JP2020512377A - がんを処置および/または防止するための組成物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、がんを処置および/または防止するための医薬組成物、組み合わせ、およびその使用を提供する。例えば、本開示の医薬組成物は、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される溶媒和物、および独立して、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、他の賦形剤、またはそれらの組み合わせである、少なくとも1種の賦形剤も含み得る。例えば、本開示の組み合わせは、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される溶媒和物、および独立して、代謝阻害剤、輸送体阻害剤、NSAID、またはそれらの組み合わせである、少なくとも1種の第2の薬剤を含み得る。
Description
この出願は、2017年3月30日に出願された米国仮出願第62/478,788号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)に対する優先権の利益を主張する。
最近の統計によれば、世界で年間、約1400万人ががんを有すると新規に診断されており、約800万人ががんで死亡している。がんを処置するために、抗腫瘍剤、外科手術、放射線療法、免疫療法等が広く使用されている。これらの中でも、ほとんどの場合、抗腫瘍剤が使用される。抗腫瘍剤は、通常、がん細胞の代謝に作用する。しかし、このような代謝過程は、がん細胞だけでなく正常細胞においても生じる。結果として、多くの抗腫瘍剤によって、意図しない副作用が引き起こされる。
最近の研究では、がん幹細胞(CSC、自己再生することができる細胞)の存在が発見された。CSCは、がんの悪性変化に密接に関係することが報告された。乳がん、結腸がん、肺がん、血液悪性疾患等を含むヒトの主ながん型のほぼすべてにおいて、CSCが特定されている。CSCと嵩高いがん細胞(腫瘍塊の大部分を占める細胞)は、それらの生物学的特性が互いに著しく異なっている。CSCは、悪性腫瘍の連続的増殖、がんの転移および再発、ならびに抗腫瘍剤に対する耐性において重要であることが示されている。嵩高いがん細胞を標的とする治療方法によって、腫瘍の大きさが低減されるが、CSCも標的にされなければ、意味のある生存は期待できない。CSC(ならびに嵩高いがん細胞)を抑制することができる化合物は、新規な抗腫瘍剤として有用となり得る。一部の実施形態では、このような化合物は、がん幹細胞性阻害剤と呼ばれる。
本開示は、がんを処置および/または防止するための医薬組成物、組み合わせ、およびその使用に関する。
本開示の一態様は、医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1種の賦形剤を含む。一部の実施形態では、少なくとも1種の賦形剤は、少なくとも1種の結合剤である。一部の実施形態では、少なくとも1種の賦形剤は、少なくとも1種の崩壊剤である。一部の実施形態では、少なくとも1種の賦形剤は、少なくとも1種の他の賦形剤である。一部の実施形態では、少なくとも1種の賦形剤は、少なくとも1種の滑沢剤である。一部の実施形態では、少なくとも1種の賦形剤は、少なくとも1種の界面活性剤である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約16.7wt%の量の化合物、約16.7wt%の量のKollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)、約16.7wt%の量のクロスカルメロースナトリウム、約41.67wt%の量のマンニトール、および約8.33wt%の量のビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約80mgの量の化合物、約80mgの量のKollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)、約80mgの量のクロスカルメロースナトリウム、約200mgの量のマンニトール、および約40mgの量のビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約16.7wt%の量の化合物、約16.7wt%の量のKollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)、約33.33wt%の量のクロスカルメロースナトリウム、約16.7wt%の量のマンニトール、および約16.7wt%の量のビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約80mgの量の化合物、約160mgの量のクロスカルメロースナトリウム、約80mgの量のマンニトール、および約80mgの量のビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約50.0wt%の量の化合物、約3.0wt%の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約15.0wt%の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約31.0wt%の量の微結晶性セルロース、および約1.0wt%の量のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約80.0mgの量の化合物、約4.8mgの量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約24.0mgの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約49.6mgの量の微結晶性セルロース、および約1.6mgの量のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約50.0wt%の量の化合物、約0.5wt%の量のラウリル硫酸ナトリウム、約2.0wt%の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約15.0wt%の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約4.0wt%の量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約27.5wt%の量の微結晶性セルロース、および約1.0wt%の量のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約80.0mgの量の化合物、約0.8mgの量のラウリル硫酸ナトリウム、約3.2mgの量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約24.0mgの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約6.4mgの量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約44.0mgの量の微結晶性セルロース、および約1.6mgの量のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物を含む。一部の実施形態では、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの治療有効量は、約10mg〜約1000mgの範囲の総一日用量である。一部の実施形態では、総一日用量の2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは、単回で、または2回もしくは3回で別個に投与される。一部の実施形態では、総一日用量の2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは、2回で別個に投与され、各用量は、約20mg〜約500mgである。例えば、総一日用量の2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは、2回で別個に投与することができ、各用量は、約80mg、約160mg、約240mg、約320mg、約400mg、約480mg、または約500mgである。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与される。
本開示の別の態様は、本開示の化合物を含む第1の薬剤、ならびに代謝阻害剤および輸送体阻害剤からそれぞれ独立に選択される少なくとも1種の第2の薬剤を有する組み合わせを提供する。いかなる特定の理論にも仮説にも限定されるものではないが、本開示の化合物および代謝阻害剤または輸送体阻害剤の組み合わせは、動物モデルにおいて血液濃度を上昇させ、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの抗がん活性を増強することができる。
具体的には、一部の実施形態では、本開示は、(a)2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む第1の薬剤、ならびに(b)代謝阻害剤、輸送体阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つのタイプを含む少なくとも1種の第2の薬剤を組み合わせることを特徴とする、がんを処置および/または防止するための組み合わせを提供する。一部の実施形態では、組み合わせは、(a)2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む第1の薬剤、ならびに(b)代謝阻害剤、輸送体阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つのタイプをそれぞれ含む少なくとも1種の第2の薬剤を、同時に、別個に、または時間をわたって含む。
例えば、少なくとも1種の第2の薬剤の1つは、代謝阻害剤である。一部の実施形態では、代謝阻害剤は、還元酵素阻害剤、酸化酵素阻害剤、および結合酵素(conjugating enzyme)阻害剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、代謝阻害剤は、還元酵素阻害剤である。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)、カルボニル還元酵素阻害剤(CR阻害剤)、アルデヒド還元酵素阻害剤(ALR阻害剤)、およびアルドース還元酵素阻害剤(AR阻害剤)からなる群から選択される。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)である。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、カルボニル還元酵素阻害剤(CR阻害剤)である。
一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、アルデヒド還元酵素阻害剤(ALR阻害剤)である。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、アルドース還元酵素阻害剤(AR阻害剤)である。一部の実施形態では、アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)は、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、クロベタゾール、メクロフェナム酸、ベンズブロマロン、エチニルエストラジオール、クロベタゾン、ダプソン、スリンダク、アセトヘキサミド、クロルプロマジン、ピオグリタゾン、グリベンクラミド、ロサルタン、イフェンプロジル、ケトコナゾール、サルメテロール、酢酸メゲストロール、およびグリメピリドからなる群から選択される。一部の実施形態では、アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)は、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、およびスリンダクからなる群から選択される。
本開示の別の態様は、本開示の化合物および必要に応じて非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、NSAIDは、アスピリン、スリンダク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、またはそれらの組み合わせである。
本開示の別の態様は、それを必要としている被験体におけるがんを処置または防止するための本開示の医薬組成物または組み合わせの使用を提供する。一部の実施形態では、被験体は、ヒトである。
一部の実施形態では、がんは、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、皮膚がん、メラノーマ、血管肉腫、胃がん、胃腺癌、胃食道腺癌、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、腎細胞癌、肝細胞癌、子宮頸がん、子宮内膜がん、尿路上皮癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟組織肉腫、脳腫瘍、多発性骨髄腫、中皮腫、白血病、リンパ腫、真性赤血球増加症、骨髄腫、食道がん、甲状腺癌、胆道がん、絨毛上皮腫、乳児悪性固形腫瘍、または褐色細胞腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、メラノーマ、血管肉腫、胃腺癌、または肺がんである。一部の実施形態では、がんは、結腸直腸腺癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんである。一部の実施形態では、がんは、乳がんである。一部の実施形態では、がんは、肺がんである。一部の実施形態では、がんは、難治性がんである。一部の実施形態では、がんは、再発性がんである。一部の実施形態では、がんは、転移性がんである。一部の実施形態では、がんは、活性化STAT3の発現と関連する。
ここで、本開示、ならびにその特色および利点をより完全に理解するために、以下の説明を添付の図面と併せて参照する。
本開示の特色および利点は、以下の詳細な説明を読む際に、当業者によってより容易に理解され得る。明らかにする理由で別個の実施形態の文脈において先および以下に記載されている、本開示のある特定の特色も、単一の実施形態を形成するために組み合わされ得ること、ならびに簡潔にする理由で単一の実施形態の文脈において記載されている、本開示の様々な特色も、その部分的な組み合わせを形成するために組み合わされ得ることを理解されたい。例示的なものまたは好ましいものとして本明細書において特定されている実施形態は、例示的であり、限定的でないことが意図される。
別段具体的に記載されない限り、単数形で示されている参照物は、複数も含み得る。例えば、「a(1つ)」および「an(1つ)」は、1つ、または1つもしくは複数のいずれかを指すことができる。
本明細書においてある範囲の値が列挙されている場合、その範囲内には、各値および部分範囲が包含されることが意図される。例えば、「1〜5mg」は、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、1〜2mg、1〜3mg、1〜4mg、1〜5mg、2〜3mg、2〜4mg、2〜5mg、3〜4mg、3〜5mg、および4〜5mgを包含することが意図される。
「約」という用語が数値範囲と併用されている場合、「約」は、境界をそれらの数値を超える値またはそれ未満の値に拡大することによって、その範囲を修正する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、20%、10%、5%、または1%の変動によって記載値を超える値およびそれ未満の値に数値を修正するために使用される。一部の実施形態では、「約」という用語は、10%の変動によって記載値を超える値およびそれ未満の値に数値を修正するために使用される。一部の実施形態では、「約」という用語は、5%の変動によって記載値を超える値およびそれ未満の値に数値を修正するために使用される。一部の実施形態では、「約」という用語は、1%の変動によって記載値を超える値およびそれ未満の値に数値を修正するために使用される。
本開示のある特定の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在し得る。本開示は、本開示の範囲に該当する、cisおよびtrans−異性体、R−およびS−エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、それらのラセミ混合物、ならびに他のそれらの混合物を含むこのようなあらゆる化合物を企図する。さらなる不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在し得る。すべてのこのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本開示に含まれることが意図される。
同位体標識化された化合物も、本開示の範囲内に含まれる。本明細書で使用される場合、「同位体標識化された化合物」は、それぞれ本明細書に記載される通り、その1つまたは複数の原子が自然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、薬学的な塩およびそのプロドラッグを含む本開示の化合物を指す。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン(phosphorous)、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、および36Clが挙げられる。
本開示の化合物を同位体で標識することによって、化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用となり得る。化合物の調製および検出を容易にするためには、トリチウム標識された(3H)および炭素−14(14C)標識された化合物が特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素(2H)で置換することによって、より高い代謝安定性から生じる、ある特定の治療上の利点を得ることができ、例えばin vivo半減期を増大し、または必要投与量を抑えることができ、したがって、一部の環境において好ましい場合がある。薬学的な塩、エステル、およびそのプロドラッグを含む、本開示の同位体標識された化合物は、当技術分野で公知の任意の手段によって調製することができる。
さらに、通常豊富な水素(1H)をより重い同位体、例えば重水素で置換することによって、例えば吸収、分布、代謝および/または排泄(ADME)特性の改善から得られる、ある特定の治療上の利点を得ることができ、有効性、安全性、および/または耐容性が改善された薬物を創出することができる。通常豊富な12Cを13Cで置き換えることによっても、利益を得ることができる。
本明細書に開示される化合物の溶媒和物および塩も、本開示の範囲内に含まれる。「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物の1つまたは複数の分子を、1種または複数の溶媒の1つまたは複数の分子と共に含む凝集体を表す。本開示の化合物の溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。
「薬学的に許容される塩」の例として、酸付加塩(acid addition salt)および塩基付加塩(base addition salt)が挙げられる。酸付加塩の例として、無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、および有機酸塩、例えばクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等が挙げられる。塩基付加塩の例として、無機塩基塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等、および有機塩基の塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチルアミン等が挙げられる。さらなる例として、塩基性または酸性アミノ酸を含むアミノ酸、例えばアルギニン、リシン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩が挙げられる。
本明細書に開示されている化合物のプロドラッグも、本開示の範囲内に含まれる。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、活性な薬物を放出するために、生物体内で自発的または酵素的に生体内変換される必要がある、親薬物分子またはその誘導体の薬理学的誘導体を指す。別段記載されない限り、本開示の化合物のプロドラッグも、本開示の範囲内に含まれることが企図され、本開示の範囲内に含まれる。例えば、プロドラッグは、ある特定の代謝条件下で切断可能な基を有しており、それらの基が切断され、必要に応じてさらに変換されると本開示の化合物になる、本明細書に開示されている化合物およびある特定のその誘導体の変形形態または誘導体である。次に、このようなプロドラッグは、生理条件下で加溶媒分解を受ける、または酵素分解を受けると、in vivoで薬学的に活性になる。本明細書のプロドラッグ化合物は、生物体内で活性な薬物を放出するのに必要な生体内変換ステップの数、および前駆体型形態で存在する官能基の数に応じて、シングル、ダブル、トリプル等と呼ぶことができる。
プロドラッグ形態は、しばしば、哺乳動物生物における溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点を付与する。当技術分野で一般に公知のプロドラッグには、例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応によって調製されたエステル、親の酸化合物とアミンとの反応によって調製されたアミド、アシル化塩基誘導体等を形成するために反応した塩基性基などの周知の酸誘導体が含まれる。当然のことながら、バイオアベイラビリティを増強するために、他のプロドラッグ誘導体も、本明細書に開示されている他の特色と組み合わせることができる。したがって、当業者は、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する、本開示の化合物またはその誘導体のうちの特定のものがプロドラッグに変換され得ることを理解されよう。プロドラッグには、アミノ酸残基、または遊離アミノとのペプチド結合を介して共有結合によって合わさる2つもしくはそれよりも多い(例えば、2つ、3つまたは4つの)アミノ酸残基のポリペプチド鎖、またはヒドロキシもしくはカルボン酸基を有する、化合物またはその誘導体が含まれる。アミノ酸残基には、3文字記号によって一般に指定される、天然に存在する20種のアミノ酸が含まれ、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。例えば、本開示の化合物は、フェノール誘導体を生成するための変換を受けることができ、それによって、様々なプロドラッグに変換し得る。投与されると、これらの様々なプロドラッグはフェノール誘導体に代謝され、それによって、本開示の化合物にさらに変換し得る。したがって、本明細書に開示されている化合物およびその誘導体の両方から調製されたプロドラッグは、本開示の範囲および添付の特許請求の範囲内に含まれる。プロドラッグには、本明細書に開示されている先の置換基のいずれかに共有結合により結合している、カーボネート、カルバメート、アミドまたはアルキルエステル部分を有する化合物も含まれる。
本開示の化合物、同位体で標識化された化合物、塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体形態で存在し得る。互変異性体は、溶液中、互変異性体の組の混合物として存在する。固体形態では、通常、1つの互変異性体が優勢である。1つの互変異性体が記載され得る場合でも、すべての互変異性体が本開示の範囲内に含まれる。
本明細書で使用される場合、被験体における「がん」という用語は、がんを引き起こす細胞に典型的な特徴、例えば制御の効かない増殖、不死、転移潜在性、急速な成長および増殖速度、または/ならびにある特定の形態学的特色を有する細胞の存在を指す。しばしば、がん細胞は、腫瘍または塊の形態になるが、このような細胞は、被験体内に単独で存在する場合があり、または独立した細胞、例えば白血病細胞もしくはリンパ腫細胞として血流中を循環する場合がある。本明細書で使用されるがんの例として、それに限定されるものではないが、以下のがんのいずれかの難治性のものを含む、肺がん、膵臓がん、骨がん、皮膚がん、頭頸部がん(head or neck cancer)、皮膚または眼内メラノーマ、乳がん、子宮がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん(stomach cancer)、胃がん(gastric cancer)、消化管がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、ユーイング肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、精巣がん、尿管がん、腎盂癌、中皮腫、肝細胞がん、胆道がん(biliary cancer)、腎臓がん、腎細胞癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系(CNS)の新生物、脊髄軸腫瘍(spinal axis tumor)、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、またはこれらのがんの1つもしくは複数の組み合わせが挙げられる。例示されているがんの一部は、一般用語に含まれ、例示されているがんおよび一般用語の両方は、「がん」という用語に含まれる。例えば、一般用語である泌尿器がんには、膀胱がん、前立腺がん、腎臓がん、精巣がん等が含まれ、別の一般用語である肝胆道がんには、肝臓がん(それ自体が肝細胞癌または胆管癌を含む一般用語)、胆嚢がん、胆道がん、または膵臓がんが含まれる。泌尿器がんおよび肝胆道がんの両方が本開示によって企図され、「がん」という用語に含まれる。
