JP2020514709A - 磁気式多ビーズアッセイのための方法および装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年12月23日付けで提出され、「磁気式多ビーズアッセイのための方法および装置」と題された米国仮特許出願第62/438,593号の優先権を主張し、その出願は参照して本明細書に援用する。
本発明は、国防総省のアメリカ国防高等研究計画局により与えられた契約番号HR0011-14-C-0020号に基づく政府支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
磁気式多ビーズアッセイは別個のビーズタイプを使用して、検体により結合されたビーズ複合体の形成を検出することによりサンプル中の検体濃度を特定する。あるビーズタイプは、磁場勾配を印加することで、液体中でビーズと結合物質(bound material)をビーズ懸濁液から分離できる。この過程は磁気分離と呼ばれ、細胞、タンパク質、および核酸を含む標的検体を分離または濃縮するために広く用いられている。
(1)このアッセイは少なくとも2つの区別可能なビーズの共存在を測定し、標的検体の検出は、この検体が、少なくとも2つの区別可能なビーズタイプ上の少なくとも2つの別個の抗体に結合することにのみ起因する。このアッセイは、複数抗体の複合特異性(combined specificity)を介して高度な標的特異性を実現でき、それがより優れた感度をもたらす。
(2)標的検体以外のサンプル成分が原因となる信号バックグラウンドのような混乱をもたらす作用は、磁気分離を用いてサンプルを浄化することによって、減少または排除できる。
(3)ビーズは迅速にかつ高度な正確性および精度で検出できる。ビーズ信号はその強度と安定性の増大が可能となり、かつ、蛍光染料および酵素活性の蛍光生成物を含む分子レポーターからビーズ信号をより迅速に検出できる。
多ビーズアッセイにおける標的検体を測定するには、その検体が少なくとも2つの区別可能なビーズに結合して複合体を形成する必要があり、それにより両方のビーズの存在が検出可能となる。ある標的検体の一定の領域に特異的に結合しよってそれに結びつく(associate with)抗体などの本明細書で部分(moiety)とも呼ぶ結合リガンドを、これらビーズに塗布してもよい。多ビーズアッセイの各ビーズには、1つ以上の異なるタイプの結合リガンドを塗布してもよい。この多ビーズアッセイで使用される異なるビーズタイプは、同じ結合リガンドのタイプ、重複する組の結合リガンドのタイプ、または別個の結合リガンドのタイプを備えることができる。最も単純な場合では、以下ビーズAとビーズBと呼ぶ2つの別個のビーズタイプを使用する。(他の実施形態では、3つ以上の別個のビーズタイプを使用できる。)2ビーズの例では、ビーズAおよびビーズBには抗体を塗布し、抗体XがビーズAに、抗体YがビーズBに塗布される。抗体Xは、抗体Yとは異なる標的検体の領域に特異に結合するので、標的検体は両方に同時に結合できる。
免疫複合体のような複合体が一旦形成されると(検体によって結合されたビーズAおよびビーズBを含有する異質ビーズ複合体)、これらは、両方のビーズタイプの共存在を検出することによって測定される。この目的を達成するために実施できる両方のビーズタイプの共存在を検出する幾つかの方法を以下にさらに説明する。
ビーズAは超常磁性であり、ポリマー基質内またはその表面上に分散した超常磁性材料の磁気ナノ粒子からなるものと考える。適切な超常磁性材料には、例えば、典型的には5 nmから10 nm範囲にわたる、大きさ約20 nm未満の単結晶ナノ粒子形状の酸化鉄Fe2O3、Fe3O4、マンガンフェライト(MnFe2O4)またはコバルトフェライト(CoFe2O4)が含まれる。これら磁気ナノ粒子は十分小さくなるように構成して、印加磁場の不在下で残留磁気を示さないようにする(超常磁性)。磁場を印加すると、これら粒子は磁場の方向に磁化して、磁気分離に十分なビーズ磁化をもたらす。
ビーズAおよびビーズBが上述の例A1に記載したものと同一タイプであると考える。さらに、例A1と同様に、最終磁気分離段階または一連の段階は、ビーズBの濃度を減少するために実行されると考える。
(1)光学フィルターリークおよび光学センサノイズに起因するもののような光検知器バックグラウンド;
