JP2020511470A - リソソーム障害を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み入れられる2017年3月15日に出願された米国特許出願第62/471,741号および2017年5月17日に出願された米国特許出願第62/507,713号の、米国特許法第119条(e)項に基づく優先権の恩典を主張する。
本発明は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)によって授与された助成金第2R01-DK090058号および第PHS 7K23HL107755号のもとで、政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出されたものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、配列表を含む。2018年3月15日に作成された該ASCIIコピーは、20378-201753_SL.txtと名付けられ、サイズは109キロバイトである。
本発明は、全体として、正常に機能していない膜貫通型リソソームタンパク質に関連しているリソソーム病に関し、より具体的には、造血幹細胞および造血前駆細胞(HSPC)遺伝子療法によるこのような疾患の治療に関する。
リソソーム膜タンパク質は、内腔の酸性化、代謝産物の排出、分子モーターの動員、および他の細胞小器官との融合を含む、リソソームのライフサイクルのいくつかの非常に重要な段階で作用する。リソソーム蓄積症は、リソソーム機能の欠陥に起因する遺伝性代謝障害のグループである。リソソームは、細胞内部にある、酵素を含む嚢であり、大型分子を消化し、それらの断片を再利用のために細胞の他の部分に送る。このプロセスは、いくつかの不可欠な酵素を必要とする。これらの酵素のうちの1つが(例えば変異が原因で)欠陥を有している場合、大型分子は細胞内で蓄積し、最終的に細胞を死滅させる。
本発明は、コード性のヒトシスチノシン(CTNS)またはLAMP-2のcDNAおよび機能的プロモーターを含む自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターを、エクスビボで遺伝子修正された患者の自家造血幹細胞および造血前駆細胞(HSPC)に対して使用することができ、次いでこれらのHSPCを患者に再移植して彼らの骨髄に再定着させることができ、この骨髄が、患者の残りの人生の間、「健常」細胞の貯蔵所となるという知見に、ある程度基づいている。これらの細胞は、罹患している組織、脳、筋肉、心臓中へ動員され組み込まれて、それらを救済する。自家HSPCが、本明細書において例示的な実施例で使用されるが、当業者は、他のHSPC(例えば同種)も同様に有用であると思われることを認識するであろう。
下記アミノ酸配列(SEQ ID NO: 1)を提供する、GenBankアクセッション番号Y15924.1、ヒトCTNS遺伝子、エキソン3、隣接するイントロン領域および連結されたCDS:
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下記核酸配列(SEQ ID NO: 26)を提供する、GenBankアクセッション番号AY561849.1、ヒトLAMP-2C mRNA、全コード領域:
治療アプローチを試験するためのシスチン蓄積症の前臨床モデル
幹細胞治療アプローチを、シスチン蓄積症のマウスモデルであるCtns-/-マウスに試した。このマウスモデルは、欠陥シスチノシンを産生するように操作したものであり、したがって、リソソームの外にシスチンを適切に運び出すことができない。この欠陥により、シスチン蓄積症に特徴的なシスチン蓄積およびシスチン結晶の形成が起こる。シスチン蓄積は、出生時から存在し、年齢とともに増加する。元のCtns-/-マウスを戻し交配して純系のC57BL/6 Ctns-/-マウスを生じさせた。この純系C57BL/6 Ctns-/-マウスは、生化学的(血清中の尿素およびクレアチニンの増加)および組織学的に観察されるように、6ヶ月齢から腎臓機能不全を発症し、これらのマウスは18ヶ月目までに末期腎不全の状態になる。腎ファンコニー症候群もまた、6ヶ月齢前後に始まり(多尿、リン酸塩尿、およびタンパク尿)、近位尿細管細胞は脱分化しているようであり、シスチン蓄積症に罹患しているマウスおよびヒトで認められる典型的な「スワンネック変形」を示し、その結果、尿細管と結合していない糸球体が生じる。最終的に、Ctns-/-マウスの腎臓において、炎症細胞の大量の浸潤を観察することができる。Ctns-/-マウスはまた、罹患患者で観察されるものに類似した、角膜のシスチン結晶沈着を伴う眼の欠陥および甲状腺機能障害も発症する。
シスチン蓄積症に対するBMC移植、HSC移植、およびMSC移植の影響
シスチン蓄積症の状況において移植するための適切な細胞集団を明らかにするために、同系骨髄細胞(BMC)移植、Sca1+造血幹細胞(HSC)移植、および間葉系幹細胞(MSC)移植を2ヶ月齢の放射線照射済Ctns-/-マウスにおいて実施した。これらの細胞は、緑色蛍光タンパク質(GFP)トランスジェニック野生型(WT)マウスまたは対照としてのCtns-/-マウスのいずれかから単離した。移植後4ヶ月目に、疾患パラメーターの解析を行った。MSCが疾患に対して与える有益な影響は、短期間で限定されたものに過ぎなかった。対照的に、WT BMC処置マウスおよびWT HSC処置マウスの試験した全器官において、組織シスチン含有量が有意に減少していた(組織によって57%〜94%減少)。豊富なGFP+骨髄由来細胞が全器官中に存在し、腎臓機能は改善されていた。このことは、シスチノシンが分泌酵素ではなく膜貫通型リソソームタンパク質であっても、HSCはシスチン蓄積症を救済し得るという概念の最初の証明であった。
Ctns-/-マウスにおけるHSC移植の長期効果
次いで、この処置がマウスの生涯にわたって持続し、多臓器維持をもたらし得るかどうかを明らかにした。
骨髄破壊前処置レジメン:Ctns-/-マウスにおける有効性および毒性
HSC移植のために臨床で現在使用されている骨髄破壊薬物であるブスルファン(Bu)およびシクロホスファミド(Cy)にCtns-/-マウスを曝露して、薬物を介した骨髄破壊により前臨床モデルにおけるCtns発現HSCの効率的な生着が可能になり組織シスチンが減少したかを試験し、かつシスチン蓄積症が理由で何らかの予想外の毒性が生じるかを明らかにした。薬物を、Ctns-/-マウスおよび対照としてのWTマウスに腹腔内(IP)注射した。移植後4ヶ月目にマウスを解析して、次のことを実証した:i)Ctns-/-マウスは、WT対照と比べてBuにもCyにも毒性をまったく示さなかった;ii)腎臓機能は、同年齢の無処置WT対照と同様であった;iii)骨髄破壊はどちらの場合も成功し、末梢血中で測定されたドナー細胞生着は、Bu/Cyの場合に94.2±1.6%に、Bu単独の場合は94.0±0.8%に達した;iv)処置Ctns-/-マウスでは、無処置と比べて、試験した全組織においてシスチンが有意に減少していた。したがって、BuおよびCyはシスチン蓄積症のマウスモデルにおいて毒性ではなく、Ctns-/-マウスにおける薬物を介した骨髄破壊およびHSC移植により、全組織中のシスチンが有意に減少した。
治療作用のメカニズム
