JP2020523037A - 全身免疫抑制を必要としない同種免疫寛容 - Google Patents
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Abstract
Description
別に定義しない限り、本明細書で使用する技術及び科学用語の全ては、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
100×(比X/Y)
式中、Xは、配列アラインメントプログラム(例えば、BLAST)により、プログラムのA及びBのアラインメントにおいて同一マッチとしてスコアされたヌクレオチド又はアミノ酸の数であり、Yは、Bにおける核酸の総数である。核酸又はアミノ酸配列Aの長さが核酸又はアミノ酸配列Bと等しくない場合、Bに対するAのパーセント配列同一性は、Aに対するBのパーセント配列同一性と等しくないことが理解される。
例えば、細胞が同種宿主に移植される場合に遺伝子修飾細胞などのツール及び細胞を使用して移植部位で局所免疫抑制を提供するための方法が特徴とされる。遺伝子修飾細胞は、トランスジーンの1つ又はセットを含み、各トランスジーンは、細胞質性、膜結合性又は局所作用性である遺伝子産物であって、その機能は、宿主免疫系の機能(例えば、移植片攻撃白血球及びNK細胞活性化)を緩和すること、又は白血球攻撃に対する防御機構として作用することである、遺伝子産物をコードする。
マウスCcl21
マウスCd47
マウスCd200
マウスSpi6
マウスFasL
マウスPD−L1
マウスMFGE8
マウスH2−M3
本明細書に記載される組成物及び方法は、クローキングトランスジーンの発現を介して同種細胞の拒絶を減少させるために使用され得る。哺乳動物細胞へのタンパク質の送達のため及び哺乳動物細胞におけるタンパク質をコードする遺伝子の安定な発現のために広範な方法が確立されており、これは、本明細書に記載されるクローク細胞を産生するために使用され得る。
哺乳動物細胞におけるクローキングタンパク質又は治療剤の治療的に有効な発現を達成するために使用され得る1つのプラットフォームは、クローキングタンパク質又は治療剤をコードする遺伝子の安定な発現を介する(例えば、哺乳動物細胞の核又はミトコンドリアゲノムへの組み込みにより又は哺乳動物細胞の核におけるエピソームコンカテマー形成により)。遺伝子は、対応するタンパク質の一次アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。哺乳動物細胞に外性遺伝子を導入するために、遺伝子をベクターに組み込むことができる。ベクターは、形質転換、トランスフェクション、形質導入、直接取り込み、発射体衝撃を含む種々の方法により及びリポソーム中のベクターの封入により、細胞に導入され得る。細胞をトランスフェクト又は形質転換する適切な方法の例は、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、感染、リポフェクション及び直接取り込みを含む。このような方法は、例えば、Green et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Fourth Edition(Cold Spring Harbor University Press,New York 2014);及びAusubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley&Sons,New York 2015)により詳細に記載されており、これらの各々の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
トランスフェクション
本明細書に記載のクローキングトランスジーン又は治療トランスジーンのようなトランスジーンを標的細胞(例えば、哺乳動物細胞)に導入するために使用され得る技術は、当該技術分野で周知である。例えば、エレクトロポレーションは、目的の細胞に静電電位を印加することによって哺乳動物細胞(例えば、ヒト標的細胞)を透過性にするために使用され得る。このようにして外部電場にさらされたヒト細胞のような哺乳動物細胞は、その後、外性核酸の取り込みに素因がある。哺乳動物細胞のエレクトロポレーションは、例えば、Chu et al.,Nucleic Acids Research 15:1311(1987)に詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。同様の技術、Nucleofection(商標)は、真核細胞の核への外性ポリヌクレオチドの取り込みを刺激するために、印加された電場を利用する。この技術を実施するために有益なNucleofection(商標)及びプロトコルは、例えば、Distler et al.,Experimental Dermatology 14:315(2005)及び米国特許出願公開第2010/0317114号明細書に詳細に記載されており、これらの各々の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
高率の転写及び翻訳を達成することに加えて、哺乳動物細胞における外性遺伝子の安定な発現は、哺乳動物細胞の核ゲノムへの遺伝子を含むポリヌクレオチドの組み込みによって達成され得る。外性タンパク質をコードするポリヌクレオチドを哺乳動物細胞の核DNAに送達及び組み込むための種々のベクターが開発されている。発現ベクターの例は、例えば、国際公開第1994/011026号パンフレットに開示されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される組成物及び方法において使用するための発現ベクターは、クローキングトランスジーン又は治療トランスジーン並びに例えばこれらの薬剤の発現及び/又はこれらのポリヌクレオチド配列の哺乳動物細胞のゲノムへの組み込みのために使用されるさらなる配列エレメントを含む。クローキングトランスジーン又は治療トランスジーンの発現のために使用され得る特定のベクターは、遺伝子転写を指令するプロモータ領域及びエンハンサー領域のような調節配列を含むプラスミドを含む。クローキングトランスジーン又は治療トランスジーンの発現のための他の有用なベクターは、これらの遺伝子の翻訳速度を増強するか、又は遺伝子転写から生じるmRNAの安定性若しくは核外への輸送を改善するポリヌクレオチド配列を含有する。これらの配列エレメントは、例えば、発現ベクター上に保持される遺伝子の効率的な転写を指示するために5’及び3’非翻訳領域及びポリアデニル化シグナル部位を含む。本明細書に記載される組成物及び方法と共に使用するのに適切な発現ベクターは、このようなベクターを含む細胞の選択のためのマーカをコードするポリヌクレオチドも含み得る。適切なマーカの例としては、アンピシリン、クロラムフェニコール、カナマイシン又はノウルセオスリシンのような抗生物質に対する耐性をコードする遺伝子が挙げられる。
ウイルスゲノムは、標的細胞(例えば、ヒト細胞のような哺乳動物細胞)のゲノム中への目的の遺伝子の効率的な送達のために使用され得るベクターの豊富な供給源を提供する。ウイルスゲノムは、遺伝子送達に特に有用なベクターであり、なぜなら、このようなゲノム内に含まれるポリヌクレオチドは、一般化された形質導入又は特殊化された形質導入によって哺乳動物細胞の核ゲノム中に典型的に組み込まれるからである。これらのプロセスは、天然のウイルス複製サイクルの一部として生じ、遺伝子組み込みを誘導するために、添加されたタンパク質又は試薬を必要としない。ウイルスベクターの例としては、レトロウイルス(例えば、レトロウイルス科ウイルスベクター)、アデノウイルス(例えば、Ad5、Ad26、Ad34、Ad35及びAd48)、パルボウイルス(例えば、アデノ随伴ウイルス)、コロナウイルス、オルトミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、ラブドウイルス(例えば、狂犬病及び水疱性口内炎ウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、麻疹及びセンダイ)などのマイナス鎖RNAウイルス、ピコルナウイルス及びアルファウイルスなどのプラス鎖RNAウイルス並びにアデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス1型及び2型、エプスタイン−バーウイルス、サイトメガロウイルス)及びポックスウイルス(例えば、ワクシニア、修飾ワクシニアアンカラ(MVA)、鶏痘及びカナリポックス)を含む二本鎖DNAウイルスが挙げられる。他のウイルスとしては、例えば、ノーウォークウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、レオウイルス、パポバウイルス、ヘパドナウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒト泡沫ウイルス及び肝炎ウイルスが挙げられる。レトロウイルスの例としては、鳥類白血病肉腫、鳥類C型ウイルス、哺乳類C型ウイルス、B型ウイルス、D型ウイルス、オンコレトロウイルス、HTLV−BLV群、レンチウイルス、アルファレトロウイルス、ガンマレトロウイルス、スプーマウイルス(Coffin,J.M.,Retroviridae:The viruses and their replication,Virology,Third Edition(Lippincott−Raven,Philadelphia,1996))が挙げられる。他の例としては、マウス白血病ウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス乳房腫瘍ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ肉腫ウイルス、鳥類白血病ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス、ヒヒ内在性ウイルス、テナガザル白血病ウイルス、マソン・ファイザー・サルウイルス、サル免疫不全ウイルス、サル肉腫ウイルス、ラウス肉腫ウイルス及びレンチウイルスが挙げられる。ベクターの他の例は、例えば、米国特許第5,801,030号明細書に記載されており、その開示は、遺伝子治療における使用のためのウイルスベクターに関連するため、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるクローキングトランスジーン又は治療トランスジーンは、細胞へのそれらの導入を容易にするためにrAAVベクター及び/又はビリオン中に組み込まれる。本明細書に記載される組成物及び方法において有用なrAAVベクターは、(1)プロモータ、(2)発現されるべき異種配列(例えば、本明細書に記載されるクローキングトランスジーン又は治療トランスジーン)、及び(3)異種遺伝子の組み込み及び発現を容易にするウイルス配列を含む組換え核酸構築物である。ウイルス配列は、DNAのビリオンへの複製及びパッケージング(例えば、機能的ITR)のためにシスにおいて必要とされるAAVの配列を含み得る。このようなrAAVベクターは、マーカ又はレポータ遺伝子も含み得る。有用なrAAVベクターは、全体又は部分的に欠失された1つ又は複数のAAV WT遺伝子を有するが、機能的隣接ITR配列を保持する。AAV ITRは、特定の用途に適した任意の血清型のものであり得る。rAAVベクターを使用するための本方法は、例えば、Tal et al.,J Biomed.Sci.7:279(2000)及びMonahan and Samulski,Gene Delivery 7:24(2000)(これらの各々の開示は、遺伝子送達のためのAAVベクターに関連するため、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。
上記に加えて、哺乳動物細胞のような標的細胞への目的の遺伝子の組み込みのために使用され得る種々のツールが開発されてきた。標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドを標的細胞に組み込むために使用され得る1つのこのような本方法は、トランスポゾンの使用を包含する。トランスポゾンは、トランスポザーゼ酵素をコードし、5’及び3’切除部位に隣接する目的のポリヌクレオチド配列又は遺伝子を含むポリヌクレオチドである。トランスポゾンが細胞内に送達されると、トランスポザーゼ遺伝子の発現が開始し、その結果、目的の遺伝子をトランスポゾンから切断する活性酵素が得られる。この活性は、トランスポザーゼによるトランスポゾン切除部位の部位特異的認識によって媒介される。いくつかの例において、これらの切除部位は、末端反復又は逆方向末端反復であり得る。トランスポゾンから切り出されると、目的の遺伝子は、細胞の核ゲノム内に存在する類似の切り出し部位のトランスポザーゼ触媒切断により、哺乳動物細胞のゲノムに組み込まれ得る。これにより、目的の遺伝子を、相補的切除部位で切断された核DNAに挿入することが可能になり、続いて目的の遺伝子を哺乳動物細胞ゲノムのDNAに結合させるホスホジエステル結合の共有結合ライゲーションが取り込みプロセスを完了する。特定の場合において、トランスポゾンは、標的遺伝子をコードする遺伝子が最初にRNA産物に転写され、次いで哺乳動物細胞ゲノムに組み込まれる前にDNAに逆転写されるようなレトロトランスポゾンであり得る。例示的なトランスポゾン系は、ピギーバックトランスポゾン(例えば、国際公開第2010/085699号パンフレットに詳細に記載される)及び睡眠中の美容トランスポゾン(例えば、米国特許第2005/0112764号明細書に詳細に記載される)であり、これらの各々の開示は、目的の細胞への遺伝子送達における使用のためのトランスポゾンに関連するため、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されるクローキングトランスジーン(例えば、PD−L1、HLA−G(H2−M3)、Cd47、Cd200、FASLG(FasL)、Ccl21(Ccl21b)、Mfge8及びSerpin B9(Spi6)の1つ又は任意の組み合わせ)は、クローキング効果を生じるのに十分な量で(例えば、対象(例えば、マウス、ラット又はヒトのような哺乳動物対象)に注入される場合、拒絶を予防するのに十分な量で)発現される。クローク細胞の皮下注入が対象の免疫系によって除去されない奇形腫を生成する場合、トランスジーン発現は、クローキング効果を生じると考えられ得る。クローキングトランスジーンは、前記トランスジーンによってコードされるタンパク質の産生を促進するのに十分なレベルでも発現される。タンパク質産生は、当業者に公知の日常的な方法(例えば、免疫組織化学的検査、ウェスタンブロット分析又は可視化若しくはタンパク質を可能にする他の方法)を使用して検出され得る。好ましくは、クローキングトランスジーンの発現は、クローキングトランスジーン(PD−L1、H2−M3、Cd47、Cd200、FasL、Ccl21b、Mfge8及びSpi6)によってコードされる8つのタンパク質の全てがクローク細胞において検出され得るようなものである(例えば、クローキングトランスジーンによってコードされるタンパク質に対する抗体を使用する免疫組織化学的検査によって検出される)。
また、移植部位で局所免疫抑制を提供する方法も特徴とされる。
本明細書に記載されるクローク細胞は、治療剤を発現するようにさらに修飾され得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、タンパク質である。治療タンパク質は、対象の細胞によって変異されているか、又は不十分な量で産生される(例えば、低レベルで産生されるか又は産生されない)タンパク質など、対象において欠損しているタンパク質の野生型形態であり得る。いくつかの実施形態では、治療タンパク質は、阻害性抗体(例えば、タンパク質機能を遮断又は中和する抗体)である。クローク細胞は、タンパク質の過剰産生又は異常産生(例えば、通常、タンパク質を産生しない細胞による産生、タンパク質が通常産生されない時点若しくは位置でのタンパク質の産生又は過剰量のタンパク質の産生)に関連する疾患又は状態を有するか、又は発症する危険性がある対象を処置するための阻害抗体を産生するように修飾され得る。いくつかの実施形態では、治療用抗体は、アゴニスト抗体(例えば、活性化抗体)である。アゴニスト抗体は、内在性受容体に結合し、それを活性化する(例えば、受容体活性化の下流のシグナル伝達を誘導若しくは増加させるか、又は内在性受容体のコンホメーションを開いた状態若しくは活性状態に変化させる)ことによって作用することができる。クローク細胞は、受容体又はシグナル伝達経路の活性化不足に関連する疾患又は状態を有するか、又は発症する危険性がある対象を処置するためにアゴニスト抗体を産生するように修飾され得る。クローク細胞は、本明細書に記載の方法を用いて又は当業者に公知の他の方法を用いて、治療タンパク質又は抗体を産生するように修飾され得る。分泌タンパク質又は抗体を産生するクローク細胞は、循環細胞として送達され得、治療タンパク質若しくは抗体を必要とする組織、器官若しくは身体部位に注入され得るか、又はクロークされた皮下組織を産生するために皮下注入され得る。膜貫通タンパク質又は膜結合タンパク質を産生するクローク細胞は、治療タンパク質に応答する内在性細胞の部位又はその近くに注入され得る。
