CN114364394A - 用于治疗冠状病毒感染及相关凝血病的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开内容提供了用于治疗SARS‑CoV‑2感染及相关病症的方法和组合物，该SARS‑CoV‑2感染及相关病症包括COVID‑19相关的凝血病。本公开内容的某些方面涉及用于治疗SARS‑CoV‑2感染的方法，其包括施用包含治疗有效量的NAPc2的组合物。其他方面涉及包含NAPc2的药物组合物，在某些情况下，所述药物组合物包含一种或多于一种额外的抗凝剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年3月29日提交的美国临时专利申请第63/167535号和于2020年5月26日提交的美国临时专利申请第63/030217号的优先权，所述申请通过引用整体并入本文。
序列表
本申请包含以ASCII格式提交的序列表，并在此通过引用整体并入本文。所述ASCII副本创建于2021年5月21日，命名为ARCA_P0061WO_Sequence Listing.txt，大小为41035字节。
技术领域
本发明至少涉及病毒学、免疫学、血液学和医药领域。
背景技术
随着冠状病毒流行病(COVID-19)的发展，在COVID-19患者中观察到越来越多的与免疫和炎症响应相关的严重并发症，例如包括中风在内的血栓形成以及不良预后有关的严重凝血病的生物标志物证据。从当前几项研究中可以明显看出，COVID-19疾病优先导致凝血酶原时间(PT)延长。严重的凝血病和血栓形成并发症(例如肺栓塞和中风)已成为严重的COVID-19感染的标志。最可靠的凝血生物标志物是D-二聚体测试，它在许多COVID-19患者体内达到非常高的水平(例如，16000μg/L至20000μg/L)，这表明他们正在经历凝血病。这种综合征在COVID-19中非常常见，所以它被称为COVID-19相关的凝血病(CAC)。
因此，对于SARS-CoV-2感染的对象，包括患有例如CAC相关症状和病症的对象，治疗方法和组合物的开发十分必要。
发明内容
本公开内容通过提供用于治疗或预防SARS-CoV-2感染和/或相关病症的方法和组合物来满足某些需求。因此，本公开内容的各方面提供了用于治疗SARS-CoV-2感染和/或COVID-19相关的凝血病对象的方法和组合物。
本公开内容的实施方案包括用于治疗SARS-CoV-2感染对象的方法、用于治疗COVID-19相关的凝血病(CAC)对象的方法、诊断方法、SARS-CoV-2疗效的评估方法、药物组合物、多肽、多核苷酸以及核酸。本公开内容的方法可以包括以下步骤中的至少1个、至少2个、至少3个或更多：诊断SARS-CoV-2感染对象，检测SARS-CoV-2感染对象的一种或多于一种症状，检测对象生物样品中的抗磷脂抗体，检测对象生物样品中的抗心磷脂抗体，检测对象的D-二聚体水平，诊断对象的凝血病，测量对象的血纤蛋白原水平，测量对象的白介素-6水平，诊断对象的血栓形成，诊断对象的弥散性血管内凝血，向对象提供NAPc2，向对象提供NAPc2变体，向对象提供rNAPc2，向对象提供抗凝剂，以及向对象提供凝血因子。特别预期在某些实施方案中可以省略一个或多于一个前述步骤。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对象的SARS-CoV-2感染的方法，该方法包括向对象提供治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含线虫抗凝蛋白c2(NAPc2)或NAPc2/脯氨酸。本公开内容的其他实施方案涉及用于治疗对象的COVID-19相关的凝血病(CAC)的方法，该方法包括向对象提供治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含线虫抗凝蛋白c2(NAPc2)或NAPc2/脯氨酸。
在一些实施方案中，药物组合物包含NAPc2。在一些实施方案中，组合物包含重组NAPc2(rNAPc2)。在一些实施方案中，药物组合物包含NAPc2/脯氨酸。药物组合物可以包含一种或多于一种额外的治疗剂。在一些实施方案中，方法还包括向对象提供额外的抗病毒治疗剂。在一些实施方案中，额外的抗病毒治疗剂是瑞德西韦、COVID-19恢复期血浆、抗SARS-CoV-2突起蛋白抗体，或其任意组合。在一些实施方案中，药物组合物不包含任何额外的治疗剂。药物组合物可包含一种或多于一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，对象被诊断患有SARS-CoV-2感染。对象的SARS-CoV-2感染可以通过本领域已知的任何手段包括例如逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)来进行诊断。在一些实施方案中，对象被确定具有一种或多于一种SARS-CoV-2感染症状。SARS-CoV-2感染的症状可能是例如，发烧、干咳、疲劳、食欲不振、喉咙痛、腹泻、味觉丧失或嗅觉丧失。在一些实施方案中，在症状出现后向对象提供药物组合物。在一些实施例中，对象未被诊断患有SARS-CoV-2感染。在一些实施方案中，在SARS-CoV-2感染症状出现之前提供药物组合物。例如，可以向处于感染风险或有发展为SARS-CoV-2感染风险的对象提供药物组合物。在一些实施方案中，对象被确定具有抗磷脂抗体。在一些实施方案中，方法还包括检测对象的抗磷脂抗体的存在。
在一些实施方案中，对象先前接受过针对SARS-CoV-2感染的治疗。在一些实施方案中，对象被确定对先前的治疗具有抗性。在一些实施方案中，对象先前未接受过针对SARS-CoV-2感染的治疗。在一些实施方案中，使用包含NAPc2或NAPc2/脯氨酸和1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或多于7种额外的治疗剂(例如，抗病毒剂、抗凝剂等)的药物组合物治疗对象。
在一些实施方案中，药物组合物通过皮下注射提供。在一些实施方案中，药物组合物通过静脉输液提供。在一些实施方案中，药物组合物每1天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每7天、每8天、每9天、每10天、每12天、每13天或每14天向对象提供。在一些实施方案中，药物组合物每隔一天向对象提供。在一些实施方案中，药物组合物在第一天、第二天、第三天、第四天、第五天、第六天、第七天、第八天、第九天、第十天、第十一天、第十二天、第十三天和/或第十四天提供。在一些实施方案中，药物组合物在第一天、第三天和第五天提供。
在一些实施方案中，NAPc2或NAPc2/脯氨酸以至少为、至多为或约1.0μg/kg、1.1μg/kg、1.2μg/kg、1.3μg/kg、1.4μg/kg、1.5μg/kg、1.6μg/kg、1.7μg/kg、1.8μg/kg、1.9μg/kg、2.0μg/kg、2.1μg/kg、2.2μg/kg、2.3μg/kg、2.4μg/kg、2.5μg/kg、2.6μg/kg、2.7μg/kg、2.8μg/kg、2.9μg/kg、3.0μg/kg、3.1μg/kg、3.2μg/kg、3.3μg/kg、3.4μg/kg、3.5μg/kg、3.6μg/kg、3.7μg/kg、3.8μg/kg、3.9μg/kg、4.0μg/kg、4.1μg/kg、4.2μg/kg、4.3μg/kg、4.4μg/kg、4.5μg/kg、4.6μg/kg、4.7μg/kg、4.8μg/kg、4.9μg/kg、5.0μg/kg、5.1μg/kg、5.2μg/kg、5.3μg/kg、5.4μg/kg、5.5μg/kg、5.6μg/kg、5.7μg/kg、5.8μg/kg、5.9μg/kg、6.0μg/kg、6.1μg/kg、6.2μg/kg、6.3μg/kg、6.4μg/kg、6.5μg/kg、6.6μg/kg、6.7μg/kg、6.8μg/kg、6.9μg/kg、7.0μg/kg、7.1μg/kg、7.2μg/kg、7.3μg/kg、7.4μg/kg、7.5μg/kg、7.6μg/kg、7.7μg/kg、7.8μg/kg、7.9μg/kg、8.0μg/kg、8.1μg/kg、8.2μg/kg、8.3μg/kg、8.4μg/kg、8.5μg/kg、8.6μg/kg、8.7μg/kg、8.8μg/kg、8.9μg/kg、9.0μg/kg、9.1μg/kg、9.2μg/kg、9.3μg/kg、9.4μg/kg、9.5μg/kg、9.6μg/kg、9.7μg/kg、9.8μg/kg、9.9μg/kg、10.0μg/kg、10.5μg/kg、11.0μg/kg、11.5μg/kg、12.0μg/kg、12.5μg/kg、13.0μg/kg、13.5μg/kg、14.0μg/kg、14.5μg/kg、或15.0μg/kg的剂量提供给对象。在一些实施方案中，NAPc2或NAPc2/脯氨酸以5μg/kg至10μg/kg的剂量提供。在一些实施方案中，NAPc2或NAPc2/脯氨酸以约10μg/kg的剂量提供。在一些实施方案中，NAPc2或NAPc2/脯氨酸以约7.5μg/kg的剂量提供。在一些实施方案中，NAPc2或NAPc2/脯氨酸以约5μg/kg的剂量提供。在一些实施方案中，NAPc2或NAPc2/脯氨酸在第一天、第三天和第五天提供。在一些实施方案中，NAPc2或NAPc2/脯氨酸在第一天以约7.5μg/kg的剂量、在第三天以5μg/kg的剂量和在第五天以5μg/kg的剂量提供。
