JP2023526880A - コロナウイルス感染症および関連する凝固障害を処置するための方法および組成物 - Google Patents
コロナウイルス感染症および関連する凝固障害を処置するための方法および組成物 Download PDFInfo
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Abstract
本開示は、COVID-19関連凝固障害を含むSARS-CoV-2感染症および関連する状態を処置するための方法および組成物を提供する。本開示のある特定の局面は、SARS-CoV-2感染症を処置するための方法であって、治療的有効量のNAPc2を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。さらなる局面には、NAPc2と、場合によっては1種類または複数種のさらなる抗凝固剤とを含む薬学的組成物が含まれる。
Description
関連出願の相互参照
本願は、2021年3月29日に出願された米国仮特許出願第63/167,535号、および2020年5月26日に出願された米国仮特許出願第63/030,217号の優先権の恩典を主張する。これらの出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本願は、2021年3月29日に出願された米国仮特許出願第63/167,535号、および2020年5月26日に出願された米国仮特許出願第63/030,217号の優先権の恩典を主張する。これらの出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
配列表
本願は、ASCIIフォーマットで提出されており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる配列表を含む。このASCIIコピーは2021年5月21日に作成され、ARCA_P0061WO_Sequence Listing.txtと命名され、サイズは41,035バイトである。
本願は、ASCIIフォーマットで提出されており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる配列表を含む。このASCIIコピーは2021年5月21日に作成され、ARCA_P0061WO_Sequence Listing.txtと命名され、サイズは41,035バイトである。
I.発明の分野
本発明の局面は、少なくともウイルス学、免疫学、血液学、および医学の分野に関する。
本発明の局面は、少なくともウイルス学、免疫学、血液学、および医学の分野に関する。
II.背景
コロナウイルス疾患(COVID-19)の流行が進むにつれて、COVID-19疾患にかかった患者では、脳卒中を含む血栓症などの免疫および炎症反応に関連する重篤な合併症、ならびに不十分なアウトカムに関連する重度の凝固障害のバイオマーカーの証拠がますます観察されるようになってきている。いくつかの研究から現在明らかなように、COVID-19疾患はプロトロンビン時間(PT)の延長を優先的に招く。肺塞栓症および脳卒中などの重度の凝固障害および血栓性合併症の証拠は、重度のCOVID-19感染症の顕著な特徴になってきている。最も信頼性の高い凝固バイオマーカーはD-ダイマー検査であり、多くのCOVID-19患者で、凝固障害が発生していることを示す非常に高いレベル(例えば、16,000～20,000μg/L)に達する。この症候群はCOVID-19においてかなり頻繁に観察されるので、COVID-19関連凝固障害(CAC)と名付けられている。
コロナウイルス疾患(COVID-19)の流行が進むにつれて、COVID-19疾患にかかった患者では、脳卒中を含む血栓症などの免疫および炎症反応に関連する重篤な合併症、ならびに不十分なアウトカムに関連する重度の凝固障害のバイオマーカーの証拠がますます観察されるようになってきている。いくつかの研究から現在明らかなように、COVID-19疾患はプロトロンビン時間(PT)の延長を優先的に招く。肺塞栓症および脳卒中などの重度の凝固障害および血栓性合併症の証拠は、重度のCOVID-19感染症の顕著な特徴になってきている。最も信頼性の高い凝固バイオマーカーはD-ダイマー検査であり、多くのCOVID-19患者で、凝固障害が発生していることを示す非常に高いレベル(例えば、16,000～20,000μg/L)に達する。この症候群はCOVID-19においてかなり頻繁に観察されるので、COVID-19関連凝固障害(CAC)と名付けられている。
CACなどの関連する症状および状態に罹患した対象を含む、SARS-CoV-2感染症にかかった対象を処置するための方法および組成物が必要とされている。
概要
本開示は、SARS-CoV-2感染症および/または関連する状態を処置または予防するための方法および組成物を提供することによって、ある特定のニーズを満たす。従って、本開示の局面は、SARS-CoV-2感染症および/またはCOVID-19関連凝固障害に対して対象を処置するための方法および組成物を提供する。
本開示は、SARS-CoV-2感染症および/または関連する状態を処置または予防するための方法および組成物を提供することによって、ある特定のニーズを満たす。従って、本開示の局面は、SARS-CoV-2感染症および/またはCOVID-19関連凝固障害に対して対象を処置するための方法および組成物を提供する。
本開示の態様は、SARS-CoV-2感染症を有する対象を処置するための方法、COVID-19関連凝固障害(CAC)に対して対象を処置する方法、診断のための方法、SARS-CoV-2処置の有効性を評価するための方法、薬学的組成物、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、および核酸を含む。本開示の方法は、以下の工程:SARS-CoV-2感染症があるかどうか対象を診断する工程、対象においてSARS-CoV-2感染症の1つまたは複数の症状を測定する工程、対象に由来する生物学的試料において抗リン脂質抗体を検出する工程、対象に由来する生物学的試料において抗カルジオリピン抗体を検出する工程、対象においてD-ダイマーレベルを測定する工程、対象を凝固障害と診断する工程、対象においてフィブリノゲンレベルを測定する工程、対象においてインターロイキン-6レベルを測定する工程、血栓症があるかどうか対象を診断する工程、播種性血管内凝固があるかどうか対象を診断する工程、対象にNAPc2を提供する工程、対象にNAPc2変種を提供する工程、対象にrNAPc2を提供する工程、対象に抗凝固剤を提供する工程、および対象に凝固因子を提供する工程の少なくとも1つ、2つ、3つ、またはそれより多くを含む場合がある。前述の工程の1つまたは複数は、ある特定の態様では省略される場合があると特に意図される。
一部の態様では、SARS-CoV-2感染症に対して対象を処置する方法であって、線虫抗凝固タンパク質c2(NAPc2)またはNAPc2/プロリンを含む治療的有効量の薬学的組成物を対象に提供する工程を含む、方法が本明細書において開示される。本開示のさらなる態様は、COVID-19関連凝固障害(CAC)に対して対象を処置するための方法であって、線虫抗凝固タンパク質c2(NAPc2)またはNAPc2/プロリンを含む治療的有効量の薬学的組成物を対象に提供する工程を含む、方法に関する。
一部の態様では、薬学的組成物はNAPc2を含む。一部の態様では、薬学的組成物は組換えNAPc2(rNAPc2)を含む。一部の態様では、薬学的組成物はNAPc2/プロリンを含む。薬学的組成物は1種類または複数種のさらなる治療剤を含んでもよい。一部の態様では、前記方法は、さらなる抗ウイルス療法を対象に提供する工程をさらに含む。一部の態様では、さらなる抗ウイルス療法は、レムデシビル、COVID-19回復期血漿、抗SARS-CoV-2スパイクタンパク質抗体、またはその任意の組み合わせである。一部の態様では、薬学的組成物は、さらなる治療剤を全く含まない。薬学的組成物は1種類または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
一部の態様では、対象はSARS-CoV-2感染症と診断された。対象は、例えば、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)含む、当技術分野において公知の任意の手段によってSARS-CoV-2感染症と診断することができる。一部の態様では、対象は、SARS-CoV-2感染症の1つまたは複数の症状を有すると確認された。SARS-CoV-2感染症の症状は、例えば、発熱、乾性咳、疲労、食欲不振、咽喉炎、下痢、味覚喪失、または嗅覚喪失でもよい。一部の態様では、薬学的組成物は症状の開始後に対象に提供される。一部の態様では、対象はSARS-CoV-2感染症と診断されなかった。一部の態様では、薬学的組成物はSARS-CoV-2感染症の任意の症状の開始前に提供される。例えば、薬学的組成物は、SARS-CoV-2感染症を有するリスクがある、または発症するリスクがある対象に提供され得る。一部の態様では、対象は抗リン脂質抗体を有すると確認された。一部の態様では、前記方法は、対象における抗リン脂質抗体の存在を検出する工程をさらに含む。
一部の態様では、対象はSARS-CoV-2感染症に対して以前に処置された。一部の態様では、対象は、以前の処置に対して耐性があると確認された。一部の態様では、対象は、SARS-CoV-2感染症に対して以前に処置されなかった。一部の態様では、対象は、NAPc2またはNAPc2/プロリンと、1種類、2種類、3種類、4種類、5種類、6種類、7種類、またはそれより多い、さらなる治療剤(例えば、抗ウイルス剤、抗凝固剤など)とを含む薬学的組成物を用いて処置される。
一部の態様では、薬学的組成物は皮下注射を介して提供される。一部の態様では、薬学的組成物は静脈内注入を介して提供される。一部の態様では、薬学的組成物は、1日ごと、2日ごと、3日ごと、4日ごと、5日ごと、6日ごと、7日ごと、8日ごと、9日ごと、10日ごと、12日ごと、13日ごと、または14日ごとに対象に提供される。一部の態様では、薬学的組成物は隔日で対象に提供される。一部の態様では、薬学的組成物は、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目、8日目、9日目、10日目、11日目、12日目、13日目、および/または14日目に提供される。一部の態様では、薬学的組成物は1日目、3日目、および5日目に提供される。
一部の態様では、NAPc2またはNAPc2/プロリンは、少なくとも1.0μg/kg、1.1μg/kg、1.2μg/kg、1.3μg/kg、1.4μg/kg、1.5μg/kg、1.6μg/kg、1.7μg/kg、1.8μg/kg、1.9μg/kg、2.0μg/kg、2.1μg/kg、2.2μg/kg、2.3μg/kg、2.4μg/kg、2.5μg/kg、2.6μg/kg、2.7μg/kg、2.8μg/kg、2.9μg/kg、3.0μg/kg、3.1μg/kg、3.2μg/kg、3.3μg/kg、3.4μg/kg、3.5μg/kg、3.6μg/kg、3.7μg/kg、3.8μg/kg、3.9μg/kg、4.0μg/kg、4.1μg/kg、4.2μg/kg、4.3μg/kg、4.4μg/kg、4.5μg/kg、4.6μg/kg、4.7μg/kg、4.8μg/kg、4.9μg/kg、5.0μg/kg、5.1μg/kg、5.2μg/kg、5.3μg/kg、5.4μg/kg、5.5μg/kg、5.6μg/kg、5.7μg/kg、5.8μg/kg、5.9μg/kg、6.0μg/kg、6.1μg/kg、6.2μg/kg、6.3μg/kg、6.4μg/kg、6.5μg/kg、6.6μg/kg、6.7μg/kg、6.8μg/kg、6.9μg/kg、7.0μg/kg、7.1μg/kg、7.2μg/kg、7.3μg/kg、7.4μg/kg、7.5μg/kg、7.6μg/kg、7.7μg/kg、7.8μg/kg、7.9μg/kg、8.0μg/kg、8.1μg/kg、8.2μg/kg、8.3μg/kg、8.4μg/kg、8.5μg/kg、8.6μg/kg、8.7μg/kg、8.8μg/kg、8.9μg/kg、9.0μg/kg、9.1μg/kg、9.2μg/kg、9.3μg/kg、9.4μg/kg、9.5μg/kg、9.6μg/kg、9.7μg/kg、9.8μg/kg、9.9μg/kg、10.0μg/kg、10.5μg/kg、11.0μg/kg、11.5μg/kg、12.0μg/kg、12.5μg/kg、13.0μg/kg、13.5μg/kg、14.0μg/kg、14.5μg/kg、もしくは15.0μg/kg、多くても1.0μg/kg、1.1μg/kg、1.2μg/kg、1.3μg/kg、1.4μg/kg、1.5μg/kg、1.6μg/kg、1.7μg/kg、1.8μg/kg、1.9μg/kg、2.0μg/kg、2.1μg/kg、2.2μg/kg、2.3μg/kg、2.4μg/kg、2.5μg/kg、2.6μg/kg、2.7μg/kg、2.8μg/kg、2.9μg/kg、3.0μg/kg、3.1μg/kg、3.2μg/kg、3.3μg/kg、3.4μg/kg、3.5μg/kg、3.6μg/kg、3.7μg/kg、3.8μg/kg、3.9μg/kg、4.0μg/kg、4.1μg/kg、4.2μg/kg、4.3μg/kg、4.4μg/kg、4.5μg/kg、4.6μg/kg、4.7μg/kg、4.8μg/kg、4.9μg/kg、5.0μg/kg、5.1μg/kg、5.2μg/kg、5.3μg/kg、5.4μg/kg、5.5μg/kg、5.6μg/kg、5.7μg/kg、5.8μg/kg、5.9μg/kg、6.0μg/kg、6.1μg/kg、6.2μg/kg、6.3μg/kg、6.4μg/kg、6.5μg/kg、6.6μg/kg、6.7μg/kg、6.8μg/kg、6.9μg/kg、7.0μg/kg、7.1μg/kg、7.2μg/kg、7.3μg/kg、7.4μg/kg、7.5μg/kg、7.6μg/kg、7.7μg/kg、7.8μg/kg、7.9μg/kg、8.0μg/kg、8.1μg/kg、8.2μg/kg、8.3μg/kg、8.4μg/kg、8.5μg/kg、8.6μg/kg、8.7μg/kg、8.8μg/kg、8.9μg/kg、9.0μg/kg、9.1μg/kg、9.2μg/kg、9.3μg/kg、9.4μg/kg、9.5μg/kg、9.6μg/kg、9.7μg/kg、9.8μg/kg、9.9μg/kg、10.0μg/kg、10.5μg/kg、11.0μg/kg、11.5μg/kg、12.0μg/kg、12.5μg/kg、13.0μg/kg、13.5μg/kg、14.0μg/kg、14.5μg/kg、もしくは15.0μg/kg、または約1.0μg/kg、1.1μg/kg、1.2μg/kg、1.3μg/kg、1.4μg/kg、1.5μg/kg、1.6μg/kg、1.7μg/kg、1.8μg/kg、1.9μg/kg、2.0μg/kg、2.1μg/kg、2.2μg/kg、2.3μg/kg、2.4μg/kg、2.5μg/kg、2.6μg/kg、2.7μg/kg、2.8μg/kg、2.9μg/kg、3.0μg/kg、3.1μg/kg、3.2μg/kg、3.3μg/kg、3.4μg/kg、3.5μg/kg、3.6μg/kg、3.7μg/kg、3.8μg/kg、3.9μg/kg、4.0μg/kg、4.1μg/kg、4.2μg/kg、4.3μg/kg、4.4μg/kg、4.5μg/kg、4.6μg/kg、4.7μg/kg、4.8μg/kg、4.9μg/kg、5.0μg/kg、5.1μg/kg、5.2μg/kg、5.3μg/kg、5.4μg/kg、5.5μg/kg、5.6μg/kg、5.7μg/kg、5.8μg/kg、5.9μg/kg、6.0μg/kg、6.1μg/kg、6.2μg/kg、6.3μg/kg、6.4μg/kg、6.5μg/kg、6.6μg/kg、6.7μg/kg、6.8μg/kg、6.9μg/kg、7.0μg/kg、7.1μg/kg、7.2μg/kg、7.3μg/kg、7.4μg/kg、7.5μg/kg、7.6μg/kg、7.7μg/kg、7.8μg/kg、7.9μg/kg、8.0μg/kg、8.1μg/kg、8.2μg/kg、8.3μg/kg、8.4μg/kg、8.5μg/kg、8.6μg/kg、8.7μg/kg、8.8μg/kg、8.9μg/kg、9.0μg/kg、9.1μg/kg、9.2μg/kg、9.3μg/kg、9.4μg/kg、9.5μg/kg、9.6μg/kg、9.7μg/kg、9.8μg/kg、9.9μg/kg、10.0μg/kg、10.5μg/kg、11.0μg/kg、11.5μg/kg、12.0μg/kg、12.5μg/kg、13.0μg/kg、13.5μg/kg、14.0μg/kg、14.5μg/kg、もしくは15.0μg/kgの用量で対象に提供される。一部の態様では、NAPc2またはNAPc2/プロリンは5μg/kg～10μg/kgの用量で提供される。一部の態様では、NAPc2またはNAPc2/プロリンは約10μg/kgの用量で提供される。一部の態様では、NAPc2またはNAPc2/プロリンは約7.5μg/kgの用量で提供される。一部の態様では、NAPc2またはNAPc2/プロリンは約5μg/kgの用量で提供される。一部の態様では、NAPc2またはNAPc2/プロリンは1日目、3日目、および5日目に提供される。一部の態様では、NAPc2またはNAPc2/プロリンは1日目に約7.5μg/kg、3日目に5μg/kg、5日目に5μg/kgの用量で提供される。