クローク細胞によって発現される治療剤の連続投与が疾患又は状態を処置するために必要とされる場合、治療剤は、本明細書に記載されるか、又は当業者に公知の構成的プロモータ(例えば、CAG、CMV又は別の構成的プロモータ)を使用して発現され得る。治療剤が断続的に必要とされる場合(例えば、疾患又は状態中に生じる再発又は再燃の期間中に必要とされるが、対象が無症候性である場合に必要とされない)、治療剤は、必要とされる場合にのみ治療剤を発現する能力を提供する誘導性プロモータによって発現され得る。誘導性プロモータを使用して送達され得る治療剤の1つの例示的なクラスは、TNFα阻害剤である。TNFα阻害剤は、現在、関節リウマチを処置するために使用されているが、TNFαの構成的投与は、全身性免疫抑制をもたらすことができるため、関節炎症の再燃中に断続的に投与されるに過ぎない。クローク細胞が誘導性プロモータの制御下でTNFα阻害剤を発現するように修飾される場合、クローク細胞は、TNFαを間欠的に送達するために使用され得、従って反復注入の必要性を排除する。連続的に投与された場合に潜在的に有害な効果を有する他の治療剤も、本明細書に記載されるような誘導性プロモータを使用して間欠的に発現され得る。例示的な誘導性発現系を以下に記載する。
1つの広く使用されている誘導性発現系は、テトラサイクリン制御転写活性化に基づく。この系において、抗生物質テトラサイクリン又はその誘導体の1つ(例えば、ドキシサイクリン)は、遺伝子発現を可逆的に活性化又は阻害するために使用される。この系を使用するために、テトラサイクリン応答エレメント(TRE)は、目的の遺伝子(例えば、クローク細胞によって発現されるべき治療トランスジーン)の上流に、典型的には非常に低い基礎発現を有する最小プロモータと共に配置される。同様にクローク細胞によって発現される必要があるrtTAと呼ばれるタンパク質は、TREに結合し、テトラサイクリン又はドキシサイクリンの存在下で転写を活性化する。テトラサイクリン又はドキシサイクリンが除去されると、rtTAは、もはやTREに結合せず、目的の遺伝子は、もはや発現されない。この系の進歩バージョンであるTet−Onアドバンストトランス活性化因子(rtTA2s−M2)及びTet−On 3Gは、ヒトコドン最適化され、低濃度のドキシサイクリンに応答するため、ヒト治療に特に有用であり得る。
遺伝子発現の誘導活性化のための別の方法は、光感受性タンパク質を用いて遺伝子発現を操作する光遺伝学の使用を含む。クローク細胞において治療剤を誘導的に発現するのに使用できる光遺伝学の最近の発展には、青色光に応答して立体構造変化及び二量体化を受けるタンパク質のクラスを含む。これらのタンパク質は、特定のプロモータ配列に結合し、青色光への暴露によって一緒にされた場合に転写を活性化することが示されているDNA結合及び転写成分に融合されている(Wang et al.,Nat Methods,9:266−269,2012)。青色光は、クロークされた皮下組織の近くの皮膚に照射されて、クローク細胞による治療剤の産生を誘導し得るため、遺伝子発現を誘導的に活性化する方法は、皮下投与されるクローク細胞における治療剤の産生を制御するために使用され得る。
遺伝子発現(例えば、クローク細胞による治療剤の発現)を誘導的に活性化する第3の方法は、電波の使用を含む。電波誘導性発現系の1つのバージョンにおいて、TRPV1受容体は、GFP結合ドメインに融合され、GFPに連結されるフェリチンの形態と同時発現される(Stanley et al.,Nat Med 21:92−98,2015)。GFP−フェリチンは、TRPV1受容体のGFP結合ドメインに結合する。特定の周波数の電波が細胞に印加されると、フェリチンは、TRPV1と相互作用し、カルシウムの流入を可能にし、これは、転写因子NFATを活性化する。治療剤は、NFAT感受性プロモータエレメント(例えば、SRE−CRE−NFATRE)に作動可能に連結され、TRPV1−GFP及びGFP−フェリチンと同時発現される場合、この系を使用して誘導的に発現され得る。電波誘導発現は、電波が組織を通過することができるため、身体の外側からさらに遠い細胞において発現を誘導することができるという利点を提供する。例えば、放射性遺伝学は、網膜における遺伝子発現を調節するために使用され得る。従って、本方法は、非侵襲性及び非有害な電波を用いて、クローク細胞において治療トランスジーンを誘導的に発現させるために使用され得る。
遺伝子発現は、不安定化ドメイン系を使用しても調節され得る。目的のタンパク質(例えば、本明細書に記載される治療剤)をコードするトランスジーンは、不安定化ドメインも含み得、その結果、得られるタンパク質産物は、不安定化ドメインに融合された目的のタンパク質を含む。例示的な不安定化ドメインには、ヒトFK506及びラパマイシン結合タンパク質(FKBP12)の変異体が含まれ、これらは、これらが融合されるタンパク質に不安定性を付与する。FKBP12変異体には、N末端変異体F15S、V24A、H25R、E60G及びL106P並びにC末端変異体M66T、R71G、D100G、D100N、E102G及びK105Iが含まれ、これは、Banaszynski et al.,Cell 126:995(2006)において特徴付けられ、その開示は、FKBP12不安定化ドメインに関連するため、参照により本明細書に組み込まれる。不安定化ドメインは、タンパク質分解を促進する。目的のタンパク質(例えば、治療剤)の発現が所望される場合、小分子合成リガンドを使用して、不安定化ドメイン含有タンパク質を安定化させることができる。小分子リガンドShield−1(Shld1)は、FKBP12変異体含有タンパク質を分解から保護することにより、それらを安定化するために使用することができる。目的の発現タンパク質を調節するために使用され得る他の不安定化ドメインは、大腸菌(E.coli)ジヒドロ葉酸レダクターゼ(ecDHFR)の変異体及びヒトエストロゲン受容体リガンド結合ドメイン(ERLBD)の変異体を含み、これらは、目的のタンパク質に融合される場合に分解を生じる不安定性を付与し、Iwamoto et al.,Chem Biol.17:981(2010)及びMiyazaki et al.,J Am Chem Soc.,134:3942(2012)(これらの各々の開示は、不安定化ドメイン系に関連するため、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるように、それぞれ小分子リガンドトリメトプリム(TMP)により又はCMP8若しくは4−ヒドロキシタモキシフェン(4OHT)により安定化され得る。
遺伝子発現の誘導的活性化のための別の方法は、クメート遺伝子スイッチ系の使用を含む。この系のリプレッサ配置では、調節は、強力な構成的プロモータの下流に配置されたオペレーター部位(CuO)へのリプレッサ(CymR)の結合によって媒介される。小分子であるクメートの添加は、抑制を軽減し、トランスジーンの発現を可能にする。代わりに、治療剤をコードするトランスジーンに作動可能に連結される最小CMVプロモータの上流に逆クメートトランス活性化因子(rcTA)を挿入し得る。治療トランスジーンの翻訳開始(ATG)の直前にクメートオペレーター(6×CuO)の6回反復を挿入することができる。クメートの非存在下では、rcTAは、6×CuOに結合することができないため、治療剤をコードするトランスジーンは、6×CuOが活性でないために転写されない。クメートが添加される場合、それは、rcTAと複合体を形成し、これは、6×CuOへの結合及び治療剤をコードするトランスジーンの転写を可能にする(Mullick et al.,2006)。
誘導的遺伝子発現系の別の例は、レチノイドX受容体(RXR)及びVp16(VpEcR)の活性化ドメインに融合されたエクジソン受容体(EcR)のN末端切断が内在性プロモータによって同時発現されるように、クローク細胞によって発現される遺伝子の5’非翻訳領域に挿入されるエクジソン誘導系である。下流最小プロモータを有するエクジソン応答エレメント(EcRE)は、治療剤をコードするトランスジーンの開始コドンの直接上流に挿入され得る。同時発現されるRXR及びVpEcRは、互いにヘテロ二量体化することがある。エクジソン又は合成薬物類似体ムリステロンAの非存在下では、二量体化RXR/VpEcRは、EcREに結合することができないため、治療剤をコードするトランスジーンは、転写されない。エクジソン又はムリステロンAの存在下では、二量体化RXR/VpEcRは、EcREに結合することができるため、治療剤をコードするトランスジーンが転写される(No et al.,1996)。エクジソン投与は、哺乳動物に対して明らかな効果を有さないため、遺伝子を調節するためのその使用は、任意の遺伝子の一過性誘導性発現に優れているはずである。
別の例では、治療剤をコードするトランスジーンは、5’部分及び3’部分などの部分/ドメインに機能的に分割されるように修飾することができ、FKBPペプチド配列を各ドメインに挿入することができる。IRES(内部リボソーム侵入部位)配列は、2つのドメイン間に配置され得、これは、2つの異なるドメインが同時転写されて2つの別個のタンパク質を生成することを可能にする。二量体化剤が存在しない場合、治療剤の2つの別々のドメインは、機能的に不活性である。ラパマイシン又はAP20187などの二量体化剤を導入すると、FKBPペプチドは、二量体化し、治療剤の5’及び3’ドメインを一緒にし、活性タンパク質を再構成する(Rollins et al.,2000)。
加齢黄斑変性又は網膜ジストロフィーの処置
一例では、クローク細胞は、加齢黄斑変性(AMD)又は網膜ジストロフィーを処置するために、VEGFトラップ(例えば、参照により本明細書に組み込まれるHolash et al.,Proc Natl Acad Sci U.S.A.99:11383−11398,2002に記載される可溶性デコイ受容体、例えばアフリベルセプト)などのVEGF阻害剤を産生するように修飾され得る。VEGFトラップは、異常な血管の形成を促進することができる血管新生タンパク質であるVEGFに結合し、これを阻害する生物学的物質である。VEGFトラップは、網膜剥離及び進行性視力喪失につながり得る網膜下の血管の異常な成長を特徴とする湿性AMDを処置するために使用される。AMDを処置するために、VEGFトラップは、典型的には、眼内への定期的な注入によって送達される。クローク細胞は、構成的又は誘導性プロモータに作動可能に連結されるVEGFトラップ又は別のVEGF阻害剤をコードするトランスジーンの発現により、VEGFトラップ又は別のVEGF阻害剤を産生するように修飾され得る。VEGF阻害剤(例えば、VEGFトラップ)を発現するクローク細胞(例えば、幹細胞)は、当業者に公知の方法を用いて眼に投与する前に網膜色素上皮(RPE)細胞に分化され得るか、又は単離されたRPE細胞は、クローキングトランスジーン及びVEGF阻害剤を発現するように修飾され得る。湿性AMD又は網膜ジストロフィーを処置するために、VEGF阻害剤(例えば、VEGFトラップ)を発現する25,000〜10万個のクロークされたRPE細胞(例えば、25,000、50,000、75,000又は100,000個のクロークされたRPE細胞)を各眼の網膜下空間に注入することができる。本明細書に記載される組成物及び方法における使用に適切な他のVEGF阻害剤は、VEGF受容体の可溶型(例えば、可溶性VEGFR−1又はNRP−1)、血小板因子−4、プロラクチン、SPARC及びVEGF阻害抗体(例えば、ベバシズマブ及びラニビズマブ)を含む。
別の例では、ドーパミン作動性ニューロン又は当業者に公知の方法を用いてインビトロで分化させてドーパミン作動性ニューロンを産生することができる細胞(例えば、幹細胞)のようなクローク細胞を、ドーパミン作動性ニューロンの喪失を特徴とするパーキンソン病に罹患している対象に投与することができる。25,000〜10万個のクロークされたドーパミン作動性ニューロン(例えば、25,000、50,000、75,000又は100,000個のクロークされたドーパミン作動性ニューロン)を、パーキンソン病に罹患している対象の脳に投与することができる(例えば、黒質に定位的に注入し得る)。
本明細書に記載されるクローク細胞は、心筋梗塞(例えば、心臓発作として一般に知られる心筋梗塞)を処置するためにも使用され得る。心筋梗塞は、心臓の一部への血流が減少又は停止し、心筋への損傷を引き起こす場合に生じる。心筋梗塞に罹患した対象を処置するために、クローク細胞(例えば、幹細胞)は、当業者によって公知の方法を用いて心筋細胞に分化され得るか、又は単離された心筋細胞は、クローキングトランスジーンを発現するように修飾され得る。5億〜50億個のクロークされた心筋細胞(例えば、5×108、6×108、7×108、8×108、9×108、1×109、2×109、3×109、4×109又は5×109個のクロークされた心筋細胞)を、心筋梗塞に罹患した対象を処置するために(例えば、死んだ又は損傷した心筋細胞を置換するために)心筋への注入によって対象に投与することができる。
別の例では、本明細書に記載されるクローク細胞は、変形性関節症又は関節リウマチを処置するために使用することができる。変形性関節症及び慢性関節リウマチ(RA)は、関節炎症を特徴とし、一般に抗炎症治療剤で処置される。変形性関節症又はRAに罹患している対象を処置するために、クローク細胞は、抗炎症性の生物学的物質(例えば、TNFαの阻害剤(例えば、TNFα阻害抗体))を発現するように修飾され得、これは、RAの処置のために既に臨床的に使用されている。クローク細胞は、構成的又は誘導性プロモータに作動可能に連結される抗炎症性の生物学的物質をコードするトランスジーンの発現により、TNFα阻害剤のような抗炎症性の生物学的物質を産生するように修飾され得る。抗炎症性の生物学的物質(例えば、TNFα阻害剤)を発現するクローク細胞(例えば、幹細胞)は、当業者に公知の方法を用いて関節に投与する前に関節線維芽細胞に分化され得るか、又は単離された関節線維芽細胞は、クローキングトランスジーン及び抗炎症性の生物学的物質を発現するように修飾され得る。抗炎症性の生物学的物質を発現している100万〜1億個のクローク関節線維芽細胞(例えば、1×106、2×106、3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106、1×107、2×107、3×107、4×107、5×107、6×107、7×107、8×107、9×107又は1×108個のクローク関節線維芽細胞)を、変形性関節症又はRAを処置するために関節炎又は炎症性関節(関節の大きさに依存する)に注入することができる。変形性関節症又はRAを処置するためにクローク細胞によって発現させることができる抗炎症性の生物学的物質には、TNFα阻害剤(アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトロリズマブ)、インターロイキン−6(IL6)受容体阻害剤(例えば、トシリズマブ)、IL1受容体阻害剤(例えば、アナキンラ)又はRAを処置するために使用される他の薬剤(例えば、アバタセプト、リツキシマブ)が含まれる。
クローク細胞は、糖尿病(例えば、1型又は2型糖尿病)を処置するために使用され得る。1型糖尿病は、膵臓が十分なインスリンを産生することができないことに起因する。2型糖尿病は、インスリン抵抗性で始まるが、疾患が進行するにつれてインスリンの欠乏が発症することがある。糖尿病に罹患している対象を処置するために、クローク細胞は、インスリンを発現するように修飾され得るか、又は健康な対象由来のインスリン発現細胞(例えば、糖尿病を有さない対象由来の膵臓β細胞)は、クローキングトランスジーンPD−L1、HLA−G(H2−M3)、Cd47、Cd200、FASLG(FasL)、Ccl21(Ccl21b)、Mfge8及びSerpin B9(Spi6)の1つ又は複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ全て)を発現するように修飾され得、糖尿病を有する対象に投与される。クローク細胞は、構成的又は誘導性プロモータに作動可能に連結されるインスリンをコードするトランスジーンの発現により、インスリンを産生するように修飾され得る。インスリンを発現するクローク細胞(例えば、幹細胞)は、当業者に公知の方法を用いて投与する前にインスリン産生細胞(例えば、膵臓β細胞)に分化され得るか若しくは分化することなく投与され得るか、又は単離された膵臓β細胞は、クローキングトランスジーンを発現するように、また任意選択的にインスリンをコードするトランスジーンを発現するように修飾され得る。インスリンを発現する(例えば、インスリンを内因的に発現するか、又はインスリンをコードするトランスジーンの発現に起因してインスリンを発現する)8億〜30億個のクロークされた膵臓β細胞(例えば、8×108、9×108、1×109、2×109又は3×109個のクロークされた膵臓β細胞)を、糖尿病を処置するためのインスリンを産生するクロークされた皮下組織を作製するために対象に皮下注入することができる。
別の例では、本明細書に記載されるクローク細胞は、血友病を処置するために使用することができる。血友病の患者は、血液凝固に必要とされる重要な血液成分である機能的第VIII因子タンパク質を産生しない。これらの患者は、重篤な出血を有し得、標準的なケアは、精製された第VIII因子タンパク質の1週間あたり複数回の注入を包含した。血友病に罹患している対象を処置するために、第VIII因子をコードするさらなるトランスジーンを発現するようにクローク細胞を修飾することができる。第VIII因子は、CMV又はCAGのような構成的プロモータに作動可能に連結されることにより、クローク細胞において構成的に発現される。第VIII因子を発現するクローク細胞(例えば、幹細胞)は、当業者に公知の方法を用いて投与する前に血液凝固因子(例えば、肝類洞細胞若しくは内皮細胞)を産生する細胞に分化させるか若しくは分化なしに投与することができるか、又は健康な対象(例えば、血友病を有さない対象)からの単離された第VIII因子発現肝類洞細胞又は内皮細胞を、クローキングトランスジーンPD−L1、HLA−G(H2−M3)、Cd47、Cd200、FASLG(FasL)、Ccl21(Ccl21b)、Mfge8及びSerpin B9(Spi6)の1つ又は複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ全て)を発現するように修飾することができ、血友病を有する対象に投与される。1つ又は複数のクローキングトランスジーンを発現するように修飾された、健康な対象からの単離された第VIII因子発現肝類洞細胞又は内皮細胞は、第VIII因子が高レベルで発現されることを確実にするために、必要に応じて第VIII因子をコードするトランスジーンを発現するようにさらに修飾され得る。第VIII因子を発現する(例えば、第VIII因子を内因的に発現するか、又は第VIII因子をコードするトランスジーンの発現に起因して第VIII因子を発現する)8億〜30億個のクローク細胞(例えば、8×108、9×108、1×109、2×109又は3×109個のクローク細胞)を、血友病を処置するための第VIII因子を産生するクロークされた皮下組織を作製するために対象に皮下注入することができる。