HSC移植が非造血性組織を救済する能力には依然として議論の余地があること、およびシスチノシンが膜貫通型リソソームタンパク質であることを特に考慮すれば、HSCがシスチン蓄積症を救済する有効性の程度は驚くべきものであった。HSCを介した組織修復のメカニズムを解明するために、DsRedレポーター遺伝子を遍在的に発現するようにCtns-/-マウスをDsRed背景に戻し交配した新規なマウスモデルが開発された(Harrison et al. , Mol Ther 21, 433 (2013))。GFPトランスジェニックマウスに由来するGFP発現HSCが移植された場合、これにより、移植されたHSCの運命をインビボ環境で追跡することを可能にするだけでなく、融合、分化、および分化転換などの事象を高感度で特定し明確に識別することも可能にする二蛍光性マウスモデルが生じた。
造血幹細胞移植についての臨床研究
前述の研究は、シスチン蓄積症の療法としてHSC移植を用いるための最初の概念実証になる。移植片対宿主病(GVHD)のリスクを最小限にするには、対象は、すべての対立遺伝子でHLAが一致している兄弟姉妹骨髄ドナーを有することが必要とされる。この研究は、疾患進行の顕著な徴候がある18歳以上の成人またはシステアミンに耐容性がない13〜17歳の若者のいずれかである対象6名を含むように設計した。しかし、疾患の希少性および厳密なドナー条件を考慮すれば、これまでの候補は、彼らの兄弟姉妹との完全一致ではなかった。さらに、同種HSC移植のリスク-ベネフィット比は、薬物システアミンの定期使用の導入によって、かなりの医学的問題はあるものの患者が成人期まで生きることが可能になった若年患者にとっては理想的ではない場合がある(Cherqui, Kidney Int 81, 127 (2012))。実際、同種移植に関連する病的状態および死亡のリスクは大きい。主要な合併症はGVHDである;最近の研究では、患者の20%〜32%で急性GVHDグレードII〜IVが、16%〜59%で慢性GVHDが発生し、どちらもレシピエントの生存に顕著な影響を与えた(Cutler et al., Blood 109, 3108 (2007); Geyer et al., Br J Haematol 155, 218 (2011);およびSchleuning et al., Bone Marrow Transplant 43, 717 (2009))。したがって、好ましい候補療法は、自家HSC移植のために患者自身の幹細胞を利用し、それによって移植片拒絶およびGVHDのリスクを緩和するであろう。
ウイルスベクターの選択
同種HSC移植に関連するリスクを考慮し、HSC遺伝子療法についての前臨床データを検討したところ、機能シスチノシンを発現するように改変された自家HSCの移植が、より安全なアプローチとなる。
1. 遺伝子療法の臨床試験または動物モデルでこれまで観察された白血病誘発性合併症の症例はすべて、遠位エンハンサー活性化を誘発できる強力なエンハンサー/プロモーターを含む長い末端反復配列(LTR)を有するモロニー白血病ウイルス(MLV)レトロウイルスなどのγ-レトロウイルスベクターの使用を伴っていた(Hacein-Bey-Abina et al., J Clin Invest 118, 3132 (2008); Li et al., Science 296, 497 (2002))。
2. 対照的に、LTR中に欠失を有する第三世代のレンチウイルスベクターである自己不活型(SIN)レンチウイルスベクター(LV)は、内部エンハンサー/プロモーターを1つだけ含むことから、近くの細胞遺伝子との相互作用の発生率が低下し、したがって、発癌性の組込みのリスクが低下する(Modlich et al., Blood 108, 2545 (2006); Montini et al., J Clin Invest 119, 964 (2009))。さらに、MLVとは対照的に、レンチウイルスは発癌と関連していない。重要なことには、組み込まれたウイルスを記憶T細胞が何年間も保有することが公知であるにもかかわらず、白血病はHIV患者の副作用として認識されていない。
3. SIN-LTRはまた、ウイルス上清を作製する間に複製能を有したレンチウイルス(RCL)を発達させる可能性を妨げるようにも設計されている。実際、3つのパッケージングプラスミドを含む一過性トランスフェクションシステムが、通常、ベクター作製のために使用される-gag、pol、およびrev(Dull et al., J Virol 72, 8463 (1998))。エンベロープおよび水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV-G)をコードする遺伝子を含む第4のプラスミドが、エンベロープの選択物として頻繁に使用される。これまでのところ、ベクターによって形質導入された細胞製品の注入後の患者において、通常使用されるこのウイルス作製システムについて、RCLが報告されたことはない(Sastry et al., Mol Ther 8, 830 (2003))。
4. LVは効率的にHSCに形質導入し、それらの再増殖特性を変えない(Montini et al., J Clin Invest 119, 964 (2009); Gonzalez-Murillo et al., Blood 112, 3138 (2008))。
5. SIN-LVを用いてヒトHSCに形質導入する臨床試験が、HIV-1、β-サラセミア、免疫不全、および癌を含むいくつかの病態に対して、米国および欧州で行われている(DiGiusto et al., Viruses 5, 2898 (2013); Drakopoulou et al., Current molecular medicine 13, 1314 (2013); Porter et al., N Engl J Med 365, 725 (2011);およびZhang et al., Gene Ther 20, 963 (2013))。免疫不全障害の場合、SIN-LVによって改変したHSCが、これまでに35名の患者に移植された(Bigger et al., Discovery medicine 17, 207 (2014))。X-副腎白質ジストロフィー患者においてSIN-LVを用いてエクスビボでHSCを修正する臨床試験により、脳の脱髄が、2名の登録患者において3年の追跡検査の間、それ以上進行することなく抑制されること;およびクローン優性の証拠はないことが示された(Cartier et al., Methods Enzymol 507, 187 (2012); Cartier et al., Science 326, 818 (2009))。最近、移植後32ヶ月目の患者3名におけるウィスコット・アルドリッチについての臨床試験が報告された。遺伝子改変したHSCの安定かつ長期の生着(25〜50%)の結果、血小板数が改善し、出血および感染症から保護され、湿疹が消えた(Aiuti et al., Science 341, 1233151 (2013))。異染性白質ジストロフィーのプレ症候性患者3名について、もう1つの臨床的成功が最近報告された。形質導入された細胞のドナー由来血液細胞の生着は45〜80%を達成し、最長で24ヶ月後まで、脳脊髄液中のタンパク質活性が正常値より上に戻され、明らかな治療的恩恵を伴った(Biffi et al., Science 341, 1233158 (2013))。
pCCL-CTNで形質導入されたHSCの移植に関する前臨床研究
