JP2020517627A - 自己免疫性水疱症の治療のためのコバーシン - Google Patents
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Abstract
Description
補体系は、外敵の侵入に対抗する身体の自然防御メカニズムの欠くことのできない一部であり、炎症過程にも関与する。血清中および細胞表面の30種を超えるタンパク質が補体系の機能発揮および調節に関与している。近年、有益な過程および病的過程の両方に関連し得る補体系の約35の公知の成分だけでなく、補体系自体が、血管新生、血小板活性化、グルコース代謝および精子形成のように多様な機能を有する少なくとも85の生物学的経路と相互作用することが明らかになった。
ロイコトリエンB4(LTB4)は、記載された、最も強力な走化性および化学運動性エイコサノイドであり、インテグリンのアップレギュレーションを介して好中球の血管内皮への接着を促進する[1]。LTB4は、また、好中球に関する完全な分泌促進物質であり、その凝集を誘導し、微小血管透過性を増加させる。LTB4は、ナチュラルキラー細胞、単球および好酸球を動員および活性化する。LTB4は、スーパーオキシドラジカルの形成を増加させ[2]、組織の炎症を増強および延長するおそれがある、いくつかの炎症促進性サイトカインおよびメディエーターの産生を含む遺伝子発現をモジュレートする[3、4]。LTB4は、また、適応免疫応答の誘導および管理に役割を果たす。例えば、流入領域リンパ節への樹状細胞の輸送の調節[5、6]、肺T細胞からのTh2サイトカインIL−13の産生[7]、抗原特異的エフェクターCD8+ T細胞の動員[8]ならびにヒトBリンパ球の活性化および増殖[9]である。
身体の最大の器官である皮膚は、異なる5層からできている。表皮は、皮膚の最も外側の保護層であり、これは、表皮(これと真皮が外皮を構成する)と皮下組織との間の真皮に接着している。真皮は、密で不規則な結合組織から主としてなり、基底膜を経由して表皮と堅固に結合している。真皮と表皮とが接着するために特殊なタンパク質および構造が必要であり、これらの層の分離が、水疱またはブラ(bulla)を発生させる。
WO2004/106369(Evolutec Limited[25])は、補体阻害剤に関する。開示される補体阻害剤の特定のサブセットは、C5に方向づけられ、補体活性化経路のいずれかによりC5がC5aおよびC5bに開裂されるのを防止する。このようなC5開裂阻害剤の特定の例は、Ornithdoros moubata種のマダニによって産生されるタンパク質であり、このタンパク質は、WO2004/106369の図4に示されるアミノ酸配列のアミノ酸19〜168からなるタンパク質である。WO2004/106369では、このタンパク質は、名称「EV576」および「OmCIタンパク質」で知られており、より最近には、「コバーシン(Coversin)」として知られている(例えば、2016年3月28日にオンラインで公表された、Joreら、Nature Structural & Molecular Biology、Structural basis for therapeutic inhibition of complement C5 − doi:10.1038/nsmb.3196を参照されたい)。このタンパク質は、本明細書において「コバーシン」と称される。
対象は、AIBDを有し得る、有する疑いがあり得る、または発生する危険があり得る。
1. 薬物:大部分のBP誘導医薬は、スルフヒドリル基を含有または遊離する(ペニシラミン、カプトプリル、ペニシリンおよびその誘導体、フロセミド、ならびにいくつかのセファロスポリン)。フェノール環含有薬物(一部のセファロスポリンおよびアセチルサリチル酸)、カプトプリル以外のアンジオテンシン変換酵素阻害剤、大部分の非ステロイド系抗炎症薬、ワクチンなどの免疫調節薬、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤(グリプチン)、特にビルダグリプチン、およびTNF−α遮断薬も、BPを誘導すると報告されている。
2. ウイルス:ワクチン接種後
3. UVまたはX線照射
が含まれる。
対象は、治療の結果として、徴候の発生率の減少、徴候の軽減、徴候の発生もしくは再発生の阻害もしくは遅延、またはその組合せを有し得る。好ましくは、治療は、典型的な疾患症状の徴候の減少を生じる。例えば、これは、水疱のサイズの減少、水疱の数の減少、罹患した体表面のパーセンテージの減少、水疱の滲出度の減少、そう痒症の減少、または水疱に起因する感染症の発生率および/または重症度の減少に現れ得る。一部の対象は、徴候の完全消散を有し、さらなる再発を有さない。
好ましい対象、薬剤、用量およびその他は、本明細書に開示される通りである。
本発明の一実施形態により、薬剤は、コバーシン自体またはその機能的等価物である。以下において、「コバーシン型タンパク質」という用語は、「図2に示されるアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質またはその機能的等価物」についての略記として使用される。