一部の態様では、対象は凝固障害に罹患している。一部の態様では、凝固障害はCOVID-19関連凝固障害(CAC)である。一部の態様では、対象は、例えば、D-ダイマー検査、フィブリノゲン検査、末梢血球数、プロトロンビン時間(PT)検査、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)検査、およびトロンビン時間(TT)検査などの1つまたは複数の診断検査を用いて凝固障害があるかどうか診断された。一部の態様では、対象は、対照または健常対象と比べて高いD-ダイマーレベルを有すると確認された。高いD-ダイマーレベルは、例えば、少なくとも10000μg/L、11000μg/L、12000μg/L、13000μg/L、14000μg/L、15000μg/L、16000μg/L、17000μg/L、18000μg/L、19000μg/L、または20000μg/Lでもよい。一部の態様では、対象は対照または健常対象と比べて高いフィブリノゲンレベルを有すると確認された。一部の態様では、対象は凝固障害に罹患していない。
一部の態様では、対象は播種性血管内凝固(DIC)に罹患している。一部の態様では、対象は、例えば、D-ダイマー検査、フィブリノゲン検査、末梢血球数、PT検査、およびaPTT検査などの1つまたは複数の診断検査を用いてDICがあるかどうか診断された。一部の態様では、対象はDICに罹患していない。一部の態様では、対象は血栓症に罹患している。一部の態様では、対象は1つまたは複数の診断検査を用いて血栓症があるかどうか診断された。一部の態様では、対象は血栓症に罹患していない。
一部の態様では、対象は凝固障害に対して以前に処置された。一部の態様では、対象は抗凝固剤によって以前に処置された。一部の態様では、抗凝固剤は、ビタミンKエポキシド還元酵素複合体1(VKORC1)阻害剤、トロンビン阻害剤、または第Xa因子阻害剤である。一部の態様では、抗凝固剤は、ワーファリン、ヘパリン、リバーロキサバン、ダビガトラン、アピキサバン、またはエドキサバンである。対象は、1種類、2種類、3種類、4種類、5種類、またはそれより多い抗凝固剤で以前に処置されたことがあってもよい。一部の態様では、対象は、以前の処置に対して耐性があると確認された。
一部の態様では、前記方法は、さらなる抗凝固剤を対象に提供する工程をさらに含む。一部の態様では、さらなる抗凝固剤は、VKORC1阻害剤、トロンビン阻害剤、または第Xa因子阻害剤である。一部の態様では、さらなる抗凝固剤は、ワーファリン、ヘパリン、リバーロキサバン、ダビガトラン、アピキサバン、またはエドキサバンである。前記方法は、1種類、2種類、3種類、4種類、5種類、またはそれより多いさらなる抗凝固剤を提供する工程を含んでもよい。
一部の態様では、前記方法は、凝固因子を対象に提供する工程をさらに含む。一部の態様では、凝固因子は、対象に対して外科手術を行う前に、行っている間に、および/または行った後に対象に提供される。一部の態様では、凝固因子は組換え第VIIa因子である。
一部の態様では、SARS-CoV-2感染症の対象を処置する方法であって、(a)対象に由来する生物学的試料における抗リン脂質抗体の存在を検出する工程;および(b)治療的有効量の抗ウイルス療法を対象に投与する工程を含む方法も、本明細書において開示される。一部の態様では、抗ウイルス療法はNAPc2またはNAPc2/プロリンである。一部の態様では、抗ウイルス療法は、レムデシビル、COVID-19回復期血漿、抗SARS-CoV-2スパイクタンパク質抗体、またはその組み合わせである。一部の態様では、抗リン脂質抗体は抗カルジオリピンIgGを含む。一部の態様では、抗リン脂質抗体を検出する工程は酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を含む。対象がSARS-CoV-2感染症を有すると同定するための方法であって、対象に由来する生物学的試料における抗リン脂質抗体の存在を検出する工程を含む方法が、さらに開示される。
開示される方法および組成物は、ウイルス感染症に対して対象を処置するのに使用され得ることが本明細書において意図される。一部の態様では、ウイルス感染症に対して対象を処置するための方法であって、NAPc2またはNAPc2/プロリンを含む治療的有効量の薬学的組成物を対象に提供する工程を含む方法が、本明細書において開示される。ウイルス感染症は、DNAウイルスによる感染症でもよい。ウイルス感染症はRNAウイルスによる感染症でもよい。一部の態様では、RNAウイルスはコロナウイルスである。一部の態様では、RNAウイルスはコロナウイルスでない。一部の態様では、コロナウイルス感染症に対して対象を処置するための方法であって、NAPc2またはNAPc2/プロリンを含む治療的有効量の薬学的組成物を対象に提供する工程を含む方法が、本明細書において開示される。一部の態様では、コロナウイルスはベータコロナウイルス(Betacoronavirus)である。一部の態様では、コロナウイルスはサルベコウイルス(Sarbecovirus)である。一部の態様では、コロナウイルスは重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルスである。一部の態様では、コロナウイルスは重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)または重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)である。一部の態様では、コロナウイルスはSARS-CoV-2である。
SARS-CoV-2ウイルスはCOVID-19を引き起こすので、SARS-CoV-2という文脈で議論されているどの態様も、COVID-19に関して実施することができる。
本願全体を通じて、「約」という用語は、ある値が、測定方法または定量方法の誤差の固有のばらつきを含むことを示すために用いられる。
「1つの(a)」および「1つの(an)」という単語の使用は、「含む(comprising)」という用語と共に用いられた場合、「1つ」を意味することがあるが、「1つまたは複数の(one or more)」、「少なくとも1つの(at least one)」、および「1つまたは複数の(one or more than one)」という意味とも一致する。
「および/または」という句は「および」または「または」を意味する。例示のために、A、B、および/またはCは、Aのみ、Bのみ、Cのみ、AとBの組み合わせ、AとCの組み合わせ、BとCの組み合わせ、またはAとBとCの組み合わせを含む。言い換えると、「および/または」は、包括的な「または」として働く。
含む(comprising)」(ならびに「含む(comprise)」および「含む(comprises)」などの、含む(comprising)の任意の形)、「有する(having)」(ならびに「有する(have)」および「有する(has)」などの、有する(having)の任意の形)、「含む(including)」(ならびに「含む(includes)」および「含む(include)」などの、含む(including)の任意の形)、または「含有する(containing)」(ならびに「含有する(contains)」および「含有する(contain)」などの、含有する(containing)の任意の形)という言葉は包括的またはオープンエンドであり、さらなる、列挙されなかった要素または方法の工程を排除しない。
前記組成物および前記組成物を使用するための方法は、本明細書全体を通して開示される任意の成分もしくは工程を「含む(comprise)」、本明細書全体を通して開示される任意の成分もしくは工程「から本質的になる(consist essentially of)」、または本明細書全体を通して開示される任意の成分もしくは工程「からなる(consist of)」場合がある。開示される任意の成分または工程「から本質的になる」組成物および方法は、特許請求の範囲を、本発明の基本的な、かつ新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない指定された材料または工程に限定する。「含む(comprising)」という用語の文脈における本明細書に記載の態様は、「からなる」または「から本質的になる」という用語の文脈でも実施され得ることが意図される。
治療上の、診断上の、または生理学的な目的または効果の文脈における、どの方法も、「使用(use)」クレーム言語で、例えば、説明された治療上の、診断上の、または生理学的な目的または効果を実現または実行するための、本明細書において議論される任意の化合物、組成物、または薬剤「の使用(Use of)」で説明することができる。
本発明の一態様について議論された任意の限定が、本発明の他の任意の態様にも当てはまる場合があることが特に意図される。さらに、本発明の任意の組成物が本発明の任意の方法において使用することができ、本発明の任意の方法が、本発明の任意の組成物を産生または利用するのに使用することができる。本開示の一局面について議論された任意の態様が他の本開示の局面にも当てはまり、逆もまた同じである。例えば、本明細書に記載の方法における任意の工程が他の任意の方法に当てはまる場合がある。さらに、本明細書に記載のどの方法にも、任意の工程または工程の組み合わせの除外がある場合がある。実施例に示された態様の局面はまた、異なる実施例の他の箇所で議論された態様、または本願の他の箇所、例えば、概要、詳細な説明、特許請求の範囲、および図面の簡単な説明で議論された態様の文脈において実行され得る態様でもある。
本発明の他の目的、特徴、および利点は以下の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、詳細な説明および特定の実施例は本発明の特定の態様を示しているが、この詳細な説明から本発明の精神および範囲の中で様々な修正および変更が当業者に明らかになるので例示にすぎないと理解されるはずである。
以下の図面は本明細書の一部をなし、本発明のある特定の局面をさらに証明するために含まれる。これらの図面の1つまたは複数を、本明細書において示された特定の態様の詳細な説明と組み合わせて参照することによって本発明をさらに深く理解することができる。
詳細な説明
本開示は、少なくとも部分的に、NAPc2が、COVID-19感染症における2つの有害な宿主応答経路:ウイルスRNAによるTLR7の活性化、ならびにCOVID-19に関係づけられる抗リン脂質抗体の血栓形成促進作用および炎症性シグナル伝達に影響を及ぼすという発見に基づいている。従って、本開示の局面は、SARS-CoV-2感染症に対して対象を処置するための方法であって、NAPc2を対象に提供する工程を含む、方法に関する。さらなる局面は、対象においてCOVID-19関連凝固障害(CAC)を処置するための方法であって、NAPc2を対象に提供する工程を含む、方法を含む。
本開示は、少なくとも部分的に、NAPc2が、COVID-19感染症における2つの有害な宿主応答経路:ウイルスRNAによるTLR7の活性化、ならびにCOVID-19に関係づけられる抗リン脂質抗体の血栓形成促進作用および炎症性シグナル伝達に影響を及ぼすという発見に基づいている。従って、本開示の局面は、SARS-CoV-2感染症に対して対象を処置するための方法であって、NAPc2を対象に提供する工程を含む、方法に関する。さらなる局面は、対象においてCOVID-19関連凝固障害(CAC)を処置するための方法であって、NAPc2を対象に提供する工程を含む、方法を含む。
I.タンパク質
本明細書で使用する「タンパク質」または「ポリペプチド」は少なくとも3個のアミノ酸残基を含む分子を指す。本明細書で使用する「野生型」という用語は、生物に天然に生じる分子の内因性バージョンを指す。一部の態様では、タンパク質またはポリペプチドの野生型バージョンが用いられる。しかしながら、本開示の多くの態様では、免疫応答を発生させるために、改変されたタンパク質またはポリペプチドが用いられる。上記の用語は同義で用いられる場合がある。「改変タンパク質」または「改変ポリペプチド」または「変種」は、野生型タンパク質またはポリペプチドに対して化学構造、特に、そのアミノ酸配列が変えられているタンパク質またはポリペプチドを指す。一部の態様では、改変/変種タンパク質またはポリペプチドは少なくとも1つの改変された活性または機能を有する(タンパク質またはポリペプチドが複数の活性または機能を有する可能性があることを認識する)。改変/変種タンパク質またはポリペプチドは、ある活性または機能について変化しているが、他の点で野生型の活性または機能、例えば、免疫原性を保持している場合があることが特に意図される。
本明細書で使用する「タンパク質」または「ポリペプチド」は少なくとも3個のアミノ酸残基を含む分子を指す。本明細書で使用する「野生型」という用語は、生物に天然に生じる分子の内因性バージョンを指す。一部の態様では、タンパク質またはポリペプチドの野生型バージョンが用いられる。しかしながら、本開示の多くの態様では、免疫応答を発生させるために、改変されたタンパク質またはポリペプチドが用いられる。上記の用語は同義で用いられる場合がある。「改変タンパク質」または「改変ポリペプチド」または「変種」は、野生型タンパク質またはポリペプチドに対して化学構造、特に、そのアミノ酸配列が変えられているタンパク質またはポリペプチドを指す。一部の態様では、改変/変種タンパク質またはポリペプチドは少なくとも1つの改変された活性または機能を有する(タンパク質またはポリペプチドが複数の活性または機能を有する可能性があることを認識する)。改変/変種タンパク質またはポリペプチドは、ある活性または機能について変化しているが、他の点で野生型の活性または機能、例えば、免疫原性を保持している場合があることが特に意図される。