本発明のクローク細胞は、遺伝性代謝障害を処置するためにも使用され得る。ほとんどの遺伝性代謝障害では、単一の酵素が体内で産生されないか、又は欠陥のある形態で産生される。遺伝性代謝障害には、リソソーム貯蔵障害、例えばハーラー症候群(α−Lイズロニダーゼ欠損)、ニーマン・ピック病(SMPD1、NPC1又はNPC2変異)、テイ・サックス病(HEXA変異)、ゴーシェ病(GBA遺伝子変異)、ファブリー病(GLA変異によるαガラクトシダーゼ欠損)及びクラッベ病(GALC変異によるガラクトシルセラミダーゼ欠損);ガラクトース血症(ガラクトシナーゼ又はガラクトース−1−リン酸尿素転移酵素欠損)、メープルシロップ尿症(酵素BCKD欠損);フェニルケトン尿症(酵素PAH欠損);糖原病(GSD)、例えばGSD0(グリコーゲンシンターゼ(GYS2)欠損)、GSD1/フォン・ギールケ病(グルコース−6−ホスファターゼ(G6PC)欠損)、GSD 2/ポンペ病(酸性αグルコシダーゼ(GAA)欠損)、GSD 3/コリ病又はフォーブス病(グリコーゲン脱分枝酵素AGL欠損)、GSD 4/アンダーソン病(グリコーゲン分岐酵素(GBE1)欠損)、GSD 5/マッカードル病(筋肉グリコーゲンホスホリラーゼ(PYGM)欠損)、GSD 6/ハース病(肝臓グリコーゲンホスホリラーゼ(PYGL)又は筋肉ホスホグリセリン酸ムターゼ(PGAM2)の欠損)、GSD 7/垂井病(筋肉ホスホフルクトキナーゼ(PKFM)の欠損)、GSD 9(ホスホリラーゼキナーゼ(PHKA2、PHKB、PHKG2又はPHKA1)の欠損)、GSD 10(エノラーゼ3(ENO3)の欠損)、GSD 11(筋肉乳酸デヒドロゲナーゼ(LDHA)の欠損)、ファンコニ・ビッケル症候群(グルコース輸送体2(GLUT2)の欠損)、GSD 12(アルドラーゼA(ALDOA)の欠損)、GSD 13(β−エノラーゼ(ENO3)の欠損)又はGSD 15(グリコゲニン−1(GYG1)の欠損);ミトコンドリア病、例えばミトコンドリアミオパシー(カーンズ・セイヤー症候群(KSS、ミトコンドリアDNA欠損による)及び慢性進行性外眼麻痺(CPEO、ミトコンドリアDNA欠損若しくは複製又はANT1、POLG、POLG2若しくはPEO1変異による)、糖尿病及び聴覚消失(DAD、tRNALeu(UUR)をコードする位置3243におけるミトコンドリアDNAの変異による)、レーベル遺伝性視神経症(LHON、MT−ND1、MT−ND4、MT−ND4L及びMT−ND6における変異により)、リー症候群(SURF1、MT−ATP6、MT−ND2、MT−ND3、MT−ND5、MT−ND6、BCS1L、NDUFA10、SDHA、NDUFS4、NDUFAF2、NDUFA2、NDUFAF6、COX15、NDUFS3、NDUFS8、FOXRED1、NDUFA9、NDUFA12、NDUFS7における変異に関連する)、神経障害、運動失調、網膜色素変性症及び下垂(NARP、MT−ATP6における変異により)、筋神経胃腸脳症(myoneurogenic gastrointestinal encephalopathy)(MNGIE、TYMPにおける変異により)、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群(myoclonic epilepsy with ragged red fibers)(MERRF、sin MT−TK、MT−TL1、MT−TH、MT−TS1、MT−TS2又はMT−TFにおける変異による)又はミトコンドリア筋症、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状(MELAS、MT−ND1、MT−ND5、MT−TH、MT−TL1又はMT−TVにおける変異により);フリードリッヒ失調症(FXNにおける変異);ペルオキシソーム病、例えばツェルウェーガー症候群(PEX1、PEX2、PEX3、PEX5、PEX6、PEX10、PEX12、PEX13、PEX14、PEX16、PEX19又はPEX26における変異)及び副腎白質ジストロフィー(ABCD1における変異);金属代謝障害、例えばウィルソン病(ウィルソン病タンパク質ATP7Bにおける変異)及びヘモクロマトーシス(ヒトヘモクロマトーシスタンパク質HFEにおける変異);有機酸代謝異常症、例えばメチルマロン酸血症(MUT、MMAA、MMAB、MMADHC又はMCEEにおける変異)及びプロピオン酸血症(propionic academia)(PCCA又はPCCBにおける変異);尿素サイクル異常症、例えばオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症、アルギナーゼ(ARG1)欠損症、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)欠損症、アルギニノコハク酸シンターゼ1(ASS1)欠損症、シトリン欠損症、カルバモイルリン酸シンターゼ1(CPSI)欠損症、N−アセチルグルタミン酸シンターゼ(NAGS)欠損症及びオルニチントランスロカーゼ(ORNT1)欠損症が含まれる。
一態様では、同種宿主における移植部位での細胞の増殖を制御する方法が提供される(例えば、移植部位での細胞の腫瘍形成能を低減するため又は移植部位で腫瘍形成性になった細胞の増殖を低減するため)。
本明細書に記載されるクローク細胞は、患者、例えば移植を受けているか、又は本明細書に記載される疾患若しくは状態に罹患しているヒト患者への投与のためにビヒクルに組み込まれ得る。クローク細胞を含有する医薬組成物は、当該技術分野で公知の方法を用いて調製することができる。例えば、このような組成物は、例えば、生理学的に許容可能な担体、賦形剤又は安定剤(Remington:The Science and Practice of Pharmacology 22nd edition,Allen,L.Ed.(2013);参照により本明細書に組み込まれる)を使用して、所望の形態(例えば、水溶液の形態)で調製され得る。
本明細書に記載のクローク細胞及び組成物は、それを必要とする対象(例えば、移植を受けているか若しくは受けた対象又は本明細書に記載の疾患若しくは状態を有する対象)に、移植部位又はその近傍への局所投与、疾患又は状態に罹患した部位への局所投与(例えば、RAを処置するための関節への注入、湿性AMDを処置するための関節への注入、中枢神経系(CNS)への直接投与(例えば、パーキンソン病などの神経疾患を処置するための脳内、脳室内、髄腔内、大槽内又は定位投与)、心筋梗塞を処置するための心筋への直接注入、心筋梗塞を処置するための心筋への直接注入)、静脈内、非経口、皮内、経皮、筋肉内、鼻腔内、皮下、経皮、気管内、腹腔内、動脈内、血管内、吸入、潅流、洗浄及び経口投与などの様々な経路によって投与することができる。任意の所定の場合における投与のための最も適切な経路は、投与される特定の細胞又は組成物、患者、医薬製剤方法、投与方法(例えば、投与時間及び投与経路)、患者の年齢、体重、性別、処置される疾患の重篤度、患者の食事及び患者の排泄速度に依存する。組成物は、1回又は2回以上(例えば、年1回、年2回、年3回、月2回又は月1回)投与され得る。局所投与のために、クローク細胞は、カテーテル、注射器、シャント、ステント、マイクロカテーテル、ポンプ、デバイスを用いた移植又は足場を用いた移植を含む、所望の位置に細胞集団を配置する任意の手段によって投与され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるクローク細胞は、1つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与される。追加の治療剤は、クローク細胞の投与前、クローク細胞の投与後又はクローク細胞の投与と同時に投与することができる。クローク細胞及び追加の治療剤は、共製剤を介しても同時に投与され得る。クローク細胞及び治療剤は、クローク細胞及び治療剤の作用が重なり合い、それらの組み合わされた効果が障害に関連する症状又は他のパラメーターの減少が単独で送達されたクローク細胞又は治療剤で観察されるものよりも大きいように、又は他のものが存在しない場合に観察されるものよりも大きいように連続的にも投与され得る。クローク細胞及び治療剤の効果は、部分的に相加的であるか、完全に相加的であるか、又は相加的よりも多い(例えば、相乗的)ものであり得る。クローク細胞及び治療剤の連続的又は実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、局所経路又は皮下経路を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって達成され得る。クローク細胞及び治療剤は、同じ経路又は異なる経路によって投与することができる。例えば、クローク細胞は、皮下注入によって投与され得る一方、追加の治療剤は、経口的に投与される。クローク細胞は、追加の治療剤の直前若しくは直後、1時間まで、2時間まで、3時間まで、4時間まで、5時間まで、6時間まで、7時間まで、8時間まで、9時間まで、10時間まで、11時間まで、12時間まで、13時間まで、14時間まで、16時間まで、17時間まで、18時間まで、19時間まで、20時間まで、21時間まで、22時間まで、23時間まで、24時間まで又は1〜7、1〜14、1〜21若しくは1〜30日前若しくは後に投与され得る。
本発明は、任意選択的に以下のトランスジーン:TGF−β、Cd73、Cd39、Lag3、Il1r2、Ackr2、Tnfrsf22、Tnfrs23、Tnfrsf10、Dad1及びIFNγR1 d39の1つ又は複数をさらに発現する、本明細書に記載されるクローク細胞(例えば、本明細書に記載されるクローキングトランスジーンのセット(例えば、PD−L1、H2−M3、Cd47、Cd200、FasL、Ccl21b、Mfge8及びSpi6の1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ)を発現するクローク細胞)を含むキットも特徴とする。いくつかの実施形態において、クローク細胞は、細胞分裂を調節するための1つ又は複数の系(例えば、ALINK又はEARC系)及び/又は治療剤(例えば、タンパク質又は抗体をコードするトランスジーン)を含むようにさらに修飾される。クローク細胞は、医薬組成物中に提供され得る。キットは、クローク細胞又は医薬組成物の投与のための注射器及び本明細書に記載される疾患又は状態を処置するためのクローク細胞又は医薬組成物を投与するための使用説明書をさらに含み得る。
アロ耐性に不可欠な標的遺伝子を発現するベクターの構築
アロ耐性に関与する遺伝子のcDNA配列を含むプラスミドを以下のように得た。
PD−L1:Mount Sinai Hospital、クローン#V102001
FasL:Mount Sinai Hospital、#75719
Cd47:Mount Sinai Hospital、#V75535
Cd200:GE Dharmacon、ID# 17470
H2−M3:Mount Sinai Hospital、クローン#8188
Ccl21:Mount Sinai Hospital、クローン#V77120
Mfge8:Mount Sinai Hospital、クローン#V72614
Spi6:Mount Sinai Hospital、クローン#V8907
近交系C57BL/6Nマウス株(Gertsenstein 2010)に由来するマウスES細胞を、15%ウシ胎仔血清(FBS、ES細胞培養物との適合性について試験)及び標準量のピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸(NEAA)、グルタマックス、ペニシリン/ストレプトマイシン、β−メルカプト−エタノール及び白血病抑制因子(LIF)を補充したDMEM高グルコース中で培養した(Behringer et al 2014)。細胞をマイトマイシンC不活化マウス胚性線維芽細胞(MEF)のフィーダー層上で培養した。培養物を標準的な細胞培養インキュベーター中において37℃及び5%CO2で維持した。
RNAを、30mm培養プレート上で増殖させた培養物及びインビボで増殖させた腫瘍から単離した。細胞をトリプシンで解離させ、遠心分離し、上清を除去した。細胞ペレットを直ちにドライアイス上で凍結し、−80℃で保存した。腫瘍組織を切開し、直ちにドライアイス上で凍結し、−80℃で保存した。Sigma GeneElute Total RNA Miniprepキット#RTN350を使用して、標準的なプロトコルに従ってRNAを単離した。cDNAは、Qiagen Quantifast Reverse Transcriptaseキット#205313を用いた逆転写酵素反応によって得た。定量的PCRを、BiolineからのSensifastマスターミックス、#Bio−98020、遺伝子特異的プライマー及びRNAを1:50希釈で使用して実施した。サンプルを、Eppendorf epMotion 5070ロボットを使用して384ウェルプレートにプレーティングし、定量的PCRを標準的なプロトコルに従ってBioRad CFX384 Real−Time System C1000サーマルサイクラー上で行った。qPCRデータをBioRad CFX Manager 3.1ソフトウェアによって捕捉し、Microsoft Excelを用いて発現レベルを計算した。
Matrigel Matrix High Concentration(Corning cat# 354248)を氷上において冷DMEM培地で1:1に希釈した。5×107細胞をDMEM500uL及び同量のMatrigelに懸濁した。懸濁物の100ul 5×10個の細胞をB6N(同系)又はFVB/N(同種)の各背側側腹部に皮下注入した。得られた奇形腫は、注入後2〜4週間で形成された。奇形腫の大きさは、ノギスを用いて測定し、容積は、式V=(L×W×H)/2で計算した。腫瘍を約500mm2まで増殖させ、これは、十分に耐性であり、またダウンストリーム実験に十分に適した大きさである。トランスジーンの全ては、「フェイルセーフシステム」を含む細胞に送達された(例えば、国際公開第2016/141480号パンフレット(その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるように)。この遺伝子システムは、ガンシクロビル(GCV)の投与を伴う細胞分裂の完全な阻害を可能にする。以前に記載された実験からの奇形腫が500mm2に到達したら、マウスに50mg/kgのGCVを2〜3日毎に2〜3週間腹腔内注入した。この処置計画は、腫瘍の最初の短時間の収縮をもたらし、続いて処置の2〜3週間後に400〜500mm2で腫瘍の大きさを安定化させた。実験の終点でマウスを犠牲にし、腫瘍を切開した。少量の組織をRNA抽出のためにスナップ凍結すると共に、残りを4%パラホルムアルデヒド中で固定した。
eLuciferaseトランスジーンでトランスフェクトされた細胞に由来する奇形腫を発症したマウスに30mg/mLのVivoGlo Luciferinを100uL/25g体重(Promega #P104C)で10分注入した後、画像化した。動物をイソフルランで麻酔し、Living Imageソフトウェアによって駆動されるIVIS Lumina IIイメージャー(Caliper Life Sciences)に入れた。露光時間は、シグナル強度に応じて5秒〜5分に設定した。
固定された腫瘍をパラフィンに包埋し、切片化し、CMHD病理学コアでの組織学的分析のためにヘマトキシリン/エオシンで染色した。組織学的画像をNDPview2ソフトウェアで処理した。
表1の遺伝子をコードするトランスジーンを発現ベクターにクローニングし、配列を、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、制限酵素消化及び配列決定の両方により、全て当該技術分野で公知の標準的な方法を用いて検証した。
修飾されたインビトロ混合リンパ球反応(MLR)アッセイを用いて、T細胞活性化の最も効率的な阻害を生じるトランスジーンの組み合わせについてスクリーニングした。実施例1からのセット1及びセット2のクローキングトランスジーンでトランスフェクトされた細胞株を使用した。ドナーOT−I脾細胞をカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステルCFSEで標識し、96ウェルプレートの各ウェルに60,000個の細胞を添加した。ES又は黒色腫細胞を卵子発現細胞と10:1で混合した。これらの10,000個を脾細胞の各ウェルに添加した。IL−2を一般的な活性化因子として添加し、3日後にフローサイトメトリーによりT細胞増殖を測定した(図2A〜2E)。最初に、細胞を、CD8+細胞のみを含むようにゲートし、全ての条件を4回反復で設定した。
候補クローキングトランスジーンのいくつかは、免疫認識カスケードの開始期を阻害又は調節することが意図されるため、これらのトランスジーンの効果は、これらの事象が宿主APCの成熟及び局所リンパ節への物理的移動に作用し、そこでそれらが続いてナイーブT細胞及びB細胞を活性化するため、MLR単独によって評価され得る。