また「がん」という用語には、「固形腫瘍」が含まれる。本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」という用語は、異常な腫瘍塊、例えば肉腫、癌腫、およびリンパ腫を形成するような状態、例えばがんを指す。固形腫瘍の例として、それに限定されるものではないが、非小細胞肺がん(NSCLC)、神経内分泌腫瘍、胸腺腫(thyoma)、線維性腫瘍、転移性結腸直腸がん(mCRC)等が挙げられる。一部の実施形態では、固形腫瘍疾患は、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌腫等である。
本明細書で使用される場合、「がん幹細胞(cancer stem cell)」(「CSC」)または「がん幹細胞(cancer stem cells)」(「CSCs」)は、自己再生能を有し、腫瘍形成性であるがん細胞集団を指す。それらは、「がん始原細胞」、「腫瘍始原細胞」、「がん幹様細胞」、「幹様がん細胞」、「侵襲性がん細胞」および「超悪性がん細胞」等とも呼ばれる。これらの細胞を単離する方法には、それに限定されるものではないが、Hoechst 33342を排出するそれらの能力による富化、表面マーカー、例えばCD133、CD44等の富化、およびそれらの腫瘍形成特性による富化が含まれる。
本明細書で使用される場合、「がん幹細胞性阻害剤」という用語は、CSCを抑制することができる化合物を指す。いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、がん幹細胞性阻害剤は、がん幹細胞の幹様の特徴に関与する複数の経路を標的化し、かつ/または阻害することができる。例えば、複数の経路が、STAT3、β−カテニン、NANOG、TCF4等を含み得る。がん幹細胞性阻害剤は、小分子または生物製剤(糖、ペプチド、タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせを含む)であり得る。一部の実施形態では、本開示のがん幹細胞性阻害剤は、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンである。
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、ヒトおよび獣医学被験体を含む非ヒト動物を指す。「非ヒト動物」という用語には、あらゆる脊椎動物、例えば、哺乳動物および非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、および爬虫類が含まれる。一部の実施形態では、被験体は、ヒトであり、患者と呼ぶことができる。
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、好ましくは、それに限定されるものではないが、疾患もしくは状態の1つもしくは複数の徴候もしくは症状の軽減もしくは好転(amelioration)、疾患の程度の減少、疾患状態の安定化(すなわち、悪化しないこと)、病状の好転もしくは緩和、進行速度もしくは進行までの時間の減少、寛解(部分的または完全のいずれか)、検出可能であるかもしくは検出不可能であるか、または/および疾患もしくは状態の防止を含む、有益なまたは所望の臨床結果を得るための行為を指す。「処置」はまた、処置がない状態で予想される生存と比較して、生存を延長することを意味することができる。処置は、治癒的である必要はなく、例えば疾患の発症を遅延または回避するために、疾患を発症していない健康なヒトに本開示の化合物を投与する行為であり得る。時として、これは「防止する」、「防止すること」または「防止」とも呼ばれる。
本明細書で使用される場合、活性剤の「有効量」という用語は、望ましい生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本開示の化合物の有効量は、当業者によって理解される通り、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置を受ける疾患、投与様式、または/および患者などの因子に応じて変わり得る。
がん細胞成長の低減の言及における抗がん剤の「有効量」は、一部のがんまたは腫瘍細胞の成長を、ある程度低減することができる量を意味する。この用語は、がんまたは腫瘍細胞の成長阻害性、細胞増殖抑制性および/もしくは細胞傷害性効果、ならびに/またはアポトーシスを惹起することができる量を含む。
がんの処置に言及する「治療有効量」は、以下の効果の1つまたは複数を惹起することができる量を意味する:(1)成長の減速もしくは完全な成長停止を含む、がんもしくは腫瘍成長のある程度までの阻害、(2)がんもしくは腫瘍細胞の数の減少、(3)腫瘍の大きさの低減、(4)末梢器官へのがんもしくは腫瘍細胞の浸潤の阻害(すなわち、低減、減速または完全な停止)、(5)転移の阻害(すなわち、低減、減速または完全な停止)、(6)腫瘍の退縮もしくは拒絶をもたらすことができるが、その必要はない、抗腫瘍免疫応答の増強、または/および(7)がんもしくは腫瘍と関連する1つもしくは複数の症状のある程度までの緩和。治療有効量は、個体の病状、年齢、性別および体重、ならびに個体において望ましい応答を誘発する1つまたは複数の抗がん剤の能力などの因子に従って変わり得る。また「治療有効量」は、任意の毒性または有害作用を、治療上有益な効果が上回る量である。
「がんを処置すること」、「がんの処置」という用語またはその等価物は、がん細胞の複製を低減、低下もしくは阻害すること、がんの拡大(転移の形成)を低減、低下もしくは阻害すること、腫瘍の大きさを低減すること、腫瘍の数を減少すること(すなわち腫瘍負荷を低下すること)、体内のがん性細胞の数を減少もしくは低下すること、外科的除去もしくは他の抗がん治療後のがんの再発を防止すること、または/およびがんによって引き起こされた疾患の症状を好転させるもしくは軽減することを意味する。
「組み合わせ」または「組み合わせの」という用語は、本明細書で使用される場合、障害、状態、または症状、例えばがん状態を処置するための、少なくとも2種の異なる薬剤の投与を意味する。このような組み合わせ治療は、第2の薬剤の投与前、投与中および/または投与後に、1種の薬剤を投与することを含み得る。本明細書に記載されている化合物、生成物および/または医薬組成物、ならびに第2の薬剤は、被験体、好ましくはヒト被験体に、同じ医薬組成物で投与され得る。あるいは、本明細書に記載されている化合物、生成物および/または医薬組成物、ならびに第2の薬剤は、被験体に、別個の医薬組成物で同時に、別個に、または順次投与され得る。本明細書に記載されている化合物、生成物および/または医薬組成物、ならびに第2の薬剤は、被験体に、同じまたは異なる投与経路によって投与され得る。一部の実施形態では、本開示の組み合わせは、有効量の本明細書に記載されている化合物、生成物および/または医薬組成物、ならびに有効量の少なくとも1種の第2の薬剤(例えば、予防剤または治療剤)を含む。例えば、少なくとも1種の第2の薬剤は、本明細書に記載されている化合物、生成物および/または医薬組成物とは異なる作用機序を有することができる。一部の実施形態では、本開示の組み合わせは、本明細書に記載されている化合物、生成物および/または医薬組成物、ならびに第2の薬剤の予防効果または治療効果を、相加効果または相乗効果を有するように一緒になって機能することによって改善する。一部の実施形態では、本開示の組み合わせは、第2の治療と関連する副作用を低減する。薬剤(本開示の化合物もしくは組成物、または第2の薬剤を含む)の投与は、最長数週間、ただしより一般的には48時間以内に、最も一般的には24時間以内に分けて行うことができる。
「相乗作用」および「相乗的」という用語は、一緒に使用される化合物を用いて達成された効果が、化合物を別個に使用することから得られる効果の合計を超え、すなわち、別個に投与された2種の活性成分に基づいて予測され得る効果を超えることを意味する。相乗効果は、化合物が、(1)共製剤化(co-formulate)され、組み合わされた製剤で同時に投与または送達される場合、(2)別個の製剤として、交互にもしくは並行して送達される場合、または(3)一部の他のレジメンによって送達される場合に得ることができる。交互治療で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で、または別個のシリンジで異なる注射によって、順次投与または送達される場合に得ることができる。一般に、交互治療中、有効投与量の各活性成分は、順次、すなわち連続的に投与される一方、組み合わせ治療では、有効な投与量の2つまたはそれよりも多い活性成分が、一緒に投与される。相乗的な抗がん効果は、組み合わせの個々の化合物の予測された純粋な相加効果を超える抗がん効果を示す。
本明細書で使用される場合、「代謝阻害剤」は、代謝酵素を阻害する薬剤を意味する。「代謝阻害剤」の例として、還元酵素阻害剤、酸化酵素阻害剤、および結合酵素阻害剤が挙げられる。「代謝阻害剤」の例として、レダクターゼ酵素阻害剤および酸化酵素阻害剤が挙げられる。「代謝阻害剤」の一例は、還元酵素阻害剤である。いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、1種または複数の「代謝阻害剤」および2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを併用することによって、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの代謝が阻害され、したがって2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの抗腫瘍効果が増強される。
本明細書で使用される場合、「還元酵素阻害剤」は、還元反応を触媒する酵素を阻害する薬剤を意味する。「還元酵素阻害剤」の例として、「アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)」、「カルボニル還元酵素阻害剤(CR阻害剤)」、「アルデヒド還元酵素阻害剤(ALR阻害剤)」、および「アルドース還元酵素阻害剤(AR阻害剤)」が挙げられる。「還元酵素阻害剤」の例として、アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)、カルボニル還元酵素阻害剤(CR阻害剤)、およびアルデヒド還元酵素阻害剤(ALR阻害剤)が挙げられる。「還元酵素阻害剤」の例として、アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)およびカルボニル還元酵素阻害剤(CR阻害剤)が挙げられる。「還元酵素阻害剤」の一例は、アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)である。
「アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)」の例として、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、スリンダク、サルメテロール、クロベタゾール、エチニルエストラジオール、クロベタゾン、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、プレグネノロン、酢酸クロルマジノン、ハルシノニド、フロ酸モメタゾン、チボロン、エキリン、ブデソニド、酢酸シプロテロン、ベンズブロマロン、ダプソン、アセトヘキサミド、クロルプロマジン、ピオグリタゾン、グリベンクラミド、ロサルタン、イフェンプロジル、ケトコナゾール、またはグリメピリドが挙げられる。
「アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)」の具体例として、ジフルニサル、ベンズブロマロン、フルフェナム酸、メフェナム酸、およびスリンダクが挙げられる。
「アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)」の具体例として、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、およびスリンダクが挙げられる。
「酸化酵素阻害剤」は、酸化反応を触媒する代謝酵素を阻害する薬剤を意味する。
「酸化酵素阻害剤」の例として、「フラビン含有モノオキシゲナーゼ阻害剤(FMO阻害剤)」、「アルコール脱水素酵素阻害剤(ADH阻害剤)」、「アルデヒド脱水素酵素阻害剤(ALDH阻害剤)」、および「モノアミン酸化酵素阻害剤(MAO阻害剤)」が挙げられる。「酸化酵素阻害剤」の例として、「アルコール脱水素酵素阻害剤(ADH阻害剤)」および「アルデヒド脱水素酵素阻害剤(ALDH阻害剤)」が挙げられる。「酸化酵素阻害剤」の一例は、アルデヒド脱水素酵素阻害剤(ALDH阻害剤)である。
「アルデヒド脱水素酵素阻害剤(ALDH阻害剤)」の例として、4−ジエチルアミノベンズアルデヒド、ベノミル、シトラール、シアナミド、ジスルフィラム、モリネート、パルジリン、およびダイジンが挙げられる。
「結合酵素阻害剤」は、結合体化で関係する代謝酵素を阻害する薬剤を意味する。「結合酵素阻害剤」の例として、「UGP−グルクロノシルトランスフェラーゼ阻害剤(UGT阻害剤)」、「スルホトランスフェラーゼ阻害剤(ST阻害剤)」、「アミノ酸N−アシルトランスフェラーゼ阻害剤」、「アセチルトランスフェラーゼ阻害剤(NAT阻害剤)」、「メチルトランスフェラーゼ阻害剤」および「グルタチオンS−トランスフェラーゼ阻害剤(GST阻害剤)」が挙げられる。「結合酵素阻害剤」の例として、「UGT阻害剤」、「ST阻害剤」、および「GST阻害剤」が挙げられる。「結合酵素阻害剤」の例として、「UGT阻害剤」および「GST阻害剤」が挙げられる。「結合酵素阻害剤」の一例は、「GST阻害剤」である。
「輸送体阻害剤」は、治療剤が細胞から排出されるのを阻害するための薬剤を意味する。「輸送体阻害剤」の例として、ATP結合カセット輸送体(ABC)A1阻害剤、ABCA2阻害剤、ABCA3阻害剤、ABCR阻害剤、ABCA5阻害剤、ABCA6阻害剤、ABCA7阻害剤、ABCA8阻害剤、ABCA9阻害剤、ABCA10阻害剤、ABCA12阻害剤、ABCA13阻害剤、多剤耐性(MDR)1阻害剤、抗原プロセシングと関連する輸送体(TAP)1阻害剤、TAP2阻害剤、MDR3阻害剤、ABCB5阻害剤、ABCB6阻害剤、ABC7M−ABC1阻害剤、ABCB9阻害剤、ABCB10阻害剤、胆汁酸塩排出ポンプ(BSEP)阻害剤、多剤耐性関連タンパク質(MRP)1阻害剤、MRP2阻害剤、MRP3阻害剤、MRP4阻害剤、MRP5阻害剤、MRP6阻害剤、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)阻害剤、スルホニル尿素受容体(SUR)1阻害剤、SUR2阻害剤、ABCC10阻害剤、ABCC11阻害剤、ABCC12阻害剤、ABCC13阻害剤、ATP結合カセット輸送体サブファミリーD(ALD)阻害剤、ALD2阻害剤、ペルオキシソーム膜タンパク質(PXMP)1阻害剤、リボヌクレアーゼL(RNASEL)I阻害剤、ABC50阻害剤、ABCF2阻害剤、ABCF3阻害剤、ABCG1阻害剤、ABCG2阻害剤、ABCG4阻害剤、ABCG5阻害剤、およびABCG8阻害剤が挙げられる。「輸送体阻害剤」の具体例として、シクロスポリン、ベラパミル、エラクリダール(elacridar)、ゲフィチニブ、およびエリスロマイシンが挙げられる。
「非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)」という用語は、本明細書で使用される場合、一般に認められているその意味を有する。非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)は、鎮痛効果および解熱効果を従来もたらす薬物クラスを指す。本明細書のNSAIDには、アスピリン(アセチルサリチル酸)、ジフルニサル、およびサルサラートを含むサリチレート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびロキソプロフェンを含むプロピオン酸誘導体、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、およびナブメトンを含む酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムを含むエノール酸(オキシカム)誘導体、メフェナム(efenamic)酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、およびトルフェナム酸を含むフェナム酸誘導体(フェナメート)、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、およびフィロコキシブを含む選択的COX−2阻害剤、ニメスリドを含むスルホンアニリド、ならびにリコフェロン(LOX(リポキシゲナーゼ(lipooxygenase))およびCOXを阻害することによって作用し、したがってLOX/COX阻害剤として公知である)およびクロニキシン酸リシン(lysine clonixinate)を含む他のNSAID、ならびにハイパーフォリン、ゴマノハグサ(figwort)、およびカルシトリオール(ビタミンD)を含む天然NSAIDのいずれかが含まれ得る。
一態様では、本開示は、がんを処置するための医薬組成物を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物を含む。一部の実施形態では、化合物は、がん幹細胞性阻害剤である。一部の実施形態では、化合物は、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらのうちのいずれかの溶媒和物から選択される。一部の実施形態では、化合物は、式Iを有する化合物、
そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、およびそれらのうちのいずれかの溶媒和物から選択される。一部の実施形態では、式Iを有する化合物は、BBI608またはナパブカシンとも呼ばれる。一部の実施形態では、化合物は、例えば、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第9,084,766号の実施例8〜11を使用することによって調製された化合物から選択される。一部の実施形態では、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、式Iを有する化合物、米国特許第9,084,766号の実施例8〜11を使用することによって調製された化合物、BBI608、およびナパブカシンは、交換可能に使用することができる。
一部の実施形態では、「本開示の化合物」または「化合物」という用語は、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、式Iを有する化合物、米国特許第9,084,766号の実施例8〜11を使用することによって調製された化合物、BBI608、またはナパブカシン、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、およびそれらのうちのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも1種の化合物を指す。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における本開示の化合物の量は、約5wt%〜約25wt%の範囲であり得る。本明細書で使用される場合、「wt%」として言及される量は、医薬組成物の総重量に対する構成成分の重量百分率である。一部の実施形態では、医薬組成物における本開示の化合物の量は、約10wt%〜約20wt%の範囲であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物における本開示の化合物の量は、約16wt%〜約17wt%、例えば約16.7wt%である。
一部の実施形態では、医薬組成物における本開示の化合物の量は、約20wt%〜約80wt%の範囲であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物における本開示の化合物の量は、約40wt%〜約60wt%の範囲であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物における本開示の化合物の量は、約45wt%〜約55wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における本開示の化合物の量は、約50wt%である。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、少なくとも1種の結合剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1種の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1種の他の賦形剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、滑沢剤および界面活性剤から選択される少なくとも1種の構成成分を含む。
一部の実施形態では、少なくとも1種の結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも1種の結合剤は、コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマーである。一部の実施形態では、コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマーは、Kollidon VA 64(BASFによって製造されている)である。一部の実施形態では、少なくとも1種の結合剤は、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールである。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも1種の結合剤の量は、約0.5wt%〜約5wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の結合剤の量は、約1wt%〜約4wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の結合剤の量は、約1wt%〜約3wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の結合剤の量は、約1.5wt%〜約2.5wt%である。例えば、医薬組成物における少なくとも1種の結合剤の量は、約2wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の結合剤の量は、約2wt%〜約4wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の結合剤の量は、約2.5wt%〜約3.5wt%である。例えば、医薬組成物における少なくとも1種の結合剤の量は、約3wt%である。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも1種の結合剤の量は、約5wt%〜約25wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の結合剤の量は、約10wt%〜約20wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の結合剤の量は、約15wt%〜約18wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の結合剤の量は、約16wt%〜約17wt%である。例えば、医薬組成物における少なくとも1種の結合剤の量は、約16.7wt%である。
一部の実施形態では、少なくとも1種の崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも1種の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。一部の実施形態では、少なくとも1種の崩壊剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースである。一部の実施形態では、少なくとも1種の崩壊剤は、カルボキシメチルデンプンナトリウムである。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約5wt%〜約25wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約10wt%〜約20wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約12wt%〜約18wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約14wt%〜約16wt%である。例えば、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約15wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約15wt%〜約18wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約16wt%〜約17wt%である。例えば、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約16.7wt%である。