(2)バッファー成分からの自己蛍光などの散乱蛍光バックグラウンド;
(3)ビーズB信号からの画像で明確に識別できる塵粒子などの汚染物からの蛍光。
ビーズAおよびビーズBが上述の例A1に記載したものと同一タイプであると考える。さらに、例A1と同様に、最終磁気分離段階または一連の段階は、ビーズBの濃度を減少するために実行され、かつビーズBは蛍光顕微鏡システムを用いてサンプルをイメージングすることにより計数される、と考える。
1. イメージングすべき磁気サンプル(すなわち複合体)530を、ダイヤモンド基質532の感知面全体に、その上に、または近くに配置する。中間層(図示しない)をサンプル530とダイヤモンド基質532との間に挿入してもよい。
2. 任意の方向に磁気バイアス場534を印加する。
3. ダイヤモンド中心のODMR中心540を緑色光536 (532 nm付近の波長)で照らす。
4. 源538からのマイクロ波場を、ODMR中心ESR遷移のいずれかに近い周波数で、ダイヤモンドに印加する。
5. 感知面540から放射されたODMR中心蛍光542の画像を、イメージング対物レンズ546および光学フィルター548を介して光検知器アレイ544で取得する。
6. 1つ以上のNV中心ESR遷移付近の1つ以上の範囲にわたる様々なマイクロ波周波数を用いて段階4および5を繰り返す。結果として、それぞれが異なるマイクロ波周波数に対応する画像のスタックが得られる。
7. この画像スタックのイメージングノイズを減少させるため、段階4-6を複数回繰り返し、結果を平均する。
8. この画像スタックにおける各画像ピクセルに関し、そのピクセルの値からESRスペクトルをそのスタック中のすべての画像にわたって構築する。このスペクトルを分析して1つ以上のESR遷移の周波数を特定する。
9. 画像スタック内の各画像ピクセルに関して、磁場を、そのピクセルにおいて観察されたESR遷移の周波数に基づいて計算する。
図7A-7Dに示した別の実施形態では、ビーズA 710およびビーズB 730は両方とも磁性的であるが、区別可能な磁気特性を備えている。単ビーズ空間解像度を備えた磁気イメージングを用いて、例C3に示したようにビーズA 710を識別し、さらにビーズB 730も識別するので、これら2つが区別される。ビーズA 710は、上述した例A1、B2、およびC3のような磁気分離に適した磁気特性を備えている。
広視野ダイヤモンド磁気イメージングは、広範囲の磁気条件下で磁気ビーズが発生するベクトル磁場を直接的にイメージングする手段を提供する。この汎用ツールを用いて、広い範囲の異なる特性にわたる磁気ビーズタイプを区別できる。
磁気モーメントによる識別
図8Bに示したように、ビーズサイズおよび磁気ビーズの磁気材料の球対称的分布が既知であることを前提として、そのビーズの磁気画像信号を分析することで、ビーズの磁気モーメント(磁気化x体積)を特定できる。似た大きさのビーズAおよびビーズBに関しては、磁気モーメントを利用してビーズAとビーズBとビーズ複合体を区別できる。効果的にするには、各測定が1つの分布と明確に関連付けられるように、各ビーズの磁気モーメント、大きさ、球対称性のばらつきを十分低くしなければならない。A-B複合体は、各個別ビーズよりサイズが大きく、ビーズAおよびビーズBからの信号の和に等しい信号は発生しないことがある。しかし、平均A-B複合体信号がビーズA、ビーズB、A-A複合体、B-B複合体などの信号から異なるように、ビーズAおよびビーズBの磁気モーメントを選択することができる。候補信号間の空間的差異を分解して磁気モーメントによりそれらを区別する必要はない。すなわち、各信号を、例えば特徴的な画像信号での畳み込みの大きさなどの、大きさのみで評価することで十分である。
単一の磁区における一定の結晶軸に沿ったまたは多磁区粒子もしくは多くの粒子を含む複合磁気ビーズのおける一定方向に沿った優先的磁化のおかげで、磁気粒子は、磁場に対して異方性応答を示すことがある。棒状ナノ粒子は、例えば、典型的には棒の軸に沿って容易に磁化できる。配向磁気ナノ棒を含有する球形ビーズを合成すると、ビーズ内で異方性磁化率を発生するはずである。