配列番号22(GB1706406.4の配列番号5)は、配列番号4が、Met114をGlnに、Met116をGlnに、Leu117をSerに、Asp118をAsnに、Ala119をGlyに、Gly120をSerに、Gly121をAlaに、Leu122をAspに、Glu123をAspにおよびVal124をLysに変更するように改変された改変コバーシンのアミノ酸配列である。(コバーシンバリアント1)
配列番号23(GB1706406.4の配列番号6)は、配列番号4が、Ala44をAsnに、Met116をGlnに、Leu117をSerに、Gly121をAlaに、Leu122をAspに、Glu123をAlaにおよびAsp149をGlyに変更するように改変された改変コバーシンのアミノ酸配列である。(コバーシンバリアント2)
配列番号24(GB1706406.4の配列番号7)は、配列番号4が、Ala44をAsnに、Met116をGlnに、Leu122をAspにおよびAsp149をGlyに変更するように改変された改変コバーシンのアミノ酸配列である。(コバーシンバリアント3)
配列番号25(GB1706406.4の配列番号8)は、配列番号4が、Ala44をAsnに変更するように改変された改変コバーシンのアミノ酸配列である。(コバーシンバリアント4)
配列番号26(GB1706406.4の配列番号9)は、配列番号4のアミノ酸位置114〜124(配列番号2のアミノ酸位置132〜142)のベータHとアルファ2との間のループのアミノ酸配列である。
配列番号27(GB1706406.4の配列番号10)は、コバーシンバリアント1における配列番号4(配列番号22)のアミノ酸位置114〜124のベータHとアルファ2との間のループのアミノ酸配列である。
配列番号28(GB1706406.4の配列番号11)は、コバーシンバリアント2における配列番号4(配列番号23)のアミノ酸位置114〜124のベータHとアルファ2との間のループのアミノ酸配列である。
配列番号29(GB1706406.4の配列番号12)は、コバーシンバリアント3における配列番号4(配列番号24)のアミノ酸位置114〜124のベータHとアルファ2との間のループのアミノ酸配列である。
(i)配列番号4の114〜124位に、以下の置換(a)〜(j):
a. Met114が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThrで置換されている;
b. Met116が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThrで置換されている;
c. Leu117が、Ser、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、またはProで置換されている;
d. Asp118が、Asn、Gln、Arg、Lys、Gly、Ala、Leu、Ser、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、His、またはThrで置換されている;
e. Ala119が、Gly、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHisで置換されている;
f. Gly120が、Ser、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHisで置換されている;
g. Gly121が、Ala、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHisで置換されている;
h. Leu122が、Asp、Glu、Asn、Ala、Gln、Arg、Lys、Pro、またはHisで置換されている;
i. Glu123が、Asp、Ala、Gln、Asn、Arg、Lys、Gly、Leu、Ser、Ile、Phe、Tyr、Pro、His、またはThrで置換されている;
j. Val124が、Lys、Gln、Asn、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThrで置換されている
のうち1または2以上がなされており;または/および
(ii)配列番号4中のAla44が、Asn、Asp、Gln、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHisで置換されている]
または改変コバーシンポリペプチドのN末端から最大5つのアミノ酸が欠失されているその断片を含み得る。
−Met−Trp−Met−Leu−Asp−Ala−Gly−Gly−Leu−Glu−Val− (配列番号26)
最初のMetは、配列番号4の114位および配列番号2の132位にある。
a. Met114が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはGlnまたはAlaで置換されている;
b. Met116が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはGlnまたはAlaで置換されている;
c. Leu117が、Ser、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、またはPro、好ましくはSerまたはAlaで置換されている;
d. Asp118が、Asn、Gln、Arg、Lys、Gly、Ala、Leu、Ser、Ile、Phe、Tyr、Met Pro、His、またはThr、好ましくはAsnで置換されている;