一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約10wt%〜約30wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約15wt%〜約25wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約18wt%〜約22wt%である。例えば、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約19wt%である。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約15wt%〜約55wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約25wt%〜約40wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約30wt%〜約35wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約32wt%〜約34wt%である。例えば、医薬組成物における少なくとも1種の崩壊剤の量は、約33.33wt%である。
一部の実施形態では、少なくとも1種の他の賦形剤は、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸水素カルシウム無水物、リン酸三カルシウム、微結晶性セルロース、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも1種の他の賦形剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、少なくとも1種の他の賦形剤は、微結晶性セルロースである。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約5wt%〜約25wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約10wt%〜約20wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約15wt%〜約18wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約16wt%〜約17wt%である。例えば、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約16.7wt%である。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約15wt%〜約45wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約17.5wt%〜約37.5wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約20wt%〜約35wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約25wt%〜約30wt%である。例えば、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約27.5wt%である。
一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約22wt%〜約37wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約25wt%〜約35wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約30wt%〜約32wt%である。例えば、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約31wt%である。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約20wt%〜約60wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約35wt%〜約45wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約38wt%〜約43wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約41wt%〜約43wt%である。例えば、医薬組成物における少なくとも1種の他の賦形剤の量は、約41.7wt%である。
一部の実施形態では、少なくとも1種の構成成分は、界面活性剤である。一部の実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレート、ポロキサマー、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ビタミンE TPGS、またはラウリル硫酸ナトリウムである。一部の実施形態では、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレートは、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートまたはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。一部の実施形態では、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレートは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。一部の実施形態では、脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、レシチンもしくは水素化リン脂質を含むリン脂質;ステロール;またはコレステロールである。一部の実施形態では、脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、レシチン、水素化リン脂質を含むリン脂質;またはコレステロールである。
一部の実施形態では、少なくとも1種の界面活性剤は、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、シクロデキストリン、レシチン、ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、界面活性剤は、ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)である。一部の実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも1種の界面活性剤の量は、約0.05wt%〜約2wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の界面活性剤の量は、約0.1wt%〜約2wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の界面活性剤の量は、約0.1wt%〜約1wt%である。例えば、医薬組成物における少なくとも1種の界面活性剤の量は、約0.5wt%である。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも1種の界面活性剤の量は、約1wt%〜約20wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の界面活性剤の量は、約5wt%〜約12wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の界面活性剤の量は、約7wt%〜約10wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の界面活性剤の量は、約8wt%〜約9wt%である。例えば、医薬組成物における少なくとも1種の界面活性剤の量は、約8.33wt%である。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における少なくとも1種の界面活性剤の量は、約5wt%〜約25wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の界面活性剤の量は、約10wt%〜約20wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の界面活性剤の量は、約15wt%〜約18wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における少なくとも1種の界面活性剤の量は、約16wt%〜約17wt%である。例えば、医薬組成物における少なくとも1種の界面活性剤の量は、約16.7wt%である。
一部の実施形態では、少なくとも1種の構成成分は、滑沢剤である。一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、パラフィン、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物における滑沢剤の量は、約0.1wt%〜約10wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における滑沢剤の量は、約0.1wt%〜約5wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における滑沢剤の量は、約0.5wt%〜約2wt%である。一部の実施形態では、医薬組成物における滑沢剤の量は、約0.5wt%〜約1.5wt%である。例えば、医薬組成物における滑沢剤の量は、約1wt%である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、さらに、それぞれ独立に流動化剤(fluidizing agent)、コーティング剤、可溶化剤、溶解遅延剤(solution retarder)、吸収促進剤(absorption a promoter)、増粘剤、分散剤、安定剤、甘味剤、矯味矯臭剤、pH調節物質、等張化剤(isotonizing agent)、着色剤、乳化剤、保湿剤、放出剤(releasing agent)、防腐剤、保存剤、または抗酸化剤である、1種または複数の添加物質を含む。
一部の実施形態では、添加物質は、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、結晶性セルロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、無水リン酸水素ナトリウム、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、アラビアゴム、キサンタンガム、粉末化トラガント、ゼラチン、アルギン酸、アルギン酸塩、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプン、部分的にアルファ化されたデンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、酸化チタン、赤色三酸化二鉄、黄色三酸化二鉄、黒色酸化鉄、食品着色料、植物油、例えばカカオ脂、ラッカセイ油、綿実油、トウモロコシ油、胚芽油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等;グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシルグリセリド、脂肪酸、水、食塩水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、セチルアルコール、イソステアリルアルコール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、シリコーン、流動パラフィン、リン脂質、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、レシチン、水素化リン脂質等;ステロール、コレステロール、コレステロール硫酸、セラミド、ヒト血清アルブミン、カオリン、ベントナイト、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化亜鉛、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ショ糖、アセスルファムK、スクラロース、ネオテーム、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレート、ポロキサマー、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ビタミンE TPGS、ラウリル硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、グリシン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グルコース、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ビタミンE、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、またはシステインである。一部の実施形態では、添加物質は、ポリオキシルグリセリド、界面活性剤、脂質、植物油、グリセリン−脂肪酸エステル、プロピレングリコール−脂肪酸エステル、脂肪酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、セルロースもしくはセルロース誘導体、pH調節物質、等張化剤、または抗酸化剤である。一部の実施形態では、添加物質は、ポリオキシルグリセリド、界面活性剤、脂質、植物油、グリセリン−脂肪酸エステル、プロピレングリコール−脂肪酸エステル、脂肪酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、または抗酸化剤である。一部の実施形態では、添加物質は、ポリオキシルグリセリド、界面活性剤、脂質、グリセリン−脂肪酸エステル、プロピレングリコール−脂肪酸エステル、脂肪酸、または抗酸化剤である。添加物質の具体例は、ポリオキシルグリセリド、界面活性剤、脂質、または抗酸化剤であり得る。
一部の実施形態では、ポリオキシルグリセリドは、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド、またはステアロイルポリオキシルグリセリドである。一部の実施形態では、ポリオキシルグリセリドは、カプリロカプロイルポリオキシル−8グリセリド、ラウロイルポリオキシル−32グリセリド、ラウロイルポリオキシル−6グリセリド、リノレオイルポリオキシル−6グリセリド、オレオイルポリオキシル−6グリセリド、またはステアロイルポリオキシル−32グリセリドである。一部の実施形態では、ポリオキシルグリセリドは、ラウロイルポリオキシル−32グリセリドまたはリノレオイルポリオキシル−6グリセリドである。一部の実施形態では、ポリオキシルグリセリドは、ラウロイルポリオキシル−32グリセリドである。
一部の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンE、ビタミンE TPGS、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、またはシステインである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンEまたはビタミンE TPGSである。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンE TPGSである。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約5wt%〜約25wt%の範囲の量の本開示の化合物、約5wt%〜約25wt%の範囲の量のKollidon VA 64、約5wt%〜約25wt%の範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約20wt%〜約60wt%の範囲の量のマンニトール、および約1wt%〜約20wt%の範囲の量のビタミンE TPGSを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約10wt%〜約20wt%の範囲の量の本開示の化合物、約10wt%〜約20wt%の範囲の量のKollidon VA 64、約10wt%〜約20wt%の範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約35wt%〜約45wt%の範囲の量のマンニトール、および約5wt%〜約12wt%の範囲の量のビタミンE TPGSを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約16.7wt%の量の本開示の化合物、約16.7wt%の量のKollidon VA 64、約16.7wt%の量のクロスカルメロースナトリウム、約41.67wt%の量のマンニトール、および約8.33wt%の量のビタミンE TPGSを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約30mg〜約130mgの範囲の量の本開示の化合物、約30mg〜約130mgの範囲の量のKollidon VA 64、約30mg〜約130mgの範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約100mg〜約300mgの範囲の量のマンニトール、および約5mg〜約75mgの範囲の量のビタミンE TPGSを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約60mg〜約100mgの範囲の量の本開示の化合物、約60mg〜約100mgの範囲の量のKollidon VA 64、約60mg〜約100mgの範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約150mg〜約250mgの範囲の量のマンニトール、および約20mg〜約60mgの範囲の量のビタミンE TPGSを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約80mgの量の本開示の化合物、約80mgの量のKollidon VA 64、約80mgの量のクロスカルメロースナトリウム、約200mgの量のマンニトール、および約40mgの量のビタミンE TPGSを含み得る。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約5wt%〜約25wt%の範囲の量の本開示の化合物、約5wt%〜約25wt%の範囲の量のKollidon VA 64、約15wt%〜約55wt%の範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約5wt%〜約25wt%の範囲の量のマンニトール、および約5wt%〜約25wt%の範囲の量のビタミンE TPGSを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約10wt%〜約20wt%の範囲の量の本開示の化合物、約10wt%〜約20wt%の範囲の量のKollidon VA 64、約25wt%〜約40wt%の範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約10wt%〜約20wt%の範囲の量のマンニトール、および約10wt%〜約20wt%の範囲の量のビタミンE TPGSを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約16.7wt%の量の本開示の化合物、約16.7wt%の量のKollidon VA 64、約33.3wt%の量のクロスカルメロースナトリウム、約16.7wt%の量のマンニトール、および約16.7wt%の量のビタミンE TPGSを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約30mg〜約130mgの範囲の量の本開示の化合物、約30mg〜約130mgの範囲の量のKollidon VA 64、約50mg〜約250mgの範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約30mg〜約130mgの範囲の量のマンニトール、および約30mg〜約130mgの範囲の量のビタミンE TPGSを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約60mg〜約100mgの範囲の量の本開示の化合物、約60mg〜約100mgの範囲の量のKollidon VA 64、約120mg〜約200mgの範囲の量のクロスカルメロースナトリウム、約60mg〜約100mgの範囲の量のマンニトール、および約60mg〜約100mgの範囲の量のビタミンE TPGSを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約80mgの量の本開示の化合物、約80mgの量のKollidon VA 64、約160mgの量のクロスカルメロースナトリウム、約80mgの量のマンニトール、および約80mgの量のビタミンE TPGSを含み得る。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約25wt%〜約75wt%の範囲の量の本開示の化合物、約0.5wt%〜約5wt%の範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約5wt%〜約25wt%の範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約15wt%〜約45wt%の範囲の量の微結晶性セルロース、および約0.1wt%〜約2wt%の範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約40wt%〜約60wt%の範囲の量の本開示の化合物、約1wt%〜約4wt%の範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約10wt%〜約20wt%の範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約22wt%〜約37wt%の範囲の量の微結晶性セルロース、および約0.5wt%〜約1wt%の範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約50wt%の量の本開示の化合物、約3wt%の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約15wt%の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約31wt%の量の微結晶性セルロース、および約1wt%の量のステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約30mg〜約130mgの範囲の量の本開示の化合物、約3mg〜約6mgの範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約16mg〜約32mgの範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約35mg〜約65mgの範囲の量の微結晶性セルロース、および約0.5mg〜約2.5mgの範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約50mg〜約100mgの範囲の量の本開示の化合物、約4mg〜約5mgの範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約20mg〜約28mgの範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約45mg〜約55mgの範囲の量の微結晶性セルロース、および約1mg〜約2mgの範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約80mgの量の本開示の化合物、約4.8mgの量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約24mgの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約49.6mgの量の微結晶性セルロース、および約1.6mgの量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約20wt%〜約80wt%の範囲の量の本開示の化合物、約0.1wt%〜約2wt%の範囲の量のラウリル硫酸ナトリウム、約0.5wt%〜約3wt%の範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約5wt%〜約25wt%の範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約1wt%〜約7wt%の範囲の量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