在一些实施方案中，对象患有凝血病。在一些实施方案中，凝血病是COVID-19相关的凝血病(CAC)。在一些实施方案中，使用一种或多于一种诊断测试来诊断对象的凝血病，诊断测试例如为D-二聚体测试、血纤蛋白原测试、外周血计数、凝血酶原时间(PT)测试、活化部分凝血酶时间(APTT)试验以及凝血酶时间(TT)测试。在一些实施方案中，相对于对照对象或健康对象，对象被确定具有升高的D-二聚体水平。升高的D-二聚体水平可以为例如至少10000μg/L、至少11000μg/L、至少12000μg/L、至少13000μg/L、至少14000μg/L、至少15000μg/L、至少16000μg/L、至少17000μg/L、至少18000μg/L、至少19000μg/L或至少20000μg/L。在一些实施方案中，相对于对照对象或健康对象，对象被确定具有升高的血纤蛋白原水平。在一些实施方案中，对象未患有凝血病。
在一些实施方案中，对象患有弥散性血管内凝血(DIC)。在一些实施方案中，使用一种或多于一种诊断测试来诊断对象的DIC，诊断测试例如D二聚体测试、血纤蛋白原测试、外周血计数、PT测试和aPTT测试。在一些实施方案中，对象未患有DIC。在一些实施方案中，对象患有血栓形成。在一些实施方案中，使用一种或多于一种诊断测试诊断对象的血栓形成。
在一些实施方案中，对象未患血栓形成。
在一些实施方案中，对象先前接受过针对凝血病的治疗。在一些实施方案中，对象先前用抗凝剂治疗过。在一些实施方案中，抗凝剂是维生素K环氧化物还原酶复合物1(VKORC1)抑制剂、凝血酶抑制剂或因子Xa抑制剂。在一些实施方案中，抗凝剂是华法林、肝素、利伐沙班、达比加群、阿哌沙班或依度沙班。对象先前可能已经被1种、2种、3种、4种、5种或多于5种抗凝剂治疗。在一些实施方案中，对象被确定对先前的治疗具有抗性。
在一些实施方案中，该方法还包括向对象提供额外的抗凝剂。在一些实施方案中，额外的抗凝剂是VKORC1抑制剂、凝血酶抑制剂或因子Xa抑制剂。在一些实施方案中，额外的抗凝剂是华法林、肝素、利伐沙班、达比加群、阿哌沙班或依度沙班。该方法可以包括提供1种、2种、3种、4种、5种或多于5种额外的抗凝剂。
在一些实施方案中，该方法还包括向对象提供凝血因子。在一些实施方案中，在向对象进行手术之前、期间和/或之后向对象提供凝血因子。在一些实施方案中，凝血因子是重组因子VIIa。
在一些实施方案中，本文还公开了治疗对象的SARS-CoV-2感染的方法，该方法包括(a)检测对象生物样品中抗磷脂抗体的存在；(b)向对象施用治疗有效量的抗病毒治疗剂。在一些实施方案中，抗病毒治疗剂是NAPc2或NAPc2/脯氨酸。在一些实施方案中，抗病毒治疗剂是瑞德西韦、COVID-19恢复期血浆、抗SARS-CoV-2突起蛋白抗体或其组合。在一些实施方案中，抗磷脂抗体包括抗心磷脂IgG。在一些实施方案中，检测抗磷脂抗体包括酶联免疫吸附测定(ELISA)。还公开了用于鉴定对象患有SARS-CoV-2感染的方法，其包括检测对象生物样品中抗磷脂抗体的存在。
本文预期所公开的方法和组合物可用于治疗对象的病毒感染。在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对象的病毒感染的方法，该方法包括向对象提供治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含NAPc2或NAPc2/脯氨酸。病毒感染可以是DNA病毒感染。病毒感染可以是RNA病毒感染。在一些实施方案中，RNA病毒是冠状病毒。在一些实施方案中，RNA病毒不是冠状病毒。在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对象的冠状病毒感染的方法，该方法包括向对象提供治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含NAPc2或NAPc2/脯氨酸。在一些实施方案中，冠状病毒是β冠状病毒。在一些实施方案中，冠状病毒是沙贝科病毒(Sarbecovirus)。在一些实施方案中，冠状病毒是严重急性呼吸综合症相关的冠状病毒。在一些实施方案中，冠状病毒是严重急性呼吸综合症冠状病毒(SARS-CoV)或严重急性呼吸综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)。在一些实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-2。
因为COVID-19是由SARS-CoV-2病毒引发的，所以SARS-CoV-2的上下文中讨论的任何实施方案都可以施用于COVID-19。
在本申请中，“约”用于表示包括测量或定量方法固有误差在内的值。
当与术语“包括”一起使用时，要素前无数量词可以表示“一个”，也可以表示“一个或更多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”。
短语“和/或”表示“和”或“或”。举例说明，A、B和/或C包括：单独的A、单独的B、单独的C、A和B的组合、A和C的组合、B和C的组合、或A、B、C的组合。换句话说，“和/或”作为包含性的或。
“包含”、“具有”、“包括”或“含有”等词是包含性的或开放式的，并且不排除其他的、未列举的元素或方法步骤。
组合物和其使用方法可以“包括”整个说明书中公开的任何成分或步骤、“基本上由”或“由”整个说明书中公开的任何成分或步骤“组成”。所公开的“基本上由任何成分或步骤组成”的组合物和方法限定了特定材料或步骤的权利要求的范围，该特定材料或步骤不会对要求保护的发明的基本特征和新颖特征产生实质性影响。预期本文描述的术语“包括”情况下的实施方案也可以在“由……组成”或“基本上由……组成”情况下实施。
上下文中治疗、诊断、生理学目的或生理学作用的任何方法也可以用“用途”这种权利要求语言描述，例如本文讨论的任何用于实现或实施所述治疗、诊断、生理学目的或生理学作用的化合物、组合物或药剂的“用途”。
特别考虑的是，对于本发明的一个实施方案所讨论的限定可以适用于本发明的任何其他实施方案。此外，本发明的任何组合物可用于本发明的任何方法中，并且本发明的任何方法可用于制备或利用本发明的任何组合物。本公开内容的一个方面所讨论的任何实施方案也适用于本公开内容的其他方面，反之亦然。例如，本文描述的方法中的任何步骤可以适用于任何其他方法。此外，本文描述的任何方法可以排除任何步骤或步骤的组合。实施例中描述的实施方案的方面也可以是不同实施例或申请中其他地方实施的实施方案，例如发明概述、发明详述、权利要求和附图说明中的实施方案。
由以下详细描述，本发明的其他目的、特征和优点将变得明显。然而应当理解，详细描述和具体实施例虽然表明了本发明的具体实施方案，但仅作为说明给出，因为由该详细描述，本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员而言将变得明显。
附图说明
下列附图构成本说明书的一部分并进一步说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一幅或多于一幅并结合本文呈现的具体实施方案的详细描述，可以更好地理解本发明。
图1A和图1B示出了在人单核细胞MM1中的组织因子(TF)产生和TNF-α(TNF)产生的诱导(图1A)以及用2',7'-二氯二氢荧光素二乙酸酯(H2DCFDA)荧光测量的ROS的产生的诱导(图1B)。
图2A和图2B示出了在人单核细胞中经抗磷脂抗体(aPL)处理3小时(图2A)和1小时(图2B)后，NAPc2对抗磷脂抗体(aPL)产生组织因子(TF)和TNF-α(TNF)的抑制。
图3示出了通过H2DCFDA荧光测量的NAPc2对单核细胞ROS产生的抑制。
图4A至图4C示出了COVID-19患者血清中的aPL滴度。图4A示出了使用内部ELISA测量的抗心磷脂IgG的滴度。图4B示出了使用BIO-
测量的抗心磷脂IgG的滴度。图4C示出了使用BIO-
测量的抗β2GPI IgG的滴度。***p<0.0001；**p＝0.0013。
图5A至图5F示出的结果证明了COVID-19免疫球蛋白可以在单核细胞和内皮细胞中诱导促炎和促凝血基因。图5A显示了从COVID-19患者或健康对照中分离的免疫球蛋白(10μg/ml)对MM1细胞中mRNA表达的诱导。MM1在有或者没有补体抑制剂坎普他汀(2μg/ml)、抑制性抗体(αEPCR1496)或非抑制性抗体(αEPCR 1489)的情况下被刺激3小时(TNF)或1小时(IRF8,GPB6,F3)；平均值±标准差，n≥3。****p<0.0001，***p＝0.0002；单向方差分析法和Tukey多重比较检验法。图5B示出了单核细胞MM1被免疫球蛋白(10μg/ml)刺激后的促凝血活性(PCA)，通过一式三份单阶段凝血试验测定；平均值±标准差，n＝10。****p<0.0001；单向方差分析法和Tukey多重比较检验法。图5C示出了TNF mRNA在单核细胞MM1中被刺激后诱导的延迟，该刺激源是来自COVID-19患者和经证实的aPL与β2GPI交叉反应12小时的抗磷脂综合征患者(APS)的免疫球蛋白(10μg/ml)；平均值±标准差，n≥2；****p<0.0001；单向方差分析法和Tukey多重比较检验法。图5D示出了用免疫球蛋白(10μg/ml)刺激3小时的TNF和F3 mRNA在HUVEC中的表达；将mRNA的表达标准化为阳性对照LPS；平均值±标准差，n≥3；****p<0.0001；单向方差分析法和Tukey多重比较检验法。图5E至图5F示出了坎普他汀(2μg/ml)、抑制性抗体(αEPCR 1496)、或非抑制性抗体(αEPCR 1489)或内体ROS抑制剂尼氟酸(NFA)(10μg/mL)在HUVEC中对TNF(图5E)和F3 mRNA(图5F)的免疫球蛋白诱导(10μg/ml，分离自一名代表性的COVID-19患者)的抑制；将mRNA表达标准化为阳性对照LPS；平均值±标准差，n≥3；****p<0.0001，***p≤0.001。T检验或Mann-Whitney检验后Shapiro-Wilk正态分布检验。