図8Dに示すように、磁化された強磁性ビーズは、保磁力より大きな磁場を印加することで異なる方向に再度磁化できる。ビーズAとビーズBからなる2つのタイプの強磁性ビーズの識別はこの手順で実行できる:(1)まず、両方のビーズを強い磁場で一方向に磁化し:(2)ビーズの磁化をイメージングし;(3)ビーズAの磁化を逆転するには十分に強いが、ビーズBの磁化を逆転するほどには強くない磁場を反対方向に印加し;(4)磁気ビーズ信号をイメージングし、それらを最初の画像のものと比較する。ビーズA信号は方向を反転する。ビーズB信号は変化したとしても、その変化はわずかである。複合体内の一方のビーズが磁化を逆転する一方で他方は逆転しないので、複合体信号の強度は有意に変化する。
図8Eに示したように、磁気粒子は、それらの磁化方向を磁場方向の変化に応答して変化させる。所与の磁場強度に関して、粒子が方向を変えるための時間尺度は、粒子組成および大きさに依存し、1 μ秒未満から1秒を大きく上回る広い範囲で変動しうる。定振幅の振動または回転AC磁場が粒子に印加されると、粒子の磁化が応答して振動する。振動磁化の測定は、ODMR中心のパルス光学励起を利用する広視野ODMR中心磁気イメージングシステムまたは時間ゲートカメラ露出などの、AC磁場に対して高感度の磁気イメージング技術により行うことができる。粒子が磁化方向を変化するのに要する時間尺度を振動周期が下回ると、この振動磁化の強さは減少する。遮断周波数は、この応答変化に対応した振動周波数として定義される。
図8Fに示したように、超常磁性粒子の磁化Mは、十分に高い磁場Hで飽和する。飽和未満の磁場強度においても、磁化率(磁化曲線の傾き)は低下する。超常磁性のビーズAおよびビーズBの磁化が、異なる磁場強度H1およびH2で飽和する場合、これらのビーズは、一方の磁気強度が当該ビーズの何れかにおける磁気率の変化を観察するのに十分な大きさである、2つの磁気強度でイメージングすることで区別できる。これら2つの画像における信号の比は、ビーズAおよびビーズBに関して有意に異なる複合体は、ビーズAまたはビーズBのものとは異なる中間比を備える。
大きさが異なるが組成が類似した磁気ビーズは、空間尺度によって区別可能な磁気画像信号を発生できる。これによって、ビーズAおよびビーズBが名目上同一の磁気特性をそなえていても、ビーズA、ビーズB、および複合体を区別できることがある。
本明細書に記載したビーズ識別アプローチを組み合わせて、識別性能を向上させ、または、3つ以上のビーズタイプおよびその組合せを識別するようにしてもよい。
ビーズ密度変動の説明
サンプル懸濁液内に標的検体を含有する所与の数のビーズ複合体に関して、サンプルをイメージングセンサー上に配置した後でイメージング視野内に存在する複合体の数は、サンプルが配置された方法の違いによって変動することがある。例えば、サンプルは、一滴の液滴をセンサー面に加えてそれを乾燥させることによってセンサー上に配置でき、液滴量またはセンサーとの初期接触面積の変動が、センサー面上の乾燥したサンプルのビーズ複合体密度の変動をもたらす。複合体に含有されない非結合ビーズも含んだ視野内のビーズ総数を測定することで、サンプル密度の変動が測定され、その理由の説明にもなる。複合体の数をビーズAの数で除算することによって、サンプル密度変動に対して影響されにくい量が得られ、サンプル中のビーズ複合体の総数および上述のように得られた較正曲線から求められた検体濃度のより正確な測定が可能となる。
イムノアッセイは、液体サンプル中の標的検体の検出を可能とするには、それら標的検体が抗体に結合する時間を与えなければならないことは本発明の分野で知られている。試薬濃度およびサンプル条件(例えば、サンプルを撹拌または混合するための温度、粘度、および工程など)によれば、過剰な数の結合部位が使用可能な場合であっても、検体が拡散、能動的揺動、または撹拌によってサンプル中を移動するのに必要な時間のため、ほとんどの検体が結合するのに数分を要することがある。
アッセイでは、単一のサンプルにおける複数の別個の検体の濃度を測定することが、しばしば有用である。多重化アッセイは、別個の信号を各標的に関連付けることで別個の標的検体を測定するので、これら検体信号をアッセイ測定で区別できる。この磁気2種ビーズアッセイは、2つ以上の区別可能なビーズタイプを用いることで多重化多ビーズアッセイに一般化できる。適切な条件下で少なくとも第2検体と特異的に結び付くことができる少なくとも第3部分を含むよう機能化された少なくとも第3タイプの複数の機能化ビーズを含んだ検体特異複合体の形成を観察することによって、異なる検体を特異的に検出できる。