タンパク質が本明細書中で特に言及されている場合、一般的に、これは、天然(野生型)または組換え(改変)タンパク質、または、任意で、任意のシグナル配列が取り除かれているタンパク質についての言及である。タンパク質は生物から直接単離されてもよく、このタンパク質は天然であり、組換えDNA/外因性発現方法によって産生されてもよく、固相ペプチド合成(SPPS)または他のインビトロ方法によって産生されてもよい。特定の態様では、ポリペプチド(例えば、NAPc2)をコードする核酸配列を組み込んだ、単離された核酸セグメントおよび組換えベクターがある。「組換え」という用語は、ポリペプチドまたは特定のポリペプチドの名前と一緒に用いられる場合があり、これは、一般的に、インビトロで操作されているか、このような分子の複製産物である核酸分子から産生されたポリペプチドを指す。
ある特定の態様では、タンパク質またはポリペプチド(野生型または改変)のサイズは、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、110個、120個、130個、140個、150個、160個、170個、180個、190個、200個、210個、220個、230個、240個、250個、275個、300個、325個、350個、375個、400個、425個、450個、475個、500個、525個、550個、575個、600個、625個、650個、675個、700個、725個、750個、775個、800個、825個、850個、875個、900個、925個、950個、975個、1000個、1100個、1200個、1300個、1400個、1500個、1750個、2000個、2250個、2500個、またはそれより多いアミノ酸残基、およびその中で導き出せる任意の範囲、または本明細書中で説明または参照される対応するアミノ配列の誘導体を含んでもよいが、これに限定されない。ポリペプチドは、対応する野生型よりも短くする切断によって変異されてもよく、また、(例えば、ターゲティングまたは局在化のため、免疫原性の強化のため、精製目的など)特定の機能を有する異種タンパク質またはポリペプチド配列を融合または結合体化することによって変えられる場合があることも意図される。本明細書で使用する「ドメイン」という用語は、タンパク質またはポリペプチドの任意の異なる機能的または構造的なユニットを指し、一般的に、当業者によって認識可能な構造または機能を有するアミノ酸の配列を指す。
本開示のポリペプチド、タンパク質、またはこのようなポリペプチドもしくはタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、もしくは50個(またはその中で導き出せる任意の範囲)、あるいはそれより多い変種アミノ酸または核酸置換を含んでもよく、SEQ ID NO:2またはSEQ ID NO:3の少なくとも3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、もしくはそれより多くの、または多くても3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、もしくはそれより多くの連続したアミノ酸もしくは核酸、またはその中で導き出せる任意の範囲と少なくとも60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％(またはその中で導き出せる任意の範囲)類似してもよく、同一でもよく、相同であってもよい。
一部の態様では、前記タンパク質またはポリペプチドは、SEQ ID NO:2またはSEQ ID NO:3のアミノ酸1から2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、もしくは85(またはその中で導き出せる任意の範囲)を含んでもよい。
一部の態様では、前記タンパク質またはポリペプチドは、SEQ ID NO:2またはSEQ ID NO:3の1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、もしくは85個の(またはその中で導き出せる任意の範囲)連続したアミノ酸を含んでもよい。
一部の態様では、前記ポリペプチドまたはタンパク質は、SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:3の1つと少なくとも60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％(またはその中で導き出せる任意の範囲)、多くても60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％(またはその中で導き出せる任意の範囲)、または正確に60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくは100％(またはその中で導き出せる任意の範囲)類似する、同一の、または相同する、SEQ ID NO:2および/またはSEQ ID NO:3の少なくとも1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個(またはその中で導き出せる任意の範囲)、多くても1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個(またはその中で導き出せる任意の範囲)、または正確に1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個(またはその中で導き出せる任意の範囲)の連続したアミノ酸を含んでもよい。
一部の局面では、SEQ ID NO:2および/またはSEQ ID NO:3のいずれかの位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、または83で開始し、SEQ ID NO:2および/またはSEQ ID NO:3のいずれかの少なくとも2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、もしくは85個(またはその中で導き出せる任意の範囲)、多くても2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、もしくは85個(またはその中で導き出せる任意の範囲)、または正確に2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、もしくは85個(またはその中で導き出せる任意の範囲)の連続したアミノ酸またはヌクレオチドを含むポリペプチドがある。
様々な遺伝子のヌクレオチド配列ならびにタンパク質配列、ポリペプチド配列、およびペプチド配列が以前に開示されており、広く認められたコンピュータ化データベースで見出されることがある。通常用いられる2つのデータベースは、米国立生物工学情報センター(National Center for Biotechnology Information)のGenBankおよびGenPeptデータベース(ワールドワイドウェブ上にあるncbi.nlm.nih.gov/)ならびにThe Universal Protein Resource(UniProt;ワールドワイドウェブ上にあるuniprot.org)である。これらの遺伝子のコード領域は、本明細書において開示される技法を用いて、または当業者に公知なように、増幅および/または発現され得る。
A.変種ポリペプチド
以下は、同等の、またはさらに改善された第2世代変種ポリペプチドまたはペプチドを作り出すためのタンパク質アミノ酸サブユニットの変更についての考察である。例えば、抗体の抗原結合領域または基質分子上にある結合部位などの構造との相互作用的結合能力をはっきり認められるほど失って、または失わずに、タンパク質配列またはポリペプチド配列中にある、ある特定のアミノ酸が他のアミノ酸で置換され得る。タンパク質の機能活性を定義するのはタンパク質の相互作用的な能力および性質であるので、ある特定のアミノ酸置換がタンパク質配列とその対応するDNAコード配列に加えられるが、それでも、類似の、または望ましい特性を有するタンパク質を生成することができる。従って、生物学的な有用性または活性をはっきり認められるほど失わずに、タンパク質をコードする遺伝子のDNA配列中に様々な変更が加えられ得ることが本発明者らによって意図される。
以下は、同等の、またはさらに改善された第2世代変種ポリペプチドまたはペプチドを作り出すためのタンパク質アミノ酸サブユニットの変更についての考察である。例えば、抗体の抗原結合領域または基質分子上にある結合部位などの構造との相互作用的結合能力をはっきり認められるほど失って、または失わずに、タンパク質配列またはポリペプチド配列中にある、ある特定のアミノ酸が他のアミノ酸で置換され得る。タンパク質の機能活性を定義するのはタンパク質の相互作用的な能力および性質であるので、ある特定のアミノ酸置換がタンパク質配列とその対応するDNAコード配列に加えられるが、それでも、類似の、または望ましい特性を有するタンパク質を生成することができる。従って、生物学的な有用性または活性をはっきり認められるほど失わずに、タンパク質をコードする遺伝子のDNA配列中に様々な変更が加えられ得ることが本発明者らによって意図される。
「機能的に等価なコドン」という用語は、同じアミノ酸をコードするコドン、例えば、アルギニンの場合、6つの異なるコドンを指すために本明細書において用いられる。生物学的に等価なアミノ酸をコードするコドンの変化を指す「中立置換」または「中立変異」も考慮される。
本開示のアミノ酸配列変種は置換変種、挿入変種、または欠失変種でもよい。本開示のポリペプチドの変化は、野生型と比較して、前記タンパク質またはポリペプチドの1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個の、またはそれより多い、連続しない、または連続したアミノ酸に影響を及ぼすことがある。変種は、本明細書中で提供または参照される任意の配列に対して、少なくとも50％、60％、70％、80％、または90％同一のアミノ酸配列を、その間にある全ての値および範囲を含めて含むことがある。変種は、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個の、またはそれより多い、置換アミノ酸を含むことがある。
アミノ酸配列および核酸配列は、さらなる残基、例えば、さらなるN末端アミノ酸もしくはC末端アミノ酸、すなわち、それぞれ、5’配列もしくは3’配列を含む場合があるが、タンパク質発現が関係する生物学的タンパク質活性の維持を含めて配列が上記で示した判断基準を満たす限り、本明細書において開示される配列の1つに示されるように本質的に同一であることも理解される。末端配列の付加は、特に、例えば、コード領域の5’部分または3’部分に隣接する様々な非コード配列を含む場合がある核酸配列に適用される。
欠失変種には典型的に、天然または野生型タンパク質の1つまたは複数の残基が無い。個々の残基が欠失されてもよく、多数の連続したアミノ酸が欠失されてもよい。切断型タンパク質を作製するために、停止コドンが(置換または挿入によって)コード核酸配列に導入される場合がある。
挿入変異体は、典型的には、前記ポリペプチドにある非末端点でのアミノ酸残基の付加を伴う。これは1つまたは複数のアミノ酸残基の挿入を含む場合がある。末端付加も作り出される場合があり、本明細書中で説明または参照される1つまたは複数のペプチドまたはポリペプチドの多量体またはコンカテマーである融合タンパク質を含むことがある。
置換変種は、典型的に、前記タンパク質またはポリペプチドの内部にある1つまたは複数の部位で、あるアミノ酸を別のアミノ酸で交換することを含み、他の機能もしくは特性の消失を伴って、または他の機能もしくは特性の消失を伴わずに、前記ポリペプチドの1つまたは複数の特性を調節するように設計され得る。置換は保存的置換でもよい。すなわち、あるアミノ酸が、類似する化学的特性の1つと交換される。「保存的アミノ酸置換」は、あるアミノ酸クラスのメンバーを、同じクラスの別のメンバーと交換することを伴う場合がある。保存的置換は当技術分野において周知であり、例えば、アラニンからセリン;アルギニンからリジン;アスパラギンからグルタミンまたはヒスチジン;アスパラギン酸からグルタミン酸;システインからセリン;グルタミンからアスパラギン;グルタミン酸からアスパラギン酸;グリシンからプロリン;ヒスチジンからアスパラギンまたはグルタミン;イソロイシンからロイシンまたはバリン;ロイシンからバリンまたはイソロイシン;リジンからアルギニン;メチオニンからロイシンまたはイソロイシン;フェニルアラニンからチロシン、ロイシンまたはメチオニン;セリンからスレオニン;スレオニンからセリン;トリプトファンからチロシン;チロシンからトリプトファンまたはフェニルアラニン;およびバリンからイソロイシンまたはロイシンへの変化を含む。保存的アミノ酸置換は非天然アミノ酸残基を含む場合があり、非天然アミノ酸残基は、典型的には、生物系における合成ではなく化学ペプチド合成によって組み込まれる。これらには、ペプチドミメティックまたは他の逆転(reversed)もしくは反転(inverted)した形のアミノ酸部分が含まれる。
または、置換は、前記ポリペプチドの機能または活性が影響を受けるような「非保存的」置換であってもよい。非保存的変化は、典型的には、アミノ酸残基を、化学的に似ていないアミノ酸残基で置換する、例えば、極性アミノ酸または荷電アミノ酸を非極性アミノ酸または無電荷アミノ酸で置換することを伴い、逆もまた同じである。非保存的置換は、アミノ酸クラスのうちの1つのメンバーを別のクラスのメンバーと交換することを伴ってもよい。
B.線虫抽出抗凝固タンパク質およびNAPc2
本開示の局面は、1種類または複数種の線虫抽出抗凝固タンパク質(NAP)を含む組成物およびその使用方法に関する。一部の態様では、1種類または複数種のNAPを含む薬学的組成物を対象に提供する工程を含む、処置方法が開示される。一部の態様では、本開示のNAPは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,866,542号に記載のNAPの1つまたは複数である。一部の態様では、開示される方法および組成物はNAPc2を含む。一部の態様では、開示される方法および組成物はNAPc2/プロリンを含む。
本開示の局面は、1種類または複数種の線虫抽出抗凝固タンパク質(NAP)を含む組成物およびその使用方法に関する。一部の態様では、1種類または複数種のNAPを含む薬学的組成物を対象に提供する工程を含む、処置方法が開示される。一部の態様では、本開示のNAPは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,866,542号に記載のNAPの1つまたは複数である。一部の態様では、開示される方法および組成物はNAPc2を含む。一部の態様では、開示される方法および組成物はNAPc2/プロリンを含む。
