JP2020516613A - 新規化合物及びそれらの治療上の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、免疫応答を、規定された治療標的に結び付ける能力を持つ新規化合物、がん及び感染性疾患の治療における該化合物の使用、該化合物を含有する組成物、それらの調製のためのプロセス、並びに該プロセスにおいて使用される新規中間体に関する。
疾患と闘うために、個体の免疫系を動員する新規方法を見つけることが必要である。ヒト免疫系は、潜在的に有害な病原体又は変異したヒト細胞(がん成長の原因となり得る)を同定するために外来シグナルを求め体を絶えず調査し、かつ排除のためにそれらを標的化している。該病原体又は変異したヒト細胞に対して動員され、免疫系を駆動し、その脅威を排除することができる天然の抗体が存在する。
本発明の第1の態様により、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子にリンカーを介して連結された抗体又はその抗原結合性断片を含むイムノコンジュゲートであって、該リンカーが、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である1つ以上の糖質エピトープを提示することが可能である少なくとも1つのフェニル環を含むことを特徴とする、前記イムノコンジュゲートが提供される。
Lは、抗体又はその抗原結合性断片から選択された結合部位を表し;
S1は、-CH2-基のうちの1〜10個が、-O-、-S-、=N(H)-、-C(=O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、シクロヘキシル、又はピロリジン-2,5-ジオンから選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)a-又は-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-基から選択されたスペーサーを表し;
aは、1〜35から選択された整数を表し;
bは、0〜5から選択された整数を表し;
cは、1〜20から選択された整数を表し;
dは、1〜20から選択された整数を表し;
S2は、-CH2-基のうちの1〜3個が、-N(H)-、-C(O)NH-、及び-NHC(O)-から選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)e-又は-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-基から選択されたスペーサーを表し;
eは、1〜15から選択された整数を表し;
fは、1〜10から選択された整数を表し;
gは、1〜20から選択された整数を表し;
hは、1〜5から選択された整数を表し;
zは、1〜30から選択された整数を表し;
X1は、抗体又は抗原結合性断片付着部位を表し;
Y1及びY2は独立して、結合、-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHSO2-、-SO2NH-、又は-NHC(O)NH-基を表し;
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し;
mは、1〜5から選択された整数を表し;かつ
Cyは、フェニル、ビフェニル、トリフェニルを表し、Cyが、ビフェニル又はトリフェニルを表す場合、該-Y1-S1-X1-L基は、該フェニル環のうちのいずれの上に存在してもよく、1つ又は複数の該[F-S2-Y2]m-基は、該フェニル環のうちのいずれの上に存在してもよい)。
本発明の第1の態様により、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子にリンカーを介して連結された抗体又はその抗原結合性断片を含むイムノコンジュゲートであって、該リンカーが、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である1つ以上の糖質エピトープを提示することが可能である少なくとも1つのフェニル環を含むことを特徴とする、前記イムノコンジュゲートが提供される。
Lは、抗体又はその抗原結合性断片から選択された結合部位を表し;
S1は、-CH2-基のうちの1〜10個が、-O-、-S-、=N(H)-、-C(=O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、シクロヘキシル、又はピロリジン-2,5-ジオンから選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)a-又は-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-基から選択されたスペーサーを表し;
aは、1〜35から選択された整数を表し;
bは、0〜5から選択された整数を表し;
cは、1〜20から選択された整数を表し;
dは、1〜20から選択された整数を表し;
S2は、-CH2-基のうちの1〜3個が、-N(H)-、-C(O)NH-、及び-NHC(O)-から選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)e-又は-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-基から選択されたスペーサーを表し;
eは、1〜15から選択された整数を表し;
fは、1〜10から選択された整数を表し;
gは、1〜20から選択された整数を表し;
hは、1〜5から選択された整数を表し;
zは、1〜30から選択された整数を表し;
X1は、抗体又は抗原結合性断片付着部位を表し;
Y1及びY2は独立して、結合、-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHSO2-、-SO2NH-、又は-NHC(O)NH-基を表し;
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し;
mは、1〜5から選択された整数を表し;かつ
Cyは、フェニル、ビフェニル、トリフェニルを表し、Cyが、ビフェニル又はトリフェニルを表す場合、該-Y1-S1-X1-L基は、該フェニル環のうちのいずれの上に存在してもよく、1つ又は複数の該[F-S2-Y2]m-基は、該フェニル環のうちのいずれの上に存在してもよい)。
Lは、抗体又はその抗原結合性断片から選択された結合部位を表し;
S1は、-CH2-基のうちの1〜10個が、-O-、-S-、=N(H)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、シクロヘキシル、又はピロリジン-2,5-ジオンから選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)a-又は-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-基から選択されたスペーサーを表し;
aは、1〜35から選択された整数を表し;
bは、0〜5から選択された整数を表し;
cは、1〜20から選択された整数を表し;
dは、1〜20から選択された整数を表し;
S2は、-CH2-基のうちの1〜3個が、-N(H)-、-C(O)NH-、及び-NHC(O)-から選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)e-又は-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-基から選択されたスペーサーを表し;
eは、1〜15から選択された整数を表し;
fは、1〜10から選択された整数を表し;
gは、1〜20から選択された整数を表し;
hは、1〜5から選択された整数を表し;
zは、1〜10から選択された整数を表し;
X1は、抗体又は抗原結合性断片付着部位を表し;
Y1及びY2は独立して、結合、-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHSO2-、-SO2NH-、又は-NHC(O)NH-基を表し;
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し;
mは、1〜5から選択された整数を表し;かつ
Cyは、フェニル、ビフェニル、トリフェニルを表し、Cyが、ビフェニル又はトリフェニルを表す場合、該-Y1-S1-X1-L基は、該フェニル環のうちのいずれの上に存在してもよく、1つ又は複数の該[F-S2-Y2]m-基は、該フェニル環のうちのいずれの上に存在してもよい)。
従って、mAbsを修飾して有効性を強化し、患者の転帰を向上させる新たな戦略が必要とされている。
一実施態様において、S1は:
-CH2-基のうちの1〜5個(例えば、2、3、又は5個)が、-S-、=N(H)-、-C(=O)-、-NHC(O)-、シクロヘキシル、又はピロリジン-2,5-ジオンから選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)a-(例えば、-(CH2)2-NHCO-シクロヘキシル-CH2-3-ピロリジン-2,5-ジオン-、-(CH2)2-NHCO-シクロヘキシル-CH2-3-ピロリジン-2,5-ジオン-S-(CH2)3-C(=NH)-、もしくは-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-COなど);又は
-CH2-基のうちの1〜5個(例えば、2個)が、-NHC(O)-もしくはピロリジン-2,5-ジオンから選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-(例えば、-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-3-ピロリジン-2,5-ジオン-など)
から選択されたスペーサーを表す。
-CH2-基のうちの1〜10個が、-O-、-S-、=N(H)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、シクロヘキシル、又はピロリジン-2,5-ジオンから選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)a-(例えば、-(CH2)2-NHCO-シクロヘキシル-CH2-ピロリジン-2,5-ジオン-、又は-(CH2)2-NHCO-シクロヘキシル-CH2-ピロリジン-2,5-ジオン-S-(CH2)3-C(=NH)-など)