多ビーズアッセイのサンプル調製に適した条件の一例は、数滴の血液を多ビーズ混合物に混ぜ合わせ、動態混合を促進させることによって数分間保温し、サンプル溶液をダイヤモンド面上に乾燥のため配置して、その後に磁気イメージングを行うものである。このサンプル溶液は、複合体を検出する前に部分的または完全に脱水すればよい。
例1は、光学検出磁気共鳴(ODMR)に基づいて検体を含む複合体を検出するためのビーズに基づいた磁気アッセイシステムであって、当該システムは:(a)磁気機能化ビーズであり、かつ、適切な条件下で検体に結びつく第1部分を含むよう機能化された第1タイプの複数の機能化ビーズと、(b)適切な条件下で検体に結びつく第2部分を含むよう機能化された第2タイプの複数の機能化ビーズと、(c)少なくとも1つのODMR中心を含む基質と、(d)少なくとも1つのODMR中心内で電子を基底状態から励起状態まで励起する入射光を発生するよう構成された光源と、(e)少なくとも1つのODMR中心上に配置された複合体にバイアス磁場を印加する磁石であって、複合体は、第1タイプの機能化ビーズの1つ、検体、および第2タイプの機能化ビーズの1つを含む、磁石と、(f)少なくとも1つのODMR中心に入射するマイクロ波場を生成するよう構成されたマイクロ波源であって、マイクロ波源は、少なくとも1つのODMR中心での基底状態遷移に対応した周波数を備えたマイクロ波場を生成するようさらに構成されており、ここでは、少なくとも1つのODMR中心は、入射光によって照らされると放射光を発生し、この放射光の特性は、マイクロ波場によっても、複合体内の検体に結びついた磁気機能化ビーズによっても影響される、マイクロ波源と、少なくとも1つのODMR中心により放射された光を検出する光学式光検出器とを含む。
(d)複合体内で検体に結びついた第2タイプの機能化ビーズにより放射される蛍光を分析することによって、検体を含む複合体を検出する段階とを含む。
これまで幾つかの実施形態を説明してきたが、当業者であれば様々な変更、修正、及び改善を容易に想到できることは理解すべきである。こうした変更、修正、及び改善は本開示の一部を構成することが意図されており、本開示の精神及び範囲に入ることが意図されている。本明細書で示した幾つかの実例は、複数の機能又は構造的要素の具体的な組み合わせを含むが、これら機能及び要素を本開示に従い他の方法で組み合わせて、同一又は異なる目的を達成できることは理解すべきである。具体的には、一実施形態に関連して説明した動作、要素、及び特徴は、他の実施形態における類似又はそれ以外の役割から排除されることを意図したものではない。さらに、本明細書に記載された素子又は構成要素は、同一の機能を実行する付加的な構成要素に更に分割し、或いは結合して同一の機能を実行するより少ない構成要素としてもよい。
Claims (58)
- 光学検出磁気共鳴(ODMR)に基づいて検体を含む複合体を検出するためのビーズに基づいた磁気アッセイシステムであって:
(a)磁気機能化ビーズであり、かつ、適切な条件下で検体に結びつく第1部分を含むよう機能化された第1タイプの複数の機能化ビーズと;
(b)適切な条件下で前記検体に結びつく第2部分を含むよう機能化された第2タイプの複数の機能化ビーズと;
(c)少なくとも1つのODMR中心を含む基質と;
(d)前記少なくとも1つのODMR中心内で電子を基底状態から励起状態まで励起する入射光を発生するよう構成された光源と;
(e)前記少なくとも1つのODMR中心上に配置された複合体にバイアス磁場を印加する磁石であって、前記複合体は、前記第1タイプの機能化ビーズの1つ、前記検体、および前記第2タイプの機能化ビーズの1つを含む、磁石と、
(f)前記少なくとも1つのODMR中心に入射するマイクロ波場を生成するよう構成されたマイクロ波源とを含み、前記マイクロ波源は、前記少なくとも1つのODMR中心での基底状態遷移に対応した周波数を備えた前記マイクロ波場を生成するようさらに構成されており、ここでは、前記少なくとも1つのODMR中心は、前記入射光によって照らされると放射光を発生し、前記放射光の特性は、前記マイクロ波場によっても、前記複合体内で前記検体に結びついた前記磁気機能化ビーズによっても影響される、マイクロ波源と、