約15wt%〜約40wt%の範囲の量の微結晶性セルロース、および約0.1wt%〜約2wt%の範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約40wt%〜約60wt%の範囲の量の本開示の化合物、約0.35wt%〜約0.65wt%の範囲の量のラウリル硫酸ナトリウム、約1wt%〜約2wt%の範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約10wt%〜約20wt%の範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約3wt%〜約5wt%の範囲の量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約22wt%〜約32wt%の範囲の量の微結晶性セルロース、および約0.5wt%〜約1wt%の範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約50wt%の量の本開示の化合物、約0.5wt%の量のラウリル硫酸ナトリウム、約2wt%の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約15wt%の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約4wt%の量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約27.5wt%の量の微結晶性セルロース、および約1wt%の量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約30mg〜約130mgの範囲の量の本開示の化合物、約0.1mg〜約2mgの範囲の量のラウリル硫酸ナトリウム、約1mg〜約5mgの範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約10mg〜約40mgの範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約4mg〜約9mgの範囲の量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約30mg〜約60mgの範囲の量の微結晶性セルロース、および約0.5mg〜約2mgの範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約50mg〜約100mgの範囲の量の本開示の化合物、約0.5mg〜約1mgの範囲の量のラウリル硫酸ナトリウム、約2mg〜約4mgの範囲の量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約20mg〜約30mgの範囲の量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約5mg〜約7mgの範囲の量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約40mg〜約50mgの範囲の量の微結晶性セルロース、および約1mg〜約2mgの範囲の量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約80mgの量の本開示の化合物、約0.8mgの量のラウリル硫酸ナトリウム、約3.2mgの量の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、約24mgの量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、約6.4mgの量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、約44mgの量の微結晶性セルロース、および約1.6mgの量のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
本開示の医薬組成物が投与される場合、使用される本開示の化合物の量は、処置を受ける哺乳動物(症状、年齢等を含む)および特定の投与様式に応じて変わる。一部の実施形態では、化合物の量は、一般に、望ましい治療効果をもたらすのに十分な量である。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、約10mg〜約2000mgの範囲である。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、約50mg、約80mg、約100mg、約150mg、約160mg、約200mg、約240mg、約250mg、約300mg、約320mg、約350mg、約400mg、約450mg、約480mg、約500mg、約550mg、約560mg、約600mg、約640mg、約650mg、約700mg、約720mg、約750mg、約800mg、約850mg、約880mg、約900mg、約960mg、または約1000mgである。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、または約1000mgである。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、約80mg、約160mg、約240mg、約320mg、約480mg、約560mg、約640mg、約720mg、約880mg、または約960mgである。例えば、化合物の総一日用量は、約80mg、160mg、320mg、480mg、または960mgであり得る。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、480mgである。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、960mgである。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、1000mgである。
本開示の医薬組成物が、1日2回またはそれよりも多く別個に投与される場合、使用される化合物の量は、症状、年齢、投与方法等に応じて変わる。例えば、本開示の化合物の総一日用量は、2つの用量で別個に投与され、ここで各用量は、約20mg〜約500mgである。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、2つの用量で別個に投与され、ここで各用量は、約80mg、約160mg、約240mg、約320mg、約400mg、約480mg、または約500mgである。一部の実施形態では、化合物の総一日用量は、2つの用量で別個に投与され、ここで各用量は、約240mg、約480mg、または約500mgである。
本開示の医薬組成物は、経口、鼻、局所、直腸、膣もしくは非経口投与、または静脈内(IV)、皮下もしくは筋肉内注射からなる群から選択される投与経路に適した剤形に製剤化され、それらの投与経路を介して投与され得る。剤形の例として、それに限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、パッチ、湿布等が挙げられる。製剤は、公知の方法によって、薬学的に許容される添加物質を用いて生成される。
一態様では、本開示は、組み合わせを提供する。一部の実施形態では、組み合わせは、がんを処置するためのものである。いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、本開示の組み合わせは、本開示の化合物もしくは/および少なくとも1種の第2の薬剤の抗がん活性を増強することができ、または/かつ化合物もしくは少なくとも1種の第2の薬剤の副作用を低減することができる。さらに、本開示の組み合わせにおいて、相乗効果が観察され得る。一部の実施形態では、組み合わせは、本開示の化合物および少なくとも1種の第2の薬剤を含む。一部の実施形態では、組み合わせは、本明細書に開示されている組成物および少なくとも1種の第2の薬剤を含む。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、代謝阻害剤である。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、還元酵素阻害剤、酸化酵素阻害剤、結合酵素阻害剤、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、AKR阻害剤、CR阻害剤、ALR阻害剤、AR阻害剤、またはそれらの組み合わせである。
一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、スリンダク、サルメテロール、クロベタゾール、エチニルエストラジオール、クロベタゾン、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、プレグネノロン、酢酸クロルマジノン、ハルシノニド、フロ酸モメタゾン、チボロン、エキリン、ブデソニド、酢酸シプロテロン、ベンズブロマロン、ダプソン、アセトヘキサミド、クロルプロマジン、ピオグリタゾン、グリベンクラミド、ロサルタン、イフェンプロジル、ケトコナゾール、グリメピリド、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、クロベタゾール、メクロフェナム酸、ベンズブロマロン、エチニルエストラジオール、クロベタゾン、ダプソン、スリンダク、アセトヘキサミド、クロルプロマジン、ピオグリタゾン、グリベンクラミド、ロサルタン、イフェンプロジル、ケトコナゾール、サルメテロール、グリメピリド、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、ジフルニサル、ベンズブロマロン、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ケトコナゾール、スリンダク、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、ジフルニサル、ベンズブロマロン、フルフェナム酸、メフェナム酸、スリンダク、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、ジフルニサルである。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、フルフェナム酸である。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、メフェナム酸である。一部の実施形態では、還元酵素阻害剤は、スリンダクである。
一部の実施形態では、酸化酵素阻害剤は、4−ジエチルアミノベンズアルデヒド、ベノミル、シトラール、シアナミド、ジスルフィラム、モリネート、パルジリン、ダイジン、またはそれらの組み合わせである。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、輸送体阻害剤である。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、シクロスポリン、ベラパミル、エラクリダール、ゲフィチニブ、エリスロマイシン、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、シクロスポリン、ベラパミル、ゲフィチニブ、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、ゲフィチニブである。いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、輸送体阻害剤および本開示の化合物を併用することによって、がん細胞からの化合物の排出が阻害され、したがって化合物の抗腫瘍効果が増強され得る。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、NSAIDである。一部の実施形態では、NSAIDは、サリチレート、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸(オキシカム)誘導体、フェナム酸誘導体(フェナメート)、選択的COX−2阻害剤、スルホンアニリド、リコフェロン、クロニキシン酸リシン、天然NSAID、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、NSAIDは、アスピリン(アセチルサリチル酸)、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、クロニキシン酸リシン、ハイパーフォリン、ゴマノハグサ、カルシトリオール(ビタミンD)、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、NSAIDは、アスピリン(アセチルサリチル酸)、ジフルニサル、サルサラート、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、リコフェロン、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、NSAIDは、アスピリン、スリンダク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、NSAIDは、アスピリンである。一部の実施形態では、NSAIDは、スリンダクである。一部の実施形態では、NSAIDは、セレコキシブである。一部の実施形態では、NSAIDは、ロフェコキシブである。一部の実施形態では、NSAIDは、フィロコキシブである。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、ホルモン治療剤、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子阻害剤である。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、ホルモン治療剤である。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン(例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等)、丸剤製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチミド、LH−RH誘導体(LH−RHアゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等)、LH−RHアンタゴニスト)、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、エチニルエストラジオールスルホネート、アロマターゼ阻害剤(例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等)、抗アンドロゲン薬(例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等)、副腎皮質ホルモンベースの薬剤(例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等)、アンドロゲン合成阻害剤(例えば、アビラテロン等)、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅延させるための薬剤(例えば、リアロゾール等)、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、デキサメタゾンである。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、化学療法剤である。化学療法剤には、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗がん抗生物質、植物由来の抗がん剤、別の化学療法剤、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。
したがって、一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、アルキル化剤である。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタードN−オキシド、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸イソプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム(dibrospidium)、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロホスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビセレシン、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、カルボプラチンである。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、オキサリプラチンである。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、代謝拮抗物質である。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキセート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、塩酸アンシタビン、5−FUベースの薬剤(例えば、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフル、カペシタビン等)、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリン酸カルシウム、レボホリナートカルシウム、クラドリビン、エミテフル、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドクスウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、5−FUベースの薬剤(例えば、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフル、カペシタビン等)、ロイコボリン、ゲムシタビン、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、5−FUベースの薬剤(例えば、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフル、またはカペシタビン)である。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、ロイコボリンである。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、ゲムシタビンである。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、抗がん抗生物質である。一部の実施形態では、抗がん抗生物質には、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミトラマイシン、ザルコマイシン、カルジノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、またはそれらの組み合わせが含まれる。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、植物由来の抗がん剤である。一部の実施形態では、植物由来の抗がん剤は、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、DJ−927、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン、またはそれらの組み合わせである。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、他の化学療法剤である。一部の実施形態では、その他の化学療法剤は、ソブゾキサンである。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、免疫療法剤である。免疫療法剤は、細胞、例えば免疫細胞であり得る。例えば、免疫細胞、特に腫瘍に特異的な免疫細胞は、活性化され、培養され、患者に投与され得る。一部の実施形態では、その少なくとも1種の第2の薬剤は、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性T細胞、または樹状細胞である。免疫療法剤は、シプロイセル−T(プロベンジ)であり得る。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、抗体である。例えば、抗体は、がん抗原に結合し、抗体依存性の細胞媒介性細胞傷害を誘導し、補体系を活性化し、受容体がそのリガンドと相互作用するのを防止し、または化学療法剤を送達することができる。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原(CTLA、例えばCTLA4)、プログラム細胞死タンパク質(PD、例えばPD−1)、T細胞膜タンパク質(TIM、例えばTIM3)、アデノシンA2a受容体(A2aR)、リンパ球活性化遺伝子(LAG、例えばLAG3)、キラー免疫グロブリン受容体(KIR)等を標的とする薬剤である。例えば、第2の薬剤は、CTLA4阻害剤、PD1阻害剤、PDL1、LAG3阻害剤、KIR阻害剤、B7−H3リガンド、B7−H4リガンド、またはTIM3阻害剤であり得る。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、AMP−224、アレムツズマブ、バビツキシマブ、ベバシツマブ、BMS−936559、BMS−986016、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、IMP321、イピリムマブ、ランブロリズマブ(MK3475)、リリルマブ(BMS−986015)、MDX−1105、MGA271、MPDL3280A、ニボルマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ(CT−011)、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ(MEDI4736)、ウレルマブ、またはそれらの組み合わせである。免疫療法剤はまた、サイトカインであり得る。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはそれらの組み合わせである。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、インターフェロン(IFN)、インターロイキン等である。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、インターフェロン(IFNαまたはIFNβ)、2型(IFNγ)、またはIII型(IFNλ)である。一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、インターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−1α(IL−1α)、インターロイキン−1β(IL−1β)、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−4(IL−4)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−8(IL−8)、インターロイキン−10(IL−10)、インターロイキン−11(IL−11)、インターロイキン−12(IL−12)、インターロイキン−13(IL−13)、またはインターロイキン−18(IL−18)、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、免疫療法剤は、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、Corynebacterium parvum、レバミゾール、ポリサッカライドK、プロコダゾール、抗CTLA4抗体、PD−1抗体、またはToll様受容体アゴニスト(例えば、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、TLR9アゴニスト等)である。
一部の実施形態では、少なくとも1種の第2の薬剤は、細胞増殖因子の阻害剤である。一般に、細胞増殖因子には、20,000またはそれ未満の分子量を有するペプチドであり、受容体との結合によって低濃度で効果を示す因子が含まれる。具体的には、EGF(上皮増殖因子)またはそれと実質的に同じ活性を有する物質(例えば、TGF−アルファ等)、インスリンまたはそれと実質的に同じ活性を有する物質(例えば、インスリン、IGF(インスリン様増殖因子)−1、IGF−2等)、FGF(線維芽細胞増殖因子)またはそれと実質的に同じ活性を有する物質(例えば、酸性FGF、塩基性FGF、KGK(ケラチノサイト増殖因子)、FGF−10等)、および他の細胞増殖因子(例えば、CSF(コロニー刺激因子)、EPO(エリスロポエチン)、IL−2(インターロイキン−2)、NGF(神経増殖因子)、PDGF(血小板由来増殖因子)、TGF−ベータ(形質転換増殖因子ベータ)、HGF(肝細胞増殖因子)、VEGF(血管内皮増殖因子)、ヘレグリン、アンジオポエチン等)である。
一態様では、本開示は、それを必要としている被験体を処置する方法を提供する。別の態様では、本開示は、それを必要としている被験体の処置における、本開示の化合物、組成物、または/および組み合わせの使用を提供する。