e. Ala119が、Gly、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはGlyまたはAsnで置換されている;
f. Gly120が、Ser、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはSerまたはAsnで置換されている;
g. Gly121が、Ala、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはAlaまたはAsnで置換されている;
h. Leu122が、Asp、Glu、Asn、Ala、Gln、Arg、Lys、Pro、またはHis、好ましくはAspまたはAlaで置換されている;
i. Glu123が、Asp、Ala、Gln、Asn、Arg、Lys、Gly、Leu、Ser、Ile、Phe、Tyr、Pro、His、またはThr、好ましくはAsp、Ala、GlnまたはAsnで置換されている;
j. Val124が、Lys、Gln、Asn、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはLysまたはAlaで置換されている
のうち1または2以上がなされるように改変されている。
a. Met114が、Glnで置換されている;
b. Met116が、Glnで置換されている;
c. Leu117が、Serで置換されている;
d. Asp118が、Asnで置換されている;
e. Ala119が、Glyで置換されている;
f. Gly120が、Serで置換されている;
g. Gly121が、Alaで置換されている;
h. Leu122が、Aspで置換されている;
i. Glu123が、Asp、またはAlaで置換されている;
j. Val124が、Lysで置換されている
のうち1または2以上がなされるように改変することができる。
a. Met114が、Glnで置換されている;
b. Met116が、Glnで置換されている;
c. Leu117が、Serで置換されている;
d. Asp118が、Asnで置換されている;
e. Ala119が、Glyで置換されている;
f. Gly120が、Serで置換されている;
g. Gly121が、Alaで置換されている;
h. Leu122が、Aspで置換されている;
i. Glu123が、Aspで置換されている;
j. Val124が、Lysで置換されている
が存在するように改変することができる。
a. Met114が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはGlnで置換されている;
b. Leu117が、Ser、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、またはPro、好ましくはSerで置換されている;
c. Gly121が、Ala、Asp、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはAlaで置換されている;
d. Leu122が、Asp、Glu、Asn、Gln、Arg、Lys、Pro、またはHis、好ましくはAspで置換されている;
e. Glu123が、Asp、Ala、Gln、Asn、Arg、Lys、Gly、Leu、Ser、Ile、Phe、Tyr、Pro、His、またはThr、好ましくはAspで置換されている
が存在するように改変することができる。
a. Met116は、Glnで置換されている;
b. Leu117は、Serで置換されている;
c. Gly121は、Alaで置換されている;
d. Leu122は、Aspで置換されている;
e. Glu123は、Alaで置換されている。
a. Met116が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはGlnで置換されている;
b. Leu122が、Asp、Glu、Asn、Gln、Arg、Lys、Pro、またはHis、好ましくはAspで置換されている;
が存在するように改変することができる。
a. Met116は、Glnで置換されている;
b. Leu122は、Aspで置換されている。
a. Met114が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはGlnまたはAla、例えばGlnで置換されている;
b. Met116が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはGlnまたはAla、例えばGlnで置換されている;
c. Leu117が、Ser、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、またはPro、好ましくはSerまたはAla、例えばSerで置換されている;
d. Asp118が、Asn、Gln、Arg、Lys、Gly、Ala、Leu、Ser、Ile、Phe、Tyr、Met Pro、His、またはThr、好ましくはAsnで置換されている;
e. Ala119が、Gly、Asp、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはGlyまたはAsn、例えばGlyで置換されている;
f. Gly120が、Ser、Asp、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはSerまたはAsn、例えばSerで置換されている;