本明細書で使用するNAPc2(SEQ ID NO:2)は、単鎖の、グリコシル化されていない85アミノ酸タンパク質(MW=9732Da)を表している。「rNAPc2」は組換えNAPc2タンパク質を表している。理論に拘束されるつもりはないが、NAPc2は、酵素前駆体FXに結合した後に4要素からなる複合体を形成することで、凝固におけるTF経路および他の重要な経路を開始するTF:第(F)VIIa因子複合体の活性を阻害すると理解されている。NAPc2変種も本明細書において開示される。一部の態様では、開示される治療用組成物は、NAPc2(SEQ ID NO:2)に対して少なくとも80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、もしくは99.9％、または多くても80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、もしくは99.9％の配列同一性、またはその中で導き出せる任意の範囲もしくは値を有するタンパク質を含む。一部の態様では、NAPc2/プロリンを含む組成物が開示される。「NAPc2/プロリン」(SEQ ID NO:3)は、NAPc2配列のC末端にプロリン残基を付加するように改変されているNAPc2変種を指す。一部の態様では、開示される治療用組成物は、NAPc2/プロリン(SEQ ID NO:3)に対して少なくとも80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、もしくは99.9％、または多くても80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、もしくは99.9％の配列同一性、またはその中で導き出せる任意の範囲もしくは値を有するタンパク質を含む。
(表１)NAPc2およびNAPc2変種の配列
II.ウイルス
A.コロナウイルス
本開示の局面は、1種類または複数種のウイルスによる感染症を処置するための組成物および方法に関する。一部の態様では、ウイルスはDNAウイルスである。一部の態様では、ウイルスはRNAウイルスである。特定の態様では、ウイルスはコロナウイルス科(Coronaviridae)に由来する。または、一部の態様では、ウイルスはコロナウイルス科に由来しない。コロナウイルス科は、エンベロープのあるプラス鎖(positive-sense)一本鎖RNAウイルスの科である。コロナウイルスはコロナウイルス科およびオルトコロナウイルス亜科(Orthocoronavirinae)(コロナウイルス亜科(Coronavirinae)とも呼ばれる)の一般名である。コロナウイルス科は2つの亜科、5つの属、23の亜属、および約40の種で構成されている。これらは、プラス鎖一本鎖RNAゲノムと、らせん対称があるヌクレオキャプシドを有するエンベロープのあるウイルスである。コロナウイルスのゲノムサイズは約26～32キロベースである。
A.コロナウイルス
本開示の局面は、1種類または複数種のウイルスによる感染症を処置するための組成物および方法に関する。一部の態様では、ウイルスはDNAウイルスである。一部の態様では、ウイルスはRNAウイルスである。特定の態様では、ウイルスはコロナウイルス科(Coronaviridae)に由来する。または、一部の態様では、ウイルスはコロナウイルス科に由来しない。コロナウイルス科は、エンベロープのあるプラス鎖(positive-sense)一本鎖RNAウイルスの科である。コロナウイルスはコロナウイルス科およびオルトコロナウイルス亜科(Orthocoronavirinae)(コロナウイルス亜科(Coronavirinae)とも呼ばれる)の一般名である。コロナウイルス科は2つの亜科、5つの属、23の亜属、および約40の種で構成されている。これらは、プラス鎖一本鎖RNAゲノムと、らせん対称があるヌクレオキャプシドを有するエンベロープのあるウイルスである。コロナウイルスのゲノムサイズは約26～32キロベースである。
アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタとして知られるコロナウイルスの主な4つのサブグループと、ヒトに感染することができる7種類のコロナウイルスがある。最も一般的な4種類のコロナウイルスは自然宿主としてヒトを利用し、229E(アルファコロナウイルス);NL63(アルファコロナウイルス);OC43(ベータコロナウイルス);HKU1(ベータコロナウイルス)を含む。他の3種類のヒトコロナウイルスは、MERS-CoV(MERSの原因となるベータコロナウイルス);SARS-CoV(SARSの原因となるベータコロナウイルス);およびSARS-CoV-2(コロナウイルス疾患2019、またはCOVID-19の原因となる新規のコロナウイルス)である。
コロナウイルススパイクタンパク質と、その相補的な宿主細胞受容体との相互作用は、ウイルスの組織向性、感染性、および種範囲の決定において重要である。コロナウイルスは主に上皮細胞受容体を標的とする。コロナウイルスはエアロゾル、媒介物、または糞便-経口経路によって伝播することができる。ヒトコロナウイルスは気道の上皮細胞に感染するのに対して、動物コロナウイルスは一般的に消化管の上皮細胞に感染する。例えば、SARS-CoV-2などのコロナウイルスは、エアロゾル経路を介して、スパイクタンパク質受容体結合ドメイン(RBD)と、細胞表面にあるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体が結合することで肺のヒト上皮細胞に感染することができる。
本開示は、コロナウイルス科にある任意のウイルスの感染症の処置または予防を包含する。ある特定の態様では、本開示は、4つの属、アルファコロナウイルス属(Alphacoronavirus)、ベータコロナウイルス(Betacoronavirus)、ガンマコロナウイルス(Gammacoronavirus)、およびデルタコロナウイルス(Deltacoronavirus)を含む、コロナウイルス亜科(Coronavirinae)にある任意のウイルスの感染症の処置または予防を包含する。特定の態様では、本開示は、サルベコウイルス(Sarbecovirus)亜属を含む、および重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス種を含む、ベータコロナウイルス属にある任意のウイルスの感染症の処置または予防を包含する。特定の態様では、本開示は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)株および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2、COVID-19を引き起こすウイルス)株を含む重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス種にある任意のウイルスの感染症の処置または予防を包含する。本開示は、少なくともSARS-CoV-2を含む、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス種の任意の分離株、株、型(A型、B型、およびC型を含む;Forster et al., 2020, PNAS、ワールドワイドウェブ上にあるdoi.org/10.1073/pnas.2004999117から入手可能)、クラスター、またはサブクラスターの感染症の処置または予防を包含する。特定の態様では、前記ウイルスは、長さが約29000～約30000、約29100～29900、約29200～29900、約29300～29900、約29400～29900、約29500～29900、約29600～29900、約29700～29900、約29800～29900、または約29780～29900塩基対のゲノム長を有する。
特定のSARS-CoV-2ウイルスの例は、NCBI GenBank(登録商標)データベースに列挙されている以下のもの:(a)LC534419およびLC534418およびLC528233およびLC529905(日本に由来する異なる株の例);(b)MT281577およびMT226610およびNC_045512およびMN996531およびMN908947(中国に由来する異なる株の例);(c)MT281530(イラン);(d)MT126808(ブラジル);(e)MT020781(フィンランド);(f)MT093571(スウェーデン);(g)MT263074(ペルー);(h)MT292582およびMT292581およびMT292580およびMT292579(スペインに由来する異なる株の例);(i)米国からの例、例えば、MT276331(TX);MT276330(FL);MT276328(OR)MT276327(GA);MT276325(WA);MT276324(CA);MT276323(RI);MT188341(MN);ならびに(j)MT276598(イスラエル)を含み、これらのGenBank(登録商標)アクセッション配列は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。特定の態様では、本開示は、これらのウイルスのいずれかに対して少なくとも80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、または99.9％の配列同一性があるゲノムを有するウイルスを含む、これらのウイルスまたは類似のウイルスのいずれかの感染症の処置または予防を包含する。特定の態様では、本開示は、これらのウイルスのいずれかに対して80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、または99.9％を超える配列同一性の全配列があるゲノムを有するウイルスを含む、これらのウイルスまたは類似のウイルスのいずれかの感染症の処置または予防を包含する。1つの具体例として、本開示は、SEQ ID NO:1(GenBank(登録商標)アクセッション番号NC_045512によって表される;起源、中国武漢)のゲノム配列を有するウイルス、およびSEQ ID NO:1に対して少なくとも80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、または99.9％の配列同一性があるゲノム配列を有する任意のウイルスの感染症を処置または予防する方法を含む。
III.SARS-CoV-2および関連する状態の処置
本開示の局面は、本明細書において開示される任意のコロナウイルスを含むコロナウイルス感染症、例えば、SARS-CoV-2感染症を有する対象を処置するための方法に関する。ある特定の局面は、血栓症および凝固障害、例えば、COVID-19関連凝固障害(CAC)を含むSARS-CoV-2感染症に関連した状態の処置に関する。CACのある特定の局面は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、Iba T, et al,. Expert Rev Respir Med. 2021 Mar 14:1-9およびMemar Montazerin S, et al,. Infez Med. 2021 Mar 1;29(1):1-9に記載されている。一部の態様では、SARS-CoV-2感染症を有する対象を処置するための方法であって、治療的有効量のNAPc2またはその変種を提供する工程を含む、方法が開示される。
本開示の局面は、本明細書において開示される任意のコロナウイルスを含むコロナウイルス感染症、例えば、SARS-CoV-2感染症を有する対象を処置するための方法に関する。ある特定の局面は、血栓症および凝固障害、例えば、COVID-19関連凝固障害(CAC)を含むSARS-CoV-2感染症に関連した状態の処置に関する。CACのある特定の局面は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、Iba T, et al,. Expert Rev Respir Med. 2021 Mar 14:1-9およびMemar Montazerin S, et al,. Infez Med. 2021 Mar 1;29(1):1-9に記載されている。一部の態様では、SARS-CoV-2感染症を有する対象を処置するための方法であって、治療的有効量のNAPc2またはその変種を提供する工程を含む、方法が開示される。
本明細書で使用する「コロナウイルス感染症」は、任意のコロナウイルス科の一員によって引き起こされる感染症を指す。例えば、コロナウイルス感染症にはSARS-CoV-2感染症が含まれ得るが、これに限定されない。従って、本開示の局面は、コロナウイルス感染症に罹患しているか、コロナウイルス感染症を有すると疑われるか、またはコロナウイルス感染症を発症するリスクがある対象の処置を含む方法に関する。一部の態様では、コロナウイルス感染症はSARS-CoV-2感染症である。
ある特定の態様は、SARS-CoV-2感染症の1つまたは複数の症状を有する対象の処置に関する。SARS-CoV-2感染症の症状には、発熱、乾性咳、疲労、息切れまたは呼吸困難(difficulty breathing)、食欲不振、疼痛、悪寒、咽喉炎、下痢、味覚喪失、および嗅覚喪失が含まれるが、これに限定されない。一部の態様では、対象はSARS-CoV-2感染症を有すると診断されている。一部の態様では、対象はSARS-CoV-2感染症を有すると診断されたことがない。一部の態様では、対象は、SARS-CoV-2感染症を有するか、または発症するリスクがある。
一部の態様では、対象は凝固障害に対して以前に処置された。一部の態様では、NAPc2を含む組成物は、SARS-CoV-2感染症を有する対象に提供され、この対象は以前に凝固障害に罹患し、凝固障害に対して処置された。一部の態様では、対象は抗凝固剤によって処置された。一部の態様では、抗凝固剤はNAPc2でない。一部の態様では、対象は、凝固障害に対する以前の処置に対して耐性があると確認された。
一部の態様では、対象は凝固障害に罹患している。凝固障害はCACでもよい。凝固障害はCACでなくてもよい。一部の態様では、対象は、NAPc2を含む組成物を提供する前に凝固障害を有すると確認されている。一部の態様では、対象は健常対象または対照対象と比べて高いD-ダイマーレベルを有し、それによって、凝固障害が存在することを示される。一部の態様では、対象は、少なくとも10000μg/L、11000μg/L、12000μg/L、13000μg/L、14000μg/L、15000μg/L、16000μg/L、17000μg/L、18000μg/L、19000μg/L、または20000μg/L、またはその中で導き出せる任意の範囲もしくは値を有すると確認されている。一部の態様では、対象は高いD-ダイマーレベルを有さない。一部の態様では、対象は対照または健常対象と比べて高いフィブリノゲンレベルを有すると確認され、それによって、凝固障害が存在することが示された。一部の態様では、対象は高いフィブリノゲンレベルを有さない。一部の態様では、対象は対照または健常対象と比べては凝固障害に罹患していない。
一部の態様では、対象は播種性血管内凝固(DIC)に罹患している。一部の態様では、NAPc2を含む組成物は、SARS-CoV-2感染症を有し、かつDICに罹患している対象に提供される。一部の態様では、対象はDICに罹患していない。
一部の態様では、対象は血栓症に罹患している。一部の態様では、NAPc2を含む組成物は、SARS-CoV-2感染症を有し、かつ血栓症に罹患している対象に提供される。一部の態様では、対象は血栓症に罹患していない。