(g)前記少なくとも1つのODMR中心により放射された光を検出する光学式光検出器とを含む、システム。 - 前記少なくとも1つのODMR中心は炭化ケイ素格子中のケイ素-空孔中心である、請求項1に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのODMR中心はダイヤモンド格子内のケイ素-空孔中心である、請求項1に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのODMR中心はダイヤモンド格子内の窒素-空孔中心である、請求項1に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのODMR中心は前記基質の上面に形成されている、請求項4に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのODMR中心は、前記ダイヤモンド基質の前記上面に形成された複数のODMR中心である、請求項5に記載のシステム。
- 前記光学式光検出器は、前記複数のODMR中心からの前記放射光をイメージングするイメージングセンサーを備えた光学イメージングシステムである、請求項6に記載のシステム。
- 前記第1および前記第2部分のぞれぞれは、受容体、タンパク質、抗体、細胞、ウイルス、または核酸配列である、請求項1に記載のシステム。
- 前記第1タイプの機能化ビーズは、超常磁性材料を含んだ超常磁性機能化ビーズである、請求項1に記載のシステム。
- 前記第1タイプの機能化ビーズは、前記超常磁性材料を封入する非磁性層を含む、請求項9に記載のシステム。
- 前記超常磁性機能化ビーズは酸化鉄粒子を含む、請求項9に記載のシステム。
- 前記第1タイプの機能化ビーズは、ポリマー基質内に配置された磁気ナノ粒子を含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記第1タイプの機能化ビーズは、ポリマー基質の表面上に配置された磁気ナノ粒子を含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記第2タイプの機能化ビーズは、蛍光機能化ビーズである、請求項1に記載のシステム。
- 前記第2タイプの機能化ビーズは、前記第1タイプの機能化ビーズから区別可能な一定量の磁気材料を含んだ磁気機能化ビーズである、請求項1に記載のシステム。
- 前記第2タイプの機能化ビーズは磁気機能化ビーズであり、前記第2タイプの機能化ビーズは、前記第1タイプの機能化ビーズから区別可能な磁気特性を含んでいる、請求項1に記載のシステム。
- 前記第1タイプの機能化ビーズは、超常磁性材料を含んだ超常磁性機能化ビーズである、請求項16に記載のシステム。
- 前記第1タイプの機能化ビーズは、前記超常磁性材料を封入する非磁性層を含む、請求項17に記載のシステム。
- 前記第2タイプの機能化ビーズは、強磁性材料を含んだ強磁性機能化ビーズである、請求項16に記載のシステム。
- 前記第2タイプの機能化ビーズは、前記強磁性材料を封入する非磁性層を含む、請求項19に記載のシステム。
- 前記第1タイプの機能化ビーズおよび前記第2タイプの機能化ビーズのそれぞれは、50 nmから10 μmまでの範囲の直径を備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記第1タイプおよび前記第2タイプの機能化ビーズの直径は、それぞれ0.5 μmから5 μmまでの範囲である、請求項21に記載のシステム。
- 前記第1タイプの機能化ビーズの直径は、前記第2タイプの機能化ビーズの直径に類似している、請求項21に記載のシステム。
- 前記第1タイプの機能化ビーズの直径は、前記第2タイプの機能化ビーズの直径とは少なくとも50%異なる、請求項21に記載のシステム。
- 適切な条件下で少なくとも第2検体に結びつく少なくとも前記第2部分を含むよう機能化された少なくとも第3タイプの複数の機能化ビーズをさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 適切な条件下で前記第2検体に結びつく前記第2部分を含むよう機能化された第4タイプの複数の機能化ビーズをさらに含む、請求項25に記載のシステム。