から選択されたスペーサーを表す。
-CH2-基の1又は2個が、-N(H)-、-C(O)NH-及び-NHC(O)-から選択された1又は2の基により任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)3-NHCO-(CH2)4-CONH-CH2-、-(CH2)3-NH-CH2-もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-CH2-など);又は
-CH2-基の1〜3個が、1〜3の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-など):
から選択されたスペーサーを表す。
-CH2-基の1又は2個が、-C(O)NH-又は-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-、-(CH2)3-、-(CH2)3-NHCO-(CH2)4-CONH-CH2-もしくは-(CH2)3-NH-CH2-など);又は
-CH2-基の1又は2個が、-C(O)NH-又は-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2)2-(OCH2CH2)4-NHCO-CH2-もしくは-(CH2)4-NHCO-(CH2)2-(OCH2CH2)4-NHCO-CH2-など)
から選択されたスペーサーを表す。
-CH2-基の1又は2個が、1又は2の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-CH2-など);又は
-CH2-基の1〜3個が、1〜3の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-など)
から選択されたスペーサーを表す。
-CH2-基のうちの1個又は2個が、-N(H)-、-C(O)NH-、及び-NHC(O)-から選択された1個又は2個の基で任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-など);又は
-CH2-基のうちの1〜3個が、1〜3個の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-など)
から選択されたスペーサーを表す。
-CH2-基のうちの1個又は2個、例えば、1個が、-N(H)-、-C(O)NH-、及び-NHC(O)-から選択される1個又は2個、例えば、1個の基により任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-など)
から選択されたスペーサーを表す。
-CH2-基のうちの1個が、-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-など);又は
-CH2-基のうちの2個が、-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-など)
から選択されたスペーサーを表す。
Lは、抗体又はその抗原結合性断片から選択された結合部位を表し;
S1は:
-CH2-基のうちの2個、3個、又は5個が、-S-、=N(H)-、-C(=O)-、-NHC(O)-、シクロヘキシル、又はピロリジン-2,5-ジオンから選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)a-;又は
-CH2-基のうちの2個が、-NHC(O)-又はピロリジン-2,5-ジオンから選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-
から選択されたスペーサーを表し;
aは、6、7又は11から選択された整数を表し;
bは、3から選択された整数を表し;
cは、4から選択された整数を表し;
dは、3から選択された整数を表し;
S2は:
-CH2-基のうちの1個が、-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)e-;又は
-CH2-基のうちの2個が、-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-
から選択されたスペーサーを表し;
eは、5から選択された整数を表し;
fは、4から選択された整数を表し;
gは、4から選択された整数を表し;
hは、4から選択された整数を表し;
zは、2〜20から選択された整数を表し;
X1は、-S-又は-N(H)-を表し;
Y1は、-C(O)NH-を表し;
Y2は、-O-を表し;
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し;
mは、1又は3から選択された整数を表し;かつ
Cyは、ビフェニルを表し、該-Y1-S1-X1-L基は、該フェニル環のうちのどちらの上に存在してもよく、かつ1つ又は複数の該[F-S2-Y2]m-基は、該フェニル環のうちのどちらの上に存在してもよい)。
Lは、抗体又はその抗原結合性断片から選択された結合部位を表し;
S1は、-CH2-基のうちの1〜5個が、-O-、-S-、=N(H)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、シクロヘキシル、又はピロリジン-2,5-ジオンから選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)a-基から選択されたスペーサーを表し;
aは、6又は11から選択された整数を表し;
S2は、-CH2-基のうちの1〜3個が、-N(H)-、-C(O)NH-、及び-NHC(O)-から選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)e-基から選択されたスペーサーを表し;
eは、5から選択された整数を表し;
zは、2〜5から選択された整数を表し;
X1は、-S-又は-N(H)-を表し;
Y1は、-C(O)NH-を表し;
Y2は、-O-を表し;
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し;
mは、1又は3から選択された整数を表し;かつ
Cyは、ビフェニルを表し、該-Y1-S1-X1-L基は、該フェニル環のうちのどちらの上に存在してもよく、かつ1つ又は複数の該[F-S2-Y2]m-基は、該フェニル環のうちのどちらの上に存在してもよい)。
本明細書における用語「ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子」への言及は、該ヒトの免疫応答成分(すなわち、抗-α-ガラクトシル抗体)に結合し、結果的にヒトにおける免疫応答を誘起することが可能である糖(すなわち糖質)部位を含む。一実施態様において、該抗-α-ガラクトシル抗体は、抗-α-ガラクトシルIgG抗体又は抗-α-ガラクトシルIgM抗体である。かかる糖質分子の例は、α-ガラクトシル化合物及びそれらの修飾された誘導体である。好適な糖質分子の更なる例は、腫瘍細胞の選択的標的化及び死滅における使用に適している、US2012/0003251に列挙されたα-galエピトープであり、これらのエピトープは、引用により本明細書中に組み込まれている。一実施態様において、Fは、ガラクトシル-α-1,3-ガラクトシル-β-1,4-N-アセチルグルコサミン、α1-3ガラクトビオース、α1-3-β1-4-ガラクトトリオース又はガリリペンタサッカリド(galilipentasaccharide)から選択される。
本明細書における用語「抗体(単数)」又は「抗体(複数)」への言及は、公知の抗原に結合する分子又は分子の活性断片、特に、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原に免疫特異的に結合する結合部位を含む分子を指す。本発明による免疫グロブリンは、任意のクラス(IgG、IgM、IgD、IgE、IgA、及びIgY)、又はサブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)もしくは免疫グロブリン分子のサブクラス(アイソタイプ)(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4におけるIgG、もしくはIgA1及びIgA2におけるIgA)のものとすることができる。
更なる実施態様において、前記抗体又は抗原結合性断片は、上皮増殖因子受容体(EGFR)結合エピトープである。EGFRは、ヒトのがんのいくつかの種類において過剰発現されることがよく知られている。あるがん細胞上の高い発現は、EGFRを新たな療法のための魅力的な標的とする。一実施態様において、このEGFR結合抗体又は抗原結合性断片は:EGFR (ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、Her 3(ErbB-3)、及びHer 4(ErbB-4)から選択されるEGFRサブファミリーのいずれかに結合するエピトープである。好適なEGFR結合抗体の例としては、セツキシマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ザルツムマブ、及びパニツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。
更なる実施態様において、前記抗体又は抗原結合性断片は、CD20結合エピトープである。CD20発現細胞(例えば、B細胞)の除去が、白血病及びリンパ腫などの血液がんの治療において治療的利益を有することはよく知られている。好適なCD20結合抗体の例としては、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、及びオビヌツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
代わりの実施態様において、前記抗体又は抗原結合性断片は、特異的病原体に結合するように構成される。更なる実施態様において、前記抗体又は抗原結合性断片は、黄色ブドウ球菌(S. aureus)及び緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)に結合するように構成される。好適な抗体の例としては、WO2015/196011、WO2012/170807、及びWO2014/074528に報告されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において開示される任意の抗体又はその断片を、1つ以上のα-Galを有する本明細書に記載される環状スペーサーリンカーにコンジュゲートさせ得る。本発明は、抗体又はその断片の有効性を保持しつ、リンカー1つあたりコンジュゲーション部位1つあたりのα-Galユニットの最適な数を選択することができることに関する。コンジュゲーションの種類は、リンカーの末端の官能性、及び抗体又はその断片の表面反応性又は選択された反応性部位に基づいて、単離された物質の最高の収率及び純度を可能にするよう当業者によって選択され得る。ある実施態様において、コンジュゲーションは、マレイミド部位へのチオールの付加によって容易に行われる。あるいは、コンジュゲーションは、アミノ基とNHSエステルなどの活性化エステルとの間のアミド結合形成によって容易に行われ得る。
