化が翻訳後のタンパク質修飾を伴う可能性が高いことを示した。試料の均一の負荷は、負荷対照としてアクチンを使用して示した。
使用したリンカーのタイプの効果及びペイロードの発現の調節におけるリンカーの長さが、試験された。IL15−IL15Ra融合構築物は、リンカーとして(OT−IL15−111などの場合)GSGSGS(配列番号8330)、またはリンカーとして(OT−IL15−112などの場合)GSGSGSGS(配列番号8331)を使用して、またはリンカーとして(OT−IL15−113などの場合)GSGSGGGSGS(配列番号8332)を使用して、hPDE5(R732L)DDに連結された。構築物のIL15部分を、Flagタグでタグ化したが、IL15Ra部分を、HAタグでタグ化した。これらのタグは、構築物の成分の両方が実験では個々に追跡されることを可能にする。構築物を、HEK293T細胞に一過性にトランスフェクトし、次いで、1μMのバルデナフィルで24時間インキュベートした。DDで調節したIL15−IL15Raペイロードの特性は、上述のように、HA抗体を使用して、リガンドの存在及び不在下で、FACSを介して分析された。これらの結果を、表44に示し、安定化比率が、刺激物質(すなわち、DMSO対照で処理した試料)の不在下で、IL15−IL15Raの発現と応答して、発現の比率、対象となるタンパク質への、刺激物質(すなわち、バルデナフィル)と応答して、対象となるタンパク質(すなわち、IL15−IL15Ra)の発現の比率、機能またはレベルとして定義された。
CD19 CARなどの本発明の免疫治療剤ペイロードは、本明細書に記載のDDのうちのいずれかに融合し、発現ベクターpLVX及びpELNSベクターにクローン化した。このようにして、OT−CD19−052(hPDE5(WT))及びOT−CD19−053(hPDE5(R732L))。HAタグは、キメラタンパク質の容易な検出を可能にするために付加された。
腫瘍拒絶モデルにおけるリガンドで調節したCARの有効性の有効性を試験するために、500万個のCAR陽性T細胞(2500万個の全T細胞)を、Nalm6腫瘍を持つ雌NSGマウスにおいて注射した。Nalm6−Lucは、血液腫瘍を研究するために、静脈内播種性腫瘍モデルを生成するために使用されるB細胞前駆体白血病細胞株である。マウスを、mg/kg(体重)またはmpk:10mpk、30mpk、または100mpkで、ビヒクルまたはタダラフィルで毎日処理した。構造的OT−CD19−063で形質導入したT細胞は、陽性対照としての役割を果たし、陰性対照として非形質導入T細胞の役割を果たした。T細胞を、Nalm6細胞を移植してから7日後に注射した。タダラフィル群の動物は、T細胞を注射する前に、2回の用量のリガンドを受容した。研究の目的は、hPDE5 DDのCD19 CAR−Tのリガンド用量応答調節及び有効性におけるその影響を試験することであった。さらに、研究はまた、抗原の存在がCARの検出及び発現のために必要である場合に対処するために使用された。用量群は、(a)非形質導入T細胞、(b)非形質導入のビヒクルで処理した細胞、(c)100mg/kgのタダラフィルで投与した非形質導入細胞、(d)500万個のCD19+OT−CD19−063 CAR T細胞、(e)OT−CD19−063 CAR T細胞(ビヒクル)を有する500万個のCD19陽性Nalm6細胞、(f)OT−CD19−063 CAR T細胞(タダラフィル100mg)を有する500万個のCD19陽性Nalm6細胞、(g)OT−CD19−131 CAR T細胞(ビヒクル)を有する500万個のCD19陽性Nalm6細胞、(h)OT−CD19−131(10mg/kgのタダラフィル)を有する500万個のCD19陽性Nalm6細胞、(i)OT−CD19−131 CAR T細胞(30mg/kgのタダラフィルを有する500万個のCD19陽性Nalm6細胞、(j)OT−CD19−131 CAR T細胞(100mg/kgのタダラフィル)を有する500万個のCD19陽性Nalm6細胞を含んだ。すべての動物は、1日1回、25日間経口投与した。腫瘍負荷評価は、生物発光画像を使用して隔週で行われ、Nalm6 Luc細胞の蛍光強度は、経時的に観察された。2つの最終的な回収は、骨髄、血液、及び脾臓細胞集団を評価するために行われた。腫瘍負荷/有病率の低下は、Nalm6−ルシフェラーゼ細胞からの発光の減少によって測定され、タダラフィルで処置したCD19−131動物において観察された(図20A)。図20Aにおいて、「const」とは、OT−CD19−063を指し、「調節した」とは、OT−CD19−131を指す。総合すれば、これらのデータは、タダラフィルの毎日の経口投与が腫瘍増殖の用量に依存した抑制及び/または腫瘍負荷の低下をもたらしたことを示す。最大腫瘍抑制は、薬物の不在下で非常に低い活性を有する構造的CARに相当した。血漿PKはまた、指示された用量レベルで単回投与後に、hPDE5阻害剤タダラフィル及びバルデナフィルの非腫瘍担持マウスにおいて構築され、これを、図20B及び図20Cに示す。
(項目1)
エフェクターモジュールを含む細胞または対象における免疫応答を誘導する組成物であって、前記エフェクターモジュールが、
(a)刺激応答エレメント(SRE)と、
(b)前記SREに結合する、付加される、またはそれと関連する、少なくとも1つのペイロードと、を含み、
前記SREが、不安定化ドメイン(DD)を含み、前記DDが、全体的または部分的に、cGMP特異的3’,5’−環式ホスホジエステラーゼ(hPDE5;配列番号1)を含む、前記組成物。
(項目2)