Ctns-/-マウスから単離されたSca1+ HSCを、mHSCのための本発明者らの最適化プロトコールを用いてpCCL-CTNSによってエクスビボで形質導入し、1〜4ヶ月齢のCtns-/-マウスに移植した。脳、眼、心臓、腎臓、肝臓、筋肉、および脾臓中のシスチン含有量を移植後4ヶ月目(グループ1;n=8)および8ヶ月目(グループ2;n=12)に解析した。対照として、同年齢の無処置Ctns-/-マウス(n=7およびn=12)を使用するか、またはWT HSCを移植したCtns-/-マウス(n=4およびn=4)を使用した。シスチン含有量の減少は、pCCL-CTNSで形質導入したHSCで処置したマウスで試験された全組織において、Ctns-/-対照と比べて統計学的に有意であった(図8A)。対照ベクターpCCL-GFPで形質導入されたCtns-/-HSCが組織シスチンレベルに与える影響も試験して、任意の導入遺伝子の存在がシスチン減少をもたらす可能性を排除した。pCCL-GFP-Ctns-/- HSCを移植されたマウスでは、無処置Ctns-/-マウスと比べて、どの組織でも減少が観察されなかった(Harrison et al., Mol Ther 21, 433 (2013))。
前臨床薬理学および毒物学
pCCL-CTNSを用いてエクスビボで遺伝子改変されたHSCについての薬理学/毒物学研究は、Indiana University Vector Production Facility(インディアナ大学ベクター製造施設)(IUVPF)から入手される、Kenneth Cornetta博士の指示を受けて医薬品の製造管理および品質管理に関する基準と同等の基準の下(GMPc)で製造された1バッチ分のpCCL-CTNSレンチウイルスベクター調製物を用いて実施する。安全性のためにFDAに対して提案されたVCNの目標範囲は、1〜3の間に含まれる。
製造:工程開発
GMPc pCCL-CTNS調製物を用いて、健常ドナー由来のヒトCD34+ HSCに形質導入して1〜3の間に含まれるVCNを得るように、プロトコールを最適化した。このプロトコールは、MOI 20で20時間のワンヒットベクター形質導入を含んだ。次いで、健常ドナー5名およびシスチン蓄積症患者4名から単離されたヒトCD34+末梢血幹細胞(PBSC)を用いてコロニー形成単位(CFU)アッセイ法を実施したところ、どちらも、モックで形質導入された対照と比べて、pCCL-CTNS LVの場合に異常な増殖も分化能力も示さなかった。さらに、患者の細胞におけるベクター組込み部位(VIS)解析は、癌原遺伝子5'末端の付近での組込み部位の富化は示さなかった。しかし、このプロトコールの結果、健常CD34+細胞での平均VCNは2であったが、シスチン蓄積症患者での平均VCNは0.96であった。したがって、シスチン蓄積症患者の細胞を用いてプロトコールをさらに最適化して、より高いレベルの形質導入を達成し、本発明者らは、CTNS発現細胞のレベルが高いほど、治療応答が良くなることを実証した(Yeagy et al., Kidney Int 79, 1198 (2011); Rocca et al., Investigative ophthalmology & visual science 56, 7214 (2015); Harrison et al., Mol Ther 21, 433 (2013))。このプロトコールは、それぞれMOI 20で合計24時間のツーヒットベクター形質導入を含み、患者の細胞の場合に1.9の平均VCNを得た。次に、この新しいプロトコールを用いてCFUアッセイ法およびVISを繰り返さなければならない。
ダノン病に対するHSPC移植
この実験の目的は、ダノン病をHSPC移植によって救済できるかどうかを明らかにすること、およびリソソームの交差修正が起こるかどうかを明らかにすることである。本明細書において説明するマウスモデルを用いて、LAMP2 KOマウスの心臓が、異常ミトコンドリアの数の増加、ならびにマイトファジーおよびミトコンドリア呼吸の障害を示すことが実証されており、これは、ダノン病患者から得られた人工多能性幹細胞(hiPSC)由来の心筋細胞における以前の研究(Cherqui, Kidney Int 81, 127 (2012))と合致しており、マウスモデルとヒト疾患との類似性が確認された。
本発明は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)によって授与された助成金第DK090058号および第HL107755号のもとで、政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
[本発明1001]
対象においてリソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害を治療する方法であって、
対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質を該対象の造血幹細胞および造血前駆細胞(HSPC)中に導入する段階;ならびに
該対象に該HSPCを移植する段階
を含み、それによってリソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害を治療する、方法。
[本発明1002]
(a)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がシスチノシン(CTNS)である;
(b)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がサラ病または乳児性シアル酸蓄積障害である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がシアリン(SLC17A5)である;
(c)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がコバラミン病F型である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がLMBD1である;
(d)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がCLN7である;
(e)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が若年性神経セロイドリポフスチン症である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がバッテニン(CLN3)である;
(f)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が悪性乳児性大理石骨病である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がClC-7またはOSTM1である;
(g)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコリピドーシスIVである場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がTRPML-1である;
(h)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコ多糖症IIC型である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がHGSNATである;