表4に示されるように、C57BL/6マウスに由来する野生型ESCは、FVB/Nマウスにおいて奇形腫を形成することができないことが確認された。同様に、本発明者らは、FVB/Nバックグラウンドに由来する野生型ESCがC57BL/6宿主において奇形腫を形成できないことも示した。ES細胞コロニーをトリプシンで解離させ、添加剤を含まないDMEMで1回洗浄し、1ミリリットル当たり約5000万細胞の濃度でMatrigel HCに再懸濁した。レシピエントマウスを麻酔し、100マイクロリットルを各側腹部領域に皮下注入した。発生中の奇形腫を12週間追跡し、触診及びノギスによる体積測定によって確認した。
候補トランスジーンのクローキング能力を検証するために、ESCを同じトランスジーンでトランスフェクトし、同時に、画像化によって検出することができるルシフェラーゼトランスジーンを添加した。簡単に述べると、ES細胞を上述のように調製した。生存細胞の存在を画像化によって繰り返し測定した。図4の画像は、注入後17日目に撮った。
非免疫クローク(野生型)ESCを、既存の免疫クローク組織を有するマウスに移植し、マウスを評価して、非免疫クローク移植片を効果的に拒絶することができるかどうかを決定した(図6)。同じマウスを15日間にわたり数回画像化した。図6の左パネルに示されるように、同系マウス対照において、移植片は、経時的に拒絶されなかった。同種FVBマウスでは、図6の右パネルの左マウスが既存の免疫クローク移植片(矢印)を有していた。図6の右パネルの中央のマウスは、以前にC57BL/6同種ESCで移植されたが、移植を拒絶した(理論に拘束されないが、拒絶は、C57BL/6細胞に対する予め形成された抗体に起因した可能性がある)。図6の右パネルの右側にあるマウスは、以前に移植されていなかった。3匹全てのマウスは、非免疫クローク移植片を問題なく拒絶した。右側のマウスは、移植片をより遅く拒絶したが、これは、C57BL/6細胞に対する予め形成された抗体がなかったためであった可能性がある。
フェイルセーフC57BL/6ES細胞株(例えば、国際公開第/2016/141480号パンフレットに記載されるような)を5つの候補クローキングトランスジーン(PD−L1、FasL、Cd47、Cd200及びH2−M3)で同時トランスフェクトした場合、これらのトランスジーン株のいずれも、同種移植片設定において奇形腫を生じなかった。同時トランスフェクトされた遺伝子のセットは、3つのさらなる候補クローキング遺伝子:Spi6、Ccl21b及びMfge8によって拡大された場合、38のクローン系統が生成された。これらの系統の1つ、NT2は、同種レシピエント(FVB)において奇形腫を作製した。NT2系統を含む38個のクローン系統におけるクローキング遺伝子の発現レベル(図8A〜Hの矢印参照)を、定量的PCRを用いて測定した(図8A〜H)。38クローンのうち、NT2は、WT ES細胞と比較してCcl21b(16,000×)、FasL(25,000×)、Cd200(1700×)、Cd47(16×)、Mfge8(34×)、Spi6(600×)及びH2−M3(750×)の最も高い過剰発現であった。PD−L1は、クローンの中で最高レベルの発現体ではないが、ES細胞上の350×発現も有意な増加であった。これらの遺伝子の発現は、Project Grandioseデータセット(www.stemformatics.org/project_grandiose)においてチェックされ、Ccl21b、FasL、Cd200、PD−L1及びSpi6発現が検出閾値未満であり、従ってそれらのES細胞に対する相対的発現が非常に高いことも見出される。このデータに基づいて、これらの8つの高度に活性化された遺伝子は、同種移植片の免疫寛容の誘導において主要な役割を有し得る。
次に、免疫クローキングが奇形腫においてESCの完全な多能性発達能力を広げることを可能にするかどうかを尋ねた。C57BL/6マウスに由来するクロークされたESC及びクロークされていないESCの同系及び同種宿主への注入から生じる奇形腫を組織病理学(ヘマトキシリン及びエオシン染色)によって分析した。図13A〜13B(上部パネルにおける同系宿主ニューロン、骨及び円柱上皮(図13A);並びに下部パネルにおける同種宿主ニューロン、骨、円柱上皮及び血管(図13B))は、両方の背景から得られた代表的な画像を示し、クローキングトランスジーンの発現がこれらのES細胞の正常な発生能力を妨害せず、腫瘍が十分に血管新生されていることを証明する。同系組織及び同種組織の両方は、免疫細胞浸潤を示さなかった。
本発明者らは、蛍光抗体に基づく顕微鏡法を用いて、NT2 ES細胞(最も高い発現を有するクローンの1つ)におけるクローキングトランスジーンによってコードされるタンパク質の存在を直接確認した(図16A〜16H)。これらのデータは、トランスジーンによってコードされるタンパク質が、高レベルのmRNA発現に基づいて予想される容易に検出可能なレベルでES細胞において発現されることを確認する。
本発明者らは、クロークされたES細胞を分析し、それらがES細胞のマーカを発現し、正常なES細胞形態を保持しているかどうかを決定した。クロークされたES細胞は、健康な多能性ES細胞で観察される典型的な形態を有し(図17A)、また健康な多能性ES細胞の特徴であるアルカリホスファターゼについて陽性に染色される(図17B)。さらに、本発明者らのクロークされたES細胞は、蛍光抗体を使用して、転写因子Oct4(図18A)及びSSEA(図18B)(両方とも正常多能性ES細胞の共通マーカ)について陽性に染色された。これらのデータは、高レベルの8つの免疫調節性クローキングトランスジーンを発現するES細胞がそれらの形態及び共通のES細胞マーカの発現に関して正常なES細胞として現れることを示す。挿入図は、Oct4及びSSEA1についての染色(左下挿入図)がES細胞と共局在することを示す(右上挿入図においてDAPIを使用して可視化される)。
活性化されたT細胞はIFNγを分泌し、これは、ES細胞に由来する組織及び細胞を含む多くの細胞型上で発現されるIFNγR1/R2複合体に結合する。IFNγ受容体へのIFNγ結合は、細胞表面上のHLA(マウスにおけるMHC)及びHLA関連分子のアップレギュレーションを誘導し、これは、同種移植片の同種性及び免疫拒絶の可能性を増加させる。ドナーとレシピエントとの間のHLAタンパク質(主要抗原とも呼ばれる)の差異は、全ての同種移植における拒絶の主要な原因である。
本明細書に開示される方法によれば、当業者の医師は、湿性AMDを用いて、ヒト患者などの患者を処置して、眼の血管新生を低減するか、又は疾患の進行を予防又は低減することができる。この目的のために、当業者の医師は、構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)の制御下のVEGF阻害剤(例えば、VEGF−Trap、例えばアフリベルセプト)の制御下において、PD−L1、HLA−G(H2−M3)、Cd47、Cd200、FASLG(FasL)、Ccl21(Ccl21b)、Mfge8及びSerpin B9(Spi6)の1つ又は複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ全て)を発現するクローク細胞(例えば、クロークRPE細胞又はRPE細胞に分化したクローク幹細胞)をヒト患者に投与することができる。クローク細胞は、湿性AMDを処置するために、例えば眼への局所投与(例えば、網膜下腔への注入)によって患者に投与され得る。25,000〜10万個のクローク細胞(例えば、25,000、50,000、75,000又は100,000個のクローク細胞)を、罹患した各眼に投与することができる。
本明細書に開示される方法によれば、当業者の医師は、PDの運動症状(例えば、運動緩慢、振戦又は硬直)を軽減するために、又は疾患進行を予防若しくは軽減するために、PDを有するヒト患者などの患者を処置することができる。この目的のために、当業者の医師は、構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)の制御下において、PD−L1、HLA−G(H2−M3)、Cd47、Cd200、FASLG(FasL)、Ccl21(Ccl21b)、Mfge8及びSerpin B9(Spi6)の1つ又は複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ全て)を発現するクローク細胞(例えば、クローキングトランスジーンを発現するように修飾されたドーパミン作動性ニューロン又はドーパミン作動性ニューロンに分化されたクローク幹細胞)をヒト患者に投与することができる。クローク細胞は、PDを処置するために、例えば中枢神経系への局所投与(例えば、黒質への定位注入)により患者に投与することができる。25,000〜10万個のクローク細胞(例えば、25,000、50,000、75,000又は100,000個のクローク細胞)を投与することができる。患者は、任意選択的に、ドーパミンアゴニストのようなPDのための追加の治療を投与され得る。
本明細書に開示される方法によれば、当業者の医師は、最近心筋梗塞に罹患したヒト患者などの患者を処置して、心機能を改善する(例えば、死んだ又は損傷した心筋細胞を置き換える)ことができる。この目的のために、当業者の医師は、構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)の制御下において、PD−L1、HLA−G(H2−M3)、Cd47、Cd200、FASLG(FasL)、Ccl21(Ccl21b)、Mfge8及びSerpin B9(Spi6)の1つ又は複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ全て)を発現するクローク細胞(例えば、クロークされた心筋細胞又は心筋細胞に分化されたクロークされた幹細胞)をヒト患者に投与することができる。クローク細胞は、心筋梗塞後の回復を促進するために、例えば心臓への局所投与(例えば、心筋への注入)によって患者に投与され得る。細胞は、単独療法として心筋に注入することができるか、又は細胞は、バイパス手術若しくは別の心臓切開手術手順の実施中に送達することができる。100万〜50億個のクロークされた心筋細胞(例えば、1×106、2×106、3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106、1×107、2×107、3×107、4×107、5×107、6×107、7×107、8×107、9×107又は1×108、2×108、3×108、4×108、5×108、6×108、7×108、8×108、9×108、1×109、2×109、3×109、4×109又は5×109個のクローク細胞)を投与することができる。
本明細書に開示される方法によれば、当業者の医師は、関節硬直、腫脹又は疼痛を軽減するために、関節リウマチを有する患者(例えば、ヒト患者)を処置し得る。この目的のために、当業者の医師は、構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)の制御下において、PD−L1、HLA−G(H2−M3)、Cd47、Cd200、FASLG(FasL)、Ccl21(Ccl21b)、Mfge8及びSerpin B9(Spi6)の1つ又は複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ全て)及び誘導性プロモータ(例えば、テトラサイクリン応答エレメント)の制御下でTNFα阻害剤(例えば、アダリムマブなどのTNFα阻害抗体)を発現するクローク細胞(例えば、クロークされた関節線維芽細胞又は関節線維芽細胞に分化されたクロークされた関節線維芽細胞)をヒト患者に投与することができる。クローク細胞は、RAを処置するために、例えば関節への局所投与(例えば、手の関節のような関節炎関節への注入)により、患者に投与され得る。抗炎症性の生物学的物質を発現している100万〜1億個のクローク関節線維芽細胞(例えば、1×106、2×106、3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106、1×107、2×107、3×107、4×107、5×107、6×107、7×107、8×107、9×107又は1×108個のクローク間接線維芽細胞)を各罹患関節に投与することができる。患者がRA症状の再発を経験する場合、患者は、TNFα阻害剤の発現を駆動するためにテトラサイクリン又はドキシサイクリンで処置され得る。テトラサイクリン又はドキシサイクリンは、患者の再発が解消したときに中止することができる。
本明細書に開示される方法によれば、当業者の医師は、1型糖尿病を有する患者(例えば、ヒト患者)を処置して、インスリンレベルを増加させることができる。この目的のために、当業者の医師は、構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)及び構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)の制御下のインスリンの制御下において、PD−L1、HLA−G(H2−M3)、Cd47、Cd200、FASLG(FasL)、Ccl21(Ccl21b)、Mfge8及びSerpin B9(Spi6)の1つ又は複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ全て)を発現するクローク細胞(例えば、クロークされた幹細胞、クロークされた膵臓β細胞又は膵臓β細胞に分化されたクロークされた幹細胞)をヒト患者に投与することができる。クローク細胞は、1型糖尿病を処置するために、例えば皮下注入によって(例えば、クロークされた皮下組織を作製するために)患者に投与され得る。インスリンを発現する100万〜30億個のクローク細胞(例えば、1×106、2×106、3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106、1×107、2×107、3×107、4×107、5×107、6×107、7×107、8×107、9×107又は1×108、2×108、3×108、4×108、5×108、6×108、7×108、8×108、9×108、1×109、2×109又は3×109個のクローク細胞)を皮下投与することができる。
本明細書に開示される方法によれば、当業者の医師は、血友病を有する患者(例えば、ヒト患者)を処置して、血液凝固因子のレベルを増加させるか、又は過剰な出血若しくは打撲傷を減少させ得る。この目的のために、当業者の医師は、構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)及び構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)の制御下にある第VIII因子の制御下でPD−L1、HLA−G(H2−M3)、Cd47、Cd200、FASLG(FasL)、Ccl21(Ccl21b)、Mfge8及びSerpin B9(Spi6)の1つ又は複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ全て)を発現するクローク化細胞(例えば、クローク幹細胞、クローク内皮細胞又は内皮細胞に分化されたクローク幹細胞)をヒト患者に投与することができる。クローク細胞は、血友病を処置するために、例えば皮下注入によって(例えば、クロークされた皮下組織を作製するために)患者に投与され得る。第VIII因子を発現している100万〜30億個のクローク細胞(例えば、1×106、2×106、3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106、1×107、2×107、3×107、4×107、5×107、6×107、7×107、8×107、9×107又は1×108、2×108、3×108、4×108、5×108、6×108、7×108、8×108、9×108、1×109、2×109又は3×109個のクローク細胞)を皮下投与することができる。
本明細書に開示される方法によれば、当業者の医師は、グルコセレブロシドの蓄積を減少させるために、又はゴーシェ病の症状(例えば、疲労、貧血、低血小板数、肝臓又は脾臓の肥大)を減少させるために、ゴーシェ病を有するヒト患者などの患者を処置し得る。この目的のために、当業者の医師は、構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)及び構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)の制御下のグルコセレブロシダーゼの制御下において、PD−L1、HLA−G(H2−M3)、Cd47、Cd200、FASLG(FasL)、Ccl21(Ccl21b)、Mfge8及びSerpin B9(Spi6)の1つ又は複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ全て)を発現するクローク細胞(例えば、クローク幹細胞)をヒト患者に投与することができる。クローク細胞は、例えば、皮下注入(例えば、クロークされた皮下組織を作製するために)によって患者に投与されて、ゴーシェ病を処置し得る。グルコセレブロシダーゼを発現する100万〜30億個のクローク細胞(例えば、1×106、2×106、3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106、1×107、2×107、3×107、4×107、5×107、6×107、7×107、8×107、9×107又は1×108、2×108、3×108、4×108、5×108、6×108、7×108、8×108、9×108、1×109、2×109又は3×109個のクローク細胞)を皮下投与することができる。