前記ペイロードが、前記SREに付加される、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記DDが、hPDE5の触媒ドメイン(配列番号3)を含み、前記触媒ドメインが、hPDE5(配列番号1)のアミノ酸535〜860を含む、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記DDが、配列番号1の732位(R732)のアミノ酸の変異を含む、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記732位(R732)のアミノ酸の変異が、R732L、R732A、R732G、R732V、R732I、R732P、R732F、R732W、R732Y、R732H、R732S、R732T、R732D、R732E、R732Q、R732N、R732M、R732C、及びR732Kからなる群から選択される、項目4に記載の組成物。
(項目6)
前記DDが、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732L)(配列番号12)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732A)(配列番号384)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732G)(配列番号383)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732V)(配列番号385)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732I)(配列番号386)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732P)(配列番号387)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732F)(配列番号388)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732W)(配列番号389)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732Y)(配列番号390)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732H)(配列番号391)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732S)(配列番号392)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732T)(配列番号393)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732D)(配列番号394)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732E)(配列番号395)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732Q)(配列番号396)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732N)(配列番号397)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732M)(配列番号398)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732C)(配列番号399)、及びhPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732K)(配列番号400)からなる群から選択される、項目4または項目5に記載の組成物。
(項目7)
前記R732位のアミノ酸の変異が、R732Lであり、前記DDが、配列番号12のアミノ酸配列を含む、項目4に記載の組成物。
(項目8)
前記R732位のアミノ酸の変異が、R732Aであり、前記DDが、配列番号384のアミノ酸配列を含む、項目4に記載の組成物。
(項目9)
前記R732位のアミノ酸の変異が、R732Gであり、前記DDが、配列番号383を含む、項目4に記載の組成物。
(項目10)
前記DDが、H653A、F736A、D764A、D764N、Y612F、Y612W、Y612A、W853F、I821A、Y829A、F787A、D656L、Y728L、M625I、E535D、E536G、Q541R、K555R、F559L、F561L、F564L、F564S、K591E、N587S、K604E、K608E、N609H、K630R、K633E、N636S、N661S、Y676D、Y676N、C677R、H678R、D687A、T712S、D724N、D724G、L738H、N742S、A762S、D764G、D764V、S766F、K795E、L797F、I799T、T802P、S815C、M816A、I824T、C839S、K852E、S560G、V585A、I599V、I648V、S663P、L675P、T711A、F744L、L746S、F755L、L804P、M816T、及びF840Sからなる群から独立して選択される、1つ以上の変異をさらに含む、項目5に記載の組成物。
(項目11)
前記DDが、前記変異H653Aを含み、かつ前記DDが、配列番号509のアミノ酸配列を含む、項目10に記載の組成物。
(項目12)
前記DDが、前記変異F736Aを含み、かつ前記DDが、配列番号227のアミノ酸配列を含む、項目10に記載の組成物。
(項目13)
前記DDが、前記変異D764Aを含み、かつ前記DDが、配列番号510のアミノ酸配列を含む、項目10に記載の組成物。
(項目14)
前記DDが、前記変異Y612Fを含み、かつ前記DDが、配列番号506のアミノ酸配列を含む、項目10に記載の組成物。
(項目15)
前記DDが、前記変異Y612Wを含み、かつ前記DDが、配列番号507のアミノ酸配列を含む、項目10に記載の組成物。
(項目16)
前記DDが、前記変異Y612Aを含み、かつ前記DDが、配列番号508のアミノ酸配列を含む、項目10に記載の組成物。
(項目17)
前記DDが、前記変異D764Nを含み、かつ前記DDが、配列番号505のアミノ酸配列を含む、項目10に記載の組成物。