(i)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がニーマン・ピック病C型である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がNPC-1である;および
(j)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がLAMP2である、
本発明1001の方法。
[本発明1003]
導入する段階が、機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質をコードするポリヌクレオチドおよび機能的プロモーターを含むベクターとHSPCとを接触させること、ならびに該機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質を発現させることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症であり、機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がCTNSである、本発明1001の方法。
[本発明1005]
リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病であり、機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がLAMP2である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
LAMP2が、LAMP-2A、LAMP-2B、LAMP-2Cからなる群より選択されるアイソフォームである、本発明1005の方法。
[本発明1007]
対象が哺乳動物である、本発明1001の方法。
[本発明1008]
対象がヒトである、本発明1007の方法。
[本発明1009]
ベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびAAVベクターからなる群より選択されるウイルスベクターである、本発明1001の方法。
[本発明1010]
ベクターが自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターである、本発明1009の方法。
[本発明1011]
ベクターが自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターである、本発明1004の方法。
[本発明1012]
ベクターがpCCL-CTNSである、本発明1011の方法。
[本発明1013]
ベクターが自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターである、本発明1005の方法。
[本発明1014]
ベクターがpCCL-LAMP2である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
導入する段階がエクスビボで実施される、本発明1001の方法。
[本発明1016]
HSPCが、対象の骨髄から単離される、本発明1001の方法。
[本発明1017]
CTNS、SLC17A5、LMBRD1、CLN7、CLN3、CLC-7、OSTM1、TRPML1、HGSNAT、NPC1、およびLAMP2からなる群より選択される機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質をコードするポリヌクレオチドに機能可能に連結されているプロモーターを含む、ベクター。
[本発明1018]
レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびAAVベクターからなる群より選択されるウイルスベクターである、本発明1017のベクター。
[本発明1019]
自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターである、本発明1017のベクター。
[本発明1020]
pCCL-CTNSである、本発明1019のベクター。
[本発明1021]
本発明1017〜1020のいずれかの発現ベクターを含む、単離された哺乳動物宿主細胞。
[本発明1022]
HSPCである、本発明1021の単離された哺乳動物宿主細胞。
[本発明1023]
対象においてリソソームタンパク質疾患または障害を治療または改善する方法であって、
該対象由来の骨髄から造血幹細胞および造血前駆細胞(HSPC)を単離する段階、
機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子を該HSPC中に導入する段階であって、該遺伝子が、該リソソームタンパク質疾患または障害に対応するタンパク質をコードする、段階、ならびに
該HSPCを該対象に戻し移植する段階
を含み、それによって該リソソームタンパク質疾患または障害を治療または改善する、方法。
[本発明1024]
(a)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCTNSである;
(b)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がサラ病または乳児性シアル酸蓄積障害である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がSLC17A5である;
(c)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がコバラミン病F型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLMBRD1である;
(d)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がMFSD8である;
(e)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が若年性神経セロイドリポフスチン症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCLN3である;
(f)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が悪性乳児性大理石骨病である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCLCN7またはOSTM1である;
(g)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコリピドーシスIVである場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がMCOLN1である;
(h)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコ多糖症IIC型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がHGSNATである;
(i)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がニーマン・ピック病C型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がNPC1である;および
