JP2020518656A5 - - Google Patents
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Description
本明細書に記述される特定の態様は、例として提示されるものであり、制限として提示されるものではない。本明細書におけるどんな副題も、利便性のためだけに含まれ、決して開示を限定するものと解釈されるべきでない。
非限定的に本発明は以下の態様を含む。
[態様1]
αvβ6インテグリンに選択的に結合し、モチーフX1BnRGDLX2X3X4ZmX5(配列番号3)を含むアミノ酸配列を有するペプチドであって、式中、X1は、任意のD−アミノ酸であり、Bnは、任意のnアミノ酸の配列であり、前記アミノ酸は、天然でも非天然でもよく、D−またはL−でもよく、同一でも異なっていてもよく、nは、1〜10の数であり、X2およびX3は、任意のアミノ酸からそれぞれ独立に選択され、X4は、LeuまたはIleであり、Zmは、任意のmアミノ酸の配列であり、前記アミノ酸は、天然でも非天然でもよく、D−またはL−でもよく、同一でも異なっていてもよく、mは、1〜10の数であり、X5は、任意のL−またはD−アミノ酸である、ペプチド。
[態様2]
前記ペプチドの長さが、17〜25アミノ酸であり、任意選択で前記ペプチドの長さが20アミノ酸である、態様1に記載のペプチド。
[態様3]
X1が、D−Asnである、態様1または態様2に記載のペプチド。
[態様4]
X5が、L−ThrまたはD−Thrである、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
[態様5]
X4が、Leuである、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
[態様6]
nが5であり、および/またはmが6である、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
[態様7]
Bnが、AVPNL(配列番号4)、KVPNL(配列番号5)またはK(ビオチン)VPNLである、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
[態様8]
Zmが、AQKVAR(配列番号6)である、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
[態様9]
前記ペプチドのアミノ酸配列が、
H2N−[D−Asn]−AVPNLRGDLQVLAQKVART−COOH(配列番号7);
H2N−[D−Asn]−KVPNLRGDLQVLAQKVART−COOH(配列番号8);
H2N−[D−Asn]−K(ビオチン)VPNLRGDLQVLAQKVART−COOH(配列番号8);
H2N−[D−Asn]−KVPNLRGDLQVLAQKVAR[D−Thr]−COOH(配列番号9);
H2N−[D−Asn]−K(ビオチン)VPNLRGDLQVLAQKVAR[D−Thr]−COOH(配列番号9);および
H2N−[D−Asn]−AVPNLRGDLQVLAQKVAR[D−Thr]−COOH(配列番号10)
からなる群から選択される、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
[態様10]
前記ペプチドが、H2N−[D−Asn]−AVPNLRGDLQVLAQKVART−COOH(配列番号7)である、態様9に記載のペプチド。
[態様11]
前記ペプチドが、Nアセチル化および/またはCアミド化されている、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
[態様12]
治療的部分、ポリマー、ポリペプチドおよび/または検出可能な部分に直接もしくはリンカーを介してコンジュゲートした態様1から11のいずれか一項に記載のペプチドを含むコンジュゲート。
[態様13]
前記治療的部分が、抗がん剤を含む、態様12に記載のコンジュゲート。
[態様14]
前記抗がん剤が、オーリスタチン、マイタンシノイド、チューブリシン、デュオカルマイシン、カリケアマイシン、アルファ−アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、イリノテカンおよびインドールカルボキサミド、またはその類似体、誘導体、プロドラッグもしくは活性代謝物からなる群から選択される、態様13に記載のコンジュゲート。
[態様15]
前記抗がん剤が、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、メルタンシン(DM1)、ラブタンシン(DM4)またはセンタナマイシンを含む、態様14に記載のコンジュゲート。
[態様16]
前記治療的部分が、177Lu、90Y、211At、213Bi、212Pb、225Ac、223Ra、44Sc、67Ga、131I、188Re、186Reおよび67Cuからなる群から選択される放射性同位元素を含む、態様12から15のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[態様17]
前記検出可能な部分が、核磁気共鳴映像法(MRI)、磁気共鳴分光法(MRS)、単光子放出コンピュータ断層撮影法(SPECT)、陽電子放射断層撮影法(PET)または光学的画像化によって検出可能である、態様12から16のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[態様18]