一部の態様では、SARS-CoV-2感染症および/または関連する状態に対して処置される対象は、少なくとも、1歳、2歳、3歳、4歳、5歳、6歳、7歳、8歳、9歳、10歳、11歳、12歳、13歳、14歳、15歳、16歳、17歳、18歳、19歳、20歳、21歳、22歳、23歳、24歳、25歳、26歳、27歳、28歳、29歳、30歳、31歳、32歳、33歳、34歳、35歳、36歳、37歳、38歳、39歳、40歳、41歳、42歳、43歳、44歳、45歳、46歳、47歳、48歳、49歳、50歳、51歳、52歳、53歳、54歳、55歳、56歳、57歳、58歳、59歳、60歳、61歳、62歳、63歳、64歳、65歳、66歳、67歳、68歳、69歳、70歳、71歳、72歳、73歳、74歳、75歳、76歳、77歳、78歳、79歳、80歳、81歳、82歳、83歳、84歳、85歳、86歳、87歳、88歳、89歳、もしくは90歳、またはその中で導き出せる任意の範囲であるか、あるいは多くても、1歳、2歳、3歳、4歳、5歳、6歳、7歳、8歳、9歳、10歳、11歳、12歳、13歳、14歳、15歳、16歳、17歳、18歳、19歳、20歳、21歳、22歳、23歳、24歳、25歳、26歳、27歳、28歳、29歳、30歳、31歳、32歳、33歳、34歳、35歳、36歳、37歳、38歳、39歳、40歳、41歳、42歳、43歳、44歳、45歳、46歳、47歳、48歳、49歳、50歳、51歳、52歳、53歳、54歳、55歳、56歳、57歳、58歳、59歳、60歳、61歳、62歳、63歳、64歳、65歳、66歳、67歳、68歳、69歳、70歳、71歳、72歳、73歳、74歳、75歳、76歳、77歳、78歳、79歳、80歳、81歳、82歳、83歳、84歳、85歳、86歳、87歳、88歳、89歳、もしくは90歳、またはその中で導き出せる任意の範囲であるか、あるいは1歳、2歳、3歳、4歳、5歳、6歳、7歳、8歳、9歳、10歳、11歳、12歳、13歳、14歳、15歳、16歳、17歳、18歳、19歳、20歳、21歳、22歳、23歳、24歳、25歳、26歳、27歳、28歳、29歳、30歳、31歳、32歳、33歳、34歳、35歳、36歳、37歳、38歳、39歳、40歳、41歳、42歳、43歳、44歳、45歳、46歳、47歳、48歳、49歳、50歳、51歳、52歳、53歳、54歳、55歳、56歳、57歳、58歳、59歳、60歳、61歳、62歳、63歳、64歳、65歳、66歳、67歳、68歳、69歳、70歳、71歳、72歳、73歳、74歳、75歳、76歳、77歳、78歳、79歳、80歳、81歳、82歳、83歳、84歳、85歳、86歳、87歳、88歳、89歳、もしくは90歳、またはその中で導き出せる任意の範囲である。一部の態様では、NAPc2を含む組成物は、SARS-CoV-2感染症を有し、少なくとも40歳、少なくとも50歳、少なくとも60歳、少なくとも70歳、少なくとも80歳、または少なくとも85歳の対象に提供される。一部の態様では、対象は少なくとも65歳である。
一部の態様では、SARS-CoV-2感染症および/または関連する状態に対して処置される対象は、重度のSARS-CoV-2感染症(例えば、代償不全および/または死亡の原因となる感染症)に関連した1つまたは複数の危険因子を有する。危険因子の例には、呼吸障害(例えば、喘息、慢性呼吸器疾患など)、糖尿病、および心血管疾患が含まれるが、これに限定されない。一部の態様では、NAPc2を含む組成物は、SARS-CoV-2感染症と、重度のSARS-CoV-2感染症に関連した1つまたは複数の危険因子とを有する対象に提供される。
一部の態様では、対象には、NAPc2またはその変種を含む薬学的組成物が投与される。薬学的組成物は治療有効量で投与される場合がある。一部の態様では、NAPc2は、少なくとも1.0μg/kg、1.1μg/kg、1.2μg/kg、1.3μg/kg、1.4μg/kg、1.5μg/kg、1.6μg/kg、1.7μg/kg、1.8μg/kg、1.9μg/kg、2.0μg/kg、2.1μg/kg、2.2μg/kg、2.3μg/kg、2.4μg/kg、2.5μg/kg、2.6μg/kg、2.7μg/kg、2.8μg/kg、2.9μg/kg、3.0μg/kg、3.1μg/kg、3.2μg/kg、3.3μg/kg、3.4μg/kg、3.5μg/kg、3.6μg/kg、3.7μg/kg、3.8μg/kg、3.9μg/kg、4.0μg/kg、4.1μg/kg、4.2μg/kg、4.3μg/kg、4.4μg/kg、4.5μg/kg、4.6μg/kg、4.7μg/kg、4.8μg/kg、4.9μg/kg、5.0μg/kg、5.1μg/kg、5.2μg/kg、5.3μg/kg、5.4μg/kg、5.5μg/kg、5.6μg/kg、5.7μg/kg、5.8μg/kg、5.9μg/kg、6.0μg/kg、6.1μg/kg、6.2μg/kg、6.3μg/kg、6.4μg/kg、6.5μg/kg、6.6μg/kg、6.7μg/kg、6.8μg/kg、6.9μg/kg、7.0μg/kg、7.1μg/kg、7.2μg/kg、7.3μg/kg、7.4μg/kg、7.5μg/kg、7.6μg/kg、7.7μg/kg、7.8μg/kg、7.9μg/kg、8.0μg/kg、8.1μg/kg、8.2μg/kg、8.3μg/kg、8.4μg/kg、8.5μg/kg、8.6μg/kg、8.7μg/kg、8.8μg/kg、8.9μg/kg、9.0μg/kg、9.1μg/kg、9.2μg/kg、9.3μg/kg、9.4μg/kg、9.5μg/kg、9.6μg/kg、9.7μg/kg、9.8μg/kg、9.9μg/kg、10.0μg/kg、10.5μg/kg、11.0μg/kg、11.5μg/kg、12.0μg/kg、12.5μg/kg、13.0μg/kg、13.5μg/kg、14.0μg/kg、14.5μg/kg、もしくは15.0μg/kg、または1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3.0mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、4.0mg/kg、4.1mg/kg、4.2mg/kg、4.3mg/kg、4.4mg/kg、4.5mg/kg、4.6mg/kg、4.7mg/kg、4.8mg/kg、4.9mg/kg、5.0mg/kg、5.1mg/kg、5.2mg/kg、5.3mg/kg、5.4mg/kg、5.5mg/kg、5.6mg/kg、5.7mg/kg、5.8mg/kg、5.9mg/kg、6.0mg/kg、6.1mg/kg、6.2mg/kg、6.3mg/kg、6.4mg/kg、6.5mg/kg、6.6mg/kg、6.7mg/kg、6.8mg/kg、6.9mg/kg、7.0mg/kg、7.1mg/kg、7.2mg/kg、7.3mg/kg、7.4mg/kg、7.5mg/kg、7.6mg/kg、7.7mg/kg、7.8mg/kg、7.9mg/kg、8.0mg/kg、8.1mg/kg、8.2mg/kg、8.3mg/kg、8.4mg/kg、8.5mg/kg、8.6mg/kg、8.7mg/kg、8.8mg/kg、8.9mg/kg、9.0mg/kg、9.1mg/kg、9.2mg/kg、9.3mg/kg、9.4mg/kg、9.5mg/kg、9.6mg/kg、9.7mg/kg、9.8mg/kg、9.9mg/kg、10.0mg/kg、10.5mg/kg、11.0mg/kg、11.5mg/kg、12.0mg/kg、12.5mg/kg、13.0mg/kg、13.5mg/kg、14.0mg/kg、14.5mg/kg、または15.0mg/kg、多くても1.0μg/kg、1.1μg/kg、1.2μg/kg、1.3μg/kg、1.4μg/kg、1.5μg/kg、1.6μg/kg、1.7μg/kg、1.8μg/kg、1.9μg/kg、2.0μg/kg、2.1μg/kg、2.2μg/kg、2.3μg/kg、2.4μg/kg、2.5μg/kg、2.6μg/kg、2.7μg/kg、2.8μg/kg、2.9μg/kg、3.0μg/kg、3.1μg/kg、3.2μg/kg、3.3μg/kg、3.4μg/kg、3.5μg/kg、3.6μg/kg、3.7μg/kg、3.8μg/kg、3.9μg/kg、4.0μg/kg、4.1μg/kg、4.2μg/kg、4.3μg/kg、4.4μg/kg、4.5μg/kg、4.6μg/kg、4.7μg/kg、4.8μg/kg、4.9μg/kg、5.0μg/kg、5.1μg/kg、5.2μg/kg、5.3μg/kg、5.4μg/kg、5.5μg/kg、5.6μg/kg、5.7μg/kg、5.8μg/kg、5.9μg/kg、6.0μg/kg、6.1μg/kg、6.2μg/kg、6.3μg/kg、6.4μg/kg、6.5μg/kg、6.6μg/kg、6.7μg/kg、6.8μg/kg、6.9μg/kg、7.0μg/kg、7.1μg/kg、7.2μg/kg、7.3μg/kg、7.4μg/kg、7.5μg/kg、7.6μg/kg、7.7μg/kg、7.8μg/kg、7.9μg/kg、8.0μg/kg、8.1μg/kg、8.2μg/kg、8.3μg/kg、8.4μg/kg、8.5μg/kg、8.6μg/kg、8.7μg/kg、8.8μg/kg、8.9μg/kg、9.0μg/kg、9.1μg/kg、9.2μg/kg、9.3μg/kg、9.4μg/kg、9.5μg/kg、9.6μg/kg、9.7μg/kg、9.8μg/kg、9.9μg/kg、10.0μg/kg、10.5μg/kg、11.0μg/kg、11.5μg/kg、12.0μg/kg、12.5μg/kg、13.0μg/kg、13.5μg/kg、14.0μg/kg、14.5μg/kg、もしくは15.0μg/kg、または1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3.0mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、4.0mg/kg、4.1mg/kg、4.2mg/kg、4.3mg/kg、4.4mg/kg、4.5mg/kg、4.6mg/kg、4.7mg/kg、4.8mg/kg、4.9mg/kg、5.0mg/kg、5.1mg/kg、5.2mg/kg、5.3mg/kg、5.4mg/kg、5.5mg/kg、5.6mg/kg、5.7mg/kg、5.8mg/kg、5.9mg/kg、6.0mg/kg、6.1mg/kg、6.2mg/kg、6.3mg/kg、6.4mg/kg、6.5mg/kg、6.6mg/kg、6.7mg/kg、6.8mg/kg、6.9mg/kg、7.0mg/kg、7.1mg/kg、7.2mg/kg、7.3mg/kg、7.4mg/kg、7.5mg/kg、7.6mg/kg、7.7mg/kg、7.8mg/kg、7.9mg/kg、8.0mg/kg、8.1mg/kg、8.2mg/kg、8.3mg/kg、8.4mg/kg、8.5mg/kg、8.6mg/kg、8.7mg/kg、8.8mg/kg、8.9mg/kg、9.0mg/kg、9.1mg/kg、9.2mg/kg、9.3mg/kg、9.4mg/kg、9.5mg/kg、9.6mg/kg、9.7mg/kg、9.8mg/kg、9.9mg/kg、10.0mg/kg、10.5mg/kg、11.0mg/kg、11.5mg/kg、12.0mg/kg、12.5mg/kg、13.0mg/kg、13.5mg/kg、14.0mg/kg、14.5mg/kg、または15.0mg/kg、あるいは約1.0μg/kg、1.1μg/kg、1.2μg/kg、1.3μg/kg、1.4μg/kg、1.5μg/kg、1.6μg/kg、1.7μg/kg、1.8μg/kg、1.9μg/kg、2.0μg/kg、2.1μg/kg、2.2μg/kg、2.3μg/kg、2.4μg/kg、2.5μg/kg、2.6μg/kg、2.7μg/kg、2.8μg/kg、2.9μg/kg、3.0μg/kg、3.1μg/kg、3.2μg/kg、3.3μg/kg、3.4μg/kg、3.5μg/kg、3.6μg/kg、3.7μg/kg、3.8μg/kg、3.9μg/kg、4.0μg/kg、4.1μg/kg、4.2μg/kg、4.3μg/kg、4.4μg/kg、4.5μg/kg、4.6μg/kg、4.7μg/kg、4.8μg/kg、4.9μg/kg、5.0μg/kg、5.1μg/kg、5.2μg/kg、5.3μg/kg、5.4μg/kg、5.5μg/kg、5.6μg/kg、5.7μg/kg、5.8μg/kg、5.9μg/kg、6.0μg/kg、6.1μg/kg、6.2μg/kg、6.3μg/kg、6.4μg/kg、6.5μg/kg、6.6μg/kg、6.7μg/kg、6.8μg/kg、6.9μg/kg、7.0μg/kg、7.1μg/kg、7.2μg/kg、7.3μg/kg、7.4μg/kg、7.5μg/kg、7.6μg/kg、7.7μg/kg、7.8μg/kg、7.9μg/kg、8.0μg/kg、8.1μg/kg、8.2μg/kg、8.3μg/kg、8.4μg/kg、8.5μg/kg、8.6μg/kg、8.7μg/kg、8.8μg/kg、8.9μg/kg、9.0μg/kg、9.1μg/kg、9.2μg/kg、9.3μg/kg、9.4μg/kg、9.5μg/kg、9.6μg/kg、9.7μg/kg、9.8μg/kg、9.9μg/kg、10.0μg/kg、10.5μg/kg、11.0μg/kg、11.5μg/kg、12.0μg/kg、12.5μg/kg、13.0μg/kg、13.5μg/kg、14.0μg/kg、14.5μg/kg、もしくは15.0μg/kg、または1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3.0mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、4.0mg/kg、4.1mg/kg、4.2mg/kg、4.3mg/kg、4.4mg/kg、4.5mg/kg、4.6mg/kg、4.7mg/kg、4.8mg/kg、4.9mg/kg、5.0mg/kg、5.1mg/kg、5.2mg/kg、5.3mg/kg、5.4mg/kg、5.5mg/kg、5.6mg/kg、5.7mg/kg、5.8mg/kg、5.9mg/kg、6.0mg/kg、6.1mg/kg、6.2mg/kg、6.3mg/kg、6.4mg/kg、6.5mg/kg、6.6mg/kg、6.7mg/kg、6.8mg/kg、6.9mg/kg、7.0mg/kg、7.1mg/kg、7.2mg/kg、7.3mg/kg、7.4mg/kg、7.5mg/kg、7.6mg/kg、7.7mg/kg、7.8mg/kg、7.9mg/kg、8.0mg/kg、8.1mg/kg、8.2mg/kg、8.3mg/kg、8.4mg/kg、8.5mg/kg、8.6mg/kg、8.7mg/kg、8.8mg/kg、8.9mg/kg、9.0mg/kg、9.1mg/kg、9.2mg/kg、9.3mg/kg、9.4mg/kg、9.5mg/kg、9.6mg/kg、9.7mg/kg、9.8mg/kg、9.9mg/kg、10.0mg/kg、10.5mg/kg、11.0mg/kg、11.5mg/kg、12.0mg/kg、12.5mg/kg、13.0mg/kg、13.5mg/kg、14.0mg/kg、14.5mg/kg、または15.0mg/kg、あるいはその中で導き出せる任意の範囲もしくは値の用量で提供される。薬学的組成物は、毎日、隔日で、3日ごとに、または4日ごとに投与されてもよい。一部の態様では、薬学的組成物は、1日目、3日目、および5日目に対象に投与される。NAPc2またはその変種は毎日、同じ用量で投与されてもよく、異なる用量で投与されてもよい。一部の態様では、NAPc2またはその変種は、1日目に第1の用量で、その後の毎処置日に第2の用量で提供される。一部の態様では、NAPc2またはその変種は1日目に第1の用量で、3日目および5日目に第2の用量で提供される。一部の態様では、NAPc2またはその変種は、1日目に約7.5μg/kg、3日目に約5.0μg/kg、5日目に約5.0μg/kgの用量で提供される。