(j)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLAMP2である、
本発明1023の方法。
[本発明1025]
HSPCがCD34+細胞である、本発明1023の方法。
[本発明1026]
リソソームタンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症であり、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCTNSである、本発明1024の方法。
[本発明1027]
リソソームタンパク質疾患または障害がダノン病であり、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLAMP2である、本発明1024の方法。
[本発明1028]
機能的ヒトCTNS遺伝子をHSPC中に導入する段階が、ベクターを使用することを含む、本発明1026の方法。
[本発明1029]
ベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびAAVベクターからなる群より選択されるウイルスベクターである、本発明1028の方法。
[本発明1030]
ベクターがレンチウイルスベクターである、本発明1029の方法。
[本発明1031]
ベクターが自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターである、本発明1030の方法。
[本発明1032]
対象の眼、皮膚、白血球、実質組織、または消化管中のシスチンのレベルが、治療後に低下する、本発明1026の方法。
[本発明1033]
投与量が約1.0×10 6 〜5.0×10 6 細胞/kgである、本発明1026の方法。
[本発明1034]
投与量が、単一用量として投与される約2.5×10 6 細胞/kgである、本発明1033の方法。
[本発明1035]
対象が腎障害型シスチン蓄積症に罹患している、本発明1026の方法。
[本発明1036]
対象が、治療前にシステアミン療法を受けていた、本発明1026の方法。
[本発明1037]
対象が、経口システアミン療法を受けている、本発明1036の方法。
[本発明1038]
投与が静脈内である、本発明1026の方法。
[本発明1039]
治療前および/または治療後に、眼、皮膚、白血球、実質組織、および/または消化管中において、シスチンまたはシスチン結晶が測定される、本発明1026の方法。
[本発明1040]
シスチンレベルが、治療前、治療中、および/または治療後に測定される、本発明1039の方法。
[本発明1041]
シスチンレベルが生体試料を用いて測定される、本発明1039の方法。
[本発明1042]
生体試料が、血液、直腸生検材料、または頬側粘膜である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
シスチン結晶が、インビボの共焦点顕微鏡法を用いて測定される、本発明1039の方法。
[本発明1044]
対象においてリソソームタンパク質疾患または障害を治療または改善する方法であって、
遺伝子編集を用いて該対象において機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子を作製する段階
を含む、方法。
[本発明1045]
(a)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCTNSである;
(b)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がサラ病または乳児性シアル酸蓄積障害である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がSLC17A5である;
(c)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がコバラミン病F型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLMBRD1である;
(d)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がMFSD8である;
(e)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が若年性神経セロイドリポフスチン症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCLN3である;
(f)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が悪性乳児性大理石骨病である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCLCN7またはOSTM1である;
(g)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコリピドーシスIVである場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がMCOLN1である;
(h)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコ多糖症IIC型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がHGSNATである;
(i)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がニーマン・ピック病C型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がNPC1である;および
(j)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLAMP2である、
本発明1044の方法。
[本発明1046]
対象においてリソソームタンパク質疾患または障害を治療または改善する方法であって、
欠陥を有しているリソソーム膜貫通型タンパク質を発現する該対象由来の細胞と、該細胞中にトランスフェクトされた場合に、該リソソーム膜貫通型タンパク質をコードする内因性遺伝子のトリヌクレオチド伸長変異を除去する遺伝子編集システムをコードするベクターとを接触させる段階
を含み、それによってリソソームタンパク質疾患または障害を治療する、方法。
[本発明1047]
(a)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がシスチノシン(CTNS)である;
(b)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がサラ病または乳児性シアル酸蓄積障害である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がシアリン(SLC17A5)である;
(c)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がコバラミン病F型である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がLMBD1である;
(d)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がCLN7である;