本明細書に記載されるさまざまな実施態様のうちのいずれかにおいて、抗体又はその断片は、抗Galの最適な動員を可能としつつ、その標的に対するその結合有効性を保持することが可能であろう。一実施態様において、セツキシマブは、平均で5個まで、例えば、20個まで、特に、30個までのリンカー分子にコンジュゲートしつつも、EGFRに結合するその能力を保持する。
a)リンカーの抗体又はその断片へのコンジュゲーションが、コンジュゲートしていない対応物と比べて、標的への結合有効性を有意に変化させてはならない;
b)α-Galを含むリンカーのコンジュゲーションが、オリゴ糖の親水性の性質を原因とする高レベルの凝集を同時に伴うことなく、高レベルのLARを可能にし得る;
c)α-Galを含むリンカーの付加が、抗体又はその断片がより安定となることを可能にし得る;
d)選択されたリンカー及び/又はコンジュゲーション手法に応じた重鎖又は軽鎖コンジュゲーションの優先;
e)高多重度のα-Galユニットを含む1つの選択されたリンカーのコンジュゲーションが、等しいローディングのα-Galを使用するいくつかのコンジュゲーション部位と比較して、最適な性質を示し得る;
f)リンカーの抗体又はその断片へのコンジュゲーションが、強化された薬物動態学的プロファイルに繋がり得る
のうちの1つ以上を示し得る。
式(I)の化合物及びそれらの亜群への言及はまた、例えば以下で述べられるように、それらのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体(幾何異性体及び立体化学異性体(stereochemical isomer)を含む)、互変異性体、N-オキシド、エステル、同位体及び保護された形態も含み;好ましくは、それらの塩又は互変異性体又は異性体又はN-オキシド又は溶媒和物;並びに、より好ましくは、それらの塩又は互変異性体又はN-オキシド又は溶媒和物、更により好ましくは、それらの塩又は互変異性体又は溶媒和物を含む。以下において、本発明のいずれかの態様において定義されるような、化合物並びにそれらのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体(幾何異性体及び立体化学異性体を含む)、互変異性体、N-オキシド、エステル、同位体及び保護された形態(化学プロセス時の中間体化合物は除く)は、「本発明の化合物」と称される。
この項目において、文脈が別に指摘しない限りは本出願の全ての他の項目におけるように、式(I)への言及はまた、本明細書に定義されたような他の亜群及びそれらの例を全て含む。
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール、及びフェノールのアルキル化及びアリール化、
ヒドロキシル基の光延反応、
好適な基の環化付加反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属を触媒とするカップリング反応、
アシル化、
スルホニル化/スルホニル基の導入、
エステル基のケン化/加水分解、
エステル基のアミド化又はエステル交換、
カルボキシル基のエステル化又はアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオール又はアルコールによる求核置換、
還元的アミノ化、
カルボニル基及びヒドロキシルアミン基のオキシム形成、
S-酸化、
N-酸化、
塩化。
式(I)の化合物は単独で投与されることが可能であるが、他方でこれは医薬組成物(例えば製剤)として存在することが好ましい。
本発明のさらなる態様により、療法における使用のための、本明細書に定義される式(I)の化合物が提供される。
治療(又は阻害)され得るがん(及びそれらの良性の対応物)の例は、例えば、膀胱及び尿路、乳房、消化管(食道、胃(胃の)、小腸、結腸、直腸、及び肛門)、肝臓(肝細胞癌)、胆嚢及び胆管系、膵臓外分泌腺、腎臓、肺(例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞癌及び中皮腫)、頭頸部(例えば、舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃腺、唾液腺、鼻腔及び副鼻腔のがん)、卵巣、ファローピウス管、腹膜、膣、陰門、陰茎、子宮頸部、子宮筋層、子宮内膜、甲状腺(例えば、甲状腺濾胞状癌)、副腎、前立腺、皮膚及び付属器の癌腫(例えば、メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化棘細胞腫、異形成母斑)のような、上皮起源の腫瘍(腺癌、扁平癌腫、移行上皮癌及び他の癌腫を含む様々な型の腺腫及び癌腫);リンパ系の血液学的悪性腫瘍及び関連状態(例えば、急性リンパ性白血病[ALL]、慢性リンパ球性白血病[CLL]、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫[DLBCL]のようなB細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫及び白血病、ナチュラルキラー[NK]細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞白血病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫、及び移植後リンパ増殖性障害)、骨髄系の血液学的悪性腫瘍及び関連状態(例えば、急性骨髄性白血病[AML]、慢性骨髄性白血病[CML]、慢性骨髄単球性白血病[CMML]、好酸球増加症候群、例えば真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症などの骨髄増殖障害、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病)を含む、血液学的悪性腫瘍(すなわち、白血病、リンパ腫)、並びに前がん状態の血液学的障害及び境界悪性腫瘍の障害;間葉起源の腫瘍、例えば、軟組織、骨又は軟骨の肉腫、例えば骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉芽腫、消化管間質腫瘍、良性及び悪性の組織球種、並びに隆起性皮膚線維肉腫など;中枢神経系又は末梢神経系の腫瘍(例えば、星状細胞腫、神経膠腫及び膠芽細胞腫、髄膜腫、上衣細胞腫、松果体腫瘍、及び神経鞘腫);内分泌腫瘍(例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、及び甲状腺の髄様癌);眼球及び付属器の腫瘍(例えば、網膜芽細胞腫);生殖細胞及び絨毛性腫瘍(例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎、及び絨毛癌);並びに、小児及び胎児性腫瘍(例えば、髄芽腫、神経芽細胞腫、ウイルムス腫瘍、及び未分化神経外胚葉性腫瘍);又は、患者を悪性腫瘍の影響を受けやすくする、先天性もしくはそれ以外の症候群(例えば、色素性乾皮症)を含むが、これらに限定されるものではない。
・トポイソメラーゼIインヒビター;
・代謝拮抗薬;
・チューブリン標的化薬;
・DNA結合剤及びトポイソメラーゼIIインヒビター;
・アルキル化剤;
・モノクローナル抗体;
・抗-ホルモン薬;
・シグナル伝達阻害剤;
・プロテアソームインヒビター;
・DNAメチル基転移酵素;
・サイトカイン及びレチノイド;
・クロマチン標的化療法;
・放射線治療;並びに
・免疫療法薬のような、その他の治療薬及び予防薬。
感染物質の例は、細菌、真菌、寄生生物、又はウイルスなどの、任意の病原体を含む。従って一実施態様において、感染物質により媒介された及び/又は引き起こされた疾患又は障害は、細菌感染症である。
本発明のさらなる態様により、本明細書に定義されたようなイムノコンジュゲートを含むワクチンが提供される。
本発明は、以下の実施例において説明した具体的な実施態様を参照し、ここで例示されるが、限定されるものではない。化合物は、AutoNom(MDL)又はChemDrawなどの自動命名法パッケージを使用し命名されるか、又は化学物質の供給業者により命名される。
LCMS
システム1
LCMS Agilent 1100(クオターナリーポンプ);質量分析計:Waters Micromass ZQ。
カラム:XBridge C18、4.6×50mm、5μm。
溶媒:A=水;B=アセトニトリル、C=水中10mMギ酸アンモニウム;D=アセトニトリル中0.05%ギ酸。
カラム温度:25℃、注入容積:5μL。
LCMS Agilent 1100(クオターナリーポンプ);質量分析計:PE SCIEX API 2000 MS/MS。
カラム:Agilent Poroshell 120カラム、SB-C18、4.6mm×30mm、2.7μm
溶媒:A=水;B=アセトニトリル中0.1%ギ酸。
カラム温度:20℃、注入容積:5μL。
NMRの詳細は、Oxford Instruments AS400のいずれかで記録した。
以下の略語が使用される場合、下記の意味が適用される:
AcOHは、酢酸であり;
aq.は、水性であり;
brは、ブロード一重線であり;
δは、ppmでの化学シフトであり;
dは、二重線であり;
ddは、二重線の二重線であり;
dddは、二重線の二重線の二重線であり;
DCMは、ジクロロメタンであり;
DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンであり;
DMFは、ジメチルホルムアミドであり;
DMSOは、ジメチルスルホキシドであり;
DMSO-d6は、過重水素化(perdeuterated)ジメチルスルホキシドNMR溶媒であり;
DSGは、ジ-(N-スクシンイミジル)グルタレートであり;
EtOHは、エタノールであり;
EtOAcは、酢酸エチルであり;
HATUは、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり;