本明細書に開示される方法によれば、当業者の医師は、移植拒絶のリスクを低減するために、肝移植を受けている患者(例えば、ヒト患者)を処置し得る。この目的のために、当業者の医師は、構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)の制御下において、PD−L1、HLA−G(H2−M3)、Cd47、Cd200、FASLG(FasL)、Ccl21(Ccl21b)、Mfge8及びSerpin B9(Spi6)の1つ又は複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ全て)を発現するクローク細胞(例えば、クローク幹細胞、クローク肝細胞又は肝細胞に分化されたクローク幹細胞)をヒト患者に投与することができる。クローク細胞は、移植拒絶の危険性を減少させるために、例えば肝臓又は移植された肝臓の部位の近くへの注入によって患者に投与され得る。100万〜1000億個のクローク細胞(例えば、1×106、2×106、3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106、1×107、2×107、3×107、4×107、5×107、6×107、7×107、8×107、9×107、1×108、2×108、3×108、4×108、5×108、6×108、7×108、8×108、9×108、1×109、2×109、3×109、4×109、5×109、6×109、7×109、8×109、9×109、1×1010、2×1010、3×1010、4×1010、5×1010、6×1010、7×1010、8×1010、9×1010又は1×1011個のクローク細胞)を肝臓又はその近くに投与することができる。
本明細書に開示される方法によれば、当業者の医師は、1型糖尿病を有する患者(例えば、ヒト患者)を処置して、インスリンレベルを増加させることができる。この目的のために、当業者の医師は、構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)及び構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)の制御下のインスリンの制御下において、PD−L1、HLA−G(H2−M3)、Cd47、Cd200、FASLG(FasL)、Ccl21(Ccl21b)、Mfge8及びSerpin B9(Spi6)の1つ又は複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ全て)を発現するクローク細胞(例えば、クロークされた幹細胞、クロークされた膵臓β細胞又は膵臓β細胞に分化されたクロークされた幹細胞)をヒト患者に投与することができる。クローク細胞は、CDLの発現を、陰性選択マーカをコードするDNA配列の発現と連結することにより、それらの増殖の制御を可能にするようにも修飾され得る。例えば、クローク細胞は、2つのCDL遺伝子座(例えば、Cdk1及びTop2A)に同型接合性ALINKS(例えば、HSV−TK系)を含むように修飾され得る。クローク細胞は、1型糖尿病を処置するために、例えば皮下注入によって(例えば、クロークされた皮下組織を作製するために)患者に投与され得る。インスリンを発現する100万〜30億個のクローク細胞(例えば、1×106、2×106、3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106、1×107、2×107、3×107、4×107、5×107、6×107、7×107、8×107、9×107又は1×108、2×108、3×108、4×108、5×108、6×108、7×108、8×108、9×108、1×109、2×109又は3×109個のクローク細胞)を皮下投与することができる。
本明細書に開示される方法によれば、当業者の医師は、1型糖尿病を有する患者(例えば、ヒト患者)を処置して、インスリンレベルを増加させることができる。この目的のために、当業者の医師は、構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)及び構成的プロモータ(例えば、CMV又はCAG)の制御下のインスリンの制御下において、PD−L1、HLA−G(H2−M3)、Cd47、Cd200、FASLG(FasL)、Ccl21(Ccl21b)、Mfge8及びSerpin B9(Spi6)の1つ又は複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ全て)を発現するクローク細胞(例えば、クロークされた幹細胞、クロークされた膵臓β細胞又は膵臓β細胞に分化されたクロークされた幹細胞)をヒト患者に投与することができる。クローク細胞は、CDLの発現を、誘導性活性化因子系をコードするDNA配列の発現と連結することにより、それらの増殖の制御を可能にするようにも修飾され得る。例えば、dox−架橋は、2つのCDL(例えば、Cdk1及びTop2A)に挿入されて、誘導物質(例えば、ドキシサイクリン)の存在下でdox−架橋がCDL発現を可能にし、それによって細胞分裂及び増殖を可能にするように、クローク細胞中の両方のCDLにおいて同型接合性修飾を生成し得る。クローク細胞は、1型糖尿病を処置するために、例えば皮下注入によって(例えば、クロークされた皮下組織を作製するために)患者に投与され得る。インスリンを発現する100万〜30億個のクローク細胞(例えば、1×106、2×106、3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106、1×107、2×107、3×107、4×107、5×107、6×107、7×107、8×107、9×107又は1×108、2×108、3×108、4×108、5×108、6×108、7×108、8×108、9×108、1×109、2×109又は3×109個のクローク細胞)を皮下投与することができる。
Claims (192)
- 同種宿主に移植された場合に移植部位で局所免疫抑制を提供するための少なくとも1つの機構を含むように遺伝子修飾された細胞であって、
− トランスジーンのセットであって、各トランスジーンは、細胞質性、膜結合性又は局所作用性である遺伝子産物であって、その機能は、
a)抗原提示細胞の活性化及び機能を緩和すること、
b)移植片攻撃白血球活性又は細胞溶解機能を緩和すること、
c)同種移植片細胞のマクロファージ細胞溶解機能及び食作用を緩和すること、
d)移植片攻撃白血球においてアポトーシスを誘導すること、
e)局所炎症タンパク質を緩和すること、及び
f)白血球媒介アポトーシスから保護すること
の1つ又は複数である、遺伝子産物をコードする、トランスジーンのセット
を含み、前記トランスジーンのセットは、以下の遺伝子:PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6或いはPD−L1、HLA−G若しくはH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG若しくはFasL、Ccl21若しくはCcl21b、Mfge8又はSerpin B9若しくはSpi6のアゴニストとして作用する生物学的物質をコードする遺伝子の2つ以上を含む、細胞。 - 前記トランスジーンのセットは、以下の遺伝子:PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6或いはPD−L1、HLA−G若しくはH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG若しくはFasL、Ccl21若しくはCcl21b、Mfge8又はSerpin B9若しくはSpi6のアゴニストとして作用する生物学的物質をコードする遺伝子の3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ全てを含む、請求項1に記載の細胞。
- 前記トランスジーン遺伝子のセットは、PD−L1、HLA−G若しくはH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG若しくはFasL、Ccl21若しくはCcl21b、Mfge8及びSerpin B9若しくはSpi6又はPD−L1、HLA−G若しくはH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG若しくはFasL、Ccl21若しくはCcl21b、Mfge8及びSerpin B9若しくはSpi6のアゴニストとして作用する生物学的物質をコードする遺伝子を含む、請求項1に記載の細胞。
- 以下のトランスジーン:TGF−β、Cd73、Cd39、Lag3、Il1r2、Ackr2、Tnfrsf22、Tnfrs23、Tnfrsf10、Dad1及びIFNγR1 d39又はTGF−β、Cd73、Cd39、Lag3、Il1r2、Ackr2、Tnfrsf22、Tnfrs23、Tnfrsf10、Dad1若しくはIFNγR1 d39のアゴニストとして作用する生物学的物質をコードする遺伝子の1つ又は複数をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記TGF−β又は生物学的物質は、移植片環境内で局所的に作用する、請求項4に記載の細胞。
- 幹細胞、ゲノム編集に従う細胞及び/又は治療細胞型の供給源である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の細胞。
- 胚幹細胞、多能性幹細胞、誘導多能性幹細胞(iPSC)、造血幹細胞、間葉幹細胞、内皮幹細胞、上皮幹細胞、脂肪幹細胞又は前駆細胞、生殖幹細胞、肺幹細胞又は前駆細胞、乳腺幹細胞、嗅覚成体幹細胞、毛包幹細胞、腸管幹細胞又は前駆細胞、複能性幹細胞、羊膜幹細胞、臍帯血幹細胞、神経幹細胞又は前駆細胞、成体幹細胞、体性幹細胞、組織特異的幹細胞、全能性幹細胞、線維芽細胞、単球前駆細胞、B細胞、外分泌細胞、膵臓前駆細胞、内分泌前駆細胞、肝芽細胞、筋芽細胞、前脂肪細胞、肝細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、K562ヒト赤血球系白血病細胞株、骨細胞、滑膜細胞、腱細胞、靭帯細胞、半月板細胞、脂肪細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、骨格筋細胞、心筋細胞、赤血球性−巨核球性細胞、好酸球、マクロファージ、T細胞、島β細胞、ニューロン、心筋細胞、血液細胞、外分泌前駆細胞、管細胞、腺房細胞、α細胞、β細胞、δ細胞、PP細胞、胆管細胞、白色又は褐色脂肪細胞、ホルモン分泌細胞、表皮角化細胞、上皮細胞、腎細胞、生殖細胞、骨格関節滑膜細胞、骨膜細胞、軟骨膜細胞、軟骨細胞、内皮細胞、心膜細胞、髄膜細胞、ケラチノサイト前駆細胞、ケラチノサイト幹細胞、周皮細胞、グリア細胞、上衣細胞、羊膜又は胎盤膜から単離された細胞、漿膜細胞、体細胞或いは皮膚、心臓、脳若しくは脊髄、肝臓、肺、腎臓、膵臓、膀胱、骨髄、脾臓、腸又は胃に由来する細胞である、請求項6に記載の細胞。
- 細胞増殖を制御するための少なくとも1つの機構をさらに含み、
a)1つ又は複数の細胞分裂遺伝子座(CDL)の遺伝子修飾であって、前記CDLは、1つ又は複数の内在性又は外性遺伝子座であって、その転写産物は、分裂細胞によって発現される、1つ又は複数の内在性又は外性遺伝子座であり、前記遺伝子修飾は、
i)前記CDLをコードするDNA配列に転写によって連結される陰性選択マーカをコードするDNA配列を含むアブレーションリンク(ALINK)系、及び
ii)前記CDLに作動可能に連結される誘導性活性化因子に基づく遺伝子発現系を含む、CDLの調節の外性活性化因子(EARC)系
の1つ又は複数である、遺伝子修飾
を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の細胞。 - 前記CDLの前記遺伝子修飾は、
a)前記ALINK系を含むDNAベクター、
b)前記EARC系を含むDNAベクター、及び
c)前記ALINK系及び前記EARC系を含むDNAベクター
の1つ又は複数を用いて前記CDLのターゲティングされた置換を行うことを含み、前記ALINK及び/又はEARC系は、それぞれ前記CDLに作動可能に連結されている、請求項8に記載の細胞。 - 前記ALINK系を含む前記CDLの前記遺伝子修飾は、同型接合性、異型接合性、半接合性若しくは複合異型接合性であり、及び/又は前記EARC系を含む前記CDLの前記遺伝子修飾は、前記誘導性活性化因子に基づく遺伝子発現系の誘導物質によってのみ前記CDLの活性化をもたらす、請求項8又は9に記載の細胞。
- 前記CDLは、表5に列挙される遺伝子座の1つ又は複数である、請求項8〜10のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記CDLは、細胞周期、DNA複製、RNA転写、タンパク質翻訳及び代謝の1つ又は複数において機能する遺伝子産物をコードする、請求項11に記載の細胞。
- 前記CDLは、Cdk1/CDK1、Top2A/TOP2A、Cenpa/CENPA、Birc5/BIRC5及びEef2/EEF2の1つ又は複数であり、好ましくは、前記CDLは、Cdk1又はCDK1である、請求項12に記載の細胞。
- 前記ALINK系は、単純ヘルペスウイルス−チミジンキナーゼ/ガンシクロビル系、シトシンデアミナーゼ/5−フルオロシトシン系、カルボキシルエステラーゼ/イリノテカン系又はiCasp9/AP1903系を含み、好ましくは、前記ALINK系は、単純ヘルペスウイルス−チミジンキナーゼ/ガンシクロビル系である、請求項8〜13のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記EARC系は、dox−架橋系、クメートスイッチ誘導系、エクジソン誘導系、電波誘導系又はリガンド可逆二量体化系であり、好ましくは、前記EARC系は、dox−架橋系である、請求項8〜13のいずれか一項に記載の細胞。
- PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6の1つ又は複数は、活性化白血球における対応する内在性遺伝子の発現レベル以上のレベルで発現される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の細胞。
- PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6の8つ全ては、活性化白血球における対応する内在性遺伝子の発現レベル以上のレベルで発現される、請求項16に記載の細胞。
- 前記PD−L1トランスジーンは、配列番号11又は配列番号12のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1〜17のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記HLA−G又はH2−M3トランスジーンは、配列番号16又は配列番号15のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1〜18のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記Cd47トランスジーンは、配列番号3又は配列番号4のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1〜19のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記CD200トランスジーンは、配列番号5又は配列番号6のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1〜20のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記FASLG又はFasLトランスジーンは、配列番号10又は配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1〜21のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記Ccl21又はCcl21bトランスジーンは、配列番号2又は配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1〜22のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記Mfge8トランスジーンは、配列番号13又は配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1〜23のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記Serpin B9又はSpi6トランスジーンは、配列番号8又は配列番号7のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1〜24のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記IFNγR1 d39トランスジーンは、配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項4〜25のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記2つ以上のトランスジーンは、構成的プロモータに作動可能に連結されている、請求項1〜26のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記構成的プロモータは、CAGプロモータ、サイトメガロウイルス(CMV)プロモータ、EF1αプロモータ、PGKプロモータ、アデノウイルス後期プロモータ、ワクシニアウイルス7.5Kプロモータ、SV40プロモータ、HSVのtkプロモータ、マウス乳房腫瘍ウイルス(MMTV)プロモータ、HIVのLTRプロモータ、モロニーウイルスのプロモータ、エプスタインバーウイルス(EBV)プロモータ及びラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモータからなる群から選択される、請求項27に記載の細胞。