(e)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が若年性神経セロイドリポフスチン症である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がバッテニン(CLN3)である;
(f)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が悪性乳児性大理石骨病である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がClC-7またはOSTM1である;
(g)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコリピドーシスIVである場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がTRPML-1である;
(h)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコ多糖症IIC型である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がHGSNATである;
(i)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がニーマン・ピック病C型である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がNPC-1である;および
(j)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がLAMP2である、
本発明1046の方法。
[本発明1048]
遺伝子編集システムが、CRISPR/Cas、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、および転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼからなる群より選択される、本発明1047の方法。
[本発明1049]
接触させる段階が、有効量のベクターを対象に投与することを含む、本発明1047の方法。
[本発明1050]
接触させる段階が、対象から細胞試料を取得すること、遺伝子編集システムを該細胞試料にトランスフェクトすること、およびその後、トランスフェクトされた細胞を該対象に移植すること、を含む、本発明1047の方法。
[本発明1051]
細胞試料が、血液細胞およびHSPCからなる群より選択される、本発明1046の方法。
Claims (51)
- 対象においてリソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害を治療する方法であって、
対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質を該対象の造血幹細胞および造血前駆細胞(HSPC)中に導入する段階;ならびに
該対象に該HSPCを移植する段階
を含み、それによってリソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害を治療する、方法。 - (a)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がシスチノシン(CTNS)である;
(b)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がサラ病または乳児性シアル酸蓄積障害である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がシアリン(SLC17A5)である;
(c)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がコバラミン病F型である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がLMBD1である;
(d)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がCLN7である;
(e)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が若年性神経セロイドリポフスチン症である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がバッテニン(CLN3)である;
(f)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が悪性乳児性大理石骨病である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がClC-7またはOSTM1である;
(g)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコリピドーシスIVである場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がTRPML-1である;
(h)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコ多糖症IIC型である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がHGSNATである;
(i)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がニーマン・ピック病C型である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がNPC-1である;および
(j)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がLAMP2である、
請求項1記載の方法。 - 導入する段階が、機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質をコードするポリヌクレオチドおよび機能的プロモーターを含むベクターとHSPCとを接触させること、ならびに該機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質を発現させることを含む、請求項1記載の方法。
- リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症であり、機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がCTNSである、請求項1記載の方法。
- リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病であり、機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質がLAMP2である、請求項1記載の方法。
- LAMP2が、LAMP-2A、LAMP-2B、LAMP-2Cからなる群より選択されるアイソフォームである、請求項5記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項1記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項7記載の方法。
- ベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびAAVベクターからなる群より選択されるウイルスベクターである、請求項1記載の方法。
- ベクターが自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターである、請求項9記載の方法。
- ベクターが自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターである、請求項4記載の方法。
- ベクターがpCCL-CTNSである、請求項11記載の方法。
- ベクターが自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターである、請求項5記載の方法。
- ベクターがpCCL-LAMP2である、請求項13記載の方法。
- 導入する段階がエクスビボで実施される、請求項1記載の方法。
- HSPCが、対象の骨髄から単離される、請求項1記載の方法。
- CTNS、SLC17A5、LMBRD1、CLN7、CLN3、CLC-7、OSTM1、TRPML1、HGSNAT、NPC1、およびLAMP2からなる群より選択される機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質をコードするポリヌクレオチドに機能可能に連結されているプロモーターを含む、ベクター。
- レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびAAVベクターからなる群より選択されるウイルスベクターである、請求項17記載のベクター。
- 自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターである、請求項17記載のベクター。
- pCCL-CTNSである、請求項19記載のベクター。
- 請求項17〜20のいずれか一項記載の発現ベクターを含む、単離された哺乳動物宿主細胞。
- HSPCである、請求項21記載の単離された哺乳動物宿主細胞。
- 対象においてリソソームタンパク質疾患または障害を治療または改善する方法であって、
該対象由来の骨髄から造血幹細胞および造血前駆細胞(HSPC)を単離する段階、
機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子を該HSPC中に導入する段階であって、該遺伝子が、該リソソームタンパク質疾患または障害に対応するタンパク質をコードする、段階、ならびに
該HSPCを該対象に戻し移植する段階
を含み、それによって該リソソームタンパク質疾患または障害を治療または改善する、方法。 - (a)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCTNSである;
(b)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がサラ病または乳児性シアル酸蓄積障害である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がSLC17A5である;
(c)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がコバラミン病F型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLMBRD1である;
(d)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がMFSD8である;
(e)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が若年性神経セロイドリポフスチン症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCLN3である;
(f)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が悪性乳児性大理石骨病である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCLCN7またはOSTM1である;
(g)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコリピドーシスIVである場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がMCOLN1である;
(h)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコ多糖症IIC型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がHGSNATである;
(i)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がニーマン・ピック病C型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がNPC1である;および
(j)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLAMP2である、
請求項23記載の方法。 - HSPCがCD34+細胞である、請求項23記載の方法。
- リソソームタンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症であり、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCTNSである、請求項24記載の方法。
- リソソームタンパク質疾患または障害がダノン病であり、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLAMP2である、請求項24記載の方法。
- 機能的ヒトCTNS遺伝子をHSPC中に導入する段階が、ベクターを使用することを含む、請求項26記載の方法。
- ベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびAAVベクターからなる群より選択されるウイルスベクターである、請求項28記載の方法。
- ベクターがレンチウイルスベクターである、請求項29記載の方法。
- ベクターが自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターである、請求項30記載の方法。
- 対象の眼、皮膚、白血球、実質組織、または消化管中のシスチンのレベルが、治療後に低下する、請求項26記載の方法。
- 投与量が約1.0×106〜5.0×106細胞/kgである、請求項26記載の方法。
- 投与量が、単一用量として投与される約2.5×106細胞/kgである、請求項33記載の方法。
- 対象が腎障害型シスチン蓄積症に罹患している、請求項26記載の方法。
- 対象が、治療前にシステアミン療法を受けていた、請求項26記載の方法。
- 対象が、経口システアミン療法を受けている、請求項36記載の方法。
- 投与が静脈内である、請求項26記載の方法。
- 治療前および/または治療後に、眼、皮膚、白血球、実質組織、および/または消化管中において、シスチンまたはシスチン結晶が測定される、請求項26記載の方法。
- シスチンレベルが、治療前、治療中、および/または治療後に測定される、請求項39記載の方法。