本開示の局面は、1つまたは複数の抗ウイルス療法の投与に関する。本明細書において意図される抗ウイルス療法は、SARS-CoV-2感染症を含む1つまたは複数のウイルス感染症の症状を処置する、予防する、および/または改善もしくは緩和する任意の療法を含む。一部の態様では、本開示の抗ウイルス療法はNAPc2またはその変種である。一部の態様では、抗ウイルス療法はNAPc2である。一部の態様では、抗ウイルス療法はNAPc2/プロリンである。さらなる抗ウイルス療法は当技術分野において公知であり、本明細書において意図され、その例には、レムデシビル、COVID-19回復期血漿、および抗SARS-CoV-2スパイクタンパク質抗体(例えば、バムラニビマブ(bamlanivimab))が含まれる。
IV.治療用組成物の投与
本明細書において提供される療法は、1種類の治療剤(例えば、NAPc2)、または治療剤の組み合わせ、例えば、NAPc2とさらなる抗凝固剤の投与を含んでもよい。療法は、当技術分野において公知の任意の適切なやり方で投与することができる。例えば、第1の療法および第2の療法はそれぞれ(異なる時間に)連続して投与されてもよく、(同じ時間に)同時に投与されてもよい。一部の態様では、第1の療法および第2の療法は別々の組成物で投与される。一部の態様では、第1の療法および第2の療法は同じ組成物で投与される。
本明細書において提供される療法は、1種類の治療剤(例えば、NAPc2)、または治療剤の組み合わせ、例えば、NAPc2とさらなる抗凝固剤の投与を含んでもよい。療法は、当技術分野において公知の任意の適切なやり方で投与することができる。例えば、第1の療法および第2の療法はそれぞれ(異なる時間に)連続して投与されてもよく、(同じ時間に)同時に投与されてもよい。一部の態様では、第1の療法および第2の療法は別々の組成物で投与される。一部の態様では、第1の療法および第2の療法は同じ組成物で投与される。
本開示の態様は、治療用組成物を含む組成物および方法に関する。治療用組成物は1種類の治療剤(例えば、NAPc2)または複数の異なる治療剤を含んでもよい。異なる薬剤は1種類の組成物で投与されてもよく、複数種の組成物、例えば、2種類の組成物、3種類の組成物、または4種類の組成物で投与されてもよい。薬剤の様々な組み合わせが使用され得る。
本開示の治療剤(例えば、NAPc2、NAPc2/プロリン)は同じ投与経路によって投与されてもよく、異なる投与経路によって投与されてもよい。一部の態様では、療法は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植によって、吸入によって、くも膜下腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される。一部の態様では、治療剤(例えば、NAPc2、NAPc2/プロリン)は皮下投与される。一部の態様では、治療剤(例えば、NAPc2、NAPc2/プロリン)は静脈内投与される。適切な投与量は、処置しようとする疾患のタイプ、疾患の重篤度および経過、個体の臨床状態、個体の病歴および処置に対する応答、ならびに主治医の判断に基づいて決定され得る。
処置は様々な「単位用量」を含んでもよい。単位用量は、所定量の治療用組成物を含有する量と定義される。投与される量ならびに特定の経路および製剤化は、臨床分野において、これらを決定する技術の範囲内である。単位用量は1回の注射で投与される必要はなく、所定の期間にわたる連続注入からなってもよい。一部の態様では、単位用量は1回の投与可能な用量を含む。
投与される量は、処置の回数および単位用量の両方に従い、望ましい処置効果に左右される。有効な用量とは、特定の効果を実現するのに必要な量を指すと理解される。ある特定の態様における実施では、1μg/kg～200μg/kgの範囲の用量が、これらの薬剤の保護能力に影響を及ぼすことができると意図される。用量は、約0.1μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、55μg/kg、60μg/kg、65μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、85μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、105μg/kg、110μg/kg、115μg/kg、120μg/kg、125μg/kg、130μg/kg、135μg/kg、140μg/kg、145μg/kg、150μg/kg、155μg/kg、160μg/kg、165μg/kg、170μg/kg、175μg/kg、180μg/kg、185μg/kg、190μg/kg、195μg/kg、および200μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg、1000μg/kg、約0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、105mg/kg、110mg/kg、115mg/kg、120mg/kg、125mg/kg、130mg/kg、135mg/kg、140mg/kg、145mg/kg、150mg/kg、155mg/kg、160mg/kg、165mg/kg、170mg/kg、175mg/kg、180mg/kg、185mg/kg、190mg/kg、195mg/kg、および200mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg、約0.1μg/日、0.5μg/日、1μg/日、5μg/日、10μg/日、15μg/日、20μg/日、25μg/日、30μg/日、35μg/日、40μg/日、45μg/日、50μg/日、55μg/日、60μg/日、65μg/日、70μg/日、75μg/日、80μg/日、85μg/日、90μg/日、100μg/日、105μg/日、110μg/日、115μg/日、120μg/日、125μg/日、130μg/日、135μg/日、140μg/日、145μg/日、150μg/日、155μg/日、160μg/日、165μg/日、170μg/日、175μg/日、180μg/日、185μg/日、190μg/日、195μg/日、および200μg/日、300μg/日、400μg/日、500μg/日、1000μg/日、もしくは約0.1mg/日、0.5mg/日、1mg/日、5mg/日、10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、60mg/日、65mg/日、70mg/日、75mg/日、80mg/日、85mg/日、90mg/日、100mg/日、105mg/日、110mg/日、115mg/日、120mg/日、125mg/日、130mg/日、135mg/日、140mg/日、145mg/日、150mg/日、155mg/日、160mg/日、165mg/日、170mg/日、175mg/日、180mg/日、185mg/日、190mg/日、195mg/日、および200mg/日、300mg/日、400mg/日、500mg/日、1000mg/日、またはその中で導き出せる任意の範囲の用量を含むことが意図される。一部の態様では、有効な用量は、少なくとも1.0μg/kg、1.1μg/kg、1.2μg/kg、1.3μg/kg、1.4μg/kg、1.5μg/kg、1.6μg/kg、1.7μg/kg、1.8μg/kg、1.9μg/kg、2.0μg/kg、2.1μg/kg、2.2μg/kg、2.3μg/kg、2.4μg/kg、2.5μg/kg、2.6μg/kg、2.7μg/kg、2.8μg/kg、2.9μg/kg、3.0μg/kg、3.1μg/kg、3.2μg/kg、3.3μg/kg、3.4μg/kg、3.5μg/kg、3.6μg/kg、3.7μg/kg、3.8μg/kg、3.9μg/kg、4.0μg/kg、4.1μg/kg、4.2μg/kg、4.3μg/kg、4.4μg/kg、4.5μg/kg、4.6μg/kg、4.7μg/kg、4.8μg/kg、4.9μg/kg、5.0μg/kg、5.1μg/kg、5.2μg/kg、5.3μg/kg、5.4μg/kg、5.5μg/kg、5.6μg/kg、5.7μg/kg、5.8μg/kg、5.9μg/kg、6.0μg/kg、6.1μg/kg、6.2μg/kg、6.3μg/kg、6.4μg/kg、6.5μg/kg、6.6μg/kg、6.7μg/kg、6.8μg/kg、6.9μg/kg、7.0μg/kg、7.1μg/kg、7.2μg/kg、7.3μg/kg、7.4μg/kg、7.5μg/kg、7.6μg/kg、7.7μg/kg、7.8μg/kg、7.9μg/kg、8.0μg/kg、8.1μg/kg、8.2μg/kg、8.3μg/kg、8.4μg/kg、8.5μg/kg、8.6μg/kg、8.7μg/kg、8.8μg/kg、8.9μg/kg、9.0μg/kg、9.1μg/kg、9.2μg/kg、9.3μg/kg、9.4μg/kg、9.5μg/kg、9.6μg/kg、9.7μg/kg、9.8μg/kg、9.9μg/kg、もしくは10.0μg/kg、多くても1.0μg/kg、1.1μg/kg、1.2μg/kg、1.3μg/kg、1.4μg/kg、1.5μg/kg、1.6μg/kg、1.7μg/kg、1.8μg/kg、1.9μg/kg、2.0μg/kg、2.1μg/kg、2.2μg/kg、2.3μg/kg、2.4μg/kg、2.5μg/kg、2.6μg/kg、2.7μg/kg、2.8μg/kg、2.9μg/kg、3.0μg/kg、3.1μg/kg、3.2μg/kg、3.3μg/kg、3.4μg/kg、3.5μg/kg、3.6μg/kg、3.7μg/kg、3.8μg/kg、3.9μg/kg、4.0μg/kg、4.1μg/kg、4.2μg/kg、4.3μg/kg、4.4μg/kg、4.5μg/kg、4.6μg/kg、4.7μg/kg、4.8μg/kg、4.9μg/kg、5.0μg/kg、5.1μg/kg、5.2μg/kg、5.3μg/kg、5.4μg/kg、5.5μg/kg、5.6μg/kg、5.7μg/kg、5.8μg/kg、5.9μg/kg、6.0μg/kg、6.1μg/kg、6.2μg/kg、6.3μg/kg、6.4μg/kg、6.5μg/kg、6.6μg/kg、6.7μg/kg、6.8μg/kg、6.9μg/kg、7.0μg/kg、7.1μg/kg、7.2μg/kg、7.3μg/kg、7.4μg/kg、7.5μg/kg、7.6μg/kg、7.7μg/kg、7.8μg/kg、7.9μg/kg、8.0μg/kg、8.1μg/kg、8.2μg/kg、8.3μg/kg、8.4μg/kg、8.5μg/kg、8.6μg/kg、8.7μg/kg、8.8μg/kg、8.9μg/kg、9.0μg/kg、9.1μg/kg、9.2μg/kg、9.3μg/kg、9.4μg/kg、9.5μg/kg、9.6μg/kg、9.7μg/kg、9.8μg/kg、9.9μg/kg、もしくは10.0μg/kg、または約1.0μg/kg、1.1μg/kg、1.2μg/kg、1.3μg/kg、1.4μg/kg、1.5μg/kg、1.6μg/kg、1.7μg/kg、1.8μg/kg、1.9μg/kg、2.0μg/kg、2.1μg/kg、2.2μg/kg、2.3μg/kg、2.4μg/kg、2.5μg/kg、2.6μg/kg、2.7μg/kg、2.8μg/kg、2.9μg/kg、3.0μg/kg、3.1μg/kg、3.2μg/kg、3.3μg/kg、3.4μg/kg、3.5μg/kg、3.6μg/kg、3.7μg/kg、3.8μg/kg、3.9μg/kg、4.0μg/kg、4.1μg/kg、4.2μg/kg、4.3μg/kg、4.4μg/kg、4.5μg/kg、4.6μg/kg、4.7μg/kg、4.8μg/kg、4.9μg/kg、5.0μg/kg、5.1μg/kg、5.2μg/kg、5.3μg/kg、5.4μg/kg、5.5μg/kg、5.6μg/kg、5.7μg/kg、5.8μg/kg、5.9μg/kg、6.0μg/kg、6.1μg/kg、6.2μg/kg、6.3μg/kg、6.4μg/kg、6.5μg/kg、6.6μg/kg、6.7μg/kg、6.8μg/kg、6.9μg/kg、7.0μg/kg、7.1μg/kg、7.2μg/kg、7.3μg/kg、7.4μg/kg、7.5μg/kg、7.6μg/kg、7.7μg/kg、7.8μg/kg、7.9μg/kg、8.0μg/kg、8.1μg/kg、8.2μg/kg、8.3μg/kg、8.4μg/kg、8.5μg/kg、8.6μg/kg、8.7μg/kg、8.8μg/kg、8.9μg/kg、9.0μg/kg、9.1μg/kg、9.2μg/kg、9.3μg/kg、9.4μg/kg、9.5μg/kg、9.6μg/kg、9.7μg/kg、9.8μg/kg、9.9μg/kg、もしくは10.0μg/kgである。さらに、このような用量は、1日の間に複数回、および/または複数日にわたり、複数の週にわたり、もしくは複数の月にわたり投与することができる。
治療用組成物の正確な量は医師の判断にも左右され、一人一人に特有のものである。用量に影響を及ぼす要因には、患者の身体状態および臨床状態、投与経路、処置の所期の目的(症状の緩和対治癒)、ならびに特定の治療用物質または対象が受けている可能性がある他の療法の効能、安定性、および毒性が含まれる。
μg/kg体重またはmg/kg体重の投与単位が、μg/mlまたはmM(血中濃度)における匹敵する濃度単位で換算および表現することができると当業者により理解され、気付かされる。取り込みは種依存性および臓器/組織依存性であることも理解される。適用可能な換算係数ならびに取り込みと濃度の測定に関して立てられる生理学的な仮説は周知であり、当業者が、ある濃度測定値を別の濃度測定値に換算し、本明細書に記載の用量、有効性、および結果に関する妥当な比較および結論を下すことを可能にするだろう。
V.一般的な薬学的組成物
一部の態様では、薬学的組成物が対象に投与される。様々な局面が、有効量の組成物を対象に投与する工程を含む場合がある。一部の態様では、状態(例えば、SARS-CoV-2感染症、COVID-19関連凝固障害)から保護するために、または状態(例えば、SARS-CoV-2感染症、COVID-19関連凝固障害)を処置するために、NAPc2(またはNAPc2プロリン)が対象に投与される場合がある。このような組成物は、薬学的に許容される担体または水性媒体に溶解または分散される場合がある。
一部の態様では、薬学的組成物が対象に投与される。様々な局面が、有効量の組成物を対象に投与する工程を含む場合がある。一部の態様では、状態(例えば、SARS-CoV-2感染症、COVID-19関連凝固障害)から保護するために、または状態(例えば、SARS-CoV-2感染症、COVID-19関連凝固障害)を処置するために、NAPc2(またはNAPc2プロリン)が対象に投与される場合がある。このような組成物は、薬学的に許容される担体または水性媒体に溶解または分散される場合がある。