前記検出可能な部分が、フルオロフォア、放射性核種またはスピン標識を含む、態様17に記載のコンジュゲート。
[態様19]
前記検出可能な部分が、68Ga、IRDye(登録商標)700、IRDye(登録商標)800、フルオレセインイソチオシアナート(FITC)、89Zr、124I、64Cu、62Cu、18F、86Y、111In、131I、123I、67Gaまたは99mTcを含む、態様18に記載のコンジュゲート。
[態様20]
前記検出可能な部分が、キレート化剤を含むリンカーを介してペプチドとカップリングされた111Inを含み、任意選択で前記キレート化剤が、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、テトラアザシクロドデカン(tetrazacyclododecane)−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)またはエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含む、態様12から19のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[態様21]
前記ポリマーが、1つもしくは複数(例えば1つまたは2つ)のエチレングリコール基または1つもしくは複数(例えば1つまたは2つ)のポリエチレングリコール(PEG)鎖を含む、態様12から20のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[態様22]
前記1つまたは複数(例えば1つまたは2つ)のPEG鎖が、長さ1〜50個のエチレングリコール単位である、態様21に記載のコンジュゲート。
[態様23]
態様1から11のいずれか一項に記載のペプチドまたは態様12から22のいずれか一項に記載のコンジュゲート;および
薬学的に許容可能な担体
を含む医薬組成物。
[態様24]
医学に使用するための、態様1から11のいずれか一項に記載のペプチド、態様12から22のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは態様23に記載の医薬組成物。
[態様25]
哺乳動物対象においてαvβ6発現腫瘍の処置の方法に使用するための、態様1から11のいずれか一項に記載のペプチド、態様12から22のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは態様23に記載の医薬組成物。
[態様26]
前記腫瘍が、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍または膵腫瘍である、態様25に記載の使用のためのペプチド、コンジュゲートまたは組成物。
[態様27]
態様1から11のいずれか一項に記載のペプチド、態様12から22のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは態様23に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、αvβ6発現腫瘍を有する哺乳動物対象を処置する方法。
[態様28]
前記腫瘍が、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍または膵腫瘍である、態様27に記載の方法。
[態様29]
哺乳動物対象のαvβ6発現腫瘍を処置するための医薬の調製における態様1から11のいずれか一項に記載のペプチド、態様12から22のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは態様23に記載の医薬組成物の使用。
[態様30]
前記腫瘍が、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍または膵腫瘍である、態様29に記載の使用。
[態様31]
前記腫瘍がある対象に態様17から22のいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与する工程と、前記検出可能な部分を検出し、それにより前記腫瘍の画像を形成する工程とを含む、哺乳動物対象のαvβ6発現腫瘍を画像化する方法。
[態様32]
前記腫瘍が、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍または膵腫瘍である、態様31に記載の方法。
[態様33]
前記対象にコンジュゲートを投与する工程と、前記検出可能な部分を検出し、それにより前記対象におけるαvβ6発現腫瘍の存在を診断する工程とを含む、哺乳動物対象におけるがんの診断のin vivo方法に使用するための態様17から22のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[態様34]
αvβ6発現腫瘍を有すると疑われる哺乳動物対象に態様17から22のいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与する工程と、前記検出可能な部分を検出し、それにより対象におけるαvβ6発現腫瘍の存在を診断する工程とを含む、がん診断の方法。
非限定的に本発明は以下の態様を含む。
[態様1]
αvβ6インテグリンに選択的に結合し、モチーフX1BnRGDLX2X3X4ZmX5(配列番号3)を含むアミノ酸配列を有するペプチドであって、式中、X1は、任意のD−アミノ酸であり、Bnは、任意のnアミノ酸の配列であり、前記アミノ酸は、天然でも非天然でもよく、D−またはL−でもよく、同一でも異なっていてもよく、nは、1〜10の数であり、X2およびX3は、任意のアミノ酸からそれぞれ独立に選択され、X4は、LeuまたはIleであり、Zmは、任意のmアミノ酸の配列であり、前記アミノ酸は、天然でも非天然でもよく、D−またはL−でもよく、同一でも異なっていてもよく、mは、1〜10の数であり、X5は、任意のL−またはD−アミノ酸である、ペプチド。