图6A至图6D示出了TF抑制剂rNAPc2和aPL对促凝血和促炎单核细胞活化的预防。图6A示出了在rNAPc2存在或不存在的情况下aPL HL5B产生的内体ROS。图6B示出了在rNAPc2存在或不存在的情况下使用HL5B的单核细胞MM1刺激1小时后的所示mRNA的诱导。图6C示出了rNAPc2阻止了COVID-19患者IgG对TF和TNFα的诱导。图6D示出了rNAPc2不影响COVID-19IgG组分对原型干扰素调节的GBP6的诱导。
图7示出了通过活体成像对下腔静脉血栓形成的分析，例如实施例5中所述。平均值+标准差，****P＜0.0001；使用Tukey多重比较检验进行方差分析。
具体实施方式
本公开内容至少部分基于NAPc2影响COVID-19感染中两种有害宿主反应途径的这一发现：病毒RNA对TLR7的激活以及与COVID-19相关的抗磷脂抗体的促血栓形成作用和炎症信号传导。因此，本公开内容涉及治疗SARS-CoV-2感染对象的方法，该方法包括向对象提供NAPc2。其他方面包括用于治疗对象COVID-19相关的凝血病(CAC)的方法，该方法包括向对象提供NAPc2。
I.蛋白质
如本文中所用，“蛋白质”或“多肽”是指包含至少三个氨基酸残基的分子。如本文所用，术语“野生型”是指在生物体中天然存在的分子的内源形式。在一些实施方案中，使用野生型的蛋白质或多肽，然而，在本公开的许多实施方案中，使用修饰的蛋白质或多肽来产生免疫应答。上述术语可以互换使用。“修饰的蛋白质”或“修饰的多肽”或“变体”是指蛋白质或多肽的化学结构，特别是氨基酸序列相对于野生型蛋白质或多肽发生改变。在一些实施方案中，修饰的/变异的蛋白质或多肽具有至少一种修饰的活性或功能(认识到蛋白质或多肽可具有多种活性或功能)。特别考虑的是修饰的/变异的蛋白质或多肽可能在一种活性或功能方面发生改变，而在其他方面保留野生型的活性或功能，例如免疫原性。
在本文中具体提及蛋白质时，通常是指天然(野生型)或重组(修饰)蛋白质，或任选地，信号序列被除去的蛋白质。蛋白质可以直接从其天然的生物体中分离，通过重组DNA/外源表达方法制备，或通过固相肽合成(SPPS)或其他体外方法制备。在特定实施方案中，存在分离的核酸区段和掺入编码多肽(例如，NAPc2)的核酸序列的重组载体。术语“重组”可以与多肽或特定多肽的名称联合使用，这通常是指由已在体外操作的核酸分子产生的多肽，或者是这种分子的复制产物。
在某些实施方案中，蛋白质或多肽(野生型或修饰的)的大小可包括但不限于5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个、50个、51个、52个、53个、54个、55个、56个、57个、58个、59个、60个、61个、62个、63个、64个、65个、66个、67个、68个、69个、70个、71个、72个、73个、74个、75个、76个、77个、78个、79个、80个、81个、82个、83个、84个、85个、86个、87个、88个、89个、90个、91个、92个、93个、94个、95个、96个、97个、98个、99个、100个、110个、120个、130个、140个、150个、160个、170个、180个、190个、200个、210个、220个、230个、240个、250个、275个、300个、325个、350个、375个、400个、425个、450个、475个、500个、525个、550个、575个、600个、625个、650个、675个、700个、725个、750个、775个、800个、825个、850个、875个、900个、925个、950个、975个、1000个、1100个、1200个、1300个、1400个、1500个、1750个、2000个、2250个、2500或多于2500个氨基酸残基，以及本文中可衍生的任何范围，或本文所描述或参考的相应氨基酸序列的衍生物。预期多肽可通过截断发生突变，使得它们比其相应的野生型形式更短，此外，还可能通过融合或缀合具有特定功能的异源蛋白质或多肽序列发生改变(例如，用于靶向或定位、用于增强免疫原性、用于纯化目的等)。如本文所用，术语“结构域”是指蛋白质或多肽的任意独特的功能或结构单元，并且通常是指具有可被本领域技术人员识别的结构或功能的氨基酸序列。
编码本公开内容的多肽或蛋白质的多肽、蛋白质或多核苷酸可包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个或50个(或本文可衍生的任何范围)或多于50个变异的氨基酸或核酸置换，或者与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的至少、或至多3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个、50个、51个、52个、53个、54个、55个、56个、57个、58个、59个、60个、61个、62个、63个、64个、65个、66个、67个、68个、69个、70个、71个、72个、73个、74个、75个、76个、77个、78个、79个、80个、81个、82个、83个、84个或多于84个的连续氨基酸或核酸，或本文可衍生的任何范围的连续氨基酸或核酸相似、相同或同源程度至少为60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％(或本文可衍生的任何范围)。
在一些实施方案中，蛋白质或多肽可包含SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3的第1位至第2位、第1位至第3位、第1位至第4位、第1位至第5位、第1位至第6位、第1位至第7位、第1位至第8位、第1位至第9位、第1位至第10位、第1位至第11位、第1位至第12位、第1位至第13位、第1位至第14位、第1位至第15位、第1位至第16位、第1位至第17位、第1位至第18位、第1位至第19位、第1位至第20位、第1位至第21位、第1位至第22位、第1位至第23位、第1位至第24位、第1位至第25位、第1位至第26位、第1位至第27位、第1位至第28位、第1位至第29位、第1位至第30位、第1位至第31位、第1位至第32位、第1位至第33位、第1位至第34位、第1位至第35位、第1位至第36位、第1位至第37位、第1位至第38位、第1位至第39位、第1位至第40位、第1位至第41位、第1位至第42位、第1位至第43位、第1位至第44位、第1位至第45位、第1位至第46位、第1位至第47位、第1位至第48位、第1位至第49位、第1位至第50位、第1位至第51位、第1位至第52位、第1位至第53位、第1位至第54位、第1位至第55位、第1位至第56位、第1位至第57位、第1位至第58位、第1位至第59位、第1位至第60位、第1位至第61位、第1位至第62位、第1位至第63位、第1位至第64位、第1位至第65位、第1位至第66位、第1位至第67位、第1位至第68位、第1位至第69位、第1位至第70位、第1位至第71位、第1位至第72位、第1位至第73位、第1位至第74位、第1位至第75位、第1位至第76位、第1位至第77位、第1位至第78位、第1位至第79位、第1位至第80位、第1位至第81位、第1位至第82位、第1位至第83位、第1位至第84位、或第1位至第85位(或本文可衍生的任何范围)氨基酸。
在一些实施方案中，蛋白质或多肽可包含SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个、50个、51个、52个、53个、54个、55个、56个、57个、58个、59个、60个、61个、62个、63个、64个、65个、66个、67个、68个、69个、70个、71个、72个、73个、74个、75个、76个、77个、78个、79个、80个、81个、82个、83个、84个、或85个(或本文可衍生的任何范围)连续的氨基酸。
在一些实施方案中，蛋白质或多肽可包含SEQ ID NO：2和/或SEQ ID NO：3的至少、至多或恰好1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个、50个、51个、52个、53个、54个、55个、56个、57个、58个、59个、60个、61个、62个、63个、64个、65个、66个、67个、68个、69个、70个、71个、72个、73个、74个、75个、76个、77个、78个、79个、80个、81个、82个、83个、84个、或85个(或本文可衍生的任何范围)连续的氨基酸，且与SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3中的一个序列的相似、相同或同源程度至少为、至多为或恰好为60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％(或本文可衍生的任何范围)。