(項目18)
前記ペイロードが、免疫治療剤である、項目2に記載の組成物。
(項目19)
前記免疫治療剤が、キメラ抗原受容体(CAR)及びサイトカイン−サイトカイン受容体融合ポリペプチドから選択される、項目18に記載の組成物。
(項目20)
前記免疫治療剤が、キメラ抗原受容体であり、
前記キメラ抗原受容体が、
(a)細胞外標的部分と、
(b)ヒンジ及び膜貫通ドメインと、
(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、
(d)任意に、1つ以上の共刺激ドメインと、を含む、項目19に記載の組成物。
(項目21)
前記CARが、標準CAR、スプリットCAR、オフスイッチCAR、オンスイッチCAR、第一世代CAR、第二世代CAR、第三世代CAR、または第四世代CARである、項目20に記載の組成物。
(項目22)
前記CAR部分の細胞外標的が、がん細胞の表面上の標的分子に対する親和性を有するか、または前記標的分子に結合する、項目20に記載の組成物。
(項目23)
前記CARの前記細胞外標的部分が、scFvである、項目22に記載の組成物。
(項目24)
前記標的分子が、CD19である、項目22に記載の組成物。
(項目25)
前記CARの前記細胞外標的部分が、CD19 scFv(配列番号8233)である、項目23または項目24に記載の組成物。
(項目26)
前記CARの前記ヒンジ及び前記膜貫通ドメインが、対合され、
前記対合されたヒンジ及び膜貫通ドメインが、
(a)CD8a、CD5、CD4、CD9、CD16、CD22、CD33、CD28、CD37、CD45、CD64、CD80、CD86、CD148、DAP10、EpoRI、GITR、LAG3、ICOS、Her2、OX40(CD134)、4−1BB(CD137)、CD152、CD154、PD−1、またはCTLA−4から選択される分子と、
(b)T細胞受容体のCD3イプシロン鎖と、
(c)T細胞受容体のアルファ、ベータ、またはゼータ鎖の膜貫通領域と、
(d)IgG1、IgD、IgG4、及びIgG4 Fc領域から選択される免疫グロブリンと、からなる群のメンバーのうちのいずれかに由来する、項目20に記載の組成物。
(項目27)
前記CARの前記対合されたヒンジ及び膜貫通ドメインが、CD8aに由来し、前記対合されたヒンジ及び膜貫通ドメインが、配列番号8235のアミノ酸配列を含む、項目26に記載の組成物。
(項目28)
(a)前記CARの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ、またはFcRガンマ、FcRベータ、CD3ガンマ、CD3デルタ、CD3イプシロン、CD5、CD22、CD79a、CD79b、及びCD66dからなる群から選択される細胞表面分子に由来するシグナル伝達ドメインであり、
(b)前記共刺激ドメインが、存在し、かつ4−1BB(CD137)2B4、HVEM、ICOS、LAG3、DAP10、DAP12、CD27、CD28、OX40(CD134)、CD30、CD40、ICOS(CD278)、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)、リンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、及びB7−H3からなる群に由来する、項目20に記載の組成物。
(項目29)
前記CARの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータに由来し、前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号8236のアミノ酸配列を含む、項目28に記載の組成物。
(項目30)
前記CARの前記共刺激ドメインが、存在し、前記共刺激ドメインが、4−1BBに由来し、前記共刺激ドメインが、配列番号8237のアミノ酸配列を含む、項目28に記載の組成物。
(項目31)
前記キメラ抗原受容体が、シグナル配列をさらに含む、項目20に記載の組成物。
(項目32)
前記シグナル配列が、CD8αに由来し、前記シグナル配列が、配列番号278のアミノ酸配列を含む、項目31に記載の組成物。
(項目33)
前記免疫治療剤が、サイトカイン−サイトカイン受容体融合ポリペプチドである、項目19に記載の組成物。
(項目34)
前記サイトカイン−サイトカイン受容体融合ポリペプチドが、IL15−IL15Ra融合ポリペプチドを生成するために、IL15Raの全体またはその一部に融合したIL15の全体またはその一部を含む、項目33に記載の組成物。
(項目35)
前記サイトカイン−サイトカイン受容体融合ポリペプチドが、融合ポリペプチドを生成するために、配列番号8324のアミノ酸配列に融合した配列番号8324のアミノ酸配列を含む、項目34に記載の組成物。
(項目36)
前記エフェクターモジュールが、配列番号8283、配列番号8271〜8282、及び配列番号8284からなる群から選択されるDD−CD19 CAR融合ポリペプチドである、項目1〜32のいずれか1項に記載の組成物。
(項目37)
前記エフェクターモジュールが、配列番号8338、配列番号8334〜8337、及び配列番号8339〜8343からなる群から選択されるDD−IL15−IL15Ra融合ポリペプチドである、項目1〜19及び項目33〜35に記載の組成物。
(項目38)
前記SREが、1つ以上の刺激物質に応答する、項目1〜37に記載の組成物。
(項目39)
前記刺激物質が、小分子であり、前記小分子が、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、ウデナフィル、ベンザミデナフィル、ダサンタフィル、及びベミナフィルから選択される、項目38に記載の組成物。
(項目40)
前記小分子が、タダラフィルである、項目39に記載の組成物。
(項目41)
項目1〜40のいずれか1項に記載の組成物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