一部の実施形態では、被験体は、がんを有する。一部の実施形態では、がんは、急性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、悪性リンパ腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆嚢/胆管がん、肝細胞癌、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、絨毛上皮腫、絨毛芽腫、絨毛癌、子宮内膜がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞癌、睾丸腫瘍、ウィルムス腫瘍、皮膚がん、悪性メラノーマ、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟組織肉腫、またはそれらの組み合わせである。
一部の実施形態では、方法または使用は、治療有効量の本開示の組み合わせを投与するステップを含む。一部の実施形態では、本開示の方法または使用は、治療有効量の本開示の化合物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法または使用は、治療有効量の本開示の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法または使用は、治療有効量の、そのそれぞれが本明細書において詳細に論じられている少なくとも1種の第2の薬剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法または使用は、手術、放射線療法、遺伝子治療、温熱療法、寒冷療法、レーザー燃焼治療、またはそれらの組み合わせを含む。
本開示の化合物および少なくとも1種の第2の薬剤の投与は、いかなる特定の時間にも、間隔にも、順序にも限定されない。本開示の化合物および少なくとも1種の第2の薬剤は、同時に、または任意の時間間隔で被験体に投与され得る。さらに、本開示の医薬組成物および少なくとも1種の第2の薬剤の混合物を形成することができる。少なくとも1種の第2の薬剤の投与量は、臨床的に使用される用量に基づいて、適切に選択され得る。さらに、本発明の組成物および少なくとも1種の第2の薬剤の組成の混合比は、投与を受ける被験体、投与経路、標的疾患、症状、組み合わせ等に応じて適切に選択され得る。例えば、投与を受ける被験体がヒトである場合、本開示の組成物の重量部当たり0.01〜100重量部の少なくとも1種の第2の薬剤が使用され得る。さらに、その副作用を抑制する目的で、制吐薬、睡眠誘導剤、抗けいれん剤等などの薬剤(例えば、少なくとも1種の第2の薬剤)と併用することができる。
本明細書の別の態様では、がん幹細胞の生存および/または自己再生を阻害、低減、および/または減少する方法であって、本開示の化合物、少なくとも1種の崩壊剤、少なくとも1種の他の賦形剤、ならびに滑沢剤および界面活性剤から選択される少なくとも1種の構成成分を含む、治療有効量の少なくとも1つの医薬組成物を投与するステップを含む方法が開示される。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の、本明細書において詳細に論じられている少なくとも1種の第2の薬剤を投与するステップを含む。
また本明細書の別の態様では、被験体における従来の化学療法および/または標的化治療に対して難治性である少なくとも1つのがんを処置する方法であって、本開示の化合物、少なくとも1種の崩壊剤、少なくとも1種の他の賦形剤、ならびに滑沢剤および界面活性剤から選択される少なくとも1種の構成成分を含む、治療有効量の少なくとも1つの医薬組成物を投与するステップを含む方法が開示される。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の、本明細書において詳細に論じられている少なくとも1種の第2の薬剤を投与するステップを含む。
本明細書の別の態様では、外科手術、化学療法、または放射線療法が失敗した被験体の再発性がんを処置する方法であって、本開示の化合物、少なくとも1種の崩壊剤、少なくとも1種の他の賦形剤、ならびに滑沢剤および界面活性剤から選択される少なくとも1種の構成成分を含む、治療有効量の少なくとも1つの医薬組成物を投与するステップを含む方法が開示される。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の、本明細書において詳細に論じられている少なくとも1種の第2の薬剤を投与するステップを含む。
また本明細書の別の態様では、被験体におけるがん転移を処置または防止する方法であって、本開示の化合物、少なくとも1種の崩壊剤、少なくとも1種の他の賦形剤、ならびに滑沢剤および界面活性剤から選択される少なくとも1種の構成成分を含む、治療有効量の少なくとも1つの医薬組成物を投与するステップを含む方法が開示される。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の、本明細書において詳細に論じられている少なくとも1種の第2の薬剤を投与するステップを含む。
一部の実施形態では、本開示は、被験体のがんを処置する方法であって、本開示の化合物、少なくとも1種の崩壊剤、少なくとも1種の他の賦形剤、ならびに滑沢剤および界面活性剤から選択される少なくとも1種の構成成分を含む、治療有効量の少なくとも1つの医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の、本明細書において詳細に論じられている少なくとも1種の第2の薬剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、がんは、胃および胃食道腺癌、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、メラノーマ、および膵臓がんから選択され得る。一部の実施形態では、がんは、転移性膵臓腺癌である。
一部の実施形態では、がんは、難治性であり得る。一部の実施形態では、がんは、再発性であり得る。一部の実施形態では、がんは、転移性であり得る。一部の実施形態では、がんは、活性化STAT3の発現と関連し得る。一部の実施形態では、がんは、核β−カテニン過剰発現と関連し得る。
当業者が本開示を理解し、添付の特許請求の範囲を理解するのを容易にするために、実施例、表、および図が提供される。したがって、これらは、本開示の範囲および添付の特許請求の範囲を制限するために使用されるものではない。以下の参照例および実施例に示されている化合物名は、常にIUPAC命名法に従うわけではないことに留意されたい。時として、説明を簡略にするために略語が使用されているが、これらの略語は、先の説明と同じと定義されることに留意されたい。
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、BBI608、ナパブカシン、または式Iを有する化合物は、例えば、米国特許第9,084,766号の実施例8〜11に従って合成することができる。
ヒトSW480(結腸癌)、MIA PaCa−2(膵臓癌)、およびMKN45(胃腺癌)ヒト細胞株を、American Type Culture Collection(ATCC;www.atcc.org/en.aspx;Manassas、VA 20110;tel.703−365−2700)から購入した。
(実施例1 2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)のDP2Aの調製)
小規模DP2Aを、ガラスバイアルにおいて100mgのBBI608を秤量して、8mLのLabrafil M 2125 CSをBBI608に添加し、ボルテックスによって混合物を混合した後、2mLのGelucire 44/14をその混合物に添加し、ボルテックスによって混合して、10mg/mLの均一な懸濁物を得ることによって調製した。このDP2Aを、100mg/kgの用量レジメンの投薬のために使用した。
小規模DP2Aを、ガラスバイアルにおいて100mgのBBI608を秤量して、8mLのLabrafil M 2125 CSをBBI608に添加し、ボルテックスによって混合物を混合した後、2mLのGelucire 44/14をその混合物に添加し、ボルテックスによって混合して、10mg/mLの均一な懸濁物を得ることによって調製した。このDP2Aを、100mg/kgの用量レジメンの投薬のために使用した。
大規模DP2A製剤を、表2の構成成分を使用することによって調製した。
(実施例2 2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)のDP3_19の調製)
小規模DP3_19製剤を、容器においてBBI608(2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン)、クロスカルメロースナトリウム、Kollidon VA 64、およびマンニトールを秤量することによって調製した。混合物を、乳鉢および乳棒を用いて手動で粉砕した。必要量のビタミンE TPGSを混合物に添加し、得られた混合物を、乳鉢および乳棒を使用して手動で粉砕して、微細製剤混合物を達成した。
小規模DP3_19製剤を、容器においてBBI608(2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン)、クロスカルメロースナトリウム、Kollidon VA 64、およびマンニトールを秤量することによって調製した。混合物を、乳鉢および乳棒を用いて手動で粉砕した。必要量のビタミンE TPGSを混合物に添加し、得られた混合物を、乳鉢および乳棒を使用して手動で粉砕して、微細製剤混合物を達成した。
大規模DP3_19製剤を、表3の構成成分を使用することによって調製した。
(実施例3 2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)のDP3_19v1の調製)
小規模DP3_19v1製剤を、実施例2のDP3_19と同様にして調製した。
小規模DP3_19v1製剤を、実施例2のDP3_19と同様にして調製した。
大規模DP3_19v1製剤を、表4の構成成分を使用することによって調製した。
(実施例4 2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)の医薬錠剤T−45およびT−46の調製)
小規模T−45およびT46製剤を、実施例2のDP3_19と同様にして調製した。
小規模T−45およびT46製剤を、実施例2のDP3_19と同様にして調製した。
(実施例5 DP3_19およびDP3_19v1の投与から得られる2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)の血漿濃度の比較)
製剤ごとに、適量の混合物を秤量して、10または20mgのBBI608を達成した。水1mLを添加して、それぞれ指定の用量レジメンのために100mg/kgまたは200mg/kgの懸濁物を作製した。
製剤ごとに、適量の混合物を秤量して、10または20mgのBBI608を達成した。水1mLを添加して、それぞれ指定の用量レジメンのために100mg/kgまたは200mg/kgの懸濁物を作製した。
血漿試料を、実験設計に従って試験被験体から収集した。ACNまたはBBI608の標準溶液(5、10、20および50μg/mLのBBI608)5μLを、ブランク血漿50μLに添加し、混合物をボルテックスで軽く混合して、標準試料を調製した。ガラスバイアルを抽出のために使用し、試料を氷上で調製した。
ACN5μLを試験試料に添加し、混合物を、ボルテックスで軽く混合した。内部標準溶液5μL(IS、10μg/mL)を、標準および前述の試験試料の両方に添加し、混合物をボルテックスで軽く混合した。1%ギ酸を含有するACN150μLを混合物に添加して、タンパク質を沈殿させ、血漿試料中タンパク質からBBI608を解離させた。
試料を、室温において13,000rpmで5分間遠心分離し、上清40μLを収集し、HPLCに注入した(HPLCカラム:Phenomenex Luna C18(2)、5μm、250×4.6mm;移動相:10mMリン酸カリウム(pH6.8):アセトニトリル(50:50);流量:1.0mL/分;注入体積:40μL;カラム温度:室温;検出器波長:254nm)。
図3に示されている通り、DP3_19およびDP3_19v1は、実質的に、投薬0.5〜6時間後に血漿濃度を有していた。
(実施例6 ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を伴うおよび伴わないDP3_19v1の投与から得られる2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)の血漿濃度の比較)
実験を、実施例5と同様にして実施した。図4に示されている通り、ラウリル硫酸ナトリウムを伴うおよび伴わないDP3_19は、実質的に、投薬0.5〜6時間後に血漿濃度を有していた。
実験を、実施例5と同様にして実施した。図4に示されている通り、ラウリル硫酸ナトリウムを伴うおよび伴わないDP3_19は、実質的に、投薬0.5〜6時間後に血漿濃度を有していた。
(実施例7 DP2AおよびDP3_19v1の投与から得られる2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)の血漿濃度の比較)
実験を、実施例5と同様にして実施した。図5に示されている通り、DP3_19v1の投薬は、試験期間を通して(投薬後2〜24時間)、DP2Aの投薬よりも高い血漿濃度を示した。
実験を、実施例5と同様にして実施した。図5に示されている通り、DP3_19v1の投薬は、試験期間を通して(投薬後2〜24時間)、DP2Aの投薬よりも高い血漿濃度を示した。
(実施例8 DP2A、DP3_19v1、T−45およびT−46の経口投与から得られる2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)の血漿濃度の比較)
実験を、実施例5と同様にして実施した。図6に示されている通り、DP3_19v1の投薬は、試験期間中(投薬後0.5〜6時間)、DP2A、T−45およびT−46の投薬よりも高い血漿濃度を示し、T−45の投薬は、DP3_19v1の投薬と類似の初期血漿濃度を示し、T−46およびDP2Aの投薬は、類似の初期血漿濃度を示し、T−46の投薬は、すべての試験製剤の中でも、投薬6時間後に最も低い血漿濃度を示した。
実験を、実施例5と同様にして実施した。図6に示されている通り、DP3_19v1の投薬は、試験期間中(投薬後0.5〜6時間)、DP2A、T−45およびT−46の投薬よりも高い血漿濃度を示し、T−45の投薬は、DP3_19v1の投薬と類似の初期血漿濃度を示し、T−46およびDP2Aの投薬は、類似の初期血漿濃度を示し、T−46の投薬は、すべての試験製剤の中でも、投薬6時間後に最も低い血漿濃度を示した。
(実施例9 マウスSW480結腸癌異種移植モデルにおける2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)のDP2AおよびDP3_19v1の有効性の比較)
本明細書において「DP2A」と呼ばれるBBI608を含む組成物は、国際公開第2014/169078号に開示されている。DP2A組成物は、約295mg(80mgのBBI608)〜約460mg(125mgのBBI608)の範囲のカプセル剤の形態である。
本明細書において「DP2A」と呼ばれるBBI608を含む組成物は、国際公開第2014/169078号に開示されている。DP2A組成物は、約295mg(80mgのBBI608)〜約460mg(125mgのBBI608)の範囲のカプセル剤の形態である。
DP2AおよびDP3_19v1のBBI608を、標準プロトコール(前述の通り)を使用してそれぞれ所内で調製した。薬物/賦形剤ミックスを、微粉末に粉砕し、投薬前に蒸留水で再構成した。T−45およびT−46の両方を使用した。DP3(CRO)製剤を、委託研究組織から得た。錠剤を、乳鉢および乳棒を使用して微粉末に粉砕し、投薬前に蒸留水で再構成した。
4週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス(nu/nu;Taconic Biosciences)を、研究を開始する前に、動物飼育施設に少なくとも7日間馴化させた。マウスに、ヒトSW480細胞(全8×106個/動物)を皮下接種した。腫瘍が確立したら(腫瘍体積およそ170〜200mm3)、動物を5つの処置群に無作為化し、示されたBBI608製剤を10日間連続で毎日経口投薬した。対照動物には、BBI608用量を投与しなかった。腫瘍体積および体重測定値を、接種後1日目に開始して、2日ごとに評価した。腫瘍寸法を、デジタルノギスを用いて測定し、腫瘍体積を[長さ×(幅2)]/2として算出した。
すべてのレジメンは良好に耐容され、著しい体重変化は観察されなかった。
図7Aに示されている通り、DP3は、マウスにおける腫瘍成長を阻害するのにDP2Aよりも有効であった。2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの量を増大することによって、腫瘍成長がさらに低減した。図7Bに示されている通り、試験動物は、体重を維持し、体重減少は最小限に抑えられた。
図7Aに示されている通り、BBI−DP3は、ヌードマウスにおけるヒト結腸がん細胞株SW480異種移植片の成長を100mg/kgで阻害するのにDP2Aよりも有効であった。DP3も、100mg/kgおよび200mg/kgで用量依存的な腫瘍成長阻害を示した。
(実施例10 マウスSW480結腸癌異種移植モデルにおける2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)のDP2A、DP3_19v1、T−45およびT−46の有効性の比較)
この実験は、研究を14日間実施し、腫瘍体積を1日目、5日目、8日目、11日目、および14日目に評価したことを除いて、実施例9に類似の方式で行った。体重変化は測定しなかった。
この実験は、研究を14日間実施し、腫瘍体積を1日目、5日目、8日目、11日目、および14日目に評価したことを除いて、実施例9に類似の方式で行った。体重変化は測定しなかった。
図8に示されている通り、様々なバージョンのDP3の投薬は、腫瘍成長を阻害するのにDP2Aの投薬よりも良好な有効性を示した。DP3_19v1は、ヌードマウスにおけるヒト結腸がん細胞株SW480異種移植片の成長を100mg/kgで阻害するのにDP2Aよりも有効であった。T−45は、T−46と比較してわずかに改善された抗がん活性を示し、腫瘍成長をDP2Aと類似の度合いまで阻害した。
(実施例11 マウスMIA PaCa−2膵臓がん異種移植モデルにおける2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)のDP2AおよびDP3の有効性の比較)
この実験は、マウスに、ヒトMIA PaCa−2細胞を接種し、腫瘍体積を1日目、3日目、6日目、8日目、および10日目に評価したことを除いて、実施例9に類似の方式で行った。
この実験は、マウスに、ヒトMIA PaCa−2細胞を接種し、腫瘍体積を1日目、3日目、6日目、8日目、および10日目に評価したことを除いて、実施例9に類似の方式で行った。
図9Aおよび9Bに示されている通り、先の知見と一致して、DP3_19v1は、DP2Aと等価レベルで投薬した場合、DP2Aよりも優れた有効性を示した。あらゆる用量レベルのDP3およびDP2Aによって、腫瘍成長が著しく抑制された。100mg/kgおよび200mg/kgの両方の用量レベルにおいて、DP3_19v1は、DP2Aと比較して優れた有効性を示した。DP3_19v1およびDP2Aのそれぞれの用量を200mg/kgに増大することによって、in vivo抗がん活性が増大したが、この用量レベルのDP2Aで見られた腫瘍成長阻害度は、100mg/kgのDP3_19v1を用いて達成されたものと同等であった。
この実験で研究した動物のいずれにも、著しい体重変化は観察されなかったが、このことは、組成物のいずれも、調査した用量において良好に耐容されたことを示している。
(実施例12 マウスMKN45胃腺癌異種移植モデルにおける2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)のDP2A、DP3_19v1、DP3(CROから)およびT−45の有効性の比較)
この実験は、マウスに、ヒトMKN45細胞を接種し、腫瘍体積を1日目、4日目、7日目、9日目、および11日目に評価したことを除いて、実施例9に類似の方式で行った。
この実験は、マウスに、ヒトMKN45細胞を接種し、腫瘍体積を1日目、4日目、7日目、9日目、および11日目に評価したことを除いて、実施例9に類似の方式で行った。
確立されたMKN45異種移植片を担持するマウス(n=5/群)に、100mg/kgのDP2A、DP3_19v1、BBI−DP3(CRO)またはT−45を、11日間連続で毎日経口投薬した。平均腫瘍体積を測定し、図10にプロットした。
図10に示されている通り、DP3_19v1およびDP3(CRO)のそれぞれへの曝露により、類似の程度の腫瘍抑制が誘発された。DP3_19v1およびDP3(CRO)は共に、DP2AおよびT−45よりも優れた有効性を示した。
(実施例13 ヒト肝臓サイトゾル画分における2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの代謝測定)
ヒト肝臓サイトゾル(0.1mg/mL)およびNADPH(1mmol/L)をリン酸緩衝液に溶解することによって得られた反応溶液を調製した。その反応溶液に、ジオン濃度が0.5μmol/Lになるように[14C]標識2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを添加し、それによって反応を開始させた。所与の時間にわたって37℃でインキュベーションした後、0.1%ギ酸含有アセトニトリルを添加して、反応を終了させ、混合物を遠心分離した。上清を窒素ガス流の下で蒸発乾固させた後、再溶解溶媒[10mmol/Lの酢酸アンモニウム:アセトニトリル、9:1(v/v)]を使用してそれを再溶解させ、次にRadio−HPLCを使用して、放射能を測定した。
ヒト肝臓サイトゾル(0.1mg/mL)およびNADPH(1mmol/L)をリン酸緩衝液に溶解することによって得られた反応溶液を調製した。その反応溶液に、ジオン濃度が0.5μmol/Lになるように[14C]標識2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを添加し、それによって反応を開始させた。所与の時間にわたって37℃でインキュベーションした後、0.1%ギ酸含有アセトニトリルを添加して、反応を終了させ、混合物を遠心分離した。上清を窒素ガス流の下で蒸発乾固させた後、再溶解溶媒[10mmol/Lの酢酸アンモニウム:アセトニトリル、9:1(v/v)]を使用してそれを再溶解させ、次にRadio−HPLCを使用して、放射能を測定した。
この実験によって、[14C]標識2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンが、肝臓サイトゾル内で時間依存的に代謝されて、主に、還元型代謝産物である2−(1−ヒドロキシエチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(M1)を生成したことが示された(図11)。
(実施例14 2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの代謝酵素の特定)
ヒト肝臓サイトゾル(0.1mg/mL)およびNADPH(1mmol/L)をリン酸緩衝液に溶解することによって得られた反応溶液に、CR阻害剤であるクエルシトリン(10μmol/Lまたは100μmol/L)、およびフェノールフタレインまたはAKR阻害剤である17−酢酸メドロキシプロゲステロン(1.0μmol/Lまたは10μmol/L)を添加した。さらに、反応溶液に、ジオン濃度が0.5μmol/Lになるように[14C]標識2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを添加した。37℃で5分間インキュベーションした後、Radio−HPLCを使用して、放射能を測定した。
ヒト肝臓サイトゾル(0.1mg/mL)およびNADPH(1mmol/L)をリン酸緩衝液に溶解することによって得られた反応溶液に、CR阻害剤であるクエルシトリン(10μmol/Lまたは100μmol/L)、およびフェノールフタレインまたはAKR阻害剤である17−酢酸メドロキシプロゲステロン(1.0μmol/Lまたは10μmol/L)を添加した。さらに、反応溶液に、ジオン濃度が0.5μmol/Lになるように[14C]標識2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを添加した。37℃で5分間インキュベーションした後、Radio−HPLCを使用して、放射能を測定した。
この実験によって、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの代謝が、クエルシトリンの場合に100μmol/Lで処理を実施したときだけ弱く阻害された一方、フェノールフタレインまたは17−酢酸メドロキシプロゲステロンの場合には、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの代謝は、クエルシトリンよりも強力に阻害されたことが示された(図12)。AKRおよびCRは、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの代謝に関与していたという結論を得ることができる。
(実施例15 代謝酵素の阻害剤のスクリーニング)