在某些方面中，多肽可从SEQ ID NO：2和/或SEQ ID NO：3中任何一个序列的第1位、第2位、第3位、第4位、第5位、第6位、第7位、第8位、第9位、第10位、第11位、第12位、第13位、第14位、第15位、第16位、第17位、第18位、第19位、第20位、第21位、第22位、第23位、第24位、第25位、第26位、第27位、第28位、第29位、第30位、第31位、第32位、第33位、第34位、第35位、第36位、第37位、第38位、第39位、第40位、第41位、第42位、第43位、第44位、第45位、第46位、第47位、第48位、第49位、第50位、第51位、第52位、第53位、第54位、第55位、第56位、第57位、第58位、第59位、第60位、第61位、第62位、第63位、第64位、第65位、第66位、第67位、第68位、第69位、第70位、第71位、第72位、第73位、第74位、第75位、第76位、第77位、第78位、第79位、第80位、第81位、第82位或第83位开始，并且包含SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3中任何一个序列的至少、至多或恰好2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个、50个、51个、52个、53个、54个、55个、56个、57个、58个、59个、60个、61个、62个、63个、64个、65个、66个、67个、68个、69个、70个、71个、72个、73个、74个、75个、76个、77个、78个、79个、80个、81个、82个、83个、84个、或85个(或本文可衍生的任何范围)连续的氨基酸或核苷酸。
先前已经公开了各种基因的核苷酸以及蛋白质、多肽和肽序列，并且可以在公认的计算机化数据库中找到。其中两个常用的数据库是国家生物技术信息中心的Genbank和GenPept数据库(万维网ncbi.nlm.nih.gov/)和通用蛋白质资源(UniProt；万维网uniprot.org)。可以使用本文公开的或本领域普通技术人员已知的技术扩增和/或表达这些基因的编码区。
A.变异多肽
以下是关于改变蛋白质氨基酸亚基以产生等效的、甚至改进的、第二代变异多肽或肽的讨论。例如，某些氨基酸可以被蛋白质或多肽序列中的其他氨基酸置换，无论是否明显丧失与结构的相互结合能力，这些结构包括抗体的抗原结合区或底物分子上的结合位点。由于蛋白质的相互作用能力和性质决定了该蛋白质的功能活性，因此可以在蛋白质序列及其相应的DNA编码序列中进行某些氨基酸置换，但仍会产生具有相似或所需特性的蛋白质。因此，本发明人预期在编码蛋白质的基因的DNA序列中可实现各种改变且不会明显丧失其生物学效用或活性。
术语“功能等效的密码子”在本文中用于指对相同氨基酸进行编码的密码子，例如精氨酸的六个不同密码子。“中性置换”或“中性突变”是指编码生物等效氨基酸的一个或多于一个密码子的变化。
本公开内容中的氨基酸序列变体可以是置换的、插入的或缺失的变体。与野生型相比，本公开内容中的多肽的变异可影响蛋白质或多肽的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个、50个或多于50个非连续或连续的氨基酸。变体可包含与本文提供或引用的任何序列具有至少50％、60％、70％、80％或90％同一性的氨基酸序列，且包括其间的所有值和范围。变体可以包括2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个或多于20个置换氨基酸。
还应理解，氨基酸和核酸序列可分别包括额外的残基，例如额外的N-末端或C-末端氨基酸，或5'或3'序列，但仍与本文公开的序列中的一个基本相同，只要该序列符合上述标准，包括蛋白质表达所涉及的生物蛋白质活性的维持。末端序列的添加特别适用于核酸序列，例如包括位于编码区的5′端或3′端两侧的各种非编码序列。
缺失变体通常缺少天然或野生型蛋白质的一个或多于一个残基。可以使单个残基或多个连续的氨基酸缺失。可将终止密码子引入(通过置换或插入)编码核酸序列中以产生截短的蛋白质。
插入突变体常常涉及在多肽的非末端添加氨基酸残基。这可以包括插入一个或多于一个氨基酸残基。也可以产生末端添加物并且可以包括融合蛋白，融合蛋白是一种或多于一种本文所描述或引用的肽或多肽的多聚体或多联体。
置换变体通常包含在蛋白质或多肽内的一个或多于一个位点处一种氨基酸与另一种氨基酸的交换，并且可以设计用来调节多肽的一种或多于一种特性，其他功能或特性保留或损失。置换可能是保守的，即一种氨基酸被一种化学性质相似的氨基酸所取代。“保守型氨基酸置换”可能涉及一类氨基酸中的一个氨基酸与该类氨基酸的另一个氨基酸交换。保守置换在本领域是众所周知的，包括例如以下变化：丙氨酸到丝氨酸；精氨酸到赖氨酸；天冬酰胺到谷氨酰胺或组氨酸；天冬氨酸到谷氨酸；半胱氨酸到丝氨酸；谷氨酰胺到天冬酰胺；谷氨酸到天冬氨酸；甘氨酸到脯氨酸；组氨酸到天冬酰胺或谷氨酰胺；异亮氨酸到亮氨酸或缬氨酸；亮氨酸到缬氨酸或异亮氨酸；赖氨酸到精氨酸；甲硫氨酸到亮氨酸或异亮氨酸；苯丙氨酸到酪氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸；丝氨酸到苏氨酸；苏氨酸到丝氨酸；色氨酸到酪氨酸；酪氨酸到色氨酸或苯丙氨酸；和缬氨酸到异亮氨酸或亮氨酸。保守型氨基酸置换可包括非天然存在的氨基酸残基，通常由化学肽合成掺入而非生物系统中合成掺入。这些包括肽模拟物或氨基酸部分的其他反向或倒转形式。
或者，取代也可以是“非保守的”，从而使得多肽的功能或活性受到影响。非保守型改变通常涉及化学性质不同的氨基酸残基的置换，例如用极性或带电荷的氨基酸置换非极性或不带电荷的氨基酸，反之亦然。非保守型置换可能涉及将一类氨基酸中的一个氨基酸置换为另一类氨基酸的一个氨基酸。
B.线虫提取的抗凝血蛋白和NAPc2
本公开内容涉及包含一种或多于一种线虫提取的抗凝蛋白(NAP)的组合物及其使用方法。在一些实施方案中，公开了包括向对象提供包含一种或多于一种NAP的药物组合物的治疗方法。在一些实施方案中，本公开内容中的NAP是美国专利5866542中描述的一种或多于一种，该专利通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，所公开的方法和组合物包含NAPc2。在一些实施方案中，所公开的方法和组合物包含NAPc2/脯氨酸。
如本文所用，NAPc2(SEQ ID NO：2)描述了单链、非糖基化的85个氨基酸蛋白质(MW＝9732Da)。“rNAPc2”描述了重组NAPc2蛋白质。不希望受理论约束，NAPc2被认为可以抑制TF的活性：因子(F)VIIa复合物通过与酶原FX结合后形成四元复合物从而启动凝血过程中的TF途径和其他关键途径。本文还公开了NAPc2的变体。在一些实施方案中，所公开的治疗组合物包含与NAPc2(SEQ ID NO：2)具有至少或至多80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％序列同一性的蛋白质，或本文中可衍生的任何范围或数值。在一些实施方案中，公开了包含NAPc2/脯氨酸的组合物。“NAPc2/脯氨酸”(SEQ ID NO:3)是指NAPc2的变体，其已被修饰从而在NAPc2序列C端添加脯氨酸残基。在一些实施方案中，所公开的治疗组合物包含与NAPc2/脯氨酸(SEQ ID NO：3)具有至少或至多80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％序列同一性的蛋白质，或本文中可衍生的任何范围或数值。
表1-NAPc2和NAPc2变体序列
II.病毒
A.冠状病毒
本公开内容涉及用于治疗一种或多于一种病毒感染的组合物和方法。在一些实施方案中，病毒是DNA病毒。在一些实施方案中，病毒是RNA病毒。在特定实施方案中，病毒来自冠状病毒科。或者，在一些实施方案中，病毒不来自冠状病毒科。冠状病毒科是一个有包膜的、正义的、单链RNA病毒科。冠状病毒是冠状病毒科和正冠状病毒亚科(也称为冠状病毒亚科)的通用名称。冠状病毒科分为2个亚科、5个属、23个亚属和约40个种。它们是具有正义单链RNA基因组和螺旋对称性核衣壳的包膜病毒。冠状病毒的基因组大小约为26-32千碱基。
冠状病毒有四个主要亚组，称为α、β、γ和δ，以及七种可以感染人类的冠状病毒。四种最常见的冠状病毒利用人类作为其自然宿主，包括：229E(α冠状病毒)；NL63(α冠状病毒)；OC43(β冠状病毒)；HKU1(β冠状病毒)。其他三种人类冠状病毒是：MERS-CoV(引发MERS的β冠状病毒)；SARS-CoV(引发SARS的β冠状病毒)；和SARS-CoV-2(引发2019年冠状病毒病的新型冠状病毒，或COVID-19)。
冠状病毒突起蛋白与其补体宿主细胞受体的相互作用对于确定病毒的组织嗜性、传染性和种类范围至关重要。冠状病毒主要针对上皮细胞受体。例如，它们可以通过气溶胶、污染物或粪口途径传播。人冠状病毒感染呼吸道上皮细胞，而动物冠状病毒一般感染消化道上皮细胞。例如，冠状病毒如SARS-CoV-2可经由气溶胶途径通过将突起蛋白受体结合域(RBD)与细胞表面的血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合来感染人肺上皮细胞。
本公开内容包括治疗或预防冠状病毒科中任何病毒的感染。在某些实施方案中，本公开内容包括治疗或预防冠状病毒亚科中任何病毒的感染，包括四种属，α-、β-、γ-和δ-冠状病毒。在具体的实施方案中，本公开内容包括治疗或预防β冠状病毒属中任何病毒的感染，包括沙贝科病毒亚属并且包括严重急性呼吸综合症相关冠状病毒的种。在具体的实施方案中，本公开内容包括治疗或预防严重急性呼吸综合症相关冠状病毒物种中任何病毒的感染，包括严重急性呼吸综合症冠状病毒(SARS-CoV)和严重急性呼吸综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2，引发COVID-19的病毒)。本公开内容包括治疗或预防感染任何分离株、菌株、类型(包括A型、B型和C型；Forster等人，2020，PNAS，可在万维网doi.org/10.1073/pnas.2004999117上获得)、严重急性呼吸综合症相关冠状病毒的簇或亚簇，至少包括SARS-CoV-2。在具体实施方案中，病毒基因组长度为约29000至约30000、约29100至29900、约29200至29900、约29300至29900、约29400至29900、约29500至29900、约29600至29900、约29700和29900、约29800和29900、或约29780至29900个碱基对。