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という句は、動物またはヒトに投与された時に有害反応、アレルギー反応、または他の有害な反応を生じない分子的実体および組成物を指す。本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」は、任意の、および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質のために、このような培地および薬剤を使用することは当技術分野において周知である。任意の従来の培地または薬剤が活性成分と適合しない場合を除いて、免疫原性組成物および治療用組成物におけるその使用が意図される。他の抗感染剤およびワクチンなどの補助的な活性成分も前記組成物に組み込むことができる。
活性化合物は非経口投与用に製剤化することができ、例えば、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、または腹腔内経路を介した注射用に製剤化することができる。典型的に、このような組成物は液体溶液または懸濁液として調製することができる。注射前に液体を添加して溶液または懸濁液を調製するための使用に適した固体形態も調製することができる。調製物は乳化することもできる。
注射使用に適した薬学的形態には、滅菌した水溶液または分散液;例えば、プロピレングリコール水溶液を含む製剤;および滅菌した注射可能な溶液または分散液を即時調製するための滅菌散剤が含まれる。全ての場合で剤形は無菌でなければならず、簡単に注射され得る程度まで流動性がなければならない。剤形はまた製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および菌類などの微生物の汚染作用から守らなくてはならない。
タンパク質性組成物は中性または塩の形で製剤化されてもよい。薬学的に許容される塩には、酸添加塩(タンパク質の遊離アミノ基と形成される)、例えば、塩酸もしくはリン酸などの無機酸と形成された酸添加塩、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸と形成された酸添加塩が含まれる。遊離カルボキシル基と形成された塩はまた、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、または水酸化第二鉄のような無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基からも得ることができる。
薬学的組成物は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、その適切な混合物、ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒を含むことができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合は、必要とされる粒径を維持することによって、界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物の活動は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって阻止することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物に使用することによって可能になる。
滅菌注射液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて上記の様々な他の成分と共に適当な溶媒中に取り込み、その後に濾過滅菌することによって、または同等の手順によって調製され得る。一般的に、分散液は、様々な滅菌活性成分を、上記の基本分散媒および必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに取り込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、予め濾過滅菌された溶液から活性成分と任意のさらなる望ましい成分の粉末を生じる真空乾燥法および凍結乾燥法である。
組成物の投与は、典型的には、任意の共通する経路を介した投与である。これには経口投与または静脈内投与が含まれるが、これに限定されない。代わりに、またはさらに、投与は、同所性投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、または鼻腔内投与によるものでもよい。このような組成物は、通常、生理学的に許容される担体、緩衝液、または他の賦形剤を含む薬学的に許容される組成物として投与されるだろう。
製剤化されたら、溶液は、投与製剤に適合するやり方で、かつ治療的または予防的に有効な量で投与される。製剤は、上記の注射液タイプなどの様々な剤形で容易に投与される。
以下の実施例は、本発明のある特定の態様を証明するために含まれる。以下の実施例に開示される技法は、本発明の実施において良好に機能すると本発明者らによって発見された技法であり、従って、本発明を実施するための、ある特定の態様を構成するとみなすことができると当業者に理解されるはずである。しかしながら、本開示を考慮すれば、開示された特定の態様に多くの変更を加えることができ、なおさらに、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似の結果が得られることが当業者に理解されるはずである。
実施例1-NAPc2はTLR7刺激単球において組織因子およびTNFαをアップレギュレートする
エボラ、デング、およびSARS-CoV-2を含むRNAウイルスは重度の凝固障害症候群を引き起こし、RNA感知トール様受容体(TLR)を活性化する7。TLR7アゴニストであるR848で単球を刺激すると凝固開始組織因子(TF)と炎症性サイトカインTNFαが誘導される。R848による活性酸素種(ROS)の遅い誘導とTNFのアップレギュレーションは、細胞内に作用する低分子直接(small molecule direct)FXa阻害剤(リバーロキサバン)によって特異的にブロックされるが1、細胞外空間を主に標的とするFXa(NAP5)またはトロンビン(ヒルジン)タンパク質阻害剤ではブロックされない2。R848によるTNFα誘導は、Sar-CoV-2感染症における潜在的な薬物標的であるTF細胞質ドメインとプロテアーゼ活性化受容体(PAR)2を必要とする3。従って、TF-PAR2によるシグナル伝達はTLR7アゴニストによる単球応答を直接裏付けるものであり、これにより、特異的な抗凝固剤がウイルス病原体の副作用を抑制するのに有益だという問いが提起される。
エボラ、デング、およびSARS-CoV-2を含むRNAウイルスは重度の凝固障害症候群を引き起こし、RNA感知トール様受容体(TLR)を活性化する7。TLR7アゴニストであるR848で単球を刺激すると凝固開始組織因子(TF)と炎症性サイトカインTNFαが誘導される。R848による活性酸素種(ROS)の遅い誘導とTNFのアップレギュレーションは、細胞内に作用する低分子直接(small molecule direct)FXa阻害剤(リバーロキサバン)によって特異的にブロックされるが1、細胞外空間を主に標的とするFXa(NAP5)またはトロンビン(ヒルジン)タンパク質阻害剤ではブロックされない2。R848によるTNFα誘導は、Sar-CoV-2感染症における潜在的な薬物標的であるTF細胞質ドメインとプロテアーゼ活性化受容体(PAR)2を必要とする3。従って、TF-PAR2によるシグナル伝達はTLR7アゴニストによる単球応答を直接裏付けるものであり、これにより、特異的な抗凝固剤がウイルス病原体の副作用を抑制するのに有益だという問いが提起される。
エボラに感染した非ヒト霊長類において鉤虫由来阻害剤NAPc2でTFを阻害すると凝固活性化と炎症が著しく弱まり、生存率が上昇する4。NAPc2は、曝露されたヒト志願者において炎症を弱める5。NAPc2は、その阻害機構の点で生理学的TF経路阻害剤(TFPI)と似ているが、TF活性をより迅速かつ効率的にシャットダウンするために基質FXも認識する6。TLR7シグナル伝達におけるTF-PAR2の役割を考えて、TLR7刺激単球におけるTFおよびTNFの時間依存的なアップレギュレーションに対するNAPc2の効果を試験した。NAPc2は、TL7アゴニストR848による初期のTFおよびTNFα誘導に影響を及ぼさなかったのに対して、凝血促進応答および炎症誘発応答の持続的な誘導ならびに2',7'-ジクロロジヒドロフルオレセイン二酢酸(H2DCFDA)蛍光によって測定される持続的なFXa依存性ROS産生を弱めた(図1Aおよび1B)。従って、NAPc2はTLR7アゴニストのFXa依存性およびPAR2依存性の炎症誘発作用および凝血促進作用を弱め、抗炎症作用のための機構を提供する。
実施例2-NAPc2はTLR7/8依存性抗リン脂質シグナル伝達を阻止する
急性感染中に、血栓症がある患者において抗リン脂質抗体の誘導を阻害する能力があるかどうかNAPc2を評価した7。ヒト抗リン脂質抗体(例えば、HL5B)は、TFPIによって阻害されるTF-FVIIa-FXa複合体を解離して、炎症誘発性細胞シグナル伝達とTFアップレギュレーションを開始する2。NAPc2は、非常に似た阻害機構により、非効率的なTFPI阻害を回復することができるので6、本発明者らは、NAPc2が、TLR7/8にも依存する抗リン脂質シグナル伝達を阻止するかどうか評価した8。NAPc2は、ヒト単球において抗リン脂質抗体HL5BによるTF、TNFα(図2Aおよび2B)、ならびにROS(図3)の誘導を完全にブロックした。これらの応答は、PAR1活性化のためにトロンビンを発生するTFに依存し、PAR1に対する抗体(ATAP2/WEDE)によってブロックされた。図2A、図2B、および図3に示したように、NAPc2は、TFに対する抗体(10H10)と同じくらい効果があった。TFに対する抗体(10H10)は抗リン脂質誘導性血栓症においてTF活性化をブロックし9、抗リン脂質症候群関連妊娠消失(antiphospholipid syndrome-related pregnancy loss)においてインビボ活性があることが判明している10。従って、NAPc2は、COVID-19に関係づけられる抗リン脂質抗体の炎症性シグナル伝達に影響を及ぼす。
急性感染中に、血栓症がある患者において抗リン脂質抗体の誘導を阻害する能力があるかどうかNAPc2を評価した7。ヒト抗リン脂質抗体(例えば、HL5B)は、TFPIによって阻害されるTF-FVIIa-FXa複合体を解離して、炎症誘発性細胞シグナル伝達とTFアップレギュレーションを開始する2。NAPc2は、非常に似た阻害機構により、非効率的なTFPI阻害を回復することができるので6、本発明者らは、NAPc2が、TLR7/8にも依存する抗リン脂質シグナル伝達を阻止するかどうか評価した8。NAPc2は、ヒト単球において抗リン脂質抗体HL5BによるTF、TNFα(図2Aおよび2B)、ならびにROS(図3)の誘導を完全にブロックした。これらの応答は、PAR1活性化のためにトロンビンを発生するTFに依存し、PAR1に対する抗体(ATAP2/WEDE)によってブロックされた。図2A、図2B、および図3に示したように、NAPc2は、TFに対する抗体(10H10)と同じくらい効果があった。TFに対する抗体(10H10)は抗リン脂質誘導性血栓症においてTF活性化をブロックし9、抗リン脂質症候群関連妊娠消失(antiphospholipid syndrome-related pregnancy loss)においてインビボ活性があることが判明している10。従って、NAPc2は、COVID-19に関係づけられる抗リン脂質抗体の炎症性シグナル伝達に影響を及ぼす。
実施例3-COVID-19患者におけるNAPc2有効性の評価
表2に概説した組み入れ基準および除外基準に基づいて、評価のために患者を選択する。NAPc2またはヘパリンで処置するために、患者を無作為化する。NAPc2で処置される患者には、1日目に7.5μg/kgの用量のNAPc2を皮下(SC)に与え、次いで、3日目および5日目に5μg/kgのSC用量を与える。表3に概説したように様々なエンドポイントを測定する。
表2に概説した組み入れ基準および除外基準に基づいて、評価のために患者を選択する。NAPc2またはヘパリンで処置するために、患者を無作為化する。NAPc2で処置される患者には、1日目に7.5μg/kgの用量のNAPc2を皮下(SC)に与え、次いで、3日目および5日目に5μg/kgのSC用量を与える。表3に概説したように様々なエンドポイントを測定する。
(表２)COVID-19患者の評価のための判断基準
(表３)エンドポイント測定
実施例4-COVID-19患者における脂質反応性抗体の分析
抗リン脂質抗体(aPL)に対する市販の検査は、感染症に関連する脂質結合aPLを選択するように設計されており、このことが、今までCOVID-19患者における脂質反応性抗体の存在について公表されている広く食い違った結果の理由であるかもしれない。従って、本発明者らは、入院COVID-19患者からの血清ならびにIgG画分を、脂質結合aPLが存在するかどうか、社内の最適化された抗カルジオリピンを使用し、大集団ベースのコホートにおいて確認されているカットオフを用いる抗カルジオリピンIgGおよび抗β2GPI IgGに対するQUANTA Flash(登録商標)自動化学発光イムノアッセイ(Instrumentation Laboratory)によって検査した。さらに、抗カルジオリピンIgGは、タンパク質補因子を含有しない社内ELISAフォーマットで確認された。陽性に対するカットオフは平均+3標準偏差として決定された。社内アッセイでは1人を除く全員のCOVID-19患者(非重症患者)に、検出可能な抗カルジオリピン抗体があり、重症COVID-19患者の力価は非重症症例より有意に高かった(図4A)。重症な症例の半分未満と非重症症例のうち1症例だけが市販の抗カルジオリピンアッセイにおいてプラスの力価を示し(図4B)、全ての患者血清に抗β2GPI IgG力価が無かった(図4C)。どの患者も、日常的な臨床検査アッセイにおいてカルジオリピンまたはβ2GPIに対するIgM抗体の検査結果が陽性でなかった。
抗リン脂質抗体(aPL)に対する市販の検査は、感染症に関連する脂質結合aPLを選択するように設計されており、このことが、今までCOVID-19患者における脂質反応性抗体の存在について公表されている広く食い違った結果の理由であるかもしれない。従って、本発明者らは、入院COVID-19患者からの血清ならびにIgG画分を、脂質結合aPLが存在するかどうか、社内の最適化された抗カルジオリピンを使用し、大集団ベースのコホートにおいて確認されているカットオフを用いる抗カルジオリピンIgGおよび抗β2GPI IgGに対するQUANTA Flash(登録商標)自動化学発光イムノアッセイ(Instrumentation Laboratory)によって検査した。さらに、抗カルジオリピンIgGは、タンパク質補因子を含有しない社内ELISAフォーマットで確認された。陽性に対するカットオフは平均+3標準偏差として決定された。社内アッセイでは1人を除く全員のCOVID-19患者(非重症患者)に、検出可能な抗カルジオリピン抗体があり、重症COVID-19患者の力価は非重症症例より有意に高かった(図4A)。重症な症例の半分未満と非重症症例のうち1症例だけが市販の抗カルジオリピンアッセイにおいてプラスの力価を示し(図4B)、全ての患者血清に抗β2GPI IgG力価が無かった(図4C)。どの患者も、日常的な臨床検査アッセイにおいてカルジオリピンまたはβ2GPIに対するIgM抗体の検査結果が陽性でなかった。