(項目42)
項目1〜40に記載の組成物のいずれか、または項目41に記載の薬学的組成物をコードする、ポリヌクレオチド。
(項目43)
項目42に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(項目44)
項目1〜40のいずれかに記載の組成物、項目41に記載の薬学的組成物、項目42に記載のポリヌクレオチドを発現する、及び/または項目43に記載のベクターで形質導入もしくはトランスフェクトされる、養子細胞移入(ACT)のための免疫細胞。
(項目45)
細胞における免疫応答を誘導する方法であって、
(a)前記細胞に、治療上有効量の項目41に記載の薬学的組成物のいずれかを投与することと、
(b)前記免疫治療剤の発現を調節するために、前記細胞に、治療上有効量の刺激物質を投与することであって、前記刺激物質がリガンドであり、前記免疫治療剤が、前記刺激物質に応答して、前記細胞における免疫応答を誘導することができる、前記刺激物質を投与することと
を含む、前記方法。
(項目46)
対象における腫瘍負荷を軽減する方法であって、
(a)前記対象に、治療上有効量の項目44に記載の免疫細胞を投与することと、
(b)前記免疫治療剤の発現を調節し、前記腫瘍負荷を軽減するように、前記対象に、治療上有効量のリガンドである刺激物質を投与することと、を含む、前記方法。
(項目47)
前記リガンドが、タダラフィルである、項目46に記載の方法。
(項目48)
タダラフィルが、約0.1mg/kg〜約100mg/kg(前記対象の体重)の範囲の用量で、前記対象に投与される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記タダラフィルが、10mg/kg(前記対象の体重)の用量で、前記対象に投与される、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記タダラフィルが、30mg/kg(前記対象の体重)の用量で、前記対象に投与される、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記タダラフィルが、100mg/kg(前記対象の体重)の用量で、前記対象に投与される、項目48に記載の方法。
Claims (51)
- エフェクターモジュールを含む細胞または対象における免疫応答を誘導する組成物であって、前記エフェクターモジュールが、
(a)刺激応答エレメント(SRE)と、
(b)前記SREに結合する、付加される、またはそれと関連する、少なくとも1つのペイロードと、を含み、
前記SREが、不安定化ドメイン(DD)を含み、前記DDが、全体的または部分的に、cGMP特異的3’,5’−環式ホスホジエステラーゼ(hPDE5;配列番号1)を含む、前記組成物。 - 前記ペイロードが、前記SREに付加される、請求項1に記載の組成物。
- 前記DDが、hPDE5の触媒ドメイン(配列番号3)を含み、前記触媒ドメインが、hPDE5(配列番号1)のアミノ酸535〜860を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記DDが、配列番号1の732位(R732)のアミノ酸の変異を含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記732位(R732)のアミノ酸の変異が、R732L、R732A、R732G、R732V、R732I、R732P、R732F、R732W、R732Y、R732H、R732S、R732T、R732D、R732E、R732Q、R732N、R732M、R732C、及びR732Kからなる群から選択される、請求項4に記載の組成物。
- 前記DDが、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732L)(配列番号12)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732A)(配列番号384)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732G)(配列番号383)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732V)(配列番号385)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732I)(配列番号386)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732P)(配列番号387)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732F)(配列番号388)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732W)(配列番号389)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732Y)(配列番号390)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732H)(配列番号391)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732S)(配列番号392)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732T)(配列番号393)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732D)(配列番号394)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732E)(配列番号395)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732Q)(配列番号396)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732N)(配列番号397)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732M)(配列番号398)、hPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732C)(配列番号399)、及びhPDE5(WTのアミノ酸535〜860、R732K)(配列番号400)からなる群から選択される、請求項4または請求項5に記載の組成物。