- 前記第1および/または第2タイプの機能化ビーズは、適切な条件下で前記第2検体に結びつく少なくとも1つの追加部分をさらに含む、請求項25に記載のシステム。
- 適切な条件下で第3検体に結びつく第3部分をさらに含み、前記第1タイプの機能化ビーズは前記第2部分を含むようさらに機能化されており、前記第2タイプの機能化ビーズは前記第3部分を含むようさらに機能化されている、請求項27に記載のシステム。
- 検体を含む複合体を検出する方法であって:
(a)溶液中のサンプルを、磁気機能化ビーズであり、かつ、適切な条件下で検体と特異的に結びつくことができる第1部分を含むよう機能化された第1タイプの機能化ビーズの集団に接触させる段階と;
(b)当該サンプル溶液を、適切な条件下で前記検体に結びつく第2部分を含むよう機能化された第2タイプの機能化ビーズの集団に接触させる段階であって、接触は、前記第1タイプの機能化ビーズの1つ、前記検体、および前記第2タイプの機能化ビーズの1つを含む複合体の形成に至る、接触させる段階と;
(c)前記磁気機能化ビーズによって生成された磁場を検出することにより、かつ前記複合体内で前記検体に結びついた前記第2タイプの機能化ビーズを検出することによって、前記検体を含む前記複合体を検出する段階とを含む、方法。 - 前記複合体を含む前記サンプル溶液を、その内部に形成された少なくとも1つの光学検出磁気共鳴(ODMR)中心を含む基質上に配置する段階と;電子を前記少なくとも1つのODMR中心内で基底状態から励起状態まで入射光によって励起する段階と;バイアス磁場を前記複合体に印加する段階と;前記少なくとも1つのODMR中心に入射するマイクロ波場を生成する段階とを含み、前記マイクロ波場は、前記少なくとも1つのODMR中心での基底状態遷移に対応した周波数を含み、前記検体を含む前記複合体の検出は、前記少なくとも1つのODMR中心によって放射された光を分析する段階をさらに含み、前記放射光の特徴は、前記マイクロ波場により影響されかつ前記複合体内で前記検体に結びついた前記磁気機能化ビーズにより影響される、請求項29に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのODMR中心はダイヤモンド格子内の窒素-空孔中心である、請求項30に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのODMR中心は前記基質の上面に形成されている、請求項31に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのODMR中心は、前記基質の前記上面に形成された複数のODMR中心である、請求項32に記載の方法。
- 前記複数のODMR中心から放射される光の分析は、当該放射光のイメージングを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記サンプルを前記第1タイプの機能化ビーズの前記集団に接触させた後に、磁場勾配を前記サンプル溶液に印加する段階をさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記磁場勾配を前記サンプル溶液に印加する段階は、前記サンプル溶液を前記第2タイプの機能化ビーズの前記集団に接触させた後に実行される、請求項35に記載の方法。
- 前記第1タイプの機能化ビーズの前記集団および前記第2タイプの機能化ビーズの前記集団は、前記サンプル溶液に順次加えられる、請求項29に記載の方法。
- 前記第2タイプの機能化ビーズは蛍光機能化ビーズであり、前記方法は、前記複合体を、前記第2タイプの機能化ビーズ内で蛍光を励起する入射光で照らす段階と、前記複合体の蛍光イメージングを行う段階とをさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記第2タイプの機能化ビーズは、前記第1タイプの機能化ビーズから区別可能な磁気特性を含む磁気機能化ビーズである、請求項29に記載の方法。
- 前記サンプル溶液を前記第1および第2タイプの機能化ビーズに接触させた後に、磁場勾配を前記サンプル溶液に印加する段階をさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記サンプル溶液に印加される前記磁場勾配を変動させる段階をさらに含む、請求項40に記載の方法。