特定SARS-CoV-2病毒包括以下在NCBI 
数据库中所列的实例，这些
查询序列通过引用整体并入本文：(a)LC534419和LC534418和LC528233和LC529905(来自日本的不同菌株的实例)；(b)MT281577和MT226610和NC_045512和MN996531和MN908947(来自中国的不同菌株的实例)；(c)MT281530(伊朗)；(d)MT126808(巴西)；(e)MT020781(芬兰)；(f)MT093571(瑞典)；(g)MT263074(秘鲁)；(h)MT292582和MT292581以及MT292580和MT292579(来自西班牙的不同菌株的实例)；(i)来自美国的实例有MT276331(德克萨斯州)；MT276330(佛罗里达州)；MT276328(奥勒冈州)MT276327(乔治亚州)；MT276325(华盛顿州)；MT276324(加尼福尼亚州)；MT276323(罗德岛州)；MT188341(明尼苏达州)；(j)MT276598(以色列)。在特定实施方案中，本公开内容包括治疗或预防所有这些病毒或类似病毒的感染，包括其基因组与这些病毒中的任何一种的序列同一性为至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％的病毒。在特定实施方案中，本公开内容包括治疗或预防所有这些病毒或类似病毒的感染，包括其基因组的完整序列与这些病毒中的任何一种的序列同一性超过80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％的病毒。作为一个具体实例，本公开内容包括治疗或预防具有SEQ ID NO:1基因组序列的病毒(由
查询号NC_045512表示)和基因组序列与SEQ ID NO:1的序列同一性至少为80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％的任何病毒。
III.SARS-CoV-2和相关疾病的治疗
本公开内容涉及用于治疗对象的冠状病毒感染的方法，该冠状病毒感染包括本文公开的任何冠状病毒，例如SARS-CoV-2感染。某些方面涉及针对与SARS-CoV-2感染相关病症的治疗，该与SARS-CoV-2感染相关病症包括血栓形成和凝血病，例如COVID-19相关凝血病(CAC)。Iba T等人在Expert Rev Respir Med.2021 Mar 14:1-9以及Memar MontazerinS等人在Infez Med.2021 Mar 1；29(1):1-9中已对CAC的某些方面作出描述，在此通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，公开了治疗SARS-CoV-2感染对象的方法，包括提供治疗有效量的NAPc2或其变体。
如本文所用，“冠状病毒感染”是指由任何冠状病毒科成员引起的感染。例如，冠状病毒感染可包括但不限于SARS-CoV-2感染。因此，本公开内容包括治疗患有冠状病毒感染、疑似患有冠状病毒感染或有冠状病毒感染风险的对象的方法。在一些实施方案中，冠状病毒感染是SARS-CoV-2感染。
某些实施方案涉及治疗具有一种或多于一种SARS-CoV-2感染症状的对象。SARS-CoV-2感染的症状包括但不限于发烧、干咳、疲劳、气短或呼吸困难、食欲不振、疼痛、发冷、喉咙痛、腹泻、味觉丧失和嗅觉丧失。在一些实施方案中，对象已被诊断患有SARS-CoV-2感染。在一些实施方案中，对象尚未被诊断患有SARS-CoV-2感染。在一些实施方案中，对象有感染或发展成为SARS-CoV-2感染的风险。
在一些实施方案中，对象先前接受过针对凝血病的治疗。在一些实施方案中，向患有SARS-CoV-2感染的对象提供包含NAPc2的组合物，该对象先前患有凝血病并接受过针对凝血病的治疗。在一些实施方案中，对象用抗凝剂治疗。在一些实施方案中，抗凝剂不是NAPc2。在一些实施方案中，对象被确定对先前的针对凝血病的治疗具有抗性。
在一些实施方案中，对象患有凝血病。该凝血病可能是CAC。该凝血病可能不是CAC。在一些实施方案中，在提供包含NAPc2的组合物之前确定对象患有凝血病。在一些实施方案中，相对于健康对象或对照对象，对象具有升高的D-二聚体水平，从而表明存在凝血病。在一些实施方案中，对象被确定具有至少为10000μg/L、11000μg/L、12000μg/L、13000μg/L、14000μg/L、15000μg/L、16000μg/L、17000μg/L、18000μg/L、19000μg/L或20000μg/L的D-二聚体水平，或本文中可衍生的任何范围或数值。在一些实施方案中，对象不具有升高的D-二聚体水平。在一些实施方案中，相对于对照对象或健康对象，对象被确定具有升高的血纤蛋白原水平，从而表明存在凝血病。在一些实施方案中，对象不具有升高的血纤蛋白原水平。在一些实施方案中，相对于健康对象或对照对象，对象被确定具有升高的白介素-6(IL-6)水平。在一些实施方案中，对象不具有升高的IL-6水平。在一些实施方案中，向同时患有SARS-CoV-2感染和凝血病的对象提供包含NAPc2的组合物。在一些实施方案中，对象未患有凝血病。
在一些实施方案中，对象患有弥散性血管内凝血(DIC)。在一些实施方案中，向同时患有SARS-CoV-2感染和DIC的对象提供包含NAPc2的组合物。在一些实施方案中，对象未患有DIC。
在一些实施方案中，对象患有血栓形成。在一些实施方案中，向同时患有SARS-CoV-2感染和血栓形成的对象提供包含NAPc2的组合物。在一些实施方案中，对象未患有血栓形成。
在一些实施方案中，接受SARS-CoV-2感染和/或相关病症治疗的对象的年龄为至少、至多、或为1岁、2岁、3岁、4岁、5岁、6岁、7岁、8岁、9岁、10岁、11岁、12岁、13岁、14岁、15岁、16岁、17岁、18岁、19岁、20岁、21岁、22岁、23岁、24岁、25岁、26岁、27岁、28岁、29岁、30岁、31岁、32岁、33岁、34岁、35岁、36岁、37岁、38岁、39岁、40岁、41岁、42岁、43岁、44岁、45岁、46岁、47岁、48岁、49岁、50岁、51岁、52岁、53岁、54岁、55岁、56岁、57岁、58岁、59岁、60岁、61岁、62岁、63岁、64岁、65岁、66岁、67岁、68岁、69岁、70岁、71岁、72岁、73岁、74岁、75岁、76岁、77岁、78岁、79岁、80岁、81岁、82岁、83岁、84岁、85岁、86岁、87岁、88岁、89岁或90岁，或本文中可衍生的任何范围。在一些实施方案中，向患有SARS-CoV-2感染且年龄为至少40、至少50、至少60、至少70、至少80或至少85岁的对象提供包含NAPc2的组合物。在一些实施方案中，对象至少65岁。
在一些实施方案中，接受针对SARS-CoV-2感染和/或相关病症的治疗的对象具有一种或多于一种与严重SARS-CoV-2感染(例如，导致代偿失调和/或死亡的感染)相关的风险因素。示例风险因素包括但不限于呼吸障碍(例如，哮喘、慢性呼吸系统疾病等)、糖尿病和心血管疾病。在一些实施方案中，向同时患有SARS-CoV-2感染和一种或多于一种与严重SARS-CoV-2感染相关的风险因素的对象提供包含NAPc2的组合物。
在一些实施方案中，向对象施用包含NAPc2或其变体的药物组合物。药物组合物以治疗有效量施用。在一些实施方案中，NAPc2以至少、至多或约1.0μg/kg或mg/kg、1.1μg/kg或mg/kg、1.2μg/kg或mg/kg、1.3μg/kg或mg/kg、1.4μg/kg或mg/kg、1.5μg/kg或mg/kg、1.6μg/kg或mg/kg、1.7μg/kg或mg/kg、1.8μg/kg或mg/kg、1.9μg/kg或mg/kg、2.0μg/kg或mg/kg、2.1μg/kg或mg/kg、2.2μg/kg或mg/kg、2.3μg/kg或mg/kg、2.4μg/kg或mg/kg、2.5μg/kg或mg/kg、2.6μg/kg或mg/kg、2.7μg/kg或mg/kg、2.8μg/kg或mg/kg、2.9μg/kg或mg/kg、3.0μg/kg或mg/kg、3.1μg/kg或mg/kg、3.2μg/kg或mg/kg、3.3μg/kg或mg/kg、3.4μg/kg或mg/kg、3.5μg/kg或mg/kg、3.6μg/kg或mg/kg、3.7μg/kg或mg/kg、3.8μg/kg或mg/kg、3.9μg/kg或mg/kg、4.0μg/kg或mg/kg、4.1μg/kg或mg/kg、4.2μg/kg或mg/kg、4.3μg/kg或mg/kg、4.4μg/kg或mg/kg、4.5μg/kg或mg/kg、4.6μg/kg或mg/kg、4.7μg/kg或mg/kg、4.8μg/kg或mg/kg、4.9μg/kg或mg/kg、5.0μg/kg或mg/kg、5.1μg/kg或mg/kg、5.2μg/kg或mg/kg、5.3μg/kg或mg/kg、5.4μg/kg或mg/kg、5.5μg/kg或mg/kg、5.6μg/kg或mg/kg、5.7μg/kg或mg/kg、5.8μg/kg或mg/kg、5.9μg/kg或mg/kg、6.0μg/kg或mg/kg、6.1μg/kg或mg/kg、6.2μg/kg或mg/kg、6.3μg/kg或mg/kg、6.4μg/kg或mg/kg、6.5μg/kg或mg/kg、6.6μg/kg或mg/kg、6.7μg/kg或mg/kg、6.8μg/kg或mg/kg、6.9μg/kg或mg/kg、7.0μg/kg或mg/kg、7.1μg/kg或mg/kg、7.2μg/kg或mg/kg、7.3μg/kg或mg/kg、7.4μg/kg或mg/kg、7.5μg/kg或mg/kg、7.6μg/kg或mg/kg、7.7μg/kg或mg/kg、7.8μg/kg或mg/kg、7.9μg/kg或mg/kg、8.0μg/kg或mg/kg、8.1μg/kg或mg/kg、8.2μg/kg或mg/kg、8.3μg/kg或mg/kg、8.4μg/kg或mg/kg、8.5μg/kg或mg/kg、8.6μg/kg或mg/kg、8.7μg/kg或mg/kg、8.8μg/kg或mg/kg、8.9μg/kg或mg/kg、9.0μg/kg或mg/kg、9.1μg/kg或mg/kg、9.2μg/kg或mg/kg、9.3μg/kg或mg/kg、9.4μg/kg或mg/kg、9.5μg/kg或mg/kg、9.6μg/kg或mg/kg、9.7μg/kg或mg/kg、9.8μg/kg或mg/kg、9.9μg/kg或mg/kg、10.0μg/kg或mg/kg、10.5μg/kg或mg/kg、11.0μg/kg或mg/kg、11.5μg/kg或mg/kg、12.0μg/kg或mg/kg、12.5μg/kg或mg/kg、13.0μg/kg或mg/kg、13.5μg/kg或mg/kg、14.0μg/kg或mg/kg、14.5μg/kg或mg/kg、或15.0μg/kg或mg/kg、或本文中可衍生的任何范围或数值的剂量提供。