HPLCは、高圧液体クロマトグラフィーであり;
IMSは、工業用変性アルコール(典型的にはEtOH中5%〜10%MeOH)であり;
μは、マイクロであり;
mは、多重線であり;
Malは、マレイミドであり;
MeCNは、アセトニトリルであり;
MeOHは、メタノールであり;
minsは、分間であり;
mLは、ミリリットルであり;
MMTrは、モノメトキシトリチルであり;
MSは、質量分析であり;
NH3は、アンモニア又は水酸化アンモニウム(28%水溶液)であり;
NHSは、N-ヒドロキシコハク酸イミド;又はN-ヒドロキシサクシニミジルであり;
NMRは、核磁気共鳴であり;
Pd/Cは、パラジウム炭素(典型的には5%〜10%)の水素化触媒(水-湿潤)であり;
Pd(PPh3)4は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)であり;
ppmは、百万分率であり;
qは、四重線であり;
Rtは、保持時間であり;
sは、一重線であり;
SMCCは、サクシニミジル 4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレートであり;
tは、三重線であり;
TBAFは、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムであり;
TBMEは、tert-ブチルメチルエーテルであり;
TEAは、トリエチルアミンであり;
TBSは、tert-ブチルジメチルシリルオキシであり;
TFAは、トリフルオロ酢酸であり;かつ
THFは、テトラヒドロフランである。
3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミン
4'-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-N-(2-(4-((2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキシアミド)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド)
LCMS方法B:Rt=1.97分、ES+ MS m/z 1118.5 [M+H]+
2,2',2''-((5'-((2-(4-((2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキシアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリイル)トリス(オキシ))トリス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アセトアミド))
LCMS方法B:Rt=1.57分、ES+ MS m/z 1218.5 [M+2H]+/2、理論質量:2435.4
4'-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-N-(2-アミノエチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド)
DMF(0.5mL)中の4'-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(調製物6、38.3mg、44.7μmol)の溶液に、Et3N(21.8μL、156.4μmol)を加え、それに続き、DMF(0.5mL)中のN1-((4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル)エタン-1,2-ジアミン(調製物19、19.3mg、58.1μmol)の溶液を加えた。反応液を、室温で1.5時間撹拌した。
0.2 MHCl(aq)を、pH3〜4まで滴加し、溶液を室温で18時間撹拌した。反応液を、真空下濃縮し、0.1%のアンモニアを含む水中5〜40%のMeCNを使用して溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が無色の固形物(12.4mg、28%)として得られた。
LCMS方法B:Rt=1.32分、ES+ MS m/z 899.3 [M+H]+
2,2',2''-((5'-((2-アミノエチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリイル)トリス(オキシ))トリス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アセトアミド))
DMF(0.5mL)中の3',5,5'-トリス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸(調製物5、66.0mg、30.4μmol)の溶液に、Et3N(14.8μL、106.4μmol)を加え、それに続きDMF(0.5mL)中のN1-((4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル)エタン-1,2-ジアミン(調製物19、13.1mg、39.5μmol)の溶液を加えた。反応液を、室温で1.5時間撹拌した。
0.2 M HCl(aq)を、pH3〜4まで滴加し、溶液を、室温で18時間撹拌した。反応液を、真空下濃縮し、0.1%のアンモニアを含む水中5〜40%のMeCNで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が、無色の固形物として得られた(47.0mg、70%)。
LCMS方法B:Rt=1.57分、ES+ MS m/z 1106.9 [M+2H]+/2、理論質量:2216.1
3',5,5'-トリス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸)
MeOH/水(1:1v/v、7.1mL)に溶解させたベンジル 3',5,5'-トリス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート(調製物7、71.2mg、31.4μmol)に、10%Pd/C(7.1mg)を加えた。反応物を、撹拌しながら室温で3時間50psi(345kPa)で水素化した。反応液を、Dicaliteで濾過し、真空下濃縮した。残渣を、水(2mL)に溶解させ、SiliCycle DMT樹脂(50mg)と共に30分撹拌し、濾過すると、無色の溶液が得られた。溶液を真空下濃縮すると、表題化合物が、無色の固形物として得られた(61.2mg、89%)。
LCMS方法B:Rt=1.27分、ES+ MS m/z 1088.4 [M+2H]+/2、理論質量:2174.4
MALDI-ToF 2195.8 [M-H+Na]+
水(7mL)に溶解させたベンジル 3',5,5'-トリス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート(調製物7、278mg、123μmol)に、TEA(7mL)を加え、反応液を室温で16時間激しく撹拌した。反応液を、真空下濃縮し、0.1%のNH3を含む5〜40%のMeCN/水で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が、無色の固形物として得られた(224mg、83%)。
4'-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸)
LCMS方法A:Rt=1.83分、ES+ MS m/z 857.57 [M+H]+
ベンジル 3',5,5'-トリス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート)
LCMS方法B:Rt=1.80分、ES+ MS m/z 1313.3 [M+2H]+/2、理論質量:2624.3
ベンジル 4'-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート)
LCMS方法B:Rt=2.54分、ES+ MS m/z 947.62 [M+H]+
2,2',2''-((5'-((ベンジルオキシ)カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリイル)トリス(オキシ))トリ酢酸)
LCMS方法A:Rt=2.48分、ES- MS m/z 509.3 [M-H]-
2-((3'-((ベンジルオキシ)カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)酢酸)
LCMS方法B:Rt=2.43分、ES+ MS m/z 363.2 [M+H]+
トリ-tert-ブチル 2,2',2''-((5'-((ベンジルオキシ)カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリイル)トリス(オキシ))トリアセテート)
LCMS方法C:Rt=4.34分、質量イオンは観察されなかった。
ベンジル 4'-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート)
LCMS方法D:Rt=3.85分、質量イオンは観察されなかった
ベンジル 3',5,5'-トリヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート)
LCMS方法A:Rt=2.66分、ES- MS m/z 335.3 [M-H]-
ベンジル 4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート)
LCMS方法D:Rt=3.48分、ES+ MS m/z 305.0 [M+H]+
ベンジル 3-ブロモ-5-ヒドロキシ安息香酸)
LCMS方法A:Rt=3.36分、ES- MS m/z 307.2 [M-H]-
ベンジル 3',5'-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート)
LCMS方法C:Rt=5.47分、ES+ MS m/z 565.4 [M+H]+
((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-フェニレン)ビス(オキシ))ビス(tert-ブチルジメチルシラン))
LCMS方法C:Rt=6.19分、ES+ MS m/z 465.4 [M+H]+
1,3-ビス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゼン)
LCMS方法C:Rt=5.39分、ES+ MS m/z 339.3 [M+H]+