- 前記サンプル溶液を前記第2タイプの機能化ビーズの前記集団に接触させた後に、前記サンプル溶液を濃縮する段階をさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記サンプル溶液を前記第2タイプの機能化ビーズの前記集団に接触させた後で、前記複合体を検出する前に、前記第1および第2タイプの複数の機能化ビーズを凝集させる段階をさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記サンプル溶液を前記ダイヤモンド基質上に配置した後に、前記サンプル溶液を脱水する段階をさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 検体を含む複合体を検出するためのビーズに基づいたアッセイシステムであって:
(a)磁気機能化ビーズであり、かつ、適切な条件下で検体に結びつく第1部分を含むよう機能化された第1タイプの複数の機能化ビーズと;
(b)蛍光機能化ビーズであり、かつ、適切な条件下で前記検体に結びつく非標識部分を含むように機能化された第2タイプの複数の機能化ビーズと;
(c)前記第2タイプの機能化ビーズ内で蛍光を励起させる入射光を発生するよう構成された光源と;
(d)前記第1タイプの機能化ビーズの1つ、前記検体、および前記第2タイプの機能化ビーズの1つを含む複合体内で前記検体に結びついた前記第2タイプの機能化ビーズが放射する蛍光を検出する光学式光検出器とを含む、システム。 - 前記蛍光機能化ビーズは、蛍光物質で含浸されたポリマー基質を含む、請求項45に記載のシステム。
- 前記光学式光検出器は分光光度計を含む、請求項45に記載のシステム。
- 前記光学式蛍光検出器は、前記複合体内で前記検体に結びついた前記第2タイプの機能化ビーズにより放射される前記蛍光をイメージングする光学イメージングセンサーを含む、請求項45に記載のシステム。
- 前記第1タイプの機能化ビーズは、超常磁性機能化ビーズである、請求項45に記載のシステム。
- 前記超常磁性機能化ビーズは酸化鉄粒子を含む、請求項49に記載のシステム。
- 前記第1タイプの機能化ビーズは、前記ポリマー基質内に配置された磁気ナノ粒子を含む、請求項45に記載のシステム。
- 前記第1タイプの機能化ビーズは、前記ポリマー基質の表面上に配置された磁気ナノ粒子を含む、請求項45に記載のシステム。
- 検体を含む複合体を検出する方法であって:
(a)溶液中のサンプルを、磁気機能化ビーズであり、かつ、適切な条件下で検体に結びつく第1部分を含むよう機能化された第1タイプの機能化ビーズの集団に接触させる段階と;
(b)サンプル溶液を、蛍光物質で含浸されたポリマー基質を含むと共に適切な条件下で前記検体に結びつく非標識部分を含むように機能化された第2タイプの機能化ビーズの集団に接触させる段階であって、
接触は、前記第1タイプの機能化ビーズの1つ、前記検体、および前記第2タイプの機能化ビーズの1つを含む複合体の形成に至る、接触させる段階と;
(c)前記複合体を、前記第2タイプの機能化ビーズ内で蛍光を励起させる入射光で照らす段階と;
(d)前記複合体内で前記検体に結びついた前記第2タイプの機能化ビーズにより放射される蛍光を分析することによって、前記検体を含む前記複合体を検出する段階とを含む、方法。 - 前記サンプルを前記第1タイプの機能化ビーズの前記集団に接触させた後に、磁場勾配を前記サンプル溶液に印加する段階をさらに含む、請求項53に記載の方法。
- 前記磁場勾配を前記サンプル溶液に印加する段階は、前記サンプル溶液を前記第2タイプの機能化ビーズの前記集団に接触させた後に実行される、請求項54に記載の方法。
- 前記サンプル溶液を前記第2タイプの機能化ビーズの前記集団に接触させた後で、前記複合体を検出する前に、前記サンプル溶液を濃縮する段階をさらに含む、請求項53に記載の方法。
- 前記サンプル溶液を前記第2タイプの機能化ビーズの前記集団に接触させた後で、前記複合体を検出する前に、前記第1および第2タイプの複数の機能化ビーズを凝集させる段階をさらに含む、請求項53に記載の方法。
- 前記複合体を検出する前に前記サンプル溶液を脱水する段階をさらに含む、請求項53に記載の方法。
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