[態様2]
前記ペプチドの長さが、17〜25アミノ酸であり、任意選択で前記ペプチドの長さが20アミノ酸である、態様1に記載のペプチド。
[態様3]
X1が、D−Asnである、態様1または態様2に記載のペプチド。
[態様4]
X5が、L−ThrまたはD−Thrである、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
[態様5]
X4が、Leuである、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
[態様6]
nが5であり、および/またはmが6である、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
[態様7]
Bnが、AVPNL(配列番号4)、KVPNL(配列番号5)またはK(ビオチン)VPNLである、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
[態様8]
Zmが、AQKVAR(配列番号6)である、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
[態様9]
前記ペプチドのアミノ酸配列が、
H2N−[D−Asn]−AVPNLRGDLQVLAQKVART−COOH(配列番号7);
H2N−[D−Asn]−KVPNLRGDLQVLAQKVART−COOH(配列番号8);
H2N−[D−Asn]−K(ビオチン)VPNLRGDLQVLAQKVART−COOH(配列番号8);
H2N−[D−Asn]−KVPNLRGDLQVLAQKVAR[D−Thr]−COOH(配列番号9);
H2N−[D−Asn]−K(ビオチン)VPNLRGDLQVLAQKVAR[D−Thr]−COOH(配列番号9);および
H2N−[D−Asn]−AVPNLRGDLQVLAQKVAR[D−Thr]−COOH(配列番号10)
からなる群から選択される、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
[態様10]
前記ペプチドが、H2N−[D−Asn]−AVPNLRGDLQVLAQKVART−COOH(配列番号7)である、態様9に記載のペプチド。
[態様11]
前記ペプチドが、Nアセチル化および/またはCアミド化されている、前記態様のいずれか一項に記載のペプチド。
[態様12]
治療的部分、ポリマー、ポリペプチドおよび/または検出可能な部分に直接もしくはリンカーを介してコンジュゲートした態様1から11のいずれか一項に記載のペプチドを含むコンジュゲート。
[態様13]
前記治療的部分が、抗がん剤を含む、態様12に記載のコンジュゲート。
[態様14]
前記抗がん剤が、オーリスタチン、マイタンシノイド、チューブリシン、デュオカルマイシン、カリケアマイシン、アルファ−アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、イリノテカンおよびインドールカルボキサミド、またはその類似体、誘導体、プロドラッグもしくは活性代謝物からなる群から選択される、態様13に記載のコンジュゲート。
[態様15]
前記抗がん剤が、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、メルタンシン(DM1)、ラブタンシン(DM4)またはセンタナマイシンを含む、態様14に記載のコンジュゲート。
[態様16]
前記治療的部分が、177Lu、90Y、211At、213Bi、212Pb、225Ac、223Ra、44Sc、67Ga、131I、188Re、186Reおよび67Cuからなる群から選択される放射性同位元素を含む、態様12から15のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[態様17]
前記検出可能な部分が、核磁気共鳴映像法(MRI)、磁気共鳴分光法(MRS)、単光子放出コンピュータ断層撮影法(SPECT)、陽電子放射断層撮影法(PET)または光学的画像化によって検出可能である、態様12から16のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[態様18]
前記検出可能な部分が、フルオロフォア、放射性核種またはスピン標識を含む、態様17に記載のコンジュゲート。
[態様19]
前記検出可能な部分が、68Ga、IRDye(登録商標)700、IRDye(登録商標)800、フルオレセインイソチオシアナート(FITC)、89Zr、124I、64Cu、62Cu、18F、86Y、111In、131I、123I、67Gaまたは99mTcを含む、態様18に記載のコンジュゲート。
[態様20]
前記検出可能な部分が、キレート化剤を含むリンカーを介してペプチドとカップリングされた111Inを含み、任意選択で前記キレート化剤が、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、テトラアザシクロドデカン(tetrazacyclododecane)−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)またはエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含む、態様12から19のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[態様21]