N1-((4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル)エタン-1,2-ジアミン)
LCMS方法B:Rt=2.73分、イオン化は観察されなかった。
4'-(2-((2-(3-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-3-オキソプロポキシ)エチル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-N-(2-(3-(2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エトキシ)プロパンアミド)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド)
3,3',3''-((((2,2',2''-((5'-((2-(3-(2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エトキシ)プロパンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリイル)トリス(オキシ))トリス(アセチル))トリス(アザンジイル))トリス(エタン-2,1-ジイル))トリス(オキシ))トリス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)プロパンアミド))
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 5-((2-(4'-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシアミド)エチル)アミノ)-5-オキソペンタノエート)
MS m/z 1110.3 [M+H]+
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 5-オキソ-5-((2-(3',5,5'-トリス(2-((2-(3-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-3-オキソプロポキシ)エチル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシアミド)エチル)アミノ)ペンタノエート)
4'-(2-((2-(3-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-3-オキソプロポキシ)エチル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-N-(2-アミノエチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド)
LCMS (方法 B):Rt=1.66分; ES+ MS m/z 1145.4 [M+H]+
3,3',3''-((((2,2',2''-((5'-((2-アミノエチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリイル)トリス(オキシ))トリス(アセチル))トリス(アザンジイル))トリス(エタン-2,1-ジイル))トリス(オキシ))トリス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)プロパンアミド))
LCMS (方法 B):Rt=1.52分; ES+ MS m/z 1479.0 [M+2H]+/2;理論質量:2958.0
(材料及び方法:)
vcMMAE (vcE): ADCB TOX001、DMA中10mM
TCEP−Biovectra Cat 1300 ロット: 42359
N-アセチルシステイン−Sigma A7250 ロット: WXBC3104V
ジメチルアセトアミド−Sigma-Aldrich 271012 ロット: STBF9638V
KNE緩衝液: 50mM KPI、50mM NaCl、2mM EDTA、pH 7.5
PBS: Sigma、P5368 ♯SLBQ7495、WFI: Sigma W3500 ♯RNBF6963を使用して再構成されたもの
1.76 M HEPES、pH 10.8
2-イミノチオラン HCl: Sigma I6256 ♯SLBS1775V
ポリソルベート80: Sigma-Aldrich P8074 ♯BCBG4547V
LARは、リンカー:抗体比である。
DARは、薬物:抗体比である。
SECは、サイズ排除クロマトグラフィーである。
各コンジュゲートの総含量を、10% IPA、0.2M リン酸カリウム、0.25M 塩化カリウム、pH 6.95中0.5mL/分のTOSOH TSKゲル G3000SWXL 7.8mm×30cm、5μmカラムでのクロマトグラフィーによって評価した。試料は、ニートでのせられ、データは、214、252、及び280nmで収集された。報告されるデータは全て、280nmでのものである。
HICを、移動相A-1.5M (NH4)2SO4、25mM NaPi、pH 6.95±0.05と移動相B−75% 25mM NaPi、pH 6.95±0.05、25% IPAとの間の12分の直線的なグラジエントを使用して、0.8mL/分で、TOSOH Butyl-NPR 4.6mm×3.5cm、2.5μmカラムで行った。試料を、10μLの最高の充填量までニートでのせ、データは、280、252、及び214nmで収集し;報告されたデータは全て、214nmでのものである。
逆相を、0.1% TFA 25% MeCNと0.1% TFA 50% MeCNとの間の25分の直線的なグラジエントを使用して、0.25mL/分/80℃で、Polymer Labs PLRP-S 2.1mm×50mm、5μm、1000Åカラムで行った。10μgを5μL 0.1M DTTと混合し、0.5 M トリス/Cl、pH 8.0で50μLとし、37℃で15分間インキュベートすることによって、試料を還元した。還元した試料を、49%アセトニトリル、49%水、2%ギ酸を使用して1:1で希釈して、還元を停止させ、PLRP分析まで試料を安定化させた。20μLの該試料を、分析用のカラムにのせた。全てのデータは、214nmで報告される。
セツキシマブ(4.7mg/mL)に、6% 0.5M トリス-Cl、0.025M EDTA、pH 8.5を追加し、1.1eqのTCEP:mAb(平均LAR=2に対し)又は4.2 TCEP:mAb(平均LAR=5に対し)とともに、室温でそれぞれ90分間及び120分間インキュベートした。還元の程度を分析するために、還元した試料の一定分量を、モル過剰の代替ペイロードMal-vc-PAB-MMAEとコンジュゲートして、DARを決定した(HIC分析を使用した)。この還元した試料に、8eqのリンカー-マレイミドを加え、反応液を、室温で60分インキュベートした。インキュベーション後に、反応を、N-アセチルシステイン(10mM水溶液)の添加によって30分間クエンチした。試料を、G25樹脂でPBS中に精製し、残りの結合していないリンカーを、Vivaspin6装置を使用して10透析体積(DIA volumes)の膜透析濾過で除去した。
セツキシマブ(4.7mg/mL)を、プロテインA樹脂(GE Healthcare, HiTrap MabSelect SURE 1mL)に結合させ、その後、カラムを、50mM KPI、50mM NaCl、2mM EDTA、pH 7.5で洗浄し、mAbを、pH 3で4CV 0.1M グリシンで溶出させた。標的タンパク質を含む溶出画分(UV280吸光度によってプール)に、pH 10.8の20% 1.76M HEPESを追加した。その後、セツキシマブを、12.2eqの2-イミノチオラン:mAb(低LAR試料に対して)又は30.5eqの2-イミノチオラン:mAb(高LAR試料に対して)と共に23℃で120分ンキュベートした。試料の一定分量を、5mM His、50mM トレハロース pH 6.0でバッファー交換し、モル過剰の代替ペイロードMal-vc-PAB-MMAEとコンジュゲートさせてDARを決定した。カップリングの前に、残りのチオール化混合物を、5mM His、50mM トレハロース、pH 6.0中へのNAP25バッファー交換によってクエンチした。リンカー−マレイミドコンジュゲーションは、最終5%のDMAを使用して、4eqのリンカー−マレイミド:チオールを使用して23℃で120分行った。インキュベーションしてすぐに、試料を、G25樹脂によってPBSにバッファー交換した。過剰のリンカーを、10DV膜透析濾過(Vivaspin6)によって除去した。実験の間ずっと、遊離チオールの量を、Ellmanのアッセイを使用してモニターすることができる。
セツキシマブ(4.7mg/mL)に、6% 0.5 M トリス-Cl、0.025 M EDTA (pH 8.5)を約pH=7.5まで追加し、8eqのTCEP:mAbと共に室温で90分インキュベートした。還元の程度を分析するために、還元した試料の一定分量を、モル過剰の代替ペイロードMal-vc-PAB-MMAEとコンジュゲートさせてDARを決定した(HIC分析を使用した)。
セツキシマブ(20mg)を、プロテインA樹脂(GE Healthcare, HiTrap MabSelect Sure, 1mL)に結合させ、カラムを、pH=8の50mM KPi、50mM NaCl、及び2mM EDTAの溶液で洗浄した。抗体を、pH=3の100mMクエン酸バッファーで溶出させ、約6mg/mLへの濃縮と共に、リジンコンジュゲーションバッファー(50mM NaPi、150mM NaCl、2mM EDTA、pH=8)中にバッファー交換した。溶液を、SECで分析して、リジンコンジュゲーションに適した溶液中にセツキシマブを得た(18.2mg、収率91%、6.4mg/mL、100%モノマー含量)。
平均LAR:20;α-Galユニットの平均総数:20
SEC分析:Rt=13.9分、98.4%モノマー含量
前駆体:調製物22
(Fab断片コンジュゲート(セツキシマブ))
セツキシマブ(60mg、4.7mg/mL)を、消化バッファー(20mM NaPi、20mM システイン、10mM EDTA、pH=7)中にバッファー交換し、20mg/mLで3mLまで濃縮した。固定化パパイン(3mL、Thermo Fisher ♯20341、ローディング:250μg/mL 樹脂、活性:16〜40 BAEE/mgパパイン)を、消化バッファーで平衡化させ、前記濃縮したセツキシマブと共に37℃で15時間インキュベートした。消化産物を、濾過によって集め、プロテインAカラムを通して溶出させた。結合していないFab断片を、該カラムに通し、通過画分を集めた。Fab断片に対して、Vivaspin遠心分離(10kDa MWCOフィルター)によって50mM NaPi、150mM NaCl、及び2mM EDTA、pH=8への不連続的な透析濾過を行った。達成された終濃度は、5.6mg/mLであった(図16を参照されたい)。