g. Gly121が、Ala、Asp、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはAlaまたはAsn、例えばAlaで置換されている;
h. Leu122が、Asp、Glu、Asn、Gln、Arg、Lys、Pro、またはHis、好ましくはAspまたはAla、例えばAspで置換されている;
i. Glu123が、Asp、Ala、Gln、Asn、Arg、Lys、Gly、Leu、Ser、Ile、Phe、Tyr、Pro、His、またはThr、好ましくはAsp、Ala、GlnまたはAsn、例えばAspまたはAlaで置換されている;
j. Val124が、Lys、Gln、Asn、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはLysまたはAla、例えばLysで置換されている
のうち1または2以上が存在し、かつ追加的に、配列番号4中のAla44(配列番号2中のAla62)が、Asn、Asp、Gln、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはAsnで置換されるように改変することができる。
a. Met116が、Glnで置換されている;
b. Leu117が、Serで置換されている;
c. Gly121が、Alaで置換されている;
d. Leu122が、Aspで置換されている;
e. Glu123が、Alaで置換されている
が存在し、かつ配列番号4中のAla44が、Asnで置換されるように改変することができる。
a. Met116が、Glnで置換されている;
b. Leu122が、Aspで置換されている
が存在し、かつ配列番号4中のAla44がAsnで置換されるように改変されている。
a. Met116が、Glnで置換されている;
b. Leu117が、Serで置換されている;
c. Gly121が、Alaで置換されている;
d. Leu122が、Aspで置換されている;
e. Glu123が、Alaで置換されている
が存在し、配列番号4中のAla44が、Asnで置換され、配列番号4のAsp149が、Gly149で置換されるように改変することができる。
a. Met116が、Glnで置換されている;
b. Leu122が、Aspで置換されている
が存在し、
配列番号4中のAla44が、Asnで置換され、配列番号4のAsp149が、Gly149で置換されるように改変することができる。
ASPAAPAPASPAAPAPSAPA(配列番号15);
AAPASPAPAAPSAPAPAAPS(配列番号16);
APSSPSPSAPSSPSPASPSS(配列番号17)、
SAPSSPSPSAPSSPSPASPS(配列番号18)、
SSPSAPSPSSPASPSPSSPA(配列番号19)、
AASPAAPSAPPAAASPAAPSAPPA(配列番号20)および
ASAAAPAAASAAASAPSAAA(配列番号21)
または、これらの配列の全体もしくは部分としてのこれらの配列の環状並び替えバージョンもしくは多量体から選択されるアミノ酸配列を含み得る。例えば、PAS配列中に存在するリピートのうち1つの5〜40、10〜30、15〜25、18〜20、好ましくは、20〜30または30コピー、すなわち配列番号15〜21のうち1つ、好ましくは15が存在し得る。好ましくは、PAS配列は、配列番号15の30コピーを含むか、またはそれからなる。好ましくは、PAS配列は、コバーシン型タンパク質のN末端と(直接またはリンカー配列を介して)融合され、ある特定の好ましい実施形態では、コバーシン型タンパク質は、配列番号2のアミノ酸19〜168を含むか、またはそれからなっていてもよい(例えば、融合タンパク質は、(a)配列番号15の30コピーからなるPAS配列および(b)配列番号2のアミノ酸19〜168を含み、その際、(a)は、(b)のN末端に直接またはリンカー配列を介して融合されている)。
コバーシン型タンパク質は、投与が実施されるために医療従事者を必要とせず、これらの分子は迅速に吸収される。対照的に、多くの組換え抗体は、非常にゆっくりと吸収され、結果として長時間かけて(例えば静脈内に)注入する必要がある。したがって、このような分子の投与は、また、医療従事者を必要とする。したがって、C5多型を有する対象における補体経路の活性化を阻害することに、より有効であるという利点を有するだけでなく、コバーシン型タンパク質は、また、エクリズマブのような抗体などの他の薬剤よりも投与が容易であるという利点を有する。
Sitaruら、2005[43]によって記載されたプロトコールの修正版を使用して、抗体導入EBAを誘導した。各処置群においてマウス5匹を試験した。簡潔には、マウスにアフィニティー精製抗Col7 IgG、50μgを0、2、および4日目に皮下注射した。抗Col7 IgGの最初の注射の4日前(−2日目)から開始して、3つの異なる用量のコバーシンをマウスに1日2回皮下注射した。11日目の最終日まで実験全体にわたりこの適用を継続した。対照群では、マウスに皮下のビヒクルのみまたは20mg/kgメチルプレドニゾロンを1日1回投与した。
本研究は、各実験群あたりマウス5匹で以下の実験群を含んでいた:
1. ビヒクル(PBS)対照群
2. 125μg/kgコバーシン 1日2回 s.c.