可以每天、每隔一天、每三天或每四天向对象施用药物组合物。在一些实施方案中，在第一天、第三天和第五天向对象施用药物组合物。NAPc2或其变体可以每天以相同剂量或不同剂量施用。在一些实施方案中，NAPc2或其变体在治疗的第一天以第一剂量和随后每一天以第二剂量提供。在一些实施方案中，NAPc2或其变体在第一天以第一剂量并且在第三天和第五天以第二剂量提供。在一些实施方案中，NAPc2或其变体以第一天约7.5μg/kg、第三天约5.0μg/kg和第五天约5.0μg/kg的剂量提供。
本公开内容涉及一种或多于一种抗病毒治疗剂的施用。本文涉及的抗病毒治疗剂包括治疗、预防和/或改善或减轻一种或多于一种病毒感染的任何疗法，该病毒感染包括SARS-CoV-2感染症状。在一些实施方案中，本公开内容的抗病毒治疗剂是NAPc2或其变体。在一些实施方案中，抗病毒治疗剂是NAPc2。在一些实施方案中，抗病毒治疗剂是NAPc2/脯氨酸。其他抗病毒治疗剂是本领域已知的并在本文中涉及的，例如包括瑞德西韦、COVID-19恢复期血浆和抗SARS-CoV-2突起蛋白抗体(例如，巴尼韦单抗)。
IV.治疗组合物的施用
本文提供的疗法可以包括施用单一治疗剂(例如，NAPc2)或治疗剂的组合，例如NAPc2和其他的抗凝剂。治疗可以以本领域已知的任何合适的方式施用。例如，第一次治疗和第二次治疗可以依次(不同时)或同时(在同一次)施用。在一些实施方案中，第一次治疗和第二次治疗分别使用不同的组合物。在一些实施方案中，第一次治疗和第二次治疗使用相同的组合物。
本公开的实施方案涉及包含治疗组合物的组合物和方法。治疗组合物可包含单一治疗剂(例如，NAPc2)或多种不同的治疗剂。不同的药剂可以以一种组合物或多于一种的组合物施用，例如2种组合物、3种组合物或4种组合物。可以使用药剂的各种组合。
本公开内容中的治疗剂(例如，NAPc2、NAPc2/脯氨酸)可以通过相同或不同的施用途径施用。在一些实施方案中，所述疗法通过经静脉内、经肌内、经皮下、局部、口服、经皮肤、经腹膜内、经眶内、植入、吸入、经鞘内、经心室内或经鼻内施用。在一些实施方案中，治疗剂经皮下施用(例如，NAPc2、NAPc2/脯氨酸)。在一些实施方案中，治疗剂经静脉内施用(例如，NAPc2、NAPc2/脯氨酸)。适当的剂量可根据待治疗疾病的类型、疾病的严重程度和病程、个体的临床状况、个体的临床病史和对治疗的反应情况以及主治医师的判断来确定。
治疗可能包括各种“单位剂量”。单位剂量定义为含有预定量的治疗组合物。施用量、具体途径和配方在临床领域技术人员的能力范围内。单位剂量不需要作为单次注射施用，但可以包括在设定的时间段内连续输注。在一些实施方案中，单位剂量包括单次施用剂量。
基于治疗次数和单位剂量的施用量取决于所需的治疗效果。有效剂量应理解为是实现特定效果所需的量。在某些实施方案的实践中，预期1μg/kg至200μg/kg范围内的剂量可影响这些药剂的保护能力。预期剂量包括约0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195和200、300、400、500、1000μg/kg、mg/kg、μg/天或mg/天、或本文中可衍生的任何范围的剂量。在一些实施方案中，有效剂量为至少、至多或约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7.3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9或10.0μg/kg。此外，这样的剂量可以在一天内，和/或数天、数周或数月内多次施用。
治疗组合物的精确量还取决于从业者的判断并且因人而异。影响剂量的因素包括患者的身体状况和临床状态、施用途径、治疗和效力的预期目标(缓解症状与治愈)、以及特殊治疗物质的稳定性和毒性，或者其他对象可能正在接受的疗法。
本领域技术人员将理解并意识到，μg/kg或mg/kg的体重剂量单位可以换算并表示为μg/ml或mM(血液水平)这样可以比较浓度的单位。还应理解，吸收情况取决于病种和器官/组织。有关吸收和浓度测量的适用换算因子和生理学假设是众所周知的，并且允许本领域技术人员将一种浓度测量值换算为另一种，并就本文所述的剂量、功效和结果做出合理的比较和结论。
V.一般药物组合物
在一些实施方案中，向对象施用药物组合物。其他方面可涉及向对象施用有效量的组合物。在一些实施方案中，可以向对象施用NAPc2(或NAPc2脯氨酸)以预防或治疗病症(例如，SARS-CoV-2感染、COVID-19相关的凝血病)。这种组合物可以溶解或分散在药学上可接受的载体或水性介质中。
短语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指当施用于动物或人时不会产生不良反应、过敏反应或其他不良反应的分子实体和组合物。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和药剂在药物活性物质方面的应用是本领域公知的。除了在任何常规介质或试剂与活性成分都不相容的情况下，其在免疫原性和治疗组合物中的用途是可以预期的。补充活性成分，例如其他抗感染剂和疫苗，也可以掺入到组合物中。
活性化合物可以被配制以用于肠胃外施用，例如被配制以通过静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内这些途径注射。通常，此类组合物可制备成液态溶液或悬浮液；也可以制备成固态形式，该固态形式用于制备注射前加入液体的溶液或悬浮液；也可以将制剂乳化。
适用于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散液；包括例如含水丙二醇的制剂；和用于临时制备无菌注射液或分散液的无菌粉剂。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须是易于注射的流体。它还应该在制造和储存条件下是稳定的，并且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染。
蛋白质组合物可以配制成中性或盐的形式。药学上可接受的盐，包括酸加成盐(与蛋白质的游离氨基反应形成)以及与无机酸例如盐酸或磷酸、或有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的盐。与游离羧基形成的盐也可以衍生自无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及有机碱，例如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等。
药物组合物可包括溶剂或分散介质，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、它们的合适的混合物以及植物油。可以通过例如使用涂层如卵磷脂、在分散的情况下保持所需的粒径、以及通过使用表面活性剂这样的方式来保持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。在许多情况下，会优选包括等渗剂，例如糖或氯化钠。可通过在组合物中使用延迟吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射组合物的吸收。
可通过将所需量的活性化合物与上面列举的各种其他成分按要求一起掺入适当的溶剂中再经过滤灭菌或等效程序来制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种已灭菌的活性成分掺入无菌载体中来制备分散体，该无菌载体包括基本分散介质和所需的上述列举的其他成分。关于无菌注射液的无菌粉末的制备，其优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，该方法会产生活性成分粉末和之前无菌过滤溶液所需的任何其他成分。
组合物的施用可以通过任何常见的途径进行。这包括但不限于口服或静脉内施用。或者，通过原位、皮内、皮下、肌内、腹膜内或鼻内施用。这种组合物通常作为药学可接受的组合物施用，包括生理学可接受的载体、缓冲剂或其他赋形剂。
配制后，溶液以与剂量制剂相容的有效治疗或预防的量施用。该制剂易于以多种剂型施用，例如上述注射溶液的类型。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明的某些实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表了发明人发现的在本发明的实践中发挥良好作用的技术，因此可以认为构成了其实践的某些模式。然而，本领域技术人员根据本公开内容应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案进行许多改变并且仍可获得相近或相似的结果。