コンジュゲーションバッファー(50mM NaPi、150mM NaCl、及び2mM EDTA、pH=8)中5.6mg/mLのセツキシマブ-Fabを、5モル当量のTCEP(水中10mM)の添加によって室温で90分間還元させた。調製物20(5モル当量)又は調製物21(7.5モル当量)の溶液を加え、反応液を室温で1時間インキュベートした。該コンジュゲートを、PBSを使用してバッファー交換し、透析濾過して、所望の物質を得た。該コンジュゲートを、SEC及びSDS-PAGEによって分析した。
コンジュゲーションバッファー(50mM NaPi、150mM NaCl、及び2mM EDTA、pH=8)中5.6mg/mLのセツキシマブ-Fabを、9%v/vのDMF共溶媒と共に、調製物22(15、30、及び40当量)及び調製物23(20当量)と30℃で2時間インキュベートした。反応液を、1mM濃度までのグリシンの添加によってクエンチし、コンジュゲートを、PBSにバッファー交換し透析濾過して過剰のリンカーを除去した。
平均LAR:17;α-Galユニットの平均総数:17
SEC分析:Rt=15.9分、90.2%モノマー含量
前駆体:調製物22(60+40eq)
クエン酸ナトリウム無水物(7.35mg/mL)、塩化ナトリウム(9mg/mL)、及び水と共に、ポリソルベート80(0.7mg/mL)中に製剤化されたリツキシマブ(Roche-Rituxan、ロットNo:B6105B92UI)。
リツキシマブを、500mMリン酸バッファー(50mM NaPi、150mM NaCl、2mM EDTA、pH=8)を使用してpH=7.9にpH調整した。
リツキシマブ(60mg、4.7mg/mL)を、消化バッファー(20mM NaPi、20mM システイン、10mM EDTA、pH=7)にバッファー交換し、20mg/mLまで濃縮した。固定化パパイン(w/w 1/160、Thermo Fisher ♯ 20341、ローディング:250μg/mL樹脂、活性:16〜40BAEE/mgパパイン)を、消化バッファー中に平衡化させ、濃縮したリツキシマブと共に37℃で5〜18時間インキュベートした。消化産物を、濾過によって集め、プロテインAカラムを通して溶出させた。結合していないFab断片を、該カラムに通し、通過画分を集めた。Fab断片に対して、50mM NaPi、150mM NaCl、及び2mM EDTA、pH=8中へのVivaspin遠心分離(10kDa MWCOフィルター)によって不連続的な透析濾過を行った。達成された終濃度は、11.7mg/mLであった。
上記のリツキシマブ-Fabの溶液を、25%v/vのDMF共溶媒と共に、40モル当量の調製物22と30℃で2時間インキュベートし、それに続き、40モル当量の調製物22(9%v/vのDMFと共に)2回目の添加を行った。反応液を、1mMまでのグリシンの添加によってクエンチし、コンジュゲートを、PBSにバッファー交換し、透析濾過して過剰のリンカーを除去した。
フローサイトメトリーを使用して、ヒト細胞株上の受容体へのL(セツキシマブとしての)の結合及びF(ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子としての)の結合を示した。A431細胞が、EGFR受容体を顕著に過剰発現することは周知であるために、該細胞を、EGFR結合mAb(セツキシマブ)を捕獲するために使用した。二次フィコエリトリン(PE)標識抗ヒトIgM抗体を使用して、化合物へのα-ガラクトシルIgM抗体の結合を検出した。
フローサイトメトリーを使用して、ヒト細胞株上の受容体へのL(セツキシマブとして)の結合、及びF(ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子として)の結合を明らかにした。A431細胞が、EGFR受容体を顕著に過剰発現することは周知であるために、該細胞を、EGFR結合mAb(セツキシマブ)を捕獲するために使用した。フィコエリトリン(PE)標識α-ガラクトシルIgG抗体を使用し、化合物の結合を検出した。
フローサイトメトリーを使用して、ヒト細胞株(A431)上に発現されたEGFRへのL(Fab断片として)の結合及びF(ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子として)の結合を明らかにした。2次フィコエリトリン(PE)標識抗ヒトIgG抗体を使用し、化合物へのα-ガラクトシルIgG抗体の結合を検出した。
化合物を、セツキシマブ及び/又はコンジュゲートしていないFab断片と比較して、最高で1000nMのさまざまな濃度で、上記フローサイトメトリーアッセイプロトコールに従い試験した。
フローサイトメトリーを使用して、化合物の対象となる細胞株への結合、及びC3b補体成分の該細胞への動員を明らかにした。A431細胞がEGFR受容体を顕著に過剰発現することは周知であるため、該細胞を、EGFR結合抗体又は抗体断片を捕獲するために使用した。フィコエリトリン(PE)にコンジュゲートした抗C3b抗体を使用して、種々の濃度の化合物の添加後の、血清由来の細胞へのC3b分子の動員を検出した。
ファゴサイトーシスを使用して、細胞株上の受容体へのL(セツキシマブのFab断片として)の結合、及びF(ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子として)の結合の機能的作用を明らかにした。EGFRを発現することが報告されているA431細胞を、標的細胞として使用した。単球由来マクロファージを、エフェクター細胞として使用した。精製hIVIGを、抗Gal抗体の起源として用いた。測定される積分強度の増加は、標的細胞のファゴサイトーシスを原因として生じる。そのような増加は、対照条件下(細胞単独又はコンジュゲートしていないFab断片の存在下)では観察されなかった。
フローサイトメトリーを使用して、ヒト細胞株上の受容体へのL(リツキシマブ又はリツキシマブFabとして)、及びF(ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子として)の結合を明らかにした。Raji細胞が、CD20受容体を顕著に過剰発現することが周知であるため、該細胞を用いて、CD20結合mAb又はFabを捕獲する。2次フィコエリトリン(PE)標識抗ヒトIgM抗体を使用して、化合物へのα-ガラクトシルIgM抗体の結合を検出した。
Claims (38)
- ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子にリンカーを介して連結された抗体又はその抗原結合性断片を含むイムノコンジュゲートであって、該リンカーが、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である1つ以上の糖質エピトープを提示することが可能である少なくとも1つのフェニル環を含むことを特徴とする、前記イムノコンジュゲート。
- 前記リンカーが、フェニル、ビフェニル、もしくはトリフェニル基;又はビフェニル基を含む、請求項1記載のイムノコンジュゲート。
- 式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1〜3のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート:
Lは、抗体又はその抗原結合性断片から選択された結合部位を表し;
S1は、-CH2-基のうちの1〜10個が、-O-、-S-、=N(H)-、-C(=O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、シクロヘキシル、又はピロリジン-2,5-ジオンから選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)a-又は-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-基から選択されたスペーサーを表し;
aは、1〜35から選択された整数を表し;
bは、0〜5から選択された整数を表し;
cは、1〜20から選択された整数を表し;
dは、1〜20から選択された整数を表し;
S2は、-CH2-基のうちの1〜3個が、-N(H)-、-C(O)NH-、及び-NHC(O)-から選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)e-又は-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-基から選択されたスペーサーを表し;
eは、1〜15から選択された整数を表し;
fは、1〜10から選択された整数を表し;
gは、1〜20から選択された整数を表し;
hは、1〜5から選択された整数を表し;
zは、1〜30から選択された整数を表し;
X1は、抗体又は抗原結合性断片付着部位を表し;
Y1及びY2は独立して、結合、-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHSO2-、-SO2NH-、又は-NHC(O)NH-基を表し;
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し;
mは、1〜5から選択された整数を表し;かつ
Cyは、フェニル、ビフェニル、トリフェニルを表し、Cyが、ビフェニル又はトリフェニルを表す場合、該-Y1-S1-X1-L基は、該フェニル環のうちのいずれの上に存在してもよく、かつ1つ又は複数の該[F-S2-Y2]m-基は、該フェニル環のうちのいずれの上に存在してもよい)。 - S1が:
-CH2-基のうちの1〜5個(例えば、2、3、又は5個)が、-S-、=N(H)-、-C(=O)-、-NHC(O)-、シクロヘキシル、又はピロリジン-2,5-ジオンから選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)a-(例えば、-(CH2)2-NHCO-シクロヘキシル-CH2-3-ピロリジン-2,5-ジオン-、-(CH2)2-NHCO-シクロヘキシル-CH2-3-ピロリジン-2,5-ジオン-S-(CH2)3-C(=NH)-、もしくは-(CH2)2-NHCO-(CH2)3-COなど);又は