- 治療剤をコードするトランスジーンをさらに含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記治療剤は、タンパク質又は抗体である、請求項29に記載の細胞。
- 前記抗体は、阻害抗体又はアゴニスト抗体である、請求項30に記載の細胞。
- 前記治療剤は、表2に列挙される薬剤或いは癌、酵素若しくはホルモン欠損症、代謝疾患又は変性疾患において変異されることが知られている遺伝子の野生型バージョンである、請求項29〜31のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記治療剤は、テトラサイクリン応答エレメント、光誘導系、放射性遺伝子系、クメートスイッチ誘導系、エクジソン誘導系、不安定化ドメイン系又はリガンド可逆二量体化系からなる群から選択される誘導性発現系を使用して発現される、請求項29〜32のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記治療剤は、CAGプロモータ、サイトメガロウイルス(CMV)プロモータ、EF1αプロモータ、PGKプロモータ、アデノウイルス後期プロモータ、ワクシニアウイルス7.5Kプロモータ、SV40プロモータ、HSVのtkプロモータ、マウス乳房腫瘍ウイルス(MMTV)プロモータ、HIVのLTRプロモータ、モロニーウイルスのプロモータ、エプスタインバーウイルス(EBV)プロモータ及びラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモータからなる群から選択される構成的プロモータを使用して発現される、請求項29〜32のいずれか一項に記載の細胞。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の細胞を含む、遺伝子修飾細胞の集団。
- 同種宿主における移植部位での局所免疫抑制を提供するための方法であって、請求項1〜34のいずれか一項に記載の細胞又は請求項35に記載の遺伝子修飾細胞の集団を同種宿主における移植部位に移植することを含む方法。
- 同種宿主における移植部位での局所免疫抑制を提供するための方法であって、
(i)細胞を提供すること、及び
(ii)前記細胞内でトランスジーンのセットを発現させることであって、各トランスジーンは、細胞質性、膜結合性又は局所作用性の遺伝子産物であって、その機能は、
a)抗原提示細胞の活性化及び機能を緩和すること、
b)移植片攻撃白血球活性又は細胞溶解機能を緩和すること、
c)同種移植片細胞のマクロファージ細胞溶解機能及び食作用を緩和すること、
d)移植片攻撃白血球においてアポトーシスを誘導すること、
e)局所炎症タンパク質を緩和すること、及び
f)白血球媒介アポトーシスから保護すること
の1つ又は複数である、遺伝子産物をコードする、発現させること
を含み、前記トランスジーンのセットは、以下の遺伝子:PD−L1、HLAG又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6或いはPD−L1、HLA−G若しくはH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG若しくはFasL、Ccl21若しくはCcl21b、Mfge8又はSerpin B9若しくはSpi6のアゴニストとして作用する生物学的物質をコードする遺伝子の2つ以上を含む、方法。 - 前記トランスジーンのセットは、以下の遺伝子:PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6或いはPD−L1、HLA−G若しくはH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG若しくはFasL、Ccl21若しくはCcl21b、Mfge8又はSerpin B9若しくはSpi6のアゴニストとして作用する生物学的物質をコードする遺伝子の3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つ全てを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記トランスジーン遺伝子のセットは、PD−L1、HLA−G若しくはH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG若しくはFasL、Ccl21若しくはCcl21b、Mfge8及びSerpin B9若しくはSpi6又はPD−L1、HLA−G若しくはH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG若しくはFasL、Ccl21若しくはCcl21b、Mfge8及びSerpin B9若しくはSpi6のアゴニストとして作用する生物学的物質をコードする遺伝子を含む、請求項37に記載の方法。
- 以下のトランスジーン:TGF−β、Cd73、Cd39、Lag3、Il1r2、Ackr2、Tnfrsf22、Tnfrs23、Tnfrsf10、Dad1及びIFNγR1 d39又はTGF−β、Cd73、Cd39、Lag3、Il1r2、Ackr2、Tnfrsf22、Tnfrs23、Tnfrsf10、Dad1若しくはIFNγR1 d39のアゴニストとして作用する生物学的物質をコードする遺伝子の1つ又は複数を発現させることをさらに含む、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TGF−β又は生物学的物質は、移植片環境内で局所的に作用する、請求項40に記載の方法。
- 前記細胞は、幹細胞、ゲノム編集に従う細胞及び/又は治療細胞型の供給源である、請求項37〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞は、胚幹細胞、誘導多能性幹細胞、誘導多能性幹細胞(iPSC)、造血幹細胞、間葉幹細胞、内皮幹細胞、上皮幹細胞、脂肪幹細胞又は前駆細胞、生殖幹細胞、肺幹細胞又は前駆細胞、乳腺幹細胞、嗅覚成体幹細胞、毛包幹細胞、腸管幹細胞又は前駆細胞、複能性幹細胞、羊膜幹細胞、臍帯血幹細胞、神経幹細胞又は前駆細胞、成体幹細胞、体性幹細胞、組織特異的幹細胞、全能性幹細胞、線維芽細胞、単球前駆細胞、B細胞、外分泌細胞、膵臓前駆細胞、内分泌前駆細胞、肝芽細胞、筋芽細胞、前脂肪細胞、肝細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、K562ヒト赤血球系白血病細胞株、骨細胞、滑膜細胞、腱細胞、靭帯細胞、半月板細胞、脂肪細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、骨格筋細胞、心筋細胞、赤血球性−巨核球性細胞、好酸球、マクロファージ、T細胞、島β細胞、ニューロン、心筋細胞、血液細胞、外分泌前駆細胞、管細胞、腺房細胞、α細胞、β細胞、δ細胞、PP細胞、胆管細胞、白色又は褐色脂肪細胞、ホルモン分泌細胞、表皮角化細胞、上皮細胞、腎細胞、生殖細胞、骨格関節滑膜細胞、骨膜細胞、軟骨膜細胞、軟骨細胞、内皮細胞、心膜細胞、髄膜細胞、ケラチノサイト前駆細胞、ケラチノサイト幹細胞、周皮細胞、グリア細胞、上衣細胞、羊膜又は胎盤膜から単離された細胞、漿膜細胞、体細胞或いは皮膚、心臓、脳若しくは脊髄、肝臓、肺、腎臓、膵臓、膀胱、骨髄、脾臓、腸又は胃に由来する細胞である、請求項42に記載の方法。
- 同種宿主での移植部位において、請求項1〜7のいずれか一項に記載の細胞の増殖を制御する方法であって、
a)細胞内で細胞分裂遺伝子座(CDL)を遺伝子修飾することであって、前記CDLは、1つ又は複数の内在性又は外性遺伝子座であって、その転写産物は、分裂細胞によって発現される、1つ又は複数の内在性又は外性遺伝子座であり、前記CDLの前記遺伝子修飾は、
i)前記CDLをコードするDNA配列に転写によって連結される陰性選択マーカをコードするDNA配列を含むアブレーションリンク(ALINK)系、及び
ii)前記CDLに作動可能に連結される誘導性活性化因子に基づく遺伝子発現系を含む、CDLの調節の誘導性外性活性化因子(EARC)系
の1つ又は複数を含む、遺伝子修飾すること、
b)前記細胞又は前記細胞の集団を同種宿主における移植部位に移植すること、及び
c)i)前記ALINK系を含む前記遺伝子修飾細胞を前記陰性選択マーカの誘導物質の非存在下で維持することにより、前記ALINK系を含む前記遺伝子修飾細胞の増殖を可能にし、且つ/又は前記ALINK系を含む前記細胞を前記陰性選択マーカの前記誘導物質に曝露することにより、前記ALINK系を含む前記遺伝子修飾細胞の増殖をアブレート若しくは阻害すること、及び/又は
ii)前記EARC系を含む前記遺伝子修飾細胞を前記誘導性活性化因子に基づく遺伝子発現系の誘導物質に暴露することにより、前記EARC系を含む前記遺伝子修飾細胞の増殖を可能にするか、又は前記EARC系を含む前記細胞を前記誘導性活性化因子に基づく遺伝子発現系の前記誘導物質の非存在下で維持することにより、前記EARC系を含む前記遺伝子修飾細胞の増殖を予防若しくは阻害すること
を含む方法。 - 前記同種宿主は、哺乳動物である、請求項36〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記同種宿主は、マウスである、請求項45に記載の方法。
- 前記同種宿主は、ヒトである、請求項45に記載の方法。
- 前記宿主は、細胞療法を用いて処置され得る変性疾患又は状態を有する、請求項36〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患又は状態は、盲目、関節炎、虚血、糖尿病、多発性硬化症、脊髄損傷、卒中、癌、肺疾患、血液疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS、酵素若しくはホルモン欠損症、代謝疾患、自己免疫疾患、加齢黄斑変性症、網膜ジストロフィー、感染症、血友病、心筋梗塞、変性疾患又は加齢関連疾患である、請求項48に記載の方法。
- PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6の1つ又は複数は、活性化白血球における対応する内在性遺伝子の発現レベル以上のレベルで発現される、請求項37〜49のいずれか一項に記載の方法。
- PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6の8つ全ては、活性化白血球における対応する内在性遺伝子の発現レベル以上のレベルで発現される、請求項50に記載の方法。
- 前記PD−L1トランスジーンは、配列番号11又は配列番号12のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HLA−G又はH2−M3トランスジーンは、配列番号16又は配列番号15のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Cd47トランスジーンは、配列番号3又は配列番号4のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CD200トランスジーンは、配列番号5又は配列番号6のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記FASLG又はFasLトランスジーンは、配列番号10又は配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Ccl21又はCcl21bトランスジーンは、配列番号2又は配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Mfge8トランスジーンは、配列番号13又は配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Serpin B9又はSpi6トランスジーンは、配列番号8又は配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IFNγR1 d39トランスジーンは、配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項40〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のトランスジーンは、構成的プロモータに作動可能に連結されている、請求項37〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記構成的プロモータは、CAGプロモータ、サイトメガロウイルス(CMV)プロモータ、EF1αプロモータ、PGKプロモータ、アデノウイルス後期プロモータ、ワクシニアウイルス7.5Kプロモータ、SV40プロモータ、HSVのtkプロモータ、マウス乳房腫瘍ウイルス(MMTV)プロモータ、HIVのLTRプロモータ、モロニーウイルスのプロモータ、エプスタインバーウイルス(EBV)プロモータ及びラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモータからなる群から選択される、請求項61に記載の方法。
- 前記細胞は、治療剤をコードするトランスジーンをさらに含む、請求項37〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療剤は、タンパク質又は抗体である、請求項63に記載の方法。
- 前記抗体は、阻害抗体又はアゴニスト抗体である、請求項64に記載の方法。
- 前記治療剤は、表2に列挙される薬剤又は対象において変異されている遺伝子の野生型バージョンである、請求項63〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療剤は、テトラサイクリン応答エレメント、光誘導系、放射性遺伝子系、クメートスイッチ誘導系、エクジソン誘導系、不安定化ドメイン系又はリガンド可逆二量体化系からなる群から選択される誘導性発現系を使用して発現される、請求項63〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療剤は、CAGプロモータ、サイトメガロウイルス(CMV)プロモータ、EF1αプロモータ、PGKプロモータ、アデノウイルス後期プロモータ、ワクシニアウイルス7.5Kプロモータ、SV40プロモータ、HSVのtkプロモータ、マウス乳房腫瘍ウイルス(MMTV)プロモータ、HIVのLTRプロモータ、モロニーウイルスのプロモータ、エプスタインバーウイルス(EBV)プロモータ及びラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモータからなる群から選択される構成的プロモータを使用して発現される、請求項63〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の細胞を含む組成物。
- 薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、請求項69に記載の組成物。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の細胞又は請求項69若しくは70に記載の組成物を含むキット。
- 疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、請求項1〜34のいずれか一項に記載の細胞又は請求項69若しくは70に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記疾患又は状態は、盲目、関節炎、虚血、糖尿病、多発性硬化症、脊髄損傷、卒中、癌、肺疾患、血液疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS、酵素若しくはホルモン欠損症、代謝疾患、自己免疫疾患、加齢黄斑変性症、網膜ジストロフィー、感染症、血友病、心筋梗塞、変性疾患、加齢関連疾患又は表2に列挙される疾患若しくは状態である、請求項72に記載の方法。
- 前記細胞は、前記対象への投与前に系統制限細胞型に分化される、請求項72又は73に記載の方法。
- 前記疾患又は状態は、心筋梗塞であり、及び前記細胞は、心筋細胞に分化される、請求項74に記載の方法。
- 前記疾患又は状態は、盲目であり、及び前記細胞は、光受容体細胞に分化される、請求項74に記載の方法。
- 前記疾患又は状態は、脊髄損傷、パーキンソン病、ハンチントン病又はアルツハイマー病であり、及び前記細胞は、ニューロンに分化される、請求項74に記載の方法。
- 前記疾患又は状態は、多発性硬化症であり、及び前記細胞は、グリア細胞に分化される、請求項74に記載の方法。
- 前記細胞は、細胞又は前記治療剤を必要とする組織又は身体部位に局所投与される、請求項72〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞は、静脈内、皮下、筋肉内、経皮的、皮内、非経口的、動脈内、血管内又は潅流によって投与される、請求項72〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞は、皮下注入によって投与されて、クロークされた皮下組織を産生する、請求項80に記載の方法。
- 前記細胞は、組織として投与される、請求72〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組織は、ゲル、生体適合性マトリックス又は細胞足場と共に投与される、請求項82に記載の方法。