- シスチンレベルが生体試料を用いて測定される、請求項39記載の方法。
- 生体試料が、血液、直腸生検材料、または頬側粘膜である、請求項41記載の方法。
- シスチン結晶が、インビボの共焦点顕微鏡法を用いて測定される、請求項39記載の方法。
- 対象においてリソソームタンパク質疾患または障害を治療または改善する方法であって、
遺伝子編集を用いて該対象において機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子を作製する段階
を含む、方法。 - (a)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCTNSである;
(b)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がサラ病または乳児性シアル酸蓄積障害である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がSLC17A5である;
(c)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がコバラミン病F型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLMBRD1である;
(d)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がMFSD8である;
(e)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が若年性神経セロイドリポフスチン症である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCLN3である;
(f)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が悪性乳児性大理石骨病である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がCLCN7またはOSTM1である;
(g)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコリピドーシスIVである場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がMCOLN1である;
(h)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコ多糖症IIC型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がHGSNATである;
(i)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がニーマン・ピック病C型である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がNPC1である;および
(j)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病である場合、機能的ヒトリソソーム膜貫通型遺伝子がLAMP2である、
請求項44記載の方法。 - 対象においてリソソームタンパク質疾患または障害を治療または改善する方法であって、
欠陥を有しているリソソーム膜貫通型タンパク質を発現する該対象由来の細胞と、該細胞中にトランスフェクトされた場合に、該リソソーム膜貫通型タンパク質をコードする内因性遺伝子のトリヌクレオチド伸長変異を除去する遺伝子編集システムをコードするベクターとを接触させる段階
を含み、それによってリソソームタンパク質疾患または障害を治療する、方法。 - (a)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がシスチノシン(CTNS)である;
(b)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がサラ病または乳児性シアル酸蓄積障害である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がシアリン(SLC17A5)である;
(c)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がコバラミン病F型である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がLMBD1である;
(d)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がCLN7である;
(e)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が若年性神経セロイドリポフスチン症である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がバッテニン(CLN3)である;
(f)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が悪性乳児性大理石骨病である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がClC-7またはOSTM1である;
(g)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコリピドーシスIVである場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がTRPML-1である;
(h)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコ多糖症IIC型である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がHGSNATである;
(i)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がニーマン・ピック病C型である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がNPC-1である;および
(j)リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病である場合、リソソーム膜貫通型タンパク質がLAMP2である、
請求項46記載の方法。 - 遺伝子編集システムが、CRISPR/Cas、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、および転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼからなる群より選択される、請求項47記載の方法。
- 接触させる段階が、有効量のベクターを対象に投与することを含む、請求項47記載の方法。
- 接触させる段階が、対象から細胞試料を取得すること、遺伝子編集システムを該細胞試料にトランスフェクトすること、およびその後、トランスフェクトされた細胞を該対象に移植すること、を含む、請求項47記載の方法。
- 細胞試料が、血液細胞およびHSPCからなる群より選択される、請求項46記載の方法。
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