-CH2-基のうちの1〜5個(例えば、2個)が、-NHC(O)-もしくはピロリジン-2,5-ジオンから選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-(例えば、-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-3-ピロリジン-2,5-ジオン-など)
から選択されたスペーサーを表す、請求項4記載のイムノコンジュゲート。 - X1が、-S-又は-N(H)-を表す、請求項4又は5記載のイムノコンジュゲート。
- aが、1〜30;又は2〜30;又は2、4、6、9、11、18、もしくは30;又は6〜30;又は6、11、18、もしくは30;又は5〜15;又は6〜11;又は6、7、もしくは11;又は6;又は7;又は11から選択された整数を表す、請求項4〜6のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- bが、0〜3;又は0もしくは3;又は1〜3;又は2もしくは3;又は3から選択された整数を表す、請求項4〜7のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- cが、1〜15;又は1〜12;又は4〜12;又は4もしくは12;又は4から選択された整数を表す、請求項4〜8のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- dが、1〜15;又は2〜13;又は2、5、もしくは13;又は13;又は3から選択された整数を表す、請求項4〜9のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- Y1が、結合、-C(O)NH-、もしくは-O-;又は-C(O)NH-を表す、請求項4〜10のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- S2が:
-CH2-基のうちの1個又は2個が、-N(H)-、-C(O)NH-、及び-NHC(O)-から選択された1個又は2個の基で任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)3-NHCO-(CH2)4-CONH-CH2-、-(CH2)3-NH-CH2-、もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-CH2-など);又は
-CH2-基のうちの1〜3個が、1〜3個の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-、もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-など)
から選択されたスペーサーを表すか;
又はS2が:
-CH2-基のうちの1個又は2個が、-C(O)NH-又は-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-、-(CH2)3-、-(CH2)3-NHCO-(CH2)4-CONH-CH2-、もしくは-(CH2)3-NH-CH2-など)、又は-CH2-基のうちの1個又は2個が、-C(O)NH-又は-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2)2-(OCH2CH2)4-NHCO-CH2-、もしくは-(CH2)4-NHCO-(CH2)2-(OCH2CH2)4-NHCO-CH2-など)
から選択されたスペーサーを表すか;
又はS2が:
-CH2-基のうちの1個又は2個が、1個又は2個の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-、もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-CH2-など);又は
-CH2-基のうちの1〜3個が、1〜3個の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-、もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-など)
から選択されたスペーサーを表すか;
又はS2が:
-CH2-基のうちの1個又は2個が、-N(H)-、-C(O)NH-、及び-NHC(O)-から選択された1個又は2個の基で任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-など);又は
-CH2-基のうちの1〜3個が、1〜3個の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-など)から選択されたスペーサーを表すか;
又はS2が:
-CH2-基のうちの1個又は2個、例えば、1個が、-N(H)-、-C(O)NH-、及び-NHC(O)-から選択される1個又は2個、例えば、1個の基により任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-など)
から選択されたスペーサーを表すか;
又はS2が:
-CH2-基のうちの1個が、-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-など);又は
-CH2-基のうちの2個が、-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-など)
から選択されたスペーサーを表す、請求項4〜11のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。 - eが、1〜10;又は3〜10;又は3、5、9、もしくは10;又は5〜9;又は5もしくは9;又は4〜10;又は4、5、もしくは10;又は5から選択された整数を表す、請求項4〜12のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- fが、1〜8;又は2〜8;又は2〜6;又は4〜8;又は4もしくは8;又は4から選択された整数を表す、請求項4〜13のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- gが、1〜15;又は4〜12;又は4もしくは12;又は1〜5;又は1〜4;又は4から選択された整数を表す、請求項4〜14のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- hが、1〜4;又は4から選択された整数を表す、請求項4〜15のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- Y2が、結合、-O-、もしくは-NHC(O)-;又は結合もしくは-O-;又は-O-を表す、請求項4〜16のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- mが、1〜4;又は1〜3;1もしくは3;又は2もしくは3;又は1もしくは2;又は1;又は2;又は3;又は4から選択された整数を表す、請求項4〜17のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- zが、2〜20;又は2;又は4.9;又は5;又は7;又は8;又は10;又は11;又は14;又は15;又は17;又は20から選択された整数を表す、請求項4〜18のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- Cyが、フェニルもしくはビフェニル;又はビフェニルもしくはトリフェニル;又はフェニルもしくはトリフェニル;又はビフェニルを表す、請求項4〜19のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- 式(I)aの化合物又はその医薬として許容し得る塩:
Lは、抗体又はその抗原結合性断片から選択された結合部位を表し;
S1は:
-CH2-基のうちの2個、3個、もしくは5個が、-S-、=N(H)-、-C(=O)-、-NHC(O)-、シクロヘキシル、又はピロリジン-2,5-ジオンから選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)a-;又は
-CH2-基のうちの2個が、-NHC(O)-もしくはピロリジン-2,5-ジオンから選択される1つ以上の基により任意に置換されてよい、-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-
から選択されたスペーサーを表し;
aは、6、7、又は11から選択された整数を表し;
bは、3から選択された整数を表し;
cは、4から選択された整数を表し;
dは、3から選択された整数を表し;
S2は:
-CH2-基のうちの1個が、-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)e-;又は
-CH2-基のうちの2個が、-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-
から選択されたスペーサーを表し;
eは、5から選択された整数を表し;
fは、4から選択された整数を表し;
gは、4から選択された整数を表し;
hは、4から選択された整数を表し;
zは、2〜20から選択された整数を表し;
X1は、-S-又は-N(H)-を表し;
Y1は、-C(O)NH-を表し;
Y2は、-O-を表し;
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し;
mは、1又は3から選択された整数を表し;かつ
Cyは、ビフェニルを表し、該-Y1-S1-X1-L基は、該フェニル環のうちのどちらの上に存在してもよく、かつ1つ又は複数の該[F-S2-Y2]m-基は、該フェニル環のうちのどちらの上に存在してもよい)。 - 前記抗体が、ポリクローナル抗体である、請求項1〜21のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- 前記抗体が、ヒト化抗体、ヒト抗体、マウス抗体、又はキメラ抗体である、請求項1〜22のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- 前記その抗原結合性断片が、抗原結合性断片(Fab)又は単鎖可変断片(scFv)である、請求項1〜23のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- 前記断片が、Fab、Fab′、F(ab)2、F(ab′)2、及びscFvからなる群から選択される、請求項24記載のイムノコンジュゲート。