- 前記細胞は、25,000〜5,000,000,000個の細胞の量で投与される、請求項72〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞は、800,000,000〜3,000,000,000個の細胞の量で投与される、請求項80〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項72〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の治療剤は、前記細胞の投与前に投与される、請求項86に記載の方法。
- 前記追加の治療剤は、前記細胞の投与後に投与される、請求項86に記載の方法。
- 前記追加の治療剤は、前記細胞の投与と同時に投与される、請求項86に記載の方法。
- 前記追加の治療剤は、免疫抑制剤、疾患修飾抗リウマチ薬(DMARD)、生物学的応答修飾剤(DMARDの一種)、コルチコステロイド若しくは非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、シクロホスファミド、アザチオプリン、トファシチニブ、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、カイネレット、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ若しくはトシリズマブ、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アバタセプト、アダリムマブ、アレムツズマブ、アミノサリチル酸塩、抗生物質、抗ヒスタミン、抗TNFα、アザチオプリン、ベリムマブ、βインターフェロン、カルシニューリン阻害剤、セルトリズマブ、コルチコステロイド、クロモリン、シクロスポリンA、シクロスポリン、フマル酸ジメチル、エタネルセプト、フィンゴリモド、フマル酸エステル、グラチラマーアセテート、ゴリムマブ、ヒドロキシウレア、IFNγ、IL−11、レフルノミド、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、長時間作用型β2アゴニスト、ミトキサントロン、ミコフェノール酸モフェチル、ナタリズマブ、オクレリズマブ、ピメクロリムス、プロバイオティック、レチノイド、サリチル酸、短時間作用型β2アゴニスト、スルファサラジン、タクロリムス、テリフルノミド、テオフィリン、トシリズマブ、ウステキヌマブ若しくはベドリズマブ、ベバキュジマブ、ラニビズマブ若しくはアフリベルセプト)、光線力学的治療、光凝固、カルビドパ−レボドパ、ドーパミンアゴニスト、MAO−B阻害剤、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、抗コリン作動薬、アマンタジン、深部脳刺激薬、抗凝固薬、抗血小板剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体遮断薬、アンギオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤、β遮断薬、併用α及びβ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、コレステロール低下薬、ニコチン酸、コレステロール吸収阻害剤、ジギタリス製剤、利尿薬、血管拡張剤、抗血小板剤二剤併用療法、心臓処置、抗ウイルス化合物、ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤、抗菌化合物、抗真菌化合物、抗寄生虫化合物、インスリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、DPP−4阻害剤、SGLT2阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、胆汁酸封鎖剤、アスピリン、食事療法、凝固因子、デスモプレシン、血餅保存薬、フィブリンシーラント、理学療法、補酵素、骨髄移植、器官移植、血液透析、血液濾過、交換輸血、腹膜透析、中鎖トリアシルグリセロール、ミグルスタット、酵素補充療法、チェックポイント阻害剤、化学療法薬、生物学的薬剤、放射線療法、凍結療法、温熱療法、外科的切除若しくは腫瘍組織又は抗癌ワクチンである、請求項86〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞の増殖を制御することをさらに含む、請求項72〜90のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞は、ALINK系を含み、及び増殖を制御する前記方法は、
i)前記ALINK系を含む前記細胞を前記陰性選択マーカの誘導物質の非存在下で維持することにより、前記ALINK系を含む前記細胞の増殖を可能にすること、又は
ii)前記ALINK系を含む前記細胞を前記陰性選択マーカの前記誘導物質に暴露することにより、前記ALINK系を含む前記細胞の増殖をアブレート若しくは阻害すること
を含む、請求項91に記載の方法。 - 前記細胞は、EARC系を含み、及び増殖を制御する前記方法は、
i)前記EARC系を含む前記細胞を前記誘導性活性化因子に基づく遺伝子発現系の誘導物質に暴露することにより、前記EARC系を含む前記細胞の増殖を可能にすること、又は
ii)前記EARC系を含む前記細胞を前記誘導性活性化因子に基づく遺伝子発現系の前記誘導物質の非存在下で維持することにより、前記EARC系を含む前記細胞の増殖を予防若しくは阻害すること
を含む、請求項91に記載の方法。 - 前記細胞は、前記治療の完了後に除去される、請求項72〜93のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行う際に使用するための、請求項1〜34のいずれか一項に記載の細胞又は請求項69若しくは70に記載の組成物。
- 前記疾患又は状態は、盲目、関節炎、虚血、糖尿病、多発性硬化症、脊髄損傷、卒中、癌、肺疾患、血液疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS、酵素若しくはホルモン欠損症、代謝疾患、自己免疫疾患、加齢黄斑変性症、網膜ジストロフィー、感染症、血友病、心筋梗塞、変性疾患、加齢関連疾患又は表2に列挙される疾患若しくは状態である、請求項95に記載の細胞。
- 同種宿主における移植部位に局所免疫抑制を提供する際に使用するための、請求項1〜34のいずれか一項に記載の細胞又は請求項69若しくは70に記載の組成物。
- 以下のトランスジーン:TGF−β、Cd73、Cd39、Lag3、Il1r2、Ackr2、Tnfrsf22、Tnfrs23、Tnfrsf10、Dad1及びIFNγR1 d39又はTGF−β、Cd73、Cd39、Lag3、Il1r2、Ackr2、Tnfrsf22、Tnfrs23、Tnfrsf10、Dad1若しくはIFNγR1 d39のアゴニストとして作用する生物学的物質をコードする遺伝子の1つ又は複数をさらに含む、請求項1に記載の細胞。
- 前記TGF−β又は生物学的物質は、移植片環境内で局所的に作用する、請求項98に記載の細胞。
- 幹細胞、ゲノム編集に従う細胞及び/又は治療細胞型の供給源である、請求項1に記載の細胞。
- 胚幹細胞、多能性幹細胞、誘導多能性幹細胞(iPSC)、造血幹細胞、間葉幹細胞、内皮幹細胞、上皮幹細胞、脂肪幹細胞又は前駆細胞、生殖幹細胞、肺幹細胞又は前駆細胞、乳腺幹細胞、嗅覚成体幹細胞、毛包幹細胞、腸管幹細胞又は前駆細胞、複能性幹細胞、羊膜幹細胞、臍帯血幹細胞、神経幹細胞又は前駆細胞、成体幹細胞、体性幹細胞、組織特異的幹細胞、全能性幹細胞、線維芽細胞、単球前駆細胞、B細胞、外分泌細胞、膵臓前駆細胞、内分泌前駆細胞、肝芽細胞、筋芽細胞、前脂肪細胞、肝細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、K562ヒト赤血球系白血病細胞株、骨細胞、滑膜細胞、腱細胞、靭帯細胞、半月板細胞、脂肪細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、骨格筋細胞、心筋細胞、赤血球性−巨核球性細胞、好酸球、マクロファージ、T細胞、島β細胞、ニューロン、心筋細胞、血液細胞、外分泌前駆細胞、管細胞、腺房細胞、α細胞、β細胞、δ細胞、PP細胞、胆管細胞、白色又は褐色脂肪細胞、ホルモン分泌細胞、表皮角化細胞、上皮細胞、腎細胞、生殖細胞、骨格関節滑膜細胞、骨膜細胞、軟骨膜細胞、軟骨細胞、内皮細胞、心膜細胞、髄膜細胞、ケラチノサイト前駆細胞、ケラチノサイト幹細胞、周皮細胞、グリア細胞、上衣細胞、羊膜又は胎盤膜から単離された細胞、漿膜細胞、体細胞或いは皮膚、心臓、脳若しくは脊髄、肝臓、肺、腎臓、膵臓、膀胱、骨髄、脾臓、腸又は胃に由来する細胞である、請求項100に記載の細胞。
- 細胞増殖を制御するための少なくとも1つの機構をさらに含み、
a)1つ又は複数の細胞分裂遺伝子座(CDL)の遺伝子修飾であって、前記CDLは、1つ又は複数の内在性又は外性遺伝子座であって、その転写産物は、分裂細胞によって発現される、1つ又は複数の内在性又は外性遺伝子座であり、前記遺伝子修飾は、
i)前記CDLをコードするDNA配列に転写によって連結される陰性選択マーカをコードするDNA配列を含むアブレーションリンク(ALINK)系、及び
ii)前記CDLに作動可能に連結される誘導性活性化因子に基づく遺伝子発現系を含む、CDLの調節の外性活性化因子(EARC)系
の1つ又は複数である、遺伝子修飾
を含む、請求項1に記載の細胞。 - 前記CDLの前記遺伝子修飾は、
a)前記ALINK系を含むDNAベクター、
b)前記EARC系を含むDNAベクター、及び
c)前記ALINK系及び前記EARC系を含むDNAベクター
の1つ又は複数を用いて前記CDLのターゲティングされた置換を行うことを含み、前記ALINK及び/又はEARC系は、それぞれ前記CDLに作動可能に連結されている、請求項102に記載の細胞。 - 前記ALINK系を含む前記CDLの前記遺伝子修飾は、同型接合性、異型接合性、半接合性若しくは複合異型接合性であり、及び/又は前記EARC系を含む前記CDLの前記遺伝子修飾は、前記誘導性活性化因子に基づく遺伝子発現系の誘導物質によってのみ前記CDLの活性化をもたらす、請求項102に記載の細胞。
- 前記CDLは、表5に列挙される遺伝子座の1つ又は複数である、請求項102に記載の細胞。
- 前記CDLは、遺伝子産物であって、細胞周期、DNA複製、RNA転写、タンパク質翻訳及び代謝の1つ又は複数において機能する遺伝子産物をコードする、請求項105に記載の細胞。
- 前記CDLは、Cdk1/CDK1、Top2A/TOP2A、Cenpa/CENPA、Birc5/BIRC5及びEef2/EEF2の1つ又は複数であり、好ましくは、前記CDLは、Cdk1又はCDK1である、請求項106に記載の細胞。
- 前記ALINK系は、単純ヘルペスウイルス−チミジンキナーゼ/ガンシクロビル系、シトシンデアミナーゼ/5−フルオロシトシン系、カルボキシルエステラーゼ/イリノテカン系又はiCasp9/AP1903系を含み、好ましくは、前記ALINK系は、単純ヘルペスウイルス−チミジンキナーゼ/ガンシクロビル系である、請求項102に記載の細胞。
- 前記EARC系は、dox−架橋系、クメートスイッチ誘導系、エクジソン誘導系、電波誘導系又はリガンド可逆二量体化系であり、好ましくは、前記EARC系は、dox−架橋系である、請求項102に記載の細胞。
- PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6の1つ又は複数は、活性化白血球における対応する内在性遺伝子の発現レベル以上のレベルで発現される、請求項1に記載の細胞。
- PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6の8つ全ては、活性化白血球における対応する内在性遺伝子の発現レベル以上のレベルで発現される、請求項110に記載の細胞。
- 前記PD−L1トランスジーンは、配列番号11又は配列番号12のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1に記載の細胞。
- 前記HLA−G又はH2−M3トランスジーンは、配列番号16又は配列番号15のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1に記載の細胞。
- 前記Cd47トランスジーンは、配列番号3又は配列番号4のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1に記載の細胞。
- 前記CD200トランスジーンは、配列番号5又は配列番号6のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1に記載の細胞。
- 前記FASLG又はFasLトランスジーンは、配列番号10又は配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1に記載の細胞。
- 前記Ccl21又はCcl21bトランスジーンは、配列番号2又は配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1に記載の細胞。
- 前記Mfge8トランスジーンは、配列番号13又は配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1に記載の細胞。
- 前記Serpin B9又はSpi6トランスジーンは、配列番号8又は配列番号7のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項1に記載の細胞。
- 前記IFNγR1 d39トランスジーンは、配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項4に記載の細胞。
- 前記2つ以上のトランスジーンは、構成的プロモータに作動可能に連結されている、請求項1に記載の細胞。
- 前記構成的プロモータは、CAGプロモータ、サイトメガロウイルス(CMV)プロモータ、EF1αプロモータ、PGKプロモータ、アデノウイルス後期プロモータ、ワクシニアウイルス7.5Kプロモータ、SV40プロモータ、HSVのtkプロモータ、マウス乳房腫瘍ウイルス(MMTV)プロモータ、HIVのLTRプロモータ、モロニーウイルスのプロモータ、エプスタインバーウイルス(EBV)プロモータ及びラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモータからなる群から選択される、請求項121に記載の細胞。
- 治療剤をコードするトランスジーンをさらに含む、請求項1に記載の細胞。
- 前記治療剤は、タンパク質又は抗体である、請求項123に記載の細胞。
- 前記抗体は、阻害抗体又はアゴニスト抗体である、請求項124に記載の細胞。
- 前記治療剤は、表2に列挙される薬剤或いは癌、酵素若しくはホルモン欠損症、代謝疾患又は変性疾患において変異されることが知られている遺伝子の野生型バージョンである、請求項123に記載の細胞。
- 前記治療剤は、テトラサイクリン応答エレメント、光誘導系、放射性遺伝子系、クメートスイッチ誘導系、エクジソン誘導系、不安定化ドメイン系又はリガンド可逆二量体化系からなる群から選択される誘導性発現系を使用して発現される、請求項123に記載の細胞。
- 前記治療剤は、CAGプロモータ、サイトメガロウイルス(CMV)プロモータ、EF1αプロモータ、PGKプロモータ、アデノウイルス後期プロモータ、ワクシニアウイルス7.5Kプロモータ、SV40プロモータ、HSVのtkプロモータ、マウス乳房腫瘍ウイルス(MMTV)プロモータ、HIVのLTRプロモータ、モロニーウイルスのプロモータ、エプスタインバーウイルス(EBV)プロモータ及びラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモータからなる群から選択される構成的プロモータを使用して発現される、請求項123に記載の細胞。
- 請求項1に記載の細胞を含む、遺伝子修飾細胞の集団。
- 同種宿主における移植部位での局所免疫抑制を提供するための方法であって、請求項1に記載の細胞又は請求項129に記載の遺伝子修飾細胞の集団を同種宿主における移植部位に移植することを含む方法。
- 以下のトランスジーン:TGF−β、Cd73、Cd39、Lag3、Il1r2、Ackr2、Tnfrsf22、Tnfrs23、Tnfrsf10、Dad1及びIFNγR1 d39又はTGF−β、Cd73、Cd39、Lag3、Il1r2、Ackr2、Tnfrsf22、Tnfrs23、Tnfrsf10、Dad1若しくはIFNγR1 d39のアゴニストとして作用する生物学的物質をコードする遺伝子の1つ又は複数を発現させることをさらに含む、請求項37に記載の方法。
- 前記TGF−β又は生物学的物質は、移植片環境内で局所的に作用する、請求項131に記載の方法。
- 前記細胞は、幹細胞、ゲノム編集に従う細胞及び/又は治療細胞型の供給源である、請求項37に記載の方法。