10人のCOVID-19患者から単離された免疫グロブリンは単球細胞株MonoMac1においてTNF、F3、IFR8、およびGPB6の発現を誘導した(図5A)。全ての効果は、補体因子3阻害剤コンプスタチンおよびヒトEPCRに対する阻害性(αEPCR 1496)モノクローナル抗体によって阻止されたが、ヒトEPCRに対する非阻害性(αEPCR 1489)モノクローナル抗体では阻止されなかった。
COVID-19患者の免疫グロブリンはまた細胞表面TFも急速に解読し(decrypt)、この活性化は、抗EPCRおよびLBPAと共にロードされたsEPCRによってブロックされたが、典型的な構造的に結合するホスファチジルコリンを運ぶ非改変sEPCRではブロックされなかった(図5B)。このことから、ほとんどのCOVID-19患者はβ2GPIに対して作られるaPLを生じないことが分かった。12時間後の単球では、もはやCOVID-19 aPLによるTNF誘導は観察されなかった。これに対して、この時点で、APS患者に由来するβ2GPI反応性IgGはTNFを有意に誘導した(図5C)。これらのデータから、これらの患者血清中には、関連する抗β2GPI反応性は存在しないことがさらに示された。
COVID-19患者に由来するIgGは、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)でもTNFおよびF3を急速に誘導した(図5D)。単球細胞において観察されたように、この活性化も補体、EPCR、およびエンドソーム活性酸素種(ROS)に依存し、後者はエンドソームスーパーオキシド発生阻害剤であるニフルム酸(NFA)によるエンドソームROS発生阻止によって示された(図5E)。
aPLエンドソームシグナル伝達には、TFの活性化と、阻害されたTF複合体の破壊が必要とされる[2]。従って、本発明者らは、自己血漿の存在下でのaPLによる単球活性化に対する、TF-FVIIa-FX阻害剤rNAPc2によるTF機能遮断の効果を評価した。rNAPc2は単球においてaPL HL5B誘導性エンドソームROSの産生(図6A)ならびに炎症誘発性TNFαおよび凝血促進性TFの誘導をブロックした(図6B)。注目すべきことに、NAPc2は同じ曝露条件下でプロトタイプI型インターフェロン応答(IRF8、Gbp2)の誘導に影響を及ぼさなかった(図6B)。同様に、rNAPc2は、抗ウイルス免疫の裏付けとなるI型インターフェロン応答にはっきり認められるほど影響を及ぼすことなく、COVID-19患者IgGによる炎症誘発性および凝血促進性の単球TF活性化を阻止した(図6C～6D)。
実施例5-下大静脈血栓症に対するNAPc2の効果の評価
以前に述べられたように生体内イメージングのために、10μg精製IgGをi.v.注射する30分前に1μg/g体重のrNAPc2をマウスにs.c.適用することによって、COVID-19 IgGによって増幅される下大静脈血栓症のNAPc2阻害を分析した[2]。rNAPc2処置によって、未処置対照と比較してCOVID-19 IgG誘導性下大静脈血栓症が有意に軽減した(図7)。
以前に述べられたように生体内イメージングのために、10μg精製IgGをi.v.注射する30分前に1μg/g体重のrNAPc2をマウスにs.c.適用することによって、COVID-19 IgGによって増幅される下大静脈血栓症のNAPc2阻害を分析した[2]。rNAPc2処置によって、未処置対照と比較してCOVID-19 IgG誘導性下大静脈血栓症が有意に軽減した(図7)。
本明細書において開示および主張される方法は全て、本開示を考慮すれば過度の実験なく作製および実施することができる。本発明の組成物および方法は、ある特定の態様の点から説明されたが、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の方法ならびに方法の工程または工程の順序に変更を加えることができることは当業者に明らかである。より具体的には、本明細書に記載の薬剤の代わりに、化学的および生理学的に関連している、ある特定の薬剤を使用することができ、同時に、同じ結果または類似する結果が得られることは明らかである。当業者に明らかな、このような全ての類似の代用および修正は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の精神、範囲、および概念の範囲内と考えられる。
参考文献
以下の参考文献は、例示的な手順の詳細または本明細書に記載のものを補足する他の詳細を示す程度に、参照として本明細書に具体的に組み入れられる。
以下の参考文献は、例示的な手順の詳細または本明細書に記載のものを補足する他の詳細を示す程度に、参照として本明細書に具体的に組み入れられる。
Claims (84)
- SARS-CoV-2感染症に対して対象を処置するための方法であって、線虫抗凝固タンパク質c2(NAPc2)またはNAPc2/プロリンを含む治療的有効量の薬学的組成物を対象に提供する工程を含む、方法。
- 薬学的組成物がNAPc2を含む、請求項1記載の方法。
- NAPc2が組換えNAPc2(rNAPc2)である、請求項2記載の方法。
- 薬学的組成物がNAPc2/プロリンを含む、請求項1記載の方法。
- さらなる抗ウイルス療法を対象に提供する工程をさらに含む、請求項1～4いずれか一項記載の方法。
- さらなる抗ウイルス療法がRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤である、請求項5記載の方法。
- さらなる抗ウイルス療法がレムデシビルである、請求項5記載の方法。
- さらなる抗ウイルス療法がCOVID-19回復期血漿である、請求項5記載の方法。
- さらなる抗ウイルス療法が抗SARS-CoV-2スパイクタンパク質抗体である、請求項5記載の方法。
- 対象がSARS-CoV-2感染症と診断された、請求項1～9いずれか一項記載の方法。
- 対象がSARS-CoV-2感染症の症状を有すると確認された、請求項1～10いずれか一項記載の方法。
- 薬学的組成物が症状の開始後に提供される、請求項11記載の方法。
- 対象がSARS-CoV-2感染症の症状を有さない、請求項1～10いずれか一項記載の方法。
- 薬学的組成物がSARS-CoV-2感染症の任意の症状の発症前に提供される、請求項13記載の方法。
- 対象がSARS-CoV-2感染症に対して以前に処置された、請求項1～14いずれか一項記載の方法。
- 対象が以前の処置に対して耐性があると確認された、請求項15記載の方法。
- 薬学的組成物が皮下注射を介して提供される、請求項1～16いずれか一項記載の方法。
- 薬学的組成物が静脈内注入を介して提供される、請求項1～16いずれか一項記載の方法。
- 薬学的組成物が隔日で対象に提供される、請求項1～18いずれか一項記載の方法。
- NAPc2またはNAPc2/プロリンが約5μg/kg～約10μg/kgの用量で提供される、請求項1～19いずれか一項記載の方法。
- NAPc2またはNAPc2/プロリンが約10μg/kgの用量で提供される、請求項20記載の方法。
- NAPc2またはNAPc2/プロリンが約7.5μg/kgの用量で提供される、請求項20記載の方法。
- NAPc2またはNAPc2/プロリンが約5μg/kgの用量で提供される、請求項20記載の方法。
- 1日目に約7.5μg/kgの用量でNAPc2またはNAPc2/プロリンを提供する工程、3日目に約5μg/kgの用量でNAPc2またはNAPc2/プロリンを提供する工程、および5日目に約5μg/kgの用量でNAPc2またはNAPc2/プロリンを提供する工程を含む、請求項20記載の方法。
- 対象が凝固障害に罹患している、請求項1～24いずれか一項記載の方法。
- 凝固障害がCOVID-19関連凝固障害(CAC)である、請求項25記載の方法。
- 対象が対照または健常対象と比べて高いD-ダイマーレベルを有すると確認された、請求項1～26いずれか一項記載の方法。
- 対象が少なくとも15,000μg/LのD-ダイマーレベルを有すると確認された、請求項27記載の方法。
- 対象が対照または健常対象と比べて高いフィブリノゲンレベルを有すると確認された、請求項1～28いずれか一項記載の方法。
- 対象が対照または健常対象と比べて高いインターロイキン-6(IL-6)レベルを有すると確認された、請求項29記載の方法。
- 対象が凝固障害に罹患していない、請求項1～24いずれか一項記載の方法。
- 対象が播種性血管内凝固に罹患している、請求項1～31いずれか一項記載の方法。
- 対象が播種性血管内凝固に罹患していない、請求項1～31いずれか一項記載の方法。
- 対象が血栓症に罹患している、請求項1～33いずれか一項記載の方法。
- 対象が血栓症に罹患していない、請求項1～33いずれか一項記載の方法。
- 対象が凝固障害に対して以前に処置された、請求項1～35いずれか一項記載の方法。
- 対象が抗凝固剤によって以前に処置された、請求項36記載の方法。
- 抗凝固剤がビタミンKエポキシド還元酵素複合体1(VKORC1)阻害剤、トロンビン阻害剤、または第Xa因子阻害剤である、請求項37記載の方法。
- 抗凝固剤がワーファリン、ヘパリン、リバーロキサバン、ダビガトラン、アピキサバン、またはエドキサバンである、請求項37または38記載の方法。
- 対象が以前の処置に対して耐性があると確認された、請求項36～39いずれか一項記載の方法。
- さらなる抗凝固剤を対象に提供する工程をさらに含む、請求項1～40いずれか一項記載の方法。
- さらなる抗凝固剤がビタミンKエポキシド還元酵素複合体1(VKORC1)阻害剤、トロンビン阻害剤、または第Xa因子阻害剤である、請求項41記載の方法。
- さらなる抗凝固剤がワーファリン、ヘパリン、リバーロキサバン、ダビガトラン、アピキサバン、またはエドキサバンである、請求項41または42記載の方法。
- 凝固因子を対象に提供する工程をさらに含む、請求項1～43いずれか一項記載の方法。
- 凝固因子が組換え第VIIa因子である、請求項44記載の方法。
- 対象が抗リン脂質抗体を有すると確認された、請求項1～45いずれか一項記載の方法。
- 薬学的組成物を対象に提供する前に、対象における抗リン脂質抗体の存在を検出する工程をさらに含む、請求項1～45いずれか一項記載の方法。
- COVID-19関連凝固障害(CAC)に対して対象を処置するための方法であって、NAPc2またはNAPc2/プロリンを含む治療的有効量の薬学的組成物を対象に提供する工程を含む、方法。
- 薬学的組成物が皮下注射を介して提供される、請求項48記載の方法。
- 薬学的組成物が静脈内注入を介して提供される、請求項48記載の方法。
- 薬学的組成物が隔日で対象に提供される、請求項48～50いずれか一項記載の方法。
- NAPc2またはNAPc2/プロリンが約5μg/kg～約10μg/kgの用量で提供される、請求項48～51いずれか一項記載の方法。
- NAPc2またはNAPc2/プロリンが約10μg/kgの用量で提供される、請求項52記載の方法。
- NAPc2またはNAPc2/プロリンが約7.5μg/kgの用量で提供される、請求項52記載の方法。
- 対象が対照または健常対象と比べて高いD-ダイマーレベルを有すると確認された、請求項48～54いずれか一項記載の方法。
- 対象が対照または健常対象と比べて高いフィブリノゲンレベルを有すると確認された、請求項48～55いずれか一項記載の方法。
- 対象が播種性血管内凝固に罹患している、請求項48～56いずれか一項記載の方法。
- 対象が播種性血管内凝固に罹患していない、請求項48～56いずれか一項記載の方法。
- 対象が血栓症に罹患している、請求項48～58いずれか一項記載の方法。
- 対象が血栓症に罹患していない、請求項48～58いずれか一項記載の方法。
- さらなる抗凝固剤を対象に提供する工程をさらに含む、請求項48～60いずれか一項記載の方法。
- さらなる抗凝固剤がビタミンKエポキシド還元酵素複合体1(VKORC1)阻害剤、トロンビン阻害剤、または第Xa因子阻害剤である、請求項61記載の方法。
- さらなる抗凝固剤がワーファリン、ヘパリン、リバーロキサバン、ダビガトラン、アピキサバン、またはエドキサバンである、請求項61または62記載の方法。
- 凝固因子を対象に提供する工程をさらに含む、請求項48～63いずれか一項記載の方法。
- 凝固因子が組換え第VIIa因子である、請求項64記載の方法。
- 対象が抗リン脂質抗体を有すると確認された、請求項48～65いずれか一項記載の方法。
- 薬学的組成物を対象に提供する前に、対象における抗リン脂質抗体の存在を検出する工程をさらに含む、請求項48～65いずれか一項記載の方法。
- SARS-CoV-2感染症に対して対象を処置するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)対象に由来する生物学的試料における抗リン脂質抗体の存在を検出する工程;および
(b)治療的有効量の抗ウイルス療法を対象に投与する工程。 - 抗ウイルス療法がNAPc2またはNAPc2/プロリンである、請求項68記載の方法。
- 抗ウイルス療法がレムデシビルである、請求項68記載の方法。
- 抗ウイルス療法がCOVID-19回復期血漿である、請求項68記載の方法。
- 抗ウイルス療法が抗SARS-CoV-2スパイクタンパク質抗体である、請求項68記載の方法。
- 抗リン脂質抗体が抗カルジオリピンIgGを含む、請求項68～72いずれか一項記載の方法。
- 抗リン脂質抗体を検出する工程が酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を含む、請求項68～73いずれか一項記載の方法。
- 対象がSARS-CoV-2感染症を有すると同定するための方法であって、対象に由来する生物学的試料における抗リン脂質抗体の存在を検出する工程を含む、方法。
- 治療的有効量の抗ウイルス療法を対象に投与する工程をさらに含む、請求項75記載の方法。
- 抗ウイルス療法がNAPc2またはNAPc2/プロリンである、請求項76記載の方法。
- 抗ウイルス療法がレムデシビルである、請求項76記載の方法。
- 抗ウイルス療法がCOVID-19回復期血漿である、請求項76記載の方法。
- 抗ウイルス療法が抗SARS-CoV-2スパイクタンパク質抗体である、請求項76記載の方法。
- 抗リン脂質抗体が抗カルジオリピンIgGを含む、請求項75～80いずれか一項記載の方法。
- 抗リン脂質抗体を検出する工程が酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を含む、請求項75～81いずれか一項記載の方法。
- 対象がSARS-CoV-2感染症の1つまたは複数の症状を有する、請求項75～82いずれか一項記載の方法。
- 対象においてSARS-CoV-2感染症の1つまたは複数の症状を検出する工程をさらに含む、請求項75～82いずれか一項記載の方法。
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