- 前記R732位のアミノ酸の変異が、R732Lであり、前記DDが、配列番号12のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記R732位のアミノ酸の変異が、R732Aであり、前記DDが、配列番号384のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記R732位のアミノ酸の変異が、R732Gであり、前記DDが、配列番号383を含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記DDが、H653A、F736A、D764A、D764N、Y612F、Y612W、Y612A、W853F、I821A、Y829A、F787A、D656L、Y728L、M625I、E535D、E536G、Q541R、K555R、F559L、F561L、F564L、F564S、K591E、N587S、K604E、K608E、N609H、K630R、K633E、N636S、N661S、Y676D、Y676N、C677R、H678R、D687A、T712S、D724N、D724G、L738H、N742S、A762S、D764G、D764V、S766F、K795E、L797F、I799T、T802P、S815C、M816A、I824T、C839S、K852E、S560G、V585A、I599V、I648V、S663P、L675P、T711A、F744L、L746S、F755L、L804P、M816T、及びF840Sからなる群から独立して選択される、1つ以上の変異をさらに含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記DDが、前記変異H653Aを含み、かつ前記DDが、配列番号509のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記DDが、前記変異F736Aを含み、かつ前記DDが、配列番号227のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記DDが、前記変異D764Aを含み、かつ前記DDが、配列番号510のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記DDが、前記変異Y612Fを含み、かつ前記DDが、配列番号506のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記DDが、前記変異Y612Wを含み、かつ前記DDが、配列番号507のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記DDが、前記変異Y612Aを含み、かつ前記DDが、配列番号508のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記DDが、前記変異D764Nを含み、かつ前記DDが、配列番号505のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記ペイロードが、免疫治療剤である、請求項2に記載の組成物。
- 前記免疫治療剤が、キメラ抗原受容体(CAR)及びサイトカイン−サイトカイン受容体融合ポリペプチドから選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記免疫治療剤が、キメラ抗原受容体であり、
前記キメラ抗原受容体が、
(a)細胞外標的部分と、
(b)ヒンジ及び膜貫通ドメインと、
(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、
(d)任意に、1つ以上の共刺激ドメインと、を含む、請求項19に記載の組成物。 - 前記CARが、標準CAR、スプリットCAR、オフスイッチCAR、オンスイッチCAR、第一世代CAR、第二世代CAR、第三世代CAR、または第四世代CARである、請求項20に記載の組成物。
- 前記CAR部分の細胞外標的が、がん細胞の表面上の標的分子に対する親和性を有するか、または前記標的分子に結合する、請求項20に記載の組成物。
- 前記CARの前記細胞外標的部分が、scFvである、請求項22に記載の組成物。
- 前記標的分子が、CD19である、請求項22に記載の組成物。
- 前記CARの前記細胞外標的部分が、CD19 scFv(配列番号8233)である、請求項23または請求項24に記載の組成物。
- 前記CARの前記ヒンジ及び前記膜貫通ドメインが、対合され、
前記対合されたヒンジ及び前記膜貫通ドメインが、
(a)CD8a、CD5、CD4、CD9、CD16、CD22、CD33、CD28、CD37、CD45、CD64、CD80、CD86、CD148、DAP10、EpoRI、GITR、LAG3、ICOS、Her2、OX40(CD134)、4−1BB(CD137)、CD152、CD154、PD−1、またはCTLA−4から選択される分子と、
(b)T細胞受容体のCD3イプシロン鎖と、
(c)T細胞受容体のアルファ、ベータ、またはゼータ鎖の膜貫通領域と、
(d)IgG1、IgD、IgG4、及びIgG4 Fc領域から選択される免疫グロブリンと、からなる群のメンバーのうちのいずれかに由来する、請求項20に記載の組成物。 - 前記CARの前記対合されたヒンジ及び膜貫通ドメインが、CD8aに由来し、前記対合されたヒンジ及び膜貫通ドメインが、配列番号8235のアミノ酸配列を含む、請求項26に記載の組成物。