- 前記抗体又はその抗原結合性断片が、EGFR抗体又はその断片、例えば、セツキシマブ、セツキシマブFab、又はニモツズマブ、特に、配列番号:1〜4に対して少なくとも80%の配列同一性を有するEGFR抗体又はその断片から選択される、請求項1〜25のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- 前記抗体又はその抗原結合性断片が、CD20抗体又はその断片、例えば、リツキシマブ又はリツキシマブFabから選択される、請求項1〜25のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- 前記抗体又はその抗原結合性断片が、病原体特異抗体又はその断片から選択される、請求項1〜25のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- Fが、ガラクトシル-α-1,3-ガラクトシル-β-1,4-N-アセチルグルコサミン、α1-3ガラクトビオース、α1-3-β1-4-ガラクトトリオース、又はガリリペンタサッカリドから選択される、請求項1〜28のいずれか1項記載のイムノコンジュゲート。
- 実施例1〜26のいずれか1つから選択される、請求項1又は21記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
- 請求項1〜30のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物。
- 1つ以上のさらなる治療薬剤をさらに含む、請求項31記載の医薬組成物。
- 療法における使用のための、請求項1〜30のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- がんの治療における使用のための、請求項26記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- がん、例えば血液がん、特に白血病及びリンパ腫の治療における使用のための、請求項27記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 細菌感染症の治療における使用のための、請求項28記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 請求項4記載の式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって:
(a)前記抗体又は抗原結合性断片が、少なくとも1個の反応性チオール基を有する式(III)の化合物を、S1が、ピロリジン-2,5-ジオンで終端している式(II)の化合物と反応させることにより、X1が、-S-を表す式(IA)の化合物を調製すること:
(b)前記抗体又は抗原結合性断片が、少なくとも1個の反応性チオール基を有する式(IIIA)の化合物を、S1が、ピロリジン-2,5-ジオンで終端している式(II)の化合物と反応させることにより、X1が、-NH2を表し、かつS1が、-S-CH2-CH2-CH2-C(=NH)-を含む式(IC)の化合物を調製すること:
(c)S1が、N-ヒドロキシコハク酸イミド基で終端している式(IIB)の化合物を、前記抗体又は抗原結合性断片が、少なくとも1個の反応性アミノ基を有する式(IIIB)の化合物と反応させることにより、X1が、-NH2を表す式(IB)の化合物を調製すること:
(d)式(I)の化合物又はその保護された誘導体の、さらなる式(I)の化合物又はその保護された誘導体への相互変換
を含む、前記プロセス。 - 請求項37に記載の式(II)又は式(IIB)の化合物、又は明細書に記載の式(V)、(VA)、(IX)、もしくは(XI)の化合物。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001512438A (ja) * | 1997-02-11 | 2001-08-21 | イムノメディクス,インコーポレイテッド | αガラクトシルエピトープで標識された抗体による免疫応答の刺激 |
JP2007527419A (ja) * | 2004-01-09 | 2007-09-27 | キャリー ビー. マリス、 | 化学的にプログラム可能な免疫 |
JP2011519049A (ja) * | 2008-04-29 | 2011-06-30 | イミューンエクサイト インコーポレイテッド | 免疫調節組成物およびその使用方法 |
JP2018531287A (ja) * | 2015-10-08 | 2018-10-25 | センタウリ セラピューティクス リミテッド | 化合物及びそれらの治療用途 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2801305B1 (fr) * | 1999-11-24 | 2002-12-06 | Galderma Res & Dev | Analogues de la vitamine d |
FI20011664A (fi) | 2001-08-17 | 2003-02-18 | Carbion Oy | Syöpäpesifiset oligoskkaridisekvenssit ja niiden käyttö |
JP2005535723A (ja) | 2002-08-20 | 2005-11-24 | バイオティ セラピィーズ コープ | 腫瘍特異的オリゴ糖エピトープおよびその用途 |
US7585886B2 (en) * | 2005-05-19 | 2009-09-08 | Astellas Pharma Inc. | Pyrrolidine derivative or salt thereof |
FR2886298A1 (fr) * | 2005-05-24 | 2006-12-01 | Ifremer | Anticorps ou fragment d'anticorps couple a un agent immunogene |
KR101410521B1 (ko) * | 2005-12-16 | 2014-06-20 | 아이비씨 파마슈티컬스, 인코퍼레이티드 | 다가 면역글로불린-계 생동성 어셈블리들 |
US20100173323A1 (en) * | 2006-06-09 | 2010-07-08 | University Of Maryland, Baltimore | Glycosylation engineered antibody therapy |
WO2009108807A1 (en) | 2008-02-26 | 2009-09-03 | The Regents Of The University Of California | Glycopeptides and methods of making and using them |
US9079880B2 (en) * | 2010-07-07 | 2015-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Rho kinase inhibitors |
DK2836485T3 (en) * | 2012-03-17 | 2018-04-23 | Polyphor Ag | CONFORMITY LIMITED, FULLY SYNTHETIC MACROCYCLIC COMPOUNDS |
WO2013166110A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Yale University | Tlr-agonist-conjugated antibody recruiting molecules (tlr_arms) |
WO2016001485A1 (en) * | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Glykos Finland Oy | Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof |
WO2018051085A1 (en) * | 2016-09-13 | 2018-03-22 | Centauri Therapeutics Limited | Novel compounds and therapeutic uses thereof |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001512438A (ja) * | 1997-02-11 | 2001-08-21 | イムノメディクス,インコーポレイテッド | αガラクトシルエピトープで標識された抗体による免疫応答の刺激 |
JP2007527419A (ja) * | 2004-01-09 | 2007-09-27 | キャリー ビー. マリス、 | 化学的にプログラム可能な免疫 |
JP2011519049A (ja) * | 2008-04-29 | 2011-06-30 | イミューンエクサイト インコーポレイテッド | 免疫調節組成物およびその使用方法 |
JP2018531287A (ja) * | 2015-10-08 | 2018-10-25 | センタウリ セラピューティクス リミテッド | 化合物及びそれらの治療用途 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
IL FARMACO ED. SC., 1973, VOL. 28, NO. 7, PP. 511-522, JPN6022008210, ISSN: 0005076381 * |
J. INDIAN CHEM. SOC., 1987, VOL. 64, NO. 1, PP. 34-37, JPN6022008205, ISSN: 0005076382 * |
J. ORG. CHEM., 1981, VOL. 46, NO. 20, PP. 3949-3953, JPN6022008203, ISSN: 0005076383 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20200018402A (ko) | 2020-02-19 |
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US20200147236A1 (en) | 2020-05-14 |
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