ヒト肝臓サイトゾル(0.1mg/mL)およびNADPH(1mmol/L)をリン酸緩衝液に溶解することによって得られた反応溶液に、試験薬物(10μmol/L)を添加した。次に、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを、0.5μmol/Lになるように添加し、それによって反応を開始させた。37℃で5分間インキュベーションした後、0.1%ギ酸含有アセトニトリルに溶解させた50nmol/Lのフェニトイン溶液を添加し、反応を終了させた。遠心分離後、得られた上清を、LC−MS/MSを使用して測定して、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの残留量を定量し、試験薬物の阻害強度を、対照群と比較することによって評価した。
ヒト肝臓サイトゾル(0.1mg/mL)およびNADPH(1mmol/L)をリン酸緩衝液に溶解することによって得られた反応溶液に、試験薬物(10μmol/L)を添加した。次に、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを、0.5μmol/Lになるように添加し、それによって反応を開始させた。37℃で5分間インキュベーションした後、0.1%ギ酸含有アセトニトリルに溶解させた50nmol/Lのフェニトイン溶液を添加し、反応を終了させた。遠心分離後、得られた上清を、LC−MS/MSを使用して測定して、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの残留量を定量し、試験薬物の阻害強度を、対照群と比較することによって評価した。
この実験によって、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの代謝が、フルフェナム酸、メフェナム酸、クロベタゾール、メクロフェナム酸、ベンズブロマロン、エチニルエストラジオール、クロベタゾン、ダプソン、スリンダク、アセトヘキサミド、クロルプロマジン、ピオグリタゾン、グリベンクラミド、ロサルタン、イフェンプロジル、ケトコナゾール、サルメテロール、およびグリメピリドによって阻害されたことが示された(図13)。
(実施例16 AKR高発現細胞株の特定)
ヒトのがん細胞株(A549、H460、HCT116、およびHT29)からそれぞれ調製した全RNAを使用して、DNAチップ分析を行った。DNAチップ分析は、遺伝子チップヒトゲノムHG133AおよびB(Affymetrix,Inc.によって作製された)を使用して行った。具体的には、分析は、以下の手順に従って行った。(1)全RNAからのcDNAの調製、(2)cDNAからの標識cRNAの調製、(3)標識cRNAの断片化、(4)断片化cRNAおよびプローブアレイのハイブリダイゼーション、(5)プローブアレイの染色、(6)プローブアレイのスキャン、ならびに(7)遺伝子発現分析。
ヒトのがん細胞株(A549、H460、HCT116、およびHT29)からそれぞれ調製した全RNAを使用して、DNAチップ分析を行った。DNAチップ分析は、遺伝子チップヒトゲノムHG133AおよびB(Affymetrix,Inc.によって作製された)を使用して行った。具体的には、分析は、以下の手順に従って行った。(1)全RNAからのcDNAの調製、(2)cDNAからの標識cRNAの調製、(3)標識cRNAの断片化、(4)断片化cRNAおよびプローブアレイのハイブリダイゼーション、(5)プローブアレイの染色、(6)プローブアレイのスキャン、ならびに(7)遺伝子発現分析。
(1)全RNAからのcDNAの調製
100pmolのT7−(dT)24プライマー(Amershamによって作製された)およびそれぞれのがん細胞株から調製された各全RNA10μgを含有する混合物溶液11μLを、70℃で10分間加熱し、次に氷上で冷却した。冷却後、Superscript Choice System For Cdna Synthesis(Gibco−BRLによって作製された)に含まれていた5×First Strand cDNAバッファー4μL、キットに含まれていた0.1MのDTT2μL、およびキットに含まれていた10mMのdNTPミックス1μLを添加し、混合物溶液を、42℃で2分間加熱した。さらに、キットに含まれていたSuper ScriptII RT2μL(400U)を添加し、次に混合物溶液を42℃で1時間加熱し、氷上で冷却した。冷却後、DEPC処理水(Nacalai Tesque,Inc.によって作製された)91μL、キットに含まれていた5×Second Strand反応バッファー30μL、10mMのdNTPミックス3μL、キットに含まれていたE.coli DNAリガーゼ1μL(10U)、キットに含まれていたE.coli DNAポリメラーゼI4μL(40U)、およびキットに含まれていたE.coli RNaseH1μL(2U)を添加して、混合物溶液を16℃で5分間反応させた。次に、キットに含まれていたT4 DNAポリメラーゼ2μL(10U)を添加した。16℃で5分間反応させた後、0.5MのEDTA10μLを添加した。次に、フェノール/クロロホルム/イソアミルアルコール溶液(株式会社ニッポンジーンによって作製された)162μLを添加し、混合した。混合物溶液を、予め室温において14,000rpmで30秒間遠心分離したPhase Lock Gel Light(Eppendorf AG.によって作製された)に移した。室温において14,000rpmで2分間遠心分離した後、水層145μLを、Eppendorf管に移した。得られた溶液に、7.5Mの酢酸アンモニウム溶液72.5μLおよびエタノール362.5μLを添加し、混合した。次に、溶液を、4℃において14,000rpmで20分間遠心分離した。遠心分離後、上清を廃棄して、作製したcDNAを含むDNAペレットを得た。
次に、80%エタノール0.5mLを、ペレットに添加した。4℃において14,000rpmで5分間遠心分離した後、上清を破棄した。同じ操作を再び実施した後、ペレットを乾燥させ、DEPC処理水12μLに溶解させた。
先の操作によって、ヒトのがん細胞株からそれぞれ調製された全RNAから、cDNAを得た。
(2)cDNAからの標識cRNAの調製
各cDNA溶液5マイクロリットルを、DEPC処理水17μL、BioArray High Yield RNA Transcript Labeling Kit(ENZOによって作製された)に含まれていた10×HY反応バッファー4μL、キットに含まれていた10×ビオチン標識リボヌクレオチド4μL、キットに含まれていた10×DTT4μL、キットに含まれていた10×RNase阻害剤ミックス4μL、およびキットに含まれていた20×T7 RNAポリメラーゼ2μLと混合して、混合物を37℃で5時間反応させた。反応後、DEPC処理水60μLを反応溶液に添加し、次に、調製され標識されたcRNAを、RNeasy Miniキットを使用して添付のプロトコールに従って精製した。
(3)標識cRNAの断片化
5×断片化バッファー(200mMのトリス−酢酸pH8.1(Sigmaによって作製された)、500mMの酢酸カリウム(Sigmaによって作製された)、および150mMの酢酸マグネシウム(Sigmaによって作製された))8μLを、各標識cRNA20μgを含有する溶液に添加することによって得られた反応溶液40マイクロリットルを、94℃で35分間加熱し、次に氷上に置いた。これによって、標識RNAを断片化した。
(4)断片化cRNAおよびプローブアレイのハイブリダイゼーション
各断片化cRNA40マイクロリットルを、5nMのControl Oligo B2(Amershamによって作製された)4μL、100×Control cRNAカクテル4μL、ニシン精子DNA(Promega KK.によって作製された)40μg、アセチル化BSA(Gibco−BRLによって作製された)200μg、2×MESハイブリダイゼーションバッファー(200mMのMES、2M[Na+]、40mMのEDTA、0.02%Tween 20(Pierceによって作製された)、pH6.5〜6.7)200μL、およびDEPC処理水144μLと混合して、ハイブリダイゼーションカクテル400μLを得た。得られたハイブリダイゼーションカクテルを、それぞれ99℃で5分間加熱し、さらに45℃で5分間加熱した。加熱後、それを室温において14,000rpmで5分間遠心分離して、ハイブリダイゼーションカクテル上清を得た。
一方、1×MESハイブリダイゼーションバッファーを充填したヒトゲノムHG133AおよびBプローブアレイ(Affymetrix,Inc.によって作製された)を、ハイブリダイゼーションオーブン内で、45℃において60rpmで10分間回転させ、次に1×MESハイブリダイゼーションバッファーを除去して、プローブアレイを調製した。先で得られたハイブリダイゼーションカクテル上清200マイクロリットルを、それぞれプローブアレイに添加し、ハイブリダイゼーションオーブン内で、45℃において60rpmで16時間回転させて、断片化cRNAとハイブリダイズしたプローブアレイを得た。
(5)プローブアレイの染色
先で得られたハイブリダイズしたプローブアレイのそれぞれからハイブリダイゼーションカクテルを回収し取り出し、次に非ストリンジェント洗浄バッファー(6×SSPE(20×SSPE(Nacalai Tesque,Inc.によって作製された)の希釈物)、0.01%Tween 20、および0.005%Antifoam0−30(Sigmaによって作製された))を充填した。次に、断片化cRNAとハイブリダイズしたプローブアレイを、Gene Chip Fluidics Station 400(Affymetrix,Inc.によって作製された)の所定位置に設置し、そこで非ストリンジェント洗浄バッファーおよびストリンジェント洗浄バッファー(100mMのMES、0.1MのNaCl、および0.01%Tween 20)を入れる。次に、染色プロトコールEuKGE−WS2に従って、染色を、一次溶液(10μg/mLのストレプトアビジンフィコエリトリン(SAPE)(Molecular Probeによって作製された)、2mg/mLのアセチル化BSA、100mMのMES、1MのNaCl(Ambionによって作製された)、0.05%Tween 20、および0.005%Antifoam 0−30)および二次染色溶液(100μg/mLのヤギIgG(Sigmaによって作製された)、3μg/mLのビオチン化抗ストレプトアビジン抗体(Vector Laboratoriesによって作製された)、2mg/mLのアセチル化BSA、100mMのMES、1MのNaCl、0.05%Tween 20、および0.005%Antifoam 0−30)を使用して行った。
(6)プローブアレイのスキャンおよび(7)遺伝子発現分析
染色プローブアレイのそれぞれを、HP遺伝子アレイスキャナー(Affymetrix,Inc.によって作製された)に付して、染色パターンを読み取った。染色パターンに基づいて、プローブアレイ上の遺伝子発現を、Gene Chip Workstation System(Affymetrix,Inc.によって作製された)によって分析した。次に、遺伝子発現の正規化および比較分析を、分析プロトコールに従って行った。
この実験によって、AKR1B1、1B10、1C1、1C2、および1C3が、A549およびH460において高度に発現されたことが示された(図14)。
(実施例17 代謝阻害剤による培養細胞における2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの細胞内濃度の上昇)
A549細胞またはH460細胞を、96ウェル培養プレート(Corning Inc.によって作製された)上に2×104個/ウェルで播種し、次にインキュベーター内で、37℃において5%二酸化炭素雰囲気下で48時間培養した。その後、それらを、最終濃度1.0μmol/Lでの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンと共に、かつ30μmol/Lまたは100μmol/Lのメフェナム酸またはフルフェナム酸の存在下または非存在下で2時間培養し、次にPBSで洗浄した。その後、80%メタノールを各ウェルに添加して、細胞溶解物を得た。細胞溶解物を、LC−MS/MSを使用して分析して、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの細胞内濃度を決定した。
A549細胞またはH460細胞を、96ウェル培養プレート(Corning Inc.によって作製された)上に2×104個/ウェルで播種し、次にインキュベーター内で、37℃において5%二酸化炭素雰囲気下で48時間培養した。その後、それらを、最終濃度1.0μmol/Lでの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンと共に、かつ30μmol/Lまたは100μmol/Lのメフェナム酸またはフルフェナム酸の存在下または非存在下で2時間培養し、次にPBSで洗浄した。その後、80%メタノールを各ウェルに添加して、細胞溶解物を得た。細胞溶解物を、LC−MS/MSを使用して分析して、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの細胞内濃度を決定した。
この実験によって、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの細胞内濃度が、メフェナム酸またはフルフェナム酸の存在下で上昇したことが示された(図15)。
(実施例18 代謝阻害剤による培養細胞における2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの細胞傷害性効果の改善)
A549細胞またはH460細胞を、96ウェル培養プレート(Corning)上に2×104個/ウェルで播種し、次にインキュベーター内で、37℃において5%二酸化炭素雰囲気下で48時間培養した。2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを、最終濃度が1.0μmol/Lになるように、各ウェルに添加した。その後、それらを試験化合物(最終濃度として30μmol/Lのフルフェナム酸、100μmol/Lのフルフェナム酸、または100μmol/Lのメフェナム酸)の存在下または非存在下で6時間培養し、Prest Blue(Life Technologies)を添加し、次に1〜2時間インキュベートした。インキュベーション後、570nmにおける吸光度を測定して、細胞傷害を評価した。細胞を添加しなかったウェルの吸光度(Aブランク)を、バックグラウンドとして定義し、細胞生存率を、各ウェルの吸光度(A試料)からバックグラウンド吸光度を減算することによって得られた値に100を掛けることによって得られた値を、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンでも代謝阻害剤でも処理しなかった細胞を含有していたウェルの値(A対照)からAブランクを減算することによって得られた値で割る次式を使用して算出した。
A549細胞またはH460細胞を、96ウェル培養プレート(Corning)上に2×104個/ウェルで播種し、次にインキュベーター内で、37℃において5%二酸化炭素雰囲気下で48時間培養した。2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを、最終濃度が1.0μmol/Lになるように、各ウェルに添加した。その後、それらを試験化合物(最終濃度として30μmol/Lのフルフェナム酸、100μmol/Lのフルフェナム酸、または100μmol/Lのメフェナム酸)の存在下または非存在下で6時間培養し、Prest Blue(Life Technologies)を添加し、次に1〜2時間インキュベートした。インキュベーション後、570nmにおける吸光度を測定して、細胞傷害を評価した。細胞を添加しなかったウェルの吸光度(Aブランク)を、バックグラウンドとして定義し、細胞生存率を、各ウェルの吸光度(A試料)からバックグラウンド吸光度を減算することによって得られた値に100を掛けることによって得られた値を、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンでも代謝阻害剤でも処理しなかった細胞を含有していたウェルの値(A対照)からAブランクを減算することによって得られた値で割る次式を使用して算出した。
細胞生存率(%)=(A試料−Aブランク)×100/(A対照−Aブランク)
1.3μmol/Lの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを用いる単剤処理における、A549細胞およびH460細胞の両方の細胞の評価結果から、細胞生存率は、100%またはそれを超えた一方、100μmol/Lのフルフェナム酸またはメフェナム酸を添加することによって、細胞生存率が顕著に低下した。フルフェナム酸またはメフェナム酸との組み合わせによって、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの細胞傷害活性効果が増強されたことが見出された(図16)。
(実施例19 代謝阻害剤との組み合わせによる腫瘍担持マウスの血漿および腫瘍における2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの濃度変化)
以下の投与溶液(1)、(2)または(3)を、7週齢マウス(BALB/cAnNCrlCrlj、雌、日本チャールス・リバー株式会社)に、単回で経口投与した。
以下の投与溶液(1)、(2)または(3)を、7週齢マウス(BALB/cAnNCrlCrlj、雌、日本チャールス・リバー株式会社)に、単回で経口投与した。
(1)100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
(2)100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよび100mg/kgのメフェナム酸
(3)100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよび300mg/kgのメフェナム酸
血液を、投与2、6、および16時間後に収集し、血液を遠心分離して血漿を得た。メタノールを、メタノール最終濃度が80%になるように血漿に添加し、次に遠心分離した。さらに、タンパク質除去処理を、フィルターを介して濾過することによって行い、次に2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを、LC−MS/MS(API4000、AB SCIEX)を使用して検出し、定量した。一方、腫瘍塊を、血液収集と同時に収集し、腫瘍における2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを検出し、定量した。
評価結果から、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの単剤投与群と比較して、メフェナム酸と組み合わせた群において、血漿中2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの濃度がより高かったことが見出された(図17)。さらに腫瘍中濃度では、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの濃度は、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの単剤群よりも、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンと300mg/kgのメフェナム酸を組み合わせた群においてより高かった(図17)。
(実施例20 がん担持マウスの血漿における代謝阻害剤との組み合わせによる2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの濃度変化)
以下の投与溶液(1)または(2)を、8週齢マウス(BALB/cAnNCrlCrlj、雌、日本チャールス・リバー株式会社)に、単回で経口投与した。
以下の投与溶液(1)または(2)を、8週齢マウス(BALB/cAnNCrlCrlj、雌、日本チャールス・リバー株式会社)に、単回で経口投与した。
(1)100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
(2)100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよび25mg/kgのスリンダク
投与2時間後に、血液を収集し、次に遠心分離して血漿を得た。メタノールを、メタノール最終濃度が80%になるように血漿に添加し、次に遠心分離した。さらに、タンパク質除去処理を、フィルターを介して濾過することによって行い、次に2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを、LC−MS/MS(API4000、AB SCIEX)を使用して検出し、定量した。
この実験によって、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの単剤投与群と比較して、スリンダクと組み合わせた群において、血漿中2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン濃度がより高かったことが示された(図18)。
(実施例21 腫瘍担持マウスにおける2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンとメフェナム酸の組み合わせによる抗腫瘍効果)
個体1匹当たり5×106個のA549細胞を、5週齢マウス(BALB/cAnNCrlCrlj、雄、Charles River Laboratories Japan社)の右腹部に移植した。1週間後、以下の投与溶液(1)、(2)、(3)、(4)または(5)を、単回で経口投与した。
個体1匹当たり5×106個のA549細胞を、5週齢マウス(BALB/cAnNCrlCrlj、雄、Charles River Laboratories Japan社)の右腹部に移植した。1週間後、以下の投与溶液(1)、(2)、(3)、(4)または(5)を、単回で経口投与した。
(1)100mg/kgのメフェナム酸
(2)30mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
(3)100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
(4)30mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよび100mg/kgのメフェナム酸
(5)100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよび100mg/kgのメフェナム酸
投与溶液または薬剤を含んでいない投与溶液を、5日間連続的に投与し、次に薬物適用を2日間中止し、再び5日間連続投与を行うスケジュールに従って、1日1回経口投与した。腫瘍塊の長軸および短軸を、ノギスによって、2〜5日間間隔で測定し、腫瘍体積を、式:(短軸)2×(長軸)/2に代入することによって算出した。
単剤としてのメフェナム酸は、抗腫瘍活性を有していないが、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびメフェナム酸を併用することによって、単剤としての2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンと比較して、抗腫瘍活性が著しく改善された(図19)。
(実施例22 腫瘍担持マウスにおける2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンとスリンダクの組み合わせによる抗腫瘍効果)
個体1匹当たり8×106個のSW480細胞を、雌胸腺欠損ヌードマウスに皮下移植し、腫瘍を触知できるまで成長させた。腫瘍が約200mm3に達した時点から、以下の投与溶液(1)、(2)、(3)、または(4)を、1日1回経口投与した。腫瘍体積を、投与期間中、定期的に測定した。
個体1匹当たり8×106個のSW480細胞を、雌胸腺欠損ヌードマウスに皮下移植し、腫瘍を触知できるまで成長させた。腫瘍が約200mm3に達した時点から、以下の投与溶液(1)、(2)、(3)、または(4)を、1日1回経口投与した。腫瘍体積を、投与期間中、定期的に測定した。
(1)ビヒクル
(2)100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
(3)25mg/kgのスリンダク
(4)100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよび25mg/kgのスリンダク
投与溶液または薬剤を含んでいない投与溶液を、毎日連続的に投与した。腫瘍塊の長軸および短軸を、ノギスによって、2〜3日間間隔で測定し、腫瘍体積を、式:(短軸)2×(長軸)/2に代入することによって算出した。
単剤としてのスリンダクは、抗腫瘍活性を有していないが、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクを併用することによって、単剤としての2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンと比較して、抗腫瘍活性が著しく改善された(図20)。
(実施例23 SW480マウスモデルにおける2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンとスリンダクの組み合わせによる抗腫瘍効果)