3. 2500μg/kgコバーシン 1日2回 s.c.
コバーシン18mgを無菌水0.6mlで復元して、濃度30mg/mlを達成し、小分けし、最終的に希釈するまで−20℃で保存した。
GraphPad Prism 7を使用して行った二元配置ANOVAによって処置群間のABSAを評価した。
臨床所見および処置の有効性
実験1では、コバーシンは、罹患絶対体表面積(ABSA)によって測定された皮膚炎を用量依存的に回復させた。2.5mg/kgコバーシンは、ABSAを減少させるのに有効であった(図6)。陰性対照(ビヒクル)群におけるABSAは、実験1で約7%であったが、これは、このモデルで達成された典型的な値である。陰性対照群の全てのマウスは、類似の炎症応答を示した。
4人の水疱性類天疱瘡患者由来の水疱液中のC5aおよびLTB4のレベルを検査した。4人の患者のそれぞれの結果を図9A(C5a)および9B(LTB4)に示す。急性BPのため入院クリニックに入院したBP患者4人の水疱からシリンジで水疱液を吸引した。試料を直ちに液体窒素で凍結した。R&D Systems製のELISAキットを使用して液中のLTB4およびC5aレベルを測定した。
さらなる実験では、PAS−L−コバーシンの効果を評価した。0.1mg/kg、10mg/kg、1mg/kg PAS−L−コバーシン、または2.5mg/kgコバーシンでマウスを処置し、実験を上記のように実施した。PAS−L−コバーシンは、コバーシン配列のN末端に融合されたPAS配列を有し、このコバーシン配列は、LTB4と結合するがC5と結合しないように変異されていた(「L−コバーシン」と呼ぶ)。L−コバーシン配列の配列は、以下の残基が改変されている、成熟コバーシン配列(配列番号4)のバリアントである:Ala44をAsnに、Met116をGlnに、Leu117をSerに、Gly121をAlaに、Leu122をAspに、Glu123をAlaに、およびAsp149をGlyに(バリアント2と呼ばれる、配列は、dsesdctgse pvdafqafse gkeayvlvrs tdpkardclk gepNgekqdn tlpvmmtfkn gtdwastdwt ftldgakvta tlgnltqnre vvydsqshhc hvdkvekevp dyemwQSdag ADAveveccr qkleelasgr nqmyphlkGc(配列番号23)、配列中、配列番号4のネイティブなコバーシン配列と比べた変化を大文字で示す)。PAS−L−Covの分子量の方が高いので、10mg/kg PAS−L−Covは、2.5mg/kgコバーシンに相当する。第1の実験(図6A)では、PAS−L−コバーシンの1mg/kg用量でも0.1mg/kg用量でもなく、10mg/kg用量が、対照と比較してABSAを減少させた。第2の実験(図6B)では、PAS−L−コバーシンの1mg/kg用量でも0.1mg/kg用量でもなく、10mg/kg用量が、対照と比較してABSAを減少させた。10mg/kg用量のPAS−L−コバーシンは、モル当量の2.5mg/kg用量のコバーシンほど有効ではなかった(とはいえ、10mg/kg用量のPAS−L−コバーシンは、第2の実験で統計的に有意な効果を示す)。これは、コバーシンの二重阻害活性(C5およびLTB4の阻害)がこのモデルにおいて改善された治療上の利益を実現することを示唆している。
[1] Hoover et al, 1984, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 81, 2191-2193
[2] Harrison and Murphy, 1995, J. Biol. Chem. 270, 17273-17276
[3] Ford-Hutchinson, 1990, Crit. Rev. Immunol. 10, 1-12
[4] Showell et al., 1995, J. Pharm. Exp. Ther. 273, 176-184
[5] Klaas et al, 2005 J. Exp. Med. 201, 1281-1292
[6] Del Prete et al, 2007 Blood, 109, 626-631
[7] Miyahara et al, 2006 A llergol Int. 55, 91-7
[8] Taube et al, 2006 J. Immunol. 176, 3157-3164
[9] Yamaoka et al, 1989 J. Immunol. 143, 1996-2000
[10] Yokomizo et al, 1997 Nature 387, 620-624
[11] Yokomizo et al, 2000 J. Exp. Med. 192, 421-432
[12] Tager and Luster, 2003 Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 69, 123-134
[13] Yokomizo et al., 2001, J. Biol. Chem. 276, 12454-12459
[14] Kim, N. D. and Luster, A.D. (2007) The Scientific World Journal 7, 1307-1328.