实施例1-NAPc2上调TLR7受激的单核细胞中的组织因子和TNFα
RNA病毒，包括埃博拉病毒、登革热病毒和SARS-CoV-2，会导致严重的凝血病综合征并激活RNA感应受体TLR7。用TLR7激动剂R848刺激单核细胞会诱导凝血起始组织因子(TF)和促炎细胞因子TNFα。在细胞内发挥作用的小分子直接FXa抑制剂(利伐沙班)1特异性阻断了活性氧(ROS)的晚期诱导和R848对TNF的上调，但主要针对细胞外空间的FXa(NAP5)或凝血酶(水蛭素)蛋白抑制剂未阻断活性氧(ROS)的晚期诱导和R848对TNF的上调2。R848对TNFα的诱导需要TF细胞质结构域和蛋白酶激活受体(PAR)2，其为Sar-CoV-2感染的潜在药物靶点3。因此，TF-PAR2的信号传导直接支持TLR7激动剂的单核细胞响应，引出了哪些特定抗凝剂有利于抑制病毒病原体不良反应的问题。
在埃博拉感染的非人类灵长类动物中，钩虫衍生抑制剂NAPc2对TF的抑制显著地减弱了凝血激活和炎症，并增加了存活率4，而NAPc2减弱了被攻击的人类志愿者的炎症5。NAPc2的抑制机制与生理学TF通路抑制剂(TFPI)相似，但NAPc2还能识别底物FX从而更快速更有效地关闭TF活性6。鉴于TF-PAR2在TLR7信号传导中的作用，测试了NAPc2对TLR7受激的单核细胞中TF和TNF时间依赖性上调的影响。虽然NAPc2不会影响TL7激动剂R848对初始TF和TNFα的诱导，但NAPc2减弱了促凝血和促炎反应的持续诱导和持续性FXa依赖的ROS的产生，ROS的产生由2',7'-二氯二氢荧光素二乙酸酯(H2DCFDA)荧光测量而得(图1A和图1B)。因此，NAPc2减弱了TLR7激动剂的FXa和PAR2依赖性促炎和促凝作用，提供了抗炎作用的机制。
实施例2-NAPc2阻止TLR7/8依赖性抗磷脂信号转导
评估了NAPc2对急性感染期间血栓形成患者体内抗磷脂抗体诱导的抑制能力7。人抗磷脂抗体(例如HL5B)解离TFPI抑制的TF-FVIIa-FXa复合物从而启动促炎细胞信号传导和TF的上调2。由于抑制机制非常相似所以NAPc2可以恢复低效的TFPI抑制6，因此就NAPc2是否阻止同样依赖于TLR7/8的抗磷脂信号的传导，发明人也进行了评估8。NAPc2完全阻断了人单核细胞中抗磷脂抗体HL5B对TF、TNFα(图2A和图2B)和ROS(图3)的诱导。这些反应依赖于TF产生的凝血酶对PAR1的激活，PAR1被抗PAR1抗体(ATAP2/WEDE)阻断。如图2A、图2B和图3所示，NAPc2与TF(10H10)的抗体同样有效，在抗磷脂诱导的血栓形成中阻断TF的活化9，且已证明在抗磷脂综合征相关的妊娠失重中具有体内活性10。因此，NAPc2影响与COVID-19相关的抗磷脂抗体的炎症信号。
实施例3-COVID-19患者中NAPc2疗效的评估
根据表2中列出的纳入和排除标准筛选患者并进行评估。患者随机接受NAPc2或肝素治疗。用NAPc2治疗的患者在第1天以7.5μg/kg的剂量经皮下(SC)施用，然后在第3天和第5天以5μg/kg的剂量经皮下(SC)施用。如表3中所示测定各种终点。
表2-COVID-19患者评估的标准
表3–终点测定
实施例4-COVID-19患者脂质反应性抗体分析
抗磷脂抗体(aPL)的商业测试旨在选择与感染相关的脂质结合aPL，这也许就是迄今为止发表的关于COVID-19患者脂质反应性抗体存在广泛差异结果的原因。因此，发明人基于抗心磷脂IgG和抗β2GPI IgG在基于大群体的队列中确定的临界值，使用内部优化的抗心磷脂，通过QUANTA
自动化学发光免疫测定法(实验室仪器)检测了住院COVID-19患者的血清以及IgG组分中脂质结合aPL的存在。此外，用不包含蛋白质辅因子的内部(in-house)ELISA测定了抗心磷脂IgG。确定阳性的临界值为平均值加3个标准偏差。除一名COVID-19患者(非危重患者)外，其他COVID-19患者在内部检测中都检测到抗心磷脂抗体，危重COVID-19患者的滴度明显高于非危重病例(图4A)。在商业抗心磷脂测定中滴度呈阳性的，危重病例不到一半，非危重病例仅有一例(图4B)，并且所有患者的血清都没有抗β2GPIIgG滴度(图4C)。在常规临床实验室检测中，没有患者的心磷脂或β2GPI的IgM抗体呈阳性。
从10名COVID-19患者中分离的免疫球蛋白诱导了单核细胞系MonoMac1中TNF、F3、IFR8和GPB6的表达(图5A)。所有作用都被补体因子3抑制剂坎普他汀和抑制性抗人EPCR单克隆抗体(αEPCR 1496)阻止，但非抑制性抗人EPCR单克隆抗体(αEPCR 1489)无效。
COVID-19患者免疫球蛋白也迅速解码了细胞表面的TF，这种激活被抗EPCR和载有LBPA的sEPCR阻断，而未修饰的带有典型结构结合磷脂酰胆碱的sEPCR(图5B)未能将其阻断。这表明大多数COVID-19患者不会出现针对β2GPI的aPL。12小时后，在单核细胞中再未观察到COVID-19aPL对TNF的诱导，而来自APS患者的β2GPI反应性IgG则在该时间点对TNF产生了显著的诱导(图5C)。这些数据进一步表明在这些患者血清中不存在相关的抗2GPI反应。
来自COVID-19患者的IgG还在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中快速诱导了TNF和F3(图5D)。正如在单核细胞中所观察到的，这种激活还依赖于补体、EPCR和内体活性氧物质(ROS)，内体超氧化物生成尼氟酸(NFA)的抑制剂阻止了内体活性氧物质(ROS)的产生(图5E)，这表明了这种激活对内体活性氧物质(ROS)的依赖。
aPL内体信号传导需要TF的激活和被抑制的TF复合物的破坏[2]。因此，对于在存在自体血浆情况下TF-FVIIa-FX抑制剂rNAPc2对TF功能的阻断，发明人评估了该阻断对aPL活化单核细胞的影响。rNAPc2阻断了单核细胞中aPL HL5B诱导的内体ROS的产生(图6A)以及促炎性TNFα和促凝血TF的诱导(图6B)。值得注意的是，在相同攻击条件下NAPc2对原型I型干扰素反应(IRF8、Gbp2)的诱导没有影响(图6B)。同样，rNAPc2阻止了COVID-19患者IgG对促炎和促凝单核细胞TF的激活，而对支持抗病毒免疫的I型干扰素反应没有明显的影响(图6C至图6D)。
实施例5-NAPc2对下腔静脉血栓形成的影响的评估
如前所述，在静脉注射10μg纯化的IgG以进行活体成像前30分钟，通过向小鼠皮下施用1μg/g体重的rNAPc2，分析NAPc2对COVID-19 IgG扩增的下腔静脉血栓形成的抑制作用[2]。与未经治疗的对照组相比，rNAPc2治疗显著降低了COVID-19 IgG诱导的下腔静脉血栓形成(图7)。
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根据本公开，可以在没有过度实验的情况下做出和执行本文公开和要求保护的所有方法。虽然本发明的组合物和方法已经根据某些实施方案进行了描述，但对本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的概念、精神和范围的情况下，可以对所述方法和所述方法的步骤或步骤顺序进行变化。更具体地，很明显某些化学和生理学相关的药剂可以替代本文所述的药剂，同时将获得相同或相似的结果。所有这些对本领域技术人员来说显而易见的类似替代和修改都被认为在所附权利要求书所限定的本发明的精神、范围和概念之内。
参考文献
以下参考文献在它们对于本文阐述的那些提供示例性程序或其他细节补充的范围内，通过引用具体地并入本文。
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Claims (84)
1.一种用于治疗对象的SARS-CoV-2感染的方法，所述方法包括向对象提供治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含线虫抗凝蛋白c2(NAPc2)或NAPc2/脯氨酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中药物组合物包含NAPc2。
3.根据权利要求2所述的方法，其中NAPc2是重组NAPc2(rNAPc2)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中药物组合物包含NAPc2/脯氨酸。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其还包括向对象提供额外的抗病毒治疗剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中额外的抗病毒治疗剂是RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
7.根据权利要求5所述的方法，其中额外的抗病毒治疗剂是瑞德西韦。
8.根据权利要求5所述的方法，其中额外的抗病毒治疗剂是COVID-19恢复期血浆。