4週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス(nu/nu;Taconic Biosciences)を、研究を開始する前に、動物飼育施設に少なくとも7日間馴化させた。マウスに、ヒトSW480細胞(全8×106個/動物)を皮下接種した。腫瘍が確立したら(腫瘍体積およそ200mm3)、動物を5つの処置群に無作為化し、以下の投与溶液(1)、(2)、(3)、または(4)を、1日1回経口投与した。腫瘍体積を、投与期間中、定期的に測定した。
4週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス(nu/nu;Taconic Biosciences)を、研究を開始する前に、動物飼育施設に少なくとも7日間馴化させた。マウスに、ヒトSW480細胞(全8×106個/動物)を皮下接種した。腫瘍が確立したら(腫瘍体積およそ200mm3)、動物を5つの処置群に無作為化し、以下の投与溶液(1)、(2)、(3)、または(4)を、1日1回経口投与した。腫瘍体積を、投与期間中、定期的に測定した。
(1)ビヒクル(対照として)
(2)カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)/Tween中100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)
(3)CMC/Tween中25mg/kgのスリンダク
(4)CMC/Tween中100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよび25mg/kgのスリンダク
単剤としてのスリンダクは、抗腫瘍活性を有していないが、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクを併用することによって、単剤としての2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンまたはスリンダクあるいは対照と比較して、抗腫瘍活性が著しく改善された(図21)。
(実施例24 CT26同系マウスモデルにおける2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンとスリンダクの組み合わせによる抗腫瘍効果)
7週齢の雌Balb/Cマウス(Taconic Biosciences)を、研究を開始する前に、動物飼育施設に少なくとも7日間馴化させた。マウスに、ヒトCT26細胞(3×105個の細胞/動物)を皮下接種した。腫瘍が確立したら(腫瘍体積およそ80〜100mm3)、動物を5つの処置群に無作為化し、以下の投与溶液(1)、(2)、(3)、または(4)を、9日間、1日1回経口投与した。腫瘍体積を、投与期間中、定期的に測定した。
7週齢の雌Balb/Cマウス(Taconic Biosciences)を、研究を開始する前に、動物飼育施設に少なくとも7日間馴化させた。マウスに、ヒトCT26細胞(3×105個の細胞/動物)を皮下接種した。腫瘍が確立したら(腫瘍体積およそ80〜100mm3)、動物を5つの処置群に無作為化し、以下の投与溶液(1)、(2)、(3)、または(4)を、9日間、1日1回経口投与した。腫瘍体積を、投与期間中、定期的に測定した。
(1)ビヒクル(対照として)
(2)カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)/Tween中100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)
(3)CMC/Tween中25mg/kgのスリンダク
(4)CMC/Tween中100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよび25mg/kgのスリンダク
単剤としてのスリンダクは、抗腫瘍活性を有していないが、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクを併用することによって、単剤としての2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンまたはスリンダクあるいは対照と比較して、抗腫瘍活性が著しく改善され(図22A)、試験被験体は、著しい体重減少を示さなかった(図22B)。
(実施例25 実施例24から得られた腫瘍組織の免疫蛍光染色)
固定試料:実施例24のマウスから回収した腫瘍組織の一部を、3.7%中性緩衝化ホルムアルデヒド中4℃で終夜固定し、次にパラフィン包埋し、約5ミクロンに切断し、正に帯電したスライド上に取り付けた。腫瘍組織または対照組織を含むスライドをベーキングし、脱パラフィンし、10mMのクエン酸ナトリウム(PH6.0)中で10分間インキュベートした。抗原を賦活化した後、スライドを、それぞれ一次抗体P−STAT3(ウサギ、Cell Signaling、1:100)、β−カテニン(マウス、santa cruz、1:400)またはCD3(ウサギ、abcam、1:100)を用いて4℃で終夜プローブし、次にAlexa Fluor蛍光色素コンジュゲート二次抗体(1:500、Invitrogen)を用いてプローブした。DAPI入りProLong封入剤(Invitrogen)を用いてスライドをマウントした後、スライドを、Zeiss蛍光顕微鏡下で20倍対物レンズを用いて調査し、Zenソフトウェアで分析した。
固定試料:実施例24のマウスから回収した腫瘍組織の一部を、3.7%中性緩衝化ホルムアルデヒド中4℃で終夜固定し、次にパラフィン包埋し、約5ミクロンに切断し、正に帯電したスライド上に取り付けた。腫瘍組織または対照組織を含むスライドをベーキングし、脱パラフィンし、10mMのクエン酸ナトリウム(PH6.0)中で10分間インキュベートした。抗原を賦活化した後、スライドを、それぞれ一次抗体P−STAT3(ウサギ、Cell Signaling、1:100)、β−カテニン(マウス、santa cruz、1:400)またはCD3(ウサギ、abcam、1:100)を用いて4℃で終夜プローブし、次にAlexa Fluor蛍光色素コンジュゲート二次抗体(1:500、Invitrogen)を用いてプローブした。DAPI入りProLong封入剤(Invitrogen)を用いてスライドをマウントした後、スライドを、Zeiss蛍光顕微鏡下で20倍対物レンズを用いて調査し、Zenソフトウェアで分析した。
凍結試料:実施例24のマウスから回収した腫瘍組織の一部を、液体窒素中で瞬間凍結させ、OCT(Leica)に包埋し、約6ミクロンに切断し、正に帯電したスライド上に取り付けた。組織を、アセトン中−20℃で1分間固定した。PBS中で再湿潤化させた後、スライドを、それぞれ一次抗体CD8(ラット、santa cruz、1:100)およびCD3(ウサギ、abcam、1:100)を用いて4℃で終夜プローブし、次にAlexa Fluor蛍光色素コンジュゲート二次抗体(1:500、Invitrogen)を用いてプローブした。DAPI入りProLong封入剤(Invitrogen)を用いてスライドをマウントした後、スライドを、Zeiss蛍光顕微鏡下で20倍対物レンズを用いて調査し、Zenソフトウェアで分析した。
図23に示されている通り、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクの組み合わせによって、腫瘍組織におけるp−STAT3およびβ−カテニンの発現の阻害が増強された。さらに、図26〜28に示されている通り、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクの組み合わせによって、驚くべきことに、腫瘍組織におけるT細胞(CD3+およびCD8+の両方)浸潤が改善された。
(実施例26 実施例24から得られた腫瘍組織における浸潤性T細胞のFACS分析)
実施例24のマウスから回収した腫瘍組織の一部を、コラゲナーゼI(100U/mL)を含有するDMEM培地中、37℃で30分間、単細胞になるまで消化させた。デブリおよび赤血球を、製造者の提案に従って、Lympholyte−Mを用いて腫瘍組織混合物から除去した。死細胞を、Zombie NIR染料(Invitrogen、細胞100ul中1μLを添加する)およびFcブロッキング(以下の表を参照)で標識化した後、細胞を、T細胞表面マーカー抗体(CD3、CD8a、およびCD4、以下の表に示されている通り)と共にインキュベートした。染色した細胞を、BD FACS分析機によって分析した。Zombie NIR染料に陰性である生細胞を、T細胞マーカー染色についてさらに分析した。T細胞−−−−−CD3+;細胞傷害性T細胞−−−−−−CD3+かつCD8+。群間差の統計的有意性を、独立スチューデントt検定を用いてMicrosoft Excelを使用して決定した。P値<0.05を有意とみなした。
実施例24のマウスから回収した腫瘍組織の一部を、コラゲナーゼI(100U/mL)を含有するDMEM培地中、37℃で30分間、単細胞になるまで消化させた。デブリおよび赤血球を、製造者の提案に従って、Lympholyte−Mを用いて腫瘍組織混合物から除去した。死細胞を、Zombie NIR染料(Invitrogen、細胞100ul中1μLを添加する)およびFcブロッキング(以下の表を参照)で標識化した後、細胞を、T細胞表面マーカー抗体(CD3、CD8a、およびCD4、以下の表に示されている通り)と共にインキュベートした。染色した細胞を、BD FACS分析機によって分析した。Zombie NIR染料に陰性である生細胞を、T細胞マーカー染色についてさらに分析した。T細胞−−−−−CD3+;細胞傷害性T細胞−−−−−−CD3+かつCD8+。群間差の統計的有意性を、独立スチューデントt検定を用いてMicrosoft Excelを使用して決定した。P値<0.05を有意とみなした。
図24A〜24Hに示されている通り、対照群のCT26腫瘍において、腫瘍浸潤性T細胞(細胞傷害性T細胞を含む)が高レベルで存在し(例えば、図24Aおよび24E)、アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクの組み合わせは、腫瘍浸潤性CD8+T細胞およびCD4+T細胞の総数を増大し(例えば、図24H)、T細胞CD3+/CD4+比は、アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクの組み合わせによって影響を受けなかった。
さらに、図25Aに示されている通り、CD3+細胞を全生細胞に正規化すると、浸潤性T細胞(CD3+)は、対照で処置した場合よりも、アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクで処置した被験体において有意に高かったことが見出された。図25Bに示されている通り、CD3+CD8+細胞を全生細胞に正規化すると、浸潤性細胞傷害性T細胞は、対照で処置した場合よりも、アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクで処置した被験体において有意に高かったことが見出された。
(実施例27 Apcmin+/−マウスモデルにおける2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンとスリンダクの組み合わせによる抗腫瘍効果)
ApcMin+/−C57BL/6マウス。C57BL/6JバックグラウンドのApcMin/+マウスを、最初にJackson Laboratory(Bar Harbor、ME)から得、野生型(wt)C57BL/6Jマウスと自家繁殖させてApcMin/+を生成した。
ApcMin+/−C57BL/6マウス。C57BL/6JバックグラウンドのApcMin/+マウスを、最初にJackson Laboratory(Bar Harbor、ME)から得、野生型(wt)C57BL/6Jマウスと自家繁殖させてApcMin/+を生成した。
図29に示されている結果について、8〜9週齢のApcMin/+マウスを、以下に示されている通り、以下の投与溶液(1)、(2)、(3)、または(4)を用いて、19日間、1日1回経口で処置した。体重および臨床徴候を、処置の経過を通してモニタリングした。処置の19日目に、動物を屠殺した。腸を長手方向に切開し、メチレンブルーで染色した。腫瘍の数およびサイズを、実体顕微鏡を使用して10倍の拡大率で記録した。
(1)ビヒクル(対照として)
(2)カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)/Tween中100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)
(3)CMC/Tween中25mg/kgのスリンダク
(4)CMC/Tween中100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよび25mg/kgのスリンダク
図30に示されている結果について、16〜17週齢のApcMin/+マウスを、以下に示されている通り、以下の投与溶液(1)、(2)、(3)、または(4)を用いて、12日間、1日1回経口で処置した。体重および臨床徴候を、処置の経過を通してモニタリングした。処置の12日目に、動物を屠殺した。腸を長手方向に切開し、メチレンブルーで染色した。腫瘍の数およびサイズを、実体顕微鏡を使用して10倍の拡大率で記録した。
(1)ビヒクル(対照として)
(2)カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)/Tween中100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(BBI608)
(3)CMC/Tween中25mg/kgのスリンダク
(4)CMC/Tween中100mg/kgの2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよび25mg/kgのスリンダク
統計的分析。Prismソフトウェア(GraphPad)を使用して、腫瘍数を分析し、独立スチューデントt検定を適用することによって群間差の統計的有意性を決定した。P値<0.05を有意とみなした。
図29に示されている通り、マウスを8〜9週齢のときに処置した場合、単剤としての2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクの投与によって、大型腫瘍(>0.5mm)の数が減少し、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクの組み合わせによって、マウス1匹あたりの大型腫瘍(>0.5mm)の数がさらに減少した。さらに、単剤としての2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクの投与では、小型腫瘍(<0.5mm)の数は減少しなかったように見えるが、それらの組み合わせでは、小型腫瘍の発生が有意に減少した。
図30に示されている通り、マウスを16〜17週齢のときに処置した場合、単剤としての2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクの投与によって、マウス1匹あたりの腫瘍の数が減少し、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクの組み合わせによって、マウス1匹あたりの腫瘍の数がさらに減少した。
(実施例28 実施例27から得られた組織の免疫蛍光染色)
凍結試料:実施例27のマウスから回収した結腸ポリープを、液体窒素中で瞬間凍結させ、OCT(Leica)に包埋し、約6ミクロンに切断し、正に帯電したスライド上に取り付けた。組織を、CD3およびCD8染色のために、アセトン中−20℃で1分間固定し、3.7%中性緩衝化ホルムアルデヒド中4℃で15分間固定し、P−STAT3およびβ−カテニン染色のためにメタノールで−20℃において透過処理した。PBS中で再湿潤化させた後、スライドを、それぞれ一次抗体P−STAT3(ウサギ、Cell Signaling、1:100)およびβ−カテニン(マウス、santa cruz、1:400)、またはCD8(ラット、santa cruz、1:100)およびCD3(ウサギ、abcam、1:100)を用いて4℃で終夜プローブし、次にAlexa Fluor蛍光色素コンジュゲート二次抗体(1:500、Invitrogen)を用いてプローブした。DAPI入りProLong封入剤(Invitrogen)を用いてスライドをマウントした後、スライドを、Zeiss蛍光顕微鏡下で20倍対物レンズを用いて調査し、Zenソフトウェアで分析した。
凍結試料:実施例27のマウスから回収した結腸ポリープを、液体窒素中で瞬間凍結させ、OCT(Leica)に包埋し、約6ミクロンに切断し、正に帯電したスライド上に取り付けた。組織を、CD3およびCD8染色のために、アセトン中−20℃で1分間固定し、3.7%中性緩衝化ホルムアルデヒド中4℃で15分間固定し、P−STAT3およびβ−カテニン染色のためにメタノールで−20℃において透過処理した。PBS中で再湿潤化させた後、スライドを、それぞれ一次抗体P−STAT3(ウサギ、Cell Signaling、1:100)およびβ−カテニン(マウス、santa cruz、1:400)、またはCD8(ラット、santa cruz、1:100)およびCD3(ウサギ、abcam、1:100)を用いて4℃で終夜プローブし、次にAlexa Fluor蛍光色素コンジュゲート二次抗体(1:500、Invitrogen)を用いてプローブした。DAPI入りProLong封入剤(Invitrogen)を用いてスライドをマウントした後、スライドを、Zeiss蛍光顕微鏡下で20倍対物レンズを用いて調査し、Zenソフトウェアで分析した。
図31に示されている通り、単剤としての2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクとの組み合わせの投与によって、p−STAT3の発現が有意に低減され、単剤としての2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダク、ならびにそれら2つの組み合わせの投与によって、β−カテニンの発現が低減した。
図32に示されている通り、APCmin+/−マウスの腫瘍は、浸潤性T細胞(CD3+)を有しているように見えたが、それらのごく一部は、CD8+T細胞(細胞傷害性T細胞)であり、単剤としての2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクは、浸潤性CD8+T細胞をわずかに増大し、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよびスリンダクの組み合わせは、実質的に、浸潤性CD8+T細胞をさらに増大した。
いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、本開示の組み合わせは、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの薬物動態および薬力学を改善し、その抗腫瘍効果を増強するように見え、したがって、がんを防止および/または処置するには、より少ない投与量またはより少ない投与回数の2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンしか必要としない場合がある。
本開示の多くの特色および利点は、詳細な明細書から明らかになり、したがって、添付の特許請求の範囲によって、本開示の真の精神および範囲内に含まれる本開示のすべてのこのような特色および利点が包含されることが意図される。さらに、当業者は数々の改変および変更に容易に気付くはずなので、例示され記載されている正確な構成および操作に本開示が限定されることは望ましくなく、したがって、あらゆる適切な改変および等価物は、本開示の範囲内に含まれ得る。
さらに当業者は、本開示のいくつかの目的を行うために、本開示が基づく概念を、他の医薬組成物および医薬錠剤を設計するためのベースとして容易に使用できることを理解されよう。したがって、特許請求の範囲は、先の説明によって制限されることを意図されない。
Claims (74)
- 式(I)
少なくとも1種の結合剤、
少なくとも1種の崩壊剤、
少なくとも1種の他の賦形剤、ならびに
少なくとも1種の滑沢剤および少なくとも1種の界面活性剤から選択される少なくとも1種の構成成分
を含む、医薬組成物。 - 前記少なくとも1種の構成成分が、少なくとも1種の界面活性剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物が、治療有効量で存在する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の結合剤が、Kollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)であり、
前記少なくとも1種の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムであり、
少なくとも1種の薬学的賦形剤が、マンニトールであり、
前記少なくとも1種の界面活性剤が、ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)である、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約5wt%〜約25wt%の範囲の量であり、
前記Kollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)が、約5wt%〜約25wt%の範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約5wt%〜約25wt%の範囲の量であり、
前記マンニトールが、約20wt%〜約60wt%の範囲の量であり、
前記ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)が、約1wt%〜約20wt%の範囲の量である、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約10wt%〜約20wt%の範囲の量であり、
前記Kollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)が、約10wt%〜約20wt%の範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約10wt%〜約20wt%の範囲の量であり、
前記マンニトールが、約35wt%〜約45wt%の範囲の量であり、
前記ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)が、約5wt%〜約12wt%の範囲の量である、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約16.7wt%の量であり、
前記Kollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)が、約16.7wt%の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約16.7wt%の量であり、
前記マンニトールが、約41.67wt%の量であり、
前記ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)が、約8.33wt%の量である、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約30mg〜約130mgの範囲の量であり、
前記Kollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)が、約30mg〜約130mgの範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約30mg〜約130mgの範囲の量であり、
前記マンニトールが、約100mg〜約300mgの範囲の量であり、
前記ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)が、約5mg〜約75mgの範囲の量である、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約60mg〜約100mgの範囲の量であり、
前記Kollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)が、約60mg〜約100mgの範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約60mg〜約100mgの範囲の量であり、
前記マンニトールが、約150mg〜約250mgの範囲の量であり、
前記ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)が、約20mg〜約60mgの範囲の量である、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約80mgの量であり、
前記Kollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)が、約80mgの量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約80mgの量であり、
前記マンニトールが、約200mgの量であり、
前記ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)が、約40mgの量である、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約5wt%〜約25wt%の範囲の量であり、
前記Kollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)が、約5wt%〜約25wt%の範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約15wt%〜約55wt%の範囲の量であり、