[15] Kim et al., 2006. J. Exp. Med. 203, 829-835
[16] Noiri et al., 2000 Proc Nat Acad Sci USA 97, 823-828
[17] Lundeen et al., 2006 . J. Immunol. 177, 3439-3447
[18] Shao et al, 2006 . J. Immunol. 176, 6254-6261
[19] Chen et al., 2006 . J. Exp. Med. 203, 837-842
[20] Sebaldt et al., 1990 Proc Natl Acad Sd. U.S.A. 8, 6974-6978
[21] Curry et al., 2005 Journal of the American Animal Hospital Association 41 , 298- 309
[22] Dube et al., 1998. Zileuton: the first leukotriene inhibitor for use in the management of chronic asthma. In: Drazen JM, Dahlen S, Lee TH, eds. Five-lipoxygenase Products in Asthma. New York, NY: Marcel Dekkar, Inc
[23] Sharma and Mohammed, 2006 Immunopharmacology 14, 10-16
[24] Venning, V. A., British Journal of Dermatology, Volume 167, Issue 6, pages 1200-1214, December 2012
[25] WO2004/106369
[26] Ujiie, H., et al.,J Immunol. 2014 Nov 1;193(9):4415-28
[27] Sezin T, et al, The Journal of Investigative Dermatology (2017), doi: 10.1016/j.jid.2016.12.021.
[28]Schmidt, E. E., Dtsch Arztebl Int. 2011 Jun; 108(23): 399-405.
[29] Bagci IS, et al, Bullous pemphigoid, Autoimmun Rev (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2017.03.010
[30] Murrell et al Definitions and outcome measures for bullous pemphigoid: Recommendations by an international panel of experts. J Am Acad Dermatol. 2012 Mar;66(3):479-85
[31] Roversi, P et al Journal of Biological Chemistry 2013, 288(26) 18789-18802
[32] Guo, R.F. and P.A. Ward, Annu Rev Immunol, 2005, 23: p. 821-52
[33] Ricklin D & Lambris J, Nature Biotechnology, 25: 1265-1275 (2007)
[34] Nishimura, J et al., New Engl J. Med., 30;7: 632-639 (2014)
[35] Breustedt D.A., Schonfeld D.L., Skerra A. (2006) Comparative ligand-binding analysis of ten human lipocalins. Biochim Biophys Acta 1764(2):161-173.
[36] Terpe K, Appl Microbiol Biotechnol, 60: 523-33, 2003
[37] Schlapschy M, et al Protein Eng Des Sel. 2013 Aug;26(8):489-501
[38] Kuhn et al Bioconjugate Chem., 2016, 27 (10), pp 2359-2371
[39] Sambrook et al (2000)
[40] Fernandez & Hoeffler (1998)
[41] Ausubel et al. (1991)
[42] Remington's Pharmaceutical Sciences; Mack Pub. Co., N.J. 1991
[43] Sitaru, C., et al. J Clin Invest 2005;115:870-8.
[44] Sezin, T PhD thesis, Lubeck University 2016 http://www.zhb.uni-luebeck.de/epubs/ediss1702.pdf
[45] Hellberg, L., et al Journal of Investigative Dermatology (2013) 133, 2390-2399.
[46] Sezin T, Krajewski M, Wutkowski A, Mousavi S, Chakievska L, Bieber K, et al. The Leukotriene B4 and Its Receptor BLT1 Act as Critical Drivers of Neutrophil Recruitment in Murine Bullous Pemphigoid-Like Epidermolysis Bullosa Acquisita. J Invest Dermatol. 2017, 137(5):1104-13.