前記ポリマーが、1つもしくは複数(例えば1つまたは2つ)のエチレングリコール基または1つもしくは複数(例えば1つまたは2つ)のポリエチレングリコール(PEG)鎖を含む、態様12から20のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[態様22]
前記1つまたは複数(例えば1つまたは2つ)のPEG鎖が、長さ1〜50個のエチレングリコール単位である、態様21に記載のコンジュゲート。
[態様23]
態様1から11のいずれか一項に記載のペプチドまたは態様12から22のいずれか一項に記載のコンジュゲート;および
薬学的に許容可能な担体
を含む医薬組成物。
[態様24]
医学に使用するための、態様1から11のいずれか一項に記載のペプチド、態様12から22のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは態様23に記載の医薬組成物。
[態様25]
哺乳動物対象においてαvβ6発現腫瘍の処置の方法に使用するための、態様1から11のいずれか一項に記載のペプチド、態様12から22のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは態様23に記載の医薬組成物。
[態様26]
前記腫瘍が、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍または膵腫瘍である、態様25に記載の使用のためのペプチド、コンジュゲートまたは組成物。
[態様27]
態様1から11のいずれか一項に記載のペプチド、態様12から22のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは態様23に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、αvβ6発現腫瘍を有する哺乳動物対象を処置する方法。
[態様28]
前記腫瘍が、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍または膵腫瘍である、態様27に記載の方法。
[態様29]
哺乳動物対象のαvβ6発現腫瘍を処置するための医薬の調製における態様1から11のいずれか一項に記載のペプチド、態様12から22のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは態様23に記載の医薬組成物の使用。
[態様30]
前記腫瘍が、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍または膵腫瘍である、態様29に記載の使用。
[態様31]
前記腫瘍がある対象に態様17から22のいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与する工程と、前記検出可能な部分を検出し、それにより前記腫瘍の画像を形成する工程とを含む、哺乳動物対象のαvβ6発現腫瘍を画像化する方法。
[態様32]
前記腫瘍が、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍または膵腫瘍である、態様31に記載の方法。
[態様33]
前記対象にコンジュゲートを投与する工程と、前記検出可能な部分を検出し、それにより前記対象におけるαvβ6発現腫瘍の存在を診断する工程とを含む、哺乳動物対象におけるがんの診断のin vivo方法に使用するための態様17から22のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[態様34]
αvβ6発現腫瘍を有すると疑われる哺乳動物対象に態様17から22のいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与する工程と、前記検出可能な部分を検出し、それにより対象におけるαvβ6発現腫瘍の存在を診断する工程とを含む、がん診断の方法。
Claims (15)
- αvβ6インテグリンに選択的に結合し、モチーフX1BnRGDLX2X3X4ZmX5(配列番号3)を含むアミノ酸配列を有するペプチドであって、式中、X1は、D−Asnであり、Bnは、任意のn数のアミノ酸の配列であり、前記アミノ酸は、天然でも非天然でもよく、D−またはL−でもよく、同一でも異なっていてもよく、nは、1〜10の数であり、X2およびX3は、任意のアミノ酸からそれぞれ独立に選択され、X4は、LeuまたはIleであり、Zmは、任意のm数のアミノ酸の配列であり、前記アミノ酸は、天然でも非天然でもよく、D−またはL−でもよく、同一でも異なっていてもよく、mは、1〜10の数であり、そして、X5は、任意のL−またはD−アミノ酸である、ペプチド。
- 前記ペプチドの長さが、17〜25アミノ酸であり、任意選択で前記ペプチドの長さが20アミノ酸である、および/または、X 5 が、L−Thr若しくはD−Thrである、および/または、ここにおいて、X 4 が、Leuである、請求項1に記載のペプチド。
- nが5であり、および/またはmが6である、ならびに/あるいは、B n が、AVPNL(配列番号4)、KVPNL(配列番号5)またはK(ビオチン)VPNLである、ならびに/あるいは、Z m が、AQKVAR(配列番号6)である、請求項1または請求項2に記載のペプチド。
- 前記ペプチドのアミノ酸配列が、