- 前記細胞は、胚幹細胞、誘導多能性幹細胞、誘導多能性幹細胞(iPSC)、造血幹細胞、間葉幹細胞、内皮幹細胞、上皮幹細胞、脂肪幹細胞又は前駆細胞、生殖幹細胞、肺幹細胞又は前駆細胞、乳腺幹細胞、嗅覚成体幹細胞、毛包幹細胞、腸管幹細胞又は前駆細胞、複能性幹細胞、羊膜幹細胞、臍帯血幹細胞、神経幹細胞又は前駆細胞、成体幹細胞、体性幹細胞、組織特異的幹細胞、全能性幹細胞、線維芽細胞、単球前駆細胞、B細胞、外分泌細胞、膵臓前駆細胞、内分泌前駆細胞、肝芽細胞、筋芽細胞、前脂肪細胞、肝細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、K562ヒト赤血球系白血病細胞株、骨細胞、滑膜細胞、腱細胞、靭帯細胞、半月板細胞、脂肪細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、骨格筋細胞、心筋細胞、赤血球性−巨核球性細胞、好酸球、マクロファージ、T細胞、島β細胞、ニューロン、心筋細胞、血液細胞、外分泌前駆細胞、管細胞、腺房細胞、α細胞、β細胞、δ細胞、PP細胞、胆管細胞、白色又は褐色脂肪細胞、ホルモン分泌細胞、表皮角化細胞、上皮細胞、腎細胞、生殖細胞、骨格関節滑膜細胞、骨膜細胞、軟骨膜細胞、軟骨細胞、内皮細胞、心膜細胞、髄膜細胞、ケラチノサイト前駆細胞、ケラチノサイト幹細胞、周皮細胞、グリア細胞、上衣細胞、羊膜又は胎盤膜から単離された細胞、漿膜細胞、体細胞或いは皮膚、心臓、脳若しくは脊髄、肝臓、肺、腎臓、膵臓、膀胱、骨髄、脾臓、腸又は胃に由来する細胞である、請求項133に記載の方法。
- 同種宿主での移植部位において、請求項1に記載の細胞の増殖を制御する方法であって、
a)細胞内で細胞分裂遺伝子座(CDL)を遺伝子修飾することであって、前記CDLは、1つ又は複数の内在性又は外性遺伝子座であって、その転写産物は、分裂細胞によって発現される、1つ又は複数の内在性又は外性遺伝子座であり、前記CDLの前記遺伝子修飾は、
i)前記CDLをコードするDNA配列に転写によって連結される陰性選択マーカをコードするDNA配列を含むアブレーションリンク(ALINK)系、及び
ii)前記CDLに作動可能に連結される誘導性活性化因子に基づく遺伝子発現系を含む、CDLの調節の誘導性外性活性化因子(EARC)系
の1つ又は複数を含む、遺伝子修飾すること、
b)前記細胞又は前記細胞の集団を同種宿主における移植部位に移植すること、及び
c)i)前記ALINK系を含む前記遺伝子修飾細胞を前記陰性選択マーカの誘導物質の非存在下で維持することにより、前記ALINK系を含む前記遺伝子修飾細胞の増殖を可能にし、且つ/又は前記ALINK系を含む前記細胞を前記陰性選択マーカの前記誘導物質に曝露することにより、前記ALINK系を含む前記遺伝子修飾細胞の増殖をアブレート及び/若しくは阻害すること、及び/又は
ii)前記EARC系を含む前記遺伝子修飾細胞を前記誘導性活性化因子に基づく遺伝子発現系の誘導物質に暴露することにより、前記EARC系を含む前記遺伝子修飾細胞の増殖を可能にするか、又は前記EARC系を含む前記細胞を前記誘導性活性化因子に基づく遺伝子発現系の前記誘導物質の非存在下で維持することにより、前記EARC系を含む前記遺伝子修飾細胞の増殖を予防若しくは阻害すること
を含む方法。 - 前記同種宿主は、哺乳動物である、請求項37に記載の方法。
- 前記同種宿主は、マウスである、請求項136に記載の方法。
- 前記同種宿主は、ヒトである、請求項136に記載の方法。
- 前記宿主は、細胞療法を用いて処置され得る変性疾患又は状態を有する、請求項37に記載の方法。
- 前記疾患又は状態は、盲目、関節炎、虚血、糖尿病、多発性硬化症、脊髄損傷、卒中、癌、肺疾患、血液疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS、酵素若しくはホルモン欠損症、代謝疾患、自己免疫疾患、加齢黄斑変性症、網膜ジストロフィー、感染症、血友病、心筋梗塞、変性疾患又は加齢関連疾患である、請求項139に記載の方法。
- PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6の1つ又は複数は、活性化白血球における対応する内在性遺伝子の発現レベル以上のレベルで発現される、請求項37に記載の方法。
- PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6の8つ全ては、活性化白血球における対応する内在性遺伝子の発現レベル以上のレベルで発現される、請求項141に記載の方法。
- 前記PD−L1トランスジーンは、配列番号11又は配列番号12のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37に記載の方法。
- 前記HLA−G又はH2−M3トランスジーンは、配列番号16又は配列番号15のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37に記載の方法。
- 前記Cd47トランスジーンは、配列番号3又は配列番号4のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37に記載の方法。
- 前記CD200トランスジーンは、配列番号5又は配列番号6のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37に記載の方法。
- 前記FASLG又はFasLトランスジーンは、配列番号10又は配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37に記載の方法。
- 前記Ccl21又はCcl21bトランスジーンは、配列番号2又は配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37に記載の方法。
- 前記Mfge8トランスジーンは、配列番号13又は配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37に記載の方法。
- 前記Serpin B9又はSpi6トランスジーンは、配列番号8又は配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37に記載の方法。
- 前記IFNγR1 d39トランスジーンは、配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項37に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のトランスジーンは、構成的プロモータに作動可能に連結されている、請求項37に記載の方法。
- 前記構成的プロモータは、CAGプロモータ、サイトメガロウイルス(CMV)プロモータ、EF1αプロモータ、PGKプロモータ、アデノウイルス後期プロモータ、ワクシニアウイルス7.5Kプロモータ、SV40プロモータ、HSVのtkプロモータ、マウス乳房腫瘍ウイルス(MMTV)プロモータ、HIVのLTRプロモータ、モロニーウイルスのプロモータ、エプスタインバーウイルス(EBV)プロモータ及びラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモータからなる群から選択される、請求項152に記載の方法。
- 前記細胞は、治療剤をコードするトランスジーンをさらに含む、請求項37に記載の方法。
- 前記治療剤は、タンパク質又は抗体である、請求項154に記載の方法。
- 前記抗体は、阻害抗体又はアゴニスト抗体である、請求項155に記載の方法。
- 前記治療剤は、表2に列挙される薬剤又は対象において変異されている遺伝子の野生型バージョンである、請求項154に記載の方法。
- 前記治療剤は、テトラサイクリン応答エレメント、光誘導系、放射性遺伝子系、クメートスイッチ誘導系、エクジソン誘導系、不安定化ドメイン系又はリガンド可逆二量体化系からなる群から選択される誘導性発現系を使用して発現される、請求項154に記載の方法。
- 前記治療剤は、CAGプロモータ、サイトメガロウイルス(CMV)プロモータ、EF1αプロモータ、PGKプロモータ、アデノウイルス後期プロモータ、ワクシニアウイルス7.5Kプロモータ、SV40プロモータ、HSVのtkプロモータ、マウス乳房腫瘍ウイルス(MMTV)プロモータ、HIVのLTRプロモータ、モロニーウイルスのプロモータ、エプスタインバーウイルス(EBV)プロモータ及びラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモータからなる群から選択される構成的プロモータを使用して発現される、請求項154に記載の方法。
- 請求項1に記載の細胞を含む組成物。
- 薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、請求項160に記載の組成物。
- 請求項1に記載の細胞又は請求項160に記載の組成物を含むキット。
- 疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、請求項1に記載の細胞又は請求項160に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記疾患又は状態は、盲目、関節炎、虚血、糖尿病、多発性硬化症、脊髄損傷、卒中、癌、肺疾患、血液疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS、酵素若しくはホルモン欠損症、代謝疾患、自己免疫疾患、加齢黄斑変性症、網膜ジストロフィー、感染症、血友病、心筋梗塞、変性疾患、加齢関連疾患又は表2に列挙される疾患若しくは状態である、請求項163に記載の方法。
- 前記細胞は、前記対象への投与前に系統制限細胞型に分化される、請求項163に記載の方法。
- 前記疾患又は状態は、心筋梗塞であり、及び前記細胞は、心筋細胞に分化される、請求項165に記載の方法。
- 前記疾患又は状態は、盲目であり、及び前記細胞は、光受容体細胞に分化される、請求項165に記載の方法。
- 前記疾患又は状態は、脊髄損傷、パーキンソン病、ハンチントン病又はアルツハイマー病であり、及び前記細胞は、ニューロンに分化される、請求項165に記載の方法。
- 前記疾患又は状態は、多発性硬化症であり、及び前記細胞は、グリア細胞に分化される、請求項165に記載の方法。
- 前記細胞は、細胞又は前記治療剤を必要とする組織又は身体部位に局所投与される、請求項163に記載の方法。
- 前記細胞は、静脈内、皮下、筋肉内、経皮的、皮内、非経口的、動脈内、血管内又は潅流によって投与される、請求項163に記載の方法。
- 前記細胞は、皮下注入によって投与されて、クロークされた皮下組織を産生する、請求項171に記載の方法。
- 前記細胞は、組織として投与される、請求163に記載の方法。
- 前記組織は、ゲル、生体適合性マトリックス又は細胞足場と共に投与される、請求項173に記載の方法。
- 前記細胞は、25,000〜5,000,000,000個の細胞の量で投与される、請求項163に記載の方法。
- 前記細胞は、800,000,000〜3,000,000,000個の細胞の量で投与される、請求項171に記載の方法。
- 追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項163に記載の方法。
- 前記追加の治療剤は、前記細胞の投与前に投与される、請求項177に記載の方法。
- 前記追加の治療剤は、前記細胞の投与後に投与される、請求項177に記載の方法。
- 前記追加の治療剤は、前記細胞の投与と同時に投与される、請求項177に記載の方法。
- 前記追加の治療剤は、免疫抑制剤、疾患修飾抗リウマチ薬(DMARD)、生物学的応答修飾剤(DMARDの一種)、コルチコステロイド若しくは非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、シクロホスファミド、アザチオプリン、トファシチニブ、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、カイネレット、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ若しくはトシリズマブ、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アバタセプト、アダリムマブ、アレムツズマブ、アミノサリチル酸塩、抗生物質、抗ヒスタミン、抗TNFα、アザチオプリン、ベリムマブ、βインターフェロン、カルシニューリン阻害剤、セルトリズマブ、コルチコステロイド、クロモリン、シクロスポリンA、シクロスポリン、フマル酸ジメチル、エタネルセプト、フィンゴリモド、フマル酸エステル、グラチラマーアセテート、ゴリムマブ、ヒドロキシウレア、IFNγ、IL−11、レフルノミド、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、長時間作用型β2アゴニスト、ミトキサントロン、ミコフェノール酸モフェチル、ナタリズマブ、オクレリズマブ、ピメクロリムス、プロバイオティック、レチノイド、サリチル酸、短時間作用型β2アゴニスト、スルファサラジン、タクロリムス、テリフルノミド、テオフィリン、トシリズマブ、ウステキヌマブ若しくはベドリズマブ、ベバキュジマブ、ラニビズマブ若しくはアフリベルセプト)、光線力学的治療、光凝固、カルビドパ−レボドパ、ドーパミンアゴニスト、MAO−B阻害剤、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、抗コリン作動薬、アマンタジン、深部脳刺激薬、抗凝固薬、抗血小板剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体遮断薬、アンギオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤、β遮断薬、併用α及びβ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、コレステロール低下薬、ニコチン酸、コレステロール吸収阻害剤、ジギタリス製剤、利尿薬、血管拡張剤、抗血小板剤二剤併用療法、心臓処置、抗ウイルス化合物、ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤、抗菌化合物、抗真菌化合物、抗寄生虫化合物、インスリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、DPP−4阻害剤、SGLT2阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、胆汁酸封鎖剤、アスピリン、食事療法、凝固因子、デスモプレシン、血餅保存薬、フィブリンシーラント、理学療法、補酵素、骨髄移植、器官移植、血液透析、血液濾過、交換輸血、腹膜透析、中鎖トリアシルグリセロール、ミグルスタット、酵素補充療法、チェックポイント阻害剤、化学療法薬、生物学的薬剤、放射線療法、凍結療法、温熱療法、外科的切除若しくは腫瘍組織又は抗癌ワクチンである、請求項177に記載の方法。
- 前記細胞の増殖を制御することをさらに含む、請求項163に記載の方法。
- 前記細胞は、ALINK系を含み、及び増殖を制御する前記方法は、
i)前記ALINK系を含む前記細胞を前記陰性選択マーカの誘導物質の非存在下で維持することにより、前記ALINK系を含む前記細胞の増殖を可能にすること、又は
ii)前記ALINK系を含む前記細胞を前記陰性選択マーカの前記誘導物質に暴露することにより、前記ALINK系を含む前記細胞の増殖をアブレート若しくは阻害すること
を含む、請求項182に記載の方法。 - 前記細胞は、EARC系を含み、及び増殖を制御する前記方法は、
i)前記EARC系を含む前記細胞を前記誘導性活性化因子に基づく遺伝子発現系の誘導物質に暴露することにより、前記EARC系を含む前記細胞の増殖を可能にすること、又は
ii)前記EARC系を含む前記細胞を前記誘導性活性化因子に基づく遺伝子発現系の前記誘導物質の非存在下で維持することにより、前記EARC系を含む前記細胞の増殖を予防若しくは阻害すること
を含む、請求項182に記載の方法。 - 前記細胞は、前記治療の完了後に除去される、請求項163に記載の方法。
- 疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行う際に使用するための、請求項1に記載の細胞又は請求項160に記載の組成物。
- 前記疾患又は状態は、盲目、関節炎、虚血、糖尿病、多発性硬化症、脊髄損傷、卒中、癌、肺疾患、血液疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS、酵素若しくはホルモン欠損症、代謝疾患、自己免疫疾患、加齢黄斑変性症、網膜ジストロフィー、感染症、血友病、心筋梗塞、変性疾患、加齢関連疾患又は表2に列挙される疾患若しくは状態である、請求項186に記載の細胞。
- 同種宿主における移植部位に局所免疫抑制を提供する際に使用するための、請求項1に記載の細胞又は請求項160に記載の組成物。
- PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6の1つ又は複数は、前記細胞のゲノム中の全ての遺伝子について遺伝子発現の上位5%にあるレベルで発現される、請求項1〜34のいずれか一項に記載の細胞。
- PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6の8つ全ては、前記細胞のゲノム中の全ての遺伝子について遺伝子発現の上位5%にあるレベルで発現される、請求項1〜34のいずれか一項に記載の細胞。
- PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6の1つ又は複数は、前記細胞のゲノム中の全ての遺伝子について遺伝子発現の上位5%にあるレベルで発現される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の細胞。
- PD−L1、HLA−G又はH2−M3、Cd47、Cd200、FASLG又はFasL、Ccl21又はCcl21b、Mfge8及びSerpin B9又はSpi6の8つ全ては、前記細胞のゲノム中の全ての遺伝子について遺伝子発現の上位5%にあるレベルで発現される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の細胞。
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