Claims (23)
- 対象に、図2におけるアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質またはこのタンパク質の機能的等価物である薬剤の治療または予防有効量を投与することを含む、対象におけるAIBDを治療または予防する方法。
- 対象におけるAIBDを治療または予防する方法における使用のための、図2におけるアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質またはこのタンパク質の機能的等価物である薬剤。
- 対象に、図2におけるアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質またはこのタンパク質の機能的等価物をコードする核酸分子である薬剤の治療または予防有効量を投与することを含む、対象におけるAIBDを治療または予防する方法。
- 対象におけるAIBDを治療または予防する方法における使用のための、図2におけるアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質またはこのタンパク質の機能的等価物をコードする核酸分子である薬剤。
- 薬剤が、配列番号2のアミノ酸19〜168の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含むタンパク質であるか、またはそれをコードし、
前記タンパク質が、C5と結合して、コンバターゼによる補体C5の補体C5aおよび補体C5bへの開裂を防止し、および/またはLTB4に結合する、
請求項1もしくは3のいずれか一項に記載の方法または請求項2もしくは4のいずれか一項に記載の使用のための薬剤。 - 薬剤が、配列番号2のアミノ酸19〜168の配列と少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含むタンパク質であるか、またはそれをコードし、
前記タンパク質が、C5と結合して、コンバターゼによる補体C5の補体C5aおよび補体C5bへの開裂を防止し、および/またはLTB4に結合する、
請求項1、3もしくは5のいずれか一項に記載の方法または請求項2、4もしくは5のいずれか一項に記載の使用のための薬剤。 - 薬剤が、配列番号2のアミノ酸19〜168の配列を含むか、またはそれからなるタンパク質であるか、またはそれをコードする、請求項1、3もしくは5から6のいずれか一項に記載の方法、または請求項2、4もしくは5から6のいずれか一項に記載の使用のための薬剤。
- 薬剤が、最大で10のアミノ酸置換、挿入または欠失がなされた、配列番号2のアミノ酸19〜168の配列を含むタンパク質であるか、またはそれをコードし、
タンパク質が、C5と結合して、コンバターゼによる補体C5の補体C5aおよび補体C5bへの開裂を防止し、および/またはLTB4に結合する、
請求項1もしくは3のいずれか一項に記載の方法、または請求項2もしくは4のいずれか一項に記載の使用のための薬剤。 - 薬剤が、請求項4から7のいずれかに記載のタンパク質の断片であるか、またはそれをコードし、
タンパク質が、C5と結合して、コンバターゼによる補体C5の補体C5aおよび補体C5bへの開裂を防止し、および/またはLTB4に結合する、
請求項1もしくは3のいずれか一項に記載の方法、または請求項2もしくは4のいずれか一項に記載の使用のための薬剤。 - 薬剤が、皮下投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための薬剤。
- 対象が、ヒトである、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための薬剤。
- 薬剤が、対象において可能な限り多くの利用可能なC5および/またはLTB4、好ましくは、全ての利用可能なC5と結合するために十分な用量で投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための薬剤。
- 薬剤が、対象において全ての利用可能なC5および/またはLTB4と結合するために必要なモル用量の1.5倍の用量で投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための薬剤。
- 方法が、対象に、薬剤の初回負荷用量を投与すること、および次にその維持用量を投与することを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための薬剤。
- 初回維持用量および1または2以上のさらなる維持用量がある、請求項14に記載の方法。
- 方法が、第2のAIBD治療の投与をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための薬剤。
- 第2のAIBD治療が、全身コルチコステロイド療法、局所コルチコステロイド療法、免疫抑制療法および免疫抑制生物学的療法から選択される、請求項16に記載の方法または使用のための薬剤。
- コルチコステロイドが、プレドニゾンおよびプレドニゾロンから選択され、免疫抑制療法が、メチルプレドニゾロン、ミコフェノレート、アザチオプリン、ダプソンおよびシクロホスファミドから選択され、免疫抑制生物学的療法が、リツキシマブおよび静脈内免疫グロブリンG(IVIG)から選択される、請求項17に記載の方法または使用のための薬剤。
- AIBDが、水疱性類天疱瘡またはEBA、好ましくは水疱性類天疱瘡である、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための薬剤。
- 配列番号2のアミノ酸19〜168を含むタンパク質の機能的等価物が、(a)配列番号2のアミノ酸19〜168の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列、および(b)第2の配列を含む融合タンパク質であり、
前記融合タンパク質が、C5と結合して、コンバターゼによる補体C5の補体C5aおよび補体C5bへの開裂を防止し、および/またはLTB4と結合する、
前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための薬剤。 - 前記第2の配列が、PAS配列である、請求項20に記載の方法または使用のための薬剤。
- 前記融合タンパク質が、(a)配列番号15の30コピーからなるPAS配列および(b)(i)配列番号2のアミノ酸19〜168を含み、(a)が、(b)のN末端と融合されている、請求項20または21に記載の方法または使用のための薬剤。
- タンパク質または融合タンパク質が、C5と結合して、コンバターゼによる補体C5の補体C5aおよび補体C5bへの開裂を防止し、かつLTB4と結合する、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法または使用のための薬剤。
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GB202218084D0 (en) * | 2022-12-01 | 2023-01-18 | Volution Immuno Pharmaceuticals Sa | Fusion proteins |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010100396A1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-09-10 | Natural Environment Research Council | Modified omci as a complement inhibitor |
WO2010151526A1 (en) * | 2009-06-23 | 2010-12-29 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Bispecific antibodies that bind to complement proteins |