H2N−[D−Asn]−AVPNLRGDLQVLAQKVART−COOH(配列番号7);
H2N−[D−Asn]−KVPNLRGDLQVLAQKVART−COOH(配列番号8);
H2N−[D−Asn]−K(ビオチン)VPNLRGDLQVLAQKVART−COOH(配列番号8);
H2N−[D−Asn]−KVPNLRGDLQVLAQKVAR[D−Thr]−COOH(配列番号9);
H2N−[D−Asn]−K(ビオチン)VPNLRGDLQVLAQKVAR[D−Thr]−COOH(配列番号9);および
H2N−[D−Asn]−AVPNLRGDLQVLAQKVAR[D−Thr]−COOH(配列番号10)
からなる群から選択される、請求項1−3のいずれか一項に記載のペプチド。 - 前記ペプチドが、Nアセチル化および/またはCアミド化されている、請求項1−4のいずれか一項に記載のペプチド。
- 治療的部分、ポリマー、ポリペプチドおよび/または検出可能な部分に直接もしくはリンカーを介してコンジュゲートした請求項1−5のいずれか一項に記載のペプチドを含むコンジュゲート。
- 前記治療的部分が、抗がん剤を含み、任意選択で、前記抗がん剤が、オーリスタチン、マイタンシノイド、チューブリシン、デュオカルマイシン、カリケアマイシン、アルファ−アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、イリノテカンおよびインドールカルボキサミド、またはそのプロドラッグもしくは活性代謝物からなる群から選択され、そして、任意選択で、前記抗がん剤が、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、メルタンシン(DM1)、ラブタンシン(DM4)またはセンタナマイシンを含む、請求項6に記載のコンジュゲート。
- 前記治療的部分が、177Lu、90Y、211At、213Bi、212Pb、225Ac、223Ra、44Sc、67Ga、131I、188Re、186Reおよび67Cuからなる群から選択される放射性同位元素を含む、請求項6又は7のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 前記検出可能な部分が、核磁気共鳴映像法(MRI)、磁気共鳴分光法(MRS)、単光子放出コンピュータ断層撮影法(SPECT)、陽電子放射断層撮影法(PET)または光学的画像化によって検出可能であり、そして、任意選択で、前記検出可能な部分が、フルオロフォア、放射性核種またはスピン標識を含み、そして、任意選択で、前記検出可能な部分が、 68 Ga、IRDye(登録商標)700、IRDye(登録商標)800、フルオレセインイソチオシアナート(FITC)、 89 Zr、 124 I、 64 Cu、 62 Cu、 18 F、 86 Y、 111 In、 131 I、 123 I、 67 Gaまたは 99m Tcを含む、請求項6−8のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記検出可能な部分が、キレート化剤を含むリンカーを介してペプチドとカップリングされた111Inを含み、任意選択で前記キレート化剤が、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、テトラアザシクロドデカン(tetrazacyclododecane)−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)またはエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含み、ならびに/あるいは、前記ポリマーが、1つもしくは複数の、好ましくは、1つまたは2つの、エチレングリコール基または1つもしくは複数の、好ましくは、1つまたは2つの、ポリエチレングリコール(PEG)鎖を含み、そして、任意選択で、前記1つまたは複数の、好ましくは、1つまたは2つの、のPEG鎖が、長さ1〜50個のエチレングリコール単位である、請求項6−9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 請求項1−5のいずれか一項に記載のペプチドまたは請求項6−10のいずれか一項に記載のコンジュゲート;および
薬学的に許容可能な担体
を含む医薬組成物。 - 医学に使用するための、請求項1−5のいずれか一項に記載のペプチド、請求項6−10のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは請求項11に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物対象においてαvβ6発現腫瘍の処置の方法に使用するための、請求項1−5のいずれか一項に記載のペプチド、請求項6−10のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍が、頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍または膵腫瘍である、請求項13に記載の使用のためのペプチド、コンジュゲートまたは組成物。
- 前記対象にコンジュゲートを投与する工程と、前記検出可能な部分を検出し、それにより前記対象におけるαvβ6発現腫瘍の存在を診断する工程とを含む、哺乳動物対象におけるがんの診断のin vivo方法に使用するための請求項9又は10のいずれかに記載のコンジュゲート。
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