- (a)前記CARの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ、またはFcRガンマ、FcRベータ、CD3ガンマ、CD3デルタ、CD3イプシロン、CD5、CD22、CD79a、CD79b、及びCD66dからなる群から選択される細胞表面分子に由来するシグナル伝達ドメインであり、
(b)前記共刺激ドメインが、存在し、かつ4−1BB(CD137)2B4、HVEM、ICOS、LAG3、DAP10、DAP12、CD27、CD28、OX40(CD134)、CD30、CD40、ICOS(CD278)、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)、リンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、及びB7−H3からなる群に由来する、請求項20に記載の組成物。 - 前記CARの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータに由来し、前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号8236のアミノ酸配列を含む、請求項28に記載の組成物。
- 前記CARの前記共刺激ドメインが、存在し、前記共刺激ドメインが、4−1BBに由来し、前記共刺激ドメインが、配列番号8237のアミノ酸配列を含む、請求項28に記載の組成物。
- 前記キメラ抗原受容体が、シグナル配列をさらに含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記シグナル配列が、CD8αに由来し、前記シグナル配列が、配列番号278のアミノ酸配列を含む、請求項31に記載の組成物。
- 前記免疫治療剤が、サイトカイン−サイトカイン受容体融合ポリペプチドである、請求項19に記載の組成物。
- 前記サイトカイン−サイトカイン受容体融合ポリペプチドが、IL15−IL15Ra融合ポリペプチドを生成するために、IL15Raの全体またはその一部に融合したIL15の全体またはその一部を含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記サイトカイン−サイトカイン受容体融合ポリペプチドが、融合ポリペプチドを生成するために、配列番号8329のアミノ酸配列に融合した配列番号8324のアミノ酸配列を含む、請求項34に記載の組成物。
- 前記エフェクターモジュールが、配列番号8283、配列番号8271〜8282、及び配列番号8284からなる群から選択されるDD−CD19 CAR融合ポリペプチドである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記エフェクターモジュールが、配列番号8338、配列番号8334〜8337、及び配列番号8339〜8343からなる群から選択されるDD−IL15−IL15Ra融合ポリペプチドである、請求項1〜19及び請求項33〜35に記載の組成物。
- 前記SREが、1つ以上の刺激物質に応答する、請求項1〜37に記載の組成物。
- 前記刺激物質が、小分子であり、前記小分子が、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、ウデナフィル、ベンザミデナフィル、ダサンタフィル、及びベミナフィルから選択される、請求項38に記載の組成物。
- 前記小分子が、タダラフィルである、請求項39に記載の組成物。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載の組成物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜40に記載の組成物のいずれか、または請求項41に記載の薬学的組成物をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項42に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項1〜40のいずれかに記載の組成物、請求項41に記載の薬学的組成物、請求項42に記載のポリヌクレオチドを発現する、及び/または請求項43に記載のベクターで形質導入もしくはトランスフェクトされる、養子細胞移入(ACT)のための免疫細胞。
- 細胞における免疫応答を誘導する方法であって、
(a)前記細胞に、治療上有効量の請求項41に記載の薬学的組成物のいずれかを投与することと、
(b)前記免疫治療剤の発現を調節するために、前記細胞に、治療上有効量の刺激物質を投与することであって、前記刺激物質がリガンドであり、前記免疫治療剤が、前記刺激物質に応答して、前記細胞における免疫応答を誘導することができる、前記刺激物質を投与することと
を含む、前記方法。 - 対象における腫瘍負荷を軽減する方法であって、
(a)前記対象に、治療上有効量の請求項44に記載の免疫細胞を投与することと、
(b)前記免疫治療剤の発現を調節し、前記腫瘍負荷を軽減するように、前記対象に、治療上有効量のリガンドである刺激物質を投与することと、を含む、前記方法。 - 前記リガンドが、タダラフィルである、請求項46に記載の方法。
- タダラフィルが、約0.1mg/kg〜約100mg/kg(前記対象の体重)の範囲の用量で、前記対象に投与される、請求項47に記載の方法。
- 前記タダラフィルが、10mg/kg(前記対象の体重)の用量で、前記対象に投与される、請求項48に記載の方法。
- 前記タダラフィルが、30mg/kg(前記対象の体重)の用量で、前記対象に投与される、請求項48に記載の方法。
- 前記タダラフィルが、100mg/kg(前記対象の体重)の用量で、前記対象に投与される、請求項48に記載の方法。
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