前記マンニトールが、約5wt%〜約25wt%の範囲の量であり、
前記ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)が、約5wt%〜約25wt%の範囲の量である、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約10wt%〜約20wt%の範囲の量であり、
前記Kollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)が、約10wt%〜約20wt%の範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約25wt%〜約40wt%の範囲の量であり、
前記マンニトールが、約10wt%〜約20wt%の範囲の量であり、
前記ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)が、約10wt%〜約20wt%の範囲の量である、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約16.7wt%の量であり、
前記Kollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)が、約16.7wt%の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約33.33wt%の量であり、
前記マンニトールが、約16.7wt%の量であり、
前記ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)が、約16.7wt%の量である、
請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約30mg〜約130mgの範囲の量であり、
前記Kollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)が、約30mg〜約130mgの範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約50mg〜約250mgの範囲の量であり、
前記マンニトールが、約30mg〜約130mgの範囲の量であり、
前記ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)が、約30mg〜約130mgの範囲の量である、
請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約60mg〜約100mgの範囲の量であり、
前記Kollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)が、約60mg〜約100mgの範囲の量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約120mg〜約200mgの範囲の量であり、
前記マンニトールが、約60mg〜約100mgの範囲の量であり、
前記ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)が、約60mg〜約100mgの範囲の量である、
請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約80mgの量であり、
前記Kollidon VA 64(コポビドン/ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー)が、約80mgの量であり、
前記クロスカルメロースナトリウムが、約160mgの量であり、
前記マンニトールが、約80mgの量であり、
前記ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)が、約80mgの量である、
請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1種の構成成分が、少なくとも1種の滑沢剤である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物が、治療有効量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の結合剤が、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールであり、
前記少なくとも1種の崩壊剤が、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースから選択され、
少なくとも1種の充填剤が、微結晶性セルロースであり、
前記少なくとも1種の滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、
請求項1または18に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約25wt%〜約75wt%の範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約0.5wt%〜約5wt%の範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約5wt%〜約25wt%の範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約15wt%〜約45wt%の範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約0.1wt%〜約2wt%の範囲の量である、
請求項1、18および19のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約40wt%〜約60wt%の範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約1wt%〜約4wt%の範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約10wt%〜約20wt%の範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約22wt%〜約37wt%の範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約0.5wt%〜約1wt%の範囲の量である、
請求項1および18〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約50.0wt%の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約3.0wt%の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約15.0wt%の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約31.0wt%の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約1.0wt%の量である、
請求項1および18〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約30mg〜約130mgの範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約3mg〜約6mgの範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約16mg〜約32mgの範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約35mg〜約65mgの範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約0.5mg〜約2mgの範囲の量である、
請求項1および18〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約50mg〜約100mgの範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約4mg〜約5mgの範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約20mg〜約28mgの範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約45mg〜約55mgの範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約1mg〜約2mgの範囲の量である、
請求項1および18〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約80.0mgの量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約4.8mgの量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約24.0mgの量であり、
前記微結晶性セルロースが、約49.6mgの量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約1.6mgの量である、
請求項1および18〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記化合物の量に対して、約0.1wt%〜約2wt%の範囲の量のラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項1および18〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物が、約20wt%〜約80wt%の範囲の量であり、
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、約0.1wt%〜約2wt%の範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約0.5wt%〜約3wt%の範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約5wt%〜約25wt%の範囲の量であり、
前記カルボキシメチルデンプンナトリウムが、約1wt%〜約7wt%の範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約15wt%〜約40wt%の範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約0.1wt%〜約2wt%の範囲の量である、
請求項1および18〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約40wt%〜約60wt%の範囲の量であり、
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、約0.35wt%〜約0.65wt%の範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約1wt%〜約2wt%の範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約10wt%〜約20wt%の範囲の量であり、
前記カルボキシメチルデンプンナトリウムが、約3wt%〜約5wt%の範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約22wt%〜約32wt%の範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約0.5wt%〜約1wt%の範囲の量である、
請求項1および18〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約50.0wt%の量であり、
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、約0.5wt%の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約2.0wt%の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約15.0wt%の量であり、
前記カルボキシメチルデンプンナトリウムが、約4.0wt%の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約27.5wt%の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約1.0wt%の量である、
請求項1および18〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約30mg〜約130mgの範囲の量であり、
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、約0.1mg〜約2mgの範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約1mg〜約5mgの範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約10mg〜約40mgの範囲の量であり、
前記カルボキシメチルデンプンナトリウムが、約4mg〜約9mgの範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約30mg〜約60mgの範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約0.5mg〜約2mgの範囲の量である、
請求項1および18〜29のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約50mg〜約100mgの範囲の量であり、
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、約0.5mg〜約1mgの範囲の量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約2mg〜約4mgの範囲の量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約20mg〜約30mgの範囲の量であり、
前記カルボキシメチルデンプンナトリウムが、約5mg〜約7mgの範囲の量であり、
前記微結晶性セルロースが、約40mg〜約50mgの範囲の量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約1mg〜約2mgの範囲の量である、
請求項1および18〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、約80.0mgの量であり、
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、約0.8mgの量であり、
前記部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、約3.2mgの量であり、
前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、約24.0mgの量であり、
前記カルボキシメチルデンプンナトリウムが、約6.4mgの量であり、
前記微結晶性セルロースが、約44.0mgの量であり、
前記ステアリン酸マグネシウムが、約1.6mgの量である、
請求項1および18〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、微粒子化されている、請求項1〜32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- がんを処置および/または防止するための組み合わせであって、
(a)2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される溶媒和物を含む、第1の薬剤、ならびに
(b)代謝阻害剤、輸送体阻害剤、およびそれらの組み合わせである、少なくとも1種の第2の薬剤
を含む、組み合わせ。 - 前記代謝阻害剤が、還元酵素阻害剤、酸化酵素阻害剤、または結合酵素阻害剤である、請求項34に記載の組み合わせ。
- 前記代謝阻害剤が、還元酵素阻害剤である、請求項34または35に記載の組み合わせ。
- 前記還元酵素阻害剤が、アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)、カルボニル還元酵素阻害剤(CR阻害剤)、アルデヒド還元酵素阻害剤(ALR阻害剤)、アルドース還元酵素阻害剤(AR阻害剤)、またはそれらの組み合わせである、請求項36に記載の組み合わせ。
- 前記還元酵素阻害剤が、アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)である、請求項36または37に記載の組み合わせ。
- 前記還元酵素阻害剤が、カルボニル還元酵素阻害剤(CR阻害剤)である、請求項36または37に記載の組み合わせ。
- 前記還元酵素阻害剤が、アルデヒド還元酵素阻害剤(ALR阻害剤)である、請求項36または37に記載の組み合わせ。
- 前記還元酵素阻害剤が、アルドース還元酵素阻害剤(AR阻害剤)である、請求項36または37に記載の組み合わせ。
- 前記アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)が、アルド−ケト還元酵素阻害効果を有する非ステロイド系抗炎症薬である、請求項38に記載の組み合わせ。
- 前記アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)が、アルド−ケト還元酵素阻害効果を有するステロイド系薬剤である、請求項38に記載の組み合わせ。
- 前記アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)が、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、クロベタゾール、メクロフェナム酸、ベンズブロマロン、エチニルエストラジオール、クロベタゾン、ダプソン、スリンダク、アセトヘキサミド、クロルプロマジン、ピオグリタゾン、グリベンクラミド、ロサルタン、イフェンプロジル、ケトコナゾール、サルメテロール、酢酸メゲストロール、グリメピリド、またはそれらの組み合わせである、請求項38または42に記載の組み合わせ。
- 前記アルド−ケト還元酵素阻害剤(AKR阻害剤)が、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、スリンダク、またはそれらの組み合わせである、請求項38、42および44のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される溶媒和物、および非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を含む、組み合わせ。
- 前記NSAIDが、アスピリン(アセチルサリチル酸)、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、クロニキシン酸リシン、ハイパーフォリン、ゴマノハグサ、カルシトリオール(ビタミンD)、またはそれらの組み合わせである、請求項46に記載の組み合わせ。
- 前記NSAIDが、アスピリン、スリンダク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、またはそれらの組み合わせである、請求項46または47に記載の組み合わせ。
- 前記NSAIDが、スリンダクである、請求項46〜48のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 請求項1〜33のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項34〜49のいずれかに記載の組み合わせを含む、キット。
- がんを処置する方法であって、それを必要としている被験体に、請求項1〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項34〜49のいずれか一項に記載の組み合わせを投与するステップを含む、方法。
- 前記がんが、胃および胃食道腺癌、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、またはメラノーマである、請求項51に記載の方法。
- 前記がんが、結腸直腸腺癌である、請求項51または52に記載の方法。
- 前記がんが、難治性である、請求項51〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、再発性である、請求項51〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、転移性である、請求項51〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、活性化STAT3の発現と関連する、請求項51〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、核β−カテニンの過剰発現と関連する、請求項51〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、そのプロドラッグ、それらのうちのいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらのうちのいずれかの薬学的に許容される溶媒和物を投与するステップを含む、請求項51〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量が、10mg〜1000mgの範囲の総一日用量の2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンである、請求項51〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記総一日用量の2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンが、単回で、または2回もしくは3回で投与される、請求項51〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記総一日用量の2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンが、2回で別個に投与され、各用量が、約20mg〜約500mgである、請求項51〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記総一日用量の2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンが、2回で別個に投与され、各用量が、約80mg、約160mg、約240mg、約320mg、約400mg、約480mg、または約500mgである、請求項51〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、経口である、請求項51〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、皮膚がん、メラノーマ、血管肉腫、胃がん、胃腺癌、胃食道腺癌、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、腎細胞癌、肝細胞癌、子宮頸がん、子宮内膜がん、尿路上皮癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟組織肉腫、脳腫瘍、多発性骨髄腫、中皮腫、白血病、リンパ腫、真性赤血球増加症、骨髄腫、食道がん、甲状腺癌、胆道がん、絨毛上皮腫、乳児悪性固形腫瘍、または褐色細胞腫である、請求項51〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、メラノーマ、血管肉腫、胃腺癌、または肺がんである、請求項51〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、結腸直腸腺癌である、請求項51〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、卵巣がんである、請求項51〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、乳がんである、請求項51〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、肺がんである、請求項51〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、難治性がんである、請求項51〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、再発性がんである、請求項51〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、転移性がんである、請求項51〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、活性化STAT3の発現と関連する、請求項51〜73のいずれか一項に記載の方法。
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