WO2011056972A2 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of treating a t cell mediated disorder |
WO2014160958A1 (en) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing the serum half-life of a therapeutic agent targeting complement c5 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6074642A (en) * | 1994-05-02 | 2000-06-13 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis |
CA2526083C (en) | 2003-06-02 | 2017-01-17 | Evolutec Limited | Complement inhibitors |
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GB0518443D0 (en) | 2005-09-09 | 2005-10-19 | Evolutec Ltd | Method of treating myasthenia gravis |
WO2007095230A2 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | TREATMENT OF AUTOIMMUNE BLISTERING DISEASE USING ANTI-IgE ANTIBODY |
WO2008029169A2 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Varleigh Limited | Method of treating respiratory disorders |
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US20100166748A1 (en) | 2007-03-22 | 2010-07-01 | Novartis Ag | C5 Antigens and Uses Thereof |
US8563521B2 (en) | 2007-06-21 | 2013-10-22 | Technische Universitat Munchen | Biological active proteins having increased in vivo and/or in vitro stability |
GB0802116D0 (en) | 2008-02-05 | 2008-03-12 | Natural Enviromental Res Counc | Treatment |
WO2010042548A2 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Carolus Therapeutics, Inc. | Methods of treating inflammation |
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TW201418707A (zh) | 2012-09-21 | 2014-05-16 | Alexion Pharma Inc | 補體組分c5拮抗劑之篩選分析 |
GB201410031D0 (en) * | 2014-06-05 | 2014-07-16 | Isis Innovation | Polypeptides and uses thereof |
GB201410116D0 (en) * | 2014-06-06 | 2014-07-23 | Volution Immuno Pharmaceuticals Sa | Method of treatment |
US20160168237A1 (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating a complement mediated disorder caused by an infectious agent in a patient |
ES2900998T3 (es) * | 2015-01-28 | 2022-03-21 | Ra Pharmaceuticals Inc | Moduladores de la actividad del complemento |
CA2988313A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Volution Immuno Pharmaceuticals Sa | Ornithodoros moubata complement inhibitor for use in the treatment of acute graft versus host disease |
EP3307318A4 (en) * | 2015-06-09 | 2019-01-16 | Children's Hospital Medical Center | DOSAGE ALGORITHM FOR COMPLEMENT INHIBITOR |
EP3307316A1 (en) | 2015-06-12 | 2018-04-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof |
WO2017044811A1 (en) * | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Bruce Andrien | Recombinant glycosylated eculizumab and eculizumab variants |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010100396A1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-09-10 | Natural Environment Research Council | Modified omci as a complement inhibitor |
WO2010151526A1 (en) * | 2009-06-23 | 2010-12-29 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Bispecific antibodies that bind to complement proteins |
WO2011056972A2 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of treating a t cell mediated disorder |
WO2014160958A1 (en) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing the serum half-life of a therapeutic agent targeting complement c5 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020517643A (ja) * | 2017-04-21 | 2020-06-18 | ヴォリューション イミュノ ファーマシューティカルズ エスエイ | 瘢痕性眼炎症障害の治療のためのコバーシン |
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