9.根据权利要求5所述的方法，其中额外的抗病毒治疗剂是抗SARS-CoV-2突起蛋白抗体。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中对象被诊断患有SARS-CoV-2感染。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中对象被确定具有SARS-CoV-2感染的症状。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在症状出现后提供药物组合物。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中对象不具有SARS-CoV-2感染的症状。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在发展SARS-CoV-2感染的任何症状之前提供药物组合物。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中对象先前接受过针对SARS-CoV-2感染的治疗。
16.根据权利要求15所述的方法，其中对象被确定对先前的治疗具有抗性。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中药物组合物通过皮下注射提供。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中药物组合物通过静脉内输注提供。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中每隔一天向对象提供药物组合物。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中NAPc2或NAPc2/脯氨酸以约5μg/kg至约10μg/kg的剂量提供。
21.根据权利要求20的方法，其中NAPc2或NAPc2/脯氨酸以约10μg/kg的剂量提供。
22.根据权利要求20的方法，其中NAPc2或NAPc2/脯氨酸以约7.5μg/kg的剂量提供。
23.根据权利要求20的方法，其中NAPc2或NAPc2/脯氨酸以约5μg/kg的剂量提供。
24.根据权利要求20的方法，其中所述方法包括在第一天以约7.5μg/kg的剂量提供NAPc2或NAPc2/脯氨酸，在第三天以约5μg/kg的剂量提供NAPc2或NAPc2/脯氨酸，和在第五天以约5μg/kg的剂量提供NAPc2或NAPc2/脯氨酸。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中对象患有凝血病。
26.根据权利要求25所述的方法，其中凝血病是COVID-19相关的凝血病(CAC)。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中相对于对照对象或健康对象，对象被确定具有升高的D-二聚体水平。
28.根据权利要求27所述的方法，其中对象被确定具有至少为15000μg/L的D-二聚体水平。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中相对于对照对象或健康对象，对象被确定具有升高的血纤蛋白原水平。
30.根据权利要求29所述的方法，其中相对于对照对象或健康对象，对象被确定具有升高的白介素6(IL-6)水平。
31.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中对象未患有凝血病。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中对象患有弥散性血管内凝血。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中对象未患有弥散性血管内凝血。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中对象患有血栓形成。
35.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中对象未患有血栓形成。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中对象先前接受过针对凝血病的治疗。
37.根据权利要求36所述的方法，其中对象先前用抗凝剂治疗过。
38.根据权利要求37所述的方法，其中抗凝剂是维生素K环氧化物还原酶复合物1(VKORC1)抑制剂、凝血酶抑制剂或因子Xa抑制剂。
39.根据权利要求37或38所述的方法，其中抗凝剂是华法林、肝素、利伐沙班、达比加群、阿哌沙班或依度沙班。
40.根据权利要求36至39中任一项所述的方法，其中对象被确定对先前的治疗具有抗性。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其还包括向对象提供额外的抗凝剂。
42.根据权利要求41所述的方法，其中额外的抗凝剂是维生素K环氧化物还原酶复合物1(VKORC1)抑制剂、凝血酶抑制剂或因子Xa抑制剂。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中额外的抗凝剂是华法林、肝素、利伐沙班、达比加群、阿哌沙班或依度沙班。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其还包括向对象提供凝血因子。
45.根据权利要求44所述的方法，其中凝血因子是重组因子VIIa。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中对象被确定具有抗磷脂抗体。
47.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其还包括在向对象提供药物组合物之前检测对象的抗磷脂抗体的存在。
48.一种用于治疗对象的COVID-19相关的凝血病(CAC)的方法，所述方法包括向对象提供治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含NAPc2或NAPc2/脯氨酸。
49.根据权利要求48所述的方法，其中药物组合物通过皮下注射提供。
50.根据权利要求48所述的方法，其中药物组合物通过静脉内输注提供。
51.根据权利要求48至50中任一项所述的方法，其中每隔一天向对象提供药物组合物。
52.根据权利要求48至51中任一项所述的方法，其中NAPc2或NAPc2/脯氨酸以约5μg/kg至约10μg/kg的剂量提供。
53.根据权利要求52所述的方法，其中NAPc2或NAPc2/脯氨酸以约10μg/kg的剂量提供。
54.根据权利要求52所述的方法，其中NAPc2或NAPc2/脯氨酸以约7.5μg/kg的剂量提供。
55.根据权利要求48至54中任一项所述的方法，其中相对于对照对象或健康对象，对象被确定具有升高的D-二聚体水平。
56.根据权利要求48至55中任一项所述的方法，其中相对于对照对象或健康对象，对象被确定具有升高的血纤蛋白原水平。
57.根据权利要求48至56中任一项所述的方法，其中对象患有弥散性血管内凝血。
58.根据权利要求48至56中任一项所述的方法，其中对象未患有弥散性血管内凝血。
59.根据权利要求48至58中任一项所述的方法，其中对象患有血栓形成。
60.根据权利要求48至58中任一项所述的方法，其中对象未患有血栓形成。
61.根据权利要求48至60中任一项所述的方法，其还包括向对象提供额外的抗凝剂。
62.根据权利要求61所述的方法，其中额外的抗凝剂是维生素K环氧化物还原酶复合物1(VKORC1)抑制剂、凝血酶抑制剂或因子Xa抑制剂。
63.根据权利要求61或62所述的方法，其中额外的抗凝剂是华法林、肝素、利伐沙班、达比加群、阿哌沙班或依度沙班。
64.根据权利要求48至63中任一项所述的方法，其还包括向对象提供凝血因子。
65.根据权利要求64所述的方法，其中凝血因子是重组因子VIIa。
66.根据权利要求48至65中任一项所述的方法，其中对象被确定具有抗磷脂抗体。
67.根据权利要求48至65中任一项所述的方法，其还包括在向对象提供药物组合物之前检测对象的抗磷脂抗体的存在。
68.一种用于治疗对象的SARS-CoV-2感染的方法，所述方法包括：
(a)检测来自对象的生物样品中抗磷脂抗体的存在；和
(b)向对象施用治疗有效量的抗病毒治疗剂。
69.根据权利要求68所述的方法，其中抗病毒治疗剂是NAPc2或NAPc2/脯氨酸。
70.根据权利要求68所述的方法，其中抗病毒治疗剂是瑞德西韦。
71.根据权利要求68所述的方法，其中抗病毒治疗剂是COVID-19恢复期血浆。
72.根据权利要求68所述的方法，其中抗病毒治疗剂是抗SARS-CoV-2突起蛋白抗体。
73.根据权利要求68至72中任一项所述的方法，其中抗磷脂抗体包括抗心磷脂IgG。
74.根据权利要求68至73中任一项所述的方法，其中检测抗磷脂抗体包括酶联免疫吸附测定(ELISA)。
75.一种用于鉴定对象患有SARS-CoV-2感染的方法，其包括检测来自对象的生物样品中抗磷脂抗体的存在。
76.根据权利要求75所述的方法，其还包括向对象施用治疗有效量的抗病毒治疗剂。
77.根据权利要求76所述的方法，其中抗病毒治疗剂是NAPc2或NAPc2/脯氨酸。
78.根据权利要求76所述的方法，其中抗病毒治疗剂是瑞德西韦。
79.根据权利要求76所述的方法，其中抗病毒治疗剂是COVID-19恢复期血浆。
80.根据权利要求76所述的方法，其中抗病毒治疗剂是抗SARS-CoV-2突起蛋白抗体。
81.根据权利要求75至80中任一项所述的方法，其中抗磷脂抗体包括抗心磷脂IgG。
82.根据权利要求75至81中任一项所述的方法，其中检测抗磷脂抗体包括酶联免疫吸附测定(ELISA)。
83.根据权利要求75至82中任一项所述的方法，其中对象具有SARS-CoV-2感染的一种或多于一种症状。
84.根据权利要求75至82中任一项所述的方法，其还包括检测对象中SARS-CoV-2感染的一种或多于一种症状。
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