JP2020510816A - 肺癌の検出および処置のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年2月9日に出願された米国仮特許出願第62/456,731号明細書の利益を主張するものであり、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Microsoft Windowsオペレーティングシステムにおいて測定した際に140キロバイトであり、2018年1月4日に作成された、「MDA0025401PC_ST25」という名称のファイルに含まれる配列表は、本明細書と共に電子出願され、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、Department of Defenseにより与えられた助成金番号W81XWH−1−1−632の下で政府の支援により行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
・対象の肺癌および肺癌のリスクの検出の方法;
・対象における肺癌の存在の増加したリスクを決定および/または定量する方法;
・肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であり;
それぞれ、対象からのサンプル中のCEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPB、および任意に、ジアセチルスペルミン(DAS)のレベルを測定することを含む。
本明細書で使用される場合、用語「肺癌」は、細胞の異常な増殖を特徴とする肺の悪性新生物を意味し、この細胞の増殖は、この細胞の周囲の正常な組織の増殖を上回りかつこの正常な細胞の増殖と調和していない。
全ての試験参加者からの血漿サンプルを、ドライアイス上でMD Anderson(TX,US)の実験室に搬送し、そこで、それらを分析まで−80℃未満に保持した。
CARET参加者(現在または過去の重度喫煙者)からの診断前血清サンプルを用いて、潜在的なタンパク質ベースのリスク予測マーカーのバイオマーカースコアを訓練した。CARETは、肺癌の高リスクを有する18,314人における30mgのβ−カロテンおよび25,000IUのパルミチン酸レチノールの毎日の補給の癌予防有効性および安全性を評価する、無作為化した二重盲検プラセボ対照試験であった。適格な参加者は、2つの高リスク集団:少なくとも20パックイヤーの喫煙に曝された現在の喫煙者または過去の喫煙者(過去6年以内に禁煙)である50〜69歳の14,254人の男性および女性、ならびに現在の喫煙者または過去の喫煙者(試験の開始前15年以内に禁煙)であり、かなりの職業的アスベスト曝露歴を有する45〜69歳の4,060人の男性を含んでいた。参加者は、1985〜1994年に6つの米国のセンターに登録され、2005年まで癌および死亡率結果について追跡調査された。全体で、血液サンプルを提供後12ヶ月以内に非小細胞肺癌(NSCLC)を後に発症した108人の対象、ならびにベースライン時の年齢(5年群)、性別、ベースライン喫煙状態(現在の喫煙者対過去の喫煙者)、および試験登録期間に基づいて各事例に適合された216人のコントロールからのサンプルをアッセイした。
この試験に使用される検証コホートは、2つの欧州の前向き研究:欧州の癌と栄養に関する前向き研究(European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition)(EPIC)試験および北スウェーデンの健康と病気に関する研究(Northern Sweden Health and Disease Study)(NSHDS)から得られた。
EPIC試験は、欧州10か国にわたる23の施設から1992〜1998年の間に521,330人の参加者を集めた進行中の多施設前向きコホートである。現在のバイオマーカー試験は、試験参加募集時に血液サンプルを提供した7か国(ギリシャ、オランダ、イギリス、フランス、ドイツ、スペイン、およびイタリア)からのEPIC参加者を含んでおり、これらの血液サンプルは、リヨン(Lyon)の国際癌研究機関(International Agency for Research on Cancer)(IARC)において液体窒素中で維持されたバイオレポジトリーの一部であった。
NSHDSは、北スウェーデンのヴェステルボッテン県(Vaesterbotten County)の一般集団の進行中の前向きコホートである。1985年の試験開始後、全ての県居住者は、40、50、および60歳で健康診断を受けることによって参加するよう勧められた。2014年現在、コホートは、将来の研究のために血液サンプルを提供した99,404人の試験参加者を集めた。EPICおよびNSHDS試験参加募集手順、アンケートおよび身体計測データの収集、ならびに血液サンプル採取および貯蔵についての詳細は、他の箇所に詳細に記載されている。EPICおよびNSHDS検証コホートについての特性が、表1において以下に示される。
バイオマーカーの最初のスクリーニングを、一連の5種の候補:CEA、CA125、CYFRA 21−1、プロ−SFTPB、およびHE4について実施した。CEAおよびCA125は、周知の腫瘍バイオマーカーであり、それぞれ、大腸癌および卵巣癌の予測および診断マーカーとして慣例的に使用される。CYFRA 21−1は、90年代以来、非小細胞肺癌のマーカーとして関与している。SFTPBおよびHE4は、適合コントロールと比較して、肺癌のマウスモデルおよび臨床診断の1年前までに採取された血液サンプルの両方において肺癌に有意に関連している(Bach et al.,J Natl Cancer Inst 95:470−8,2003)。SFTPBの前駆体形態(プロ−SFTPB)は、汎カナダ肺癌早期検出試験(Pan−Canadian Early Detection of Lung Cancer Study)、医師健康試験(Physicians’ Health Study)、およびCARET試験を包含する前向きコホート試験において肺癌リスクを予測した(Cassidy et al.,Br J Cancer 98:270−6,2008;Hoggart et al.,Cancer Prev Res(Phila)5:834−46,2012;Spitz et al.,Cancer Prev Res(Phila)1:250−4,2008)。プロ−SFTPBは、肺癌を有するマウスの血漿中で上昇することが元々分かっている。
5種の候補マーカーを、訓練コホートからの血清サンプルを用いて、イムノアッセイによって分析した。CA125、CEA、プロ−SFTPB、CYFRA 21−1およびHE4の濃度を、MAGPIX(R)機器(Luminex Corporation,Austin TX)においてビーズベースのイムノアッセイを用いて決定した。サンプルを、36例のサンプルのバッチにおいて二重に分析し、品質コントロール手順は、各バッチ中に、7つの校正サンプル、2つの品質コントロールサンプル、および1つのブランクサンプルを含んでいた。バッチ内およびバッチ間の変動係数(CV)はそれぞれ、CA125について6.86%および15.54%、CEAについて1.45%および9.32%、プロ−SFTPBについて6.55%および17.26%、ならびにCYFRA 21−1について5.56%および28.71%であった。全ての肺癌症例およびそれらの個々に適合されたコントロールを、無作為な順序で同じバッチ内で一緒に分析した。実験室の職員は、血液サンプルの症例−コントロール状態を知らされていなかった。
各評価されるバイオマーカーを、最初に対数変換し、各試験サンプル内で別々に標準化した。バイオマーカーCA125、CEA、プロ−SFTPB、およびCYFRAを、ロジスティック回帰モデルをフィットさせることによって、バイオマーカーベースのリスクスコア(バイオマーカースコア)へと組み合わせた。CARET2中のCYFRAは、47.53%のサンプルについてのデータが欠落していた。モデル構築のためにできるだけ多くの観察を使用するために、2段階方法を用いた:第1の段階において、最適なバイオマーカーパネルを、ロジスティック回帰を用いてCYFRA以外の全てのバイオマーカーを用いることによって、赤池情報量規準(Akaike Information Criterion)に基づいて選択し;第2の段階において、第1の段階からの集成スコアを固定し、CYFRAと組み合わせて、最終的なモデルを得た。そのような2段階方法は、観察がモデル訓練にも寄与することを可能にする。全ての推定は、健康および罹患について別々の置き換えを有する1000例のサンプルを用いるブートストラップに基づいている。
logit(p)=−8.4927+0.4730×logCA125+0.2612×logCYFRA211+0.6531×logCEA+0.9238×logProSFTPB
各候補バイオマーカーは、CARET訓練試験(p値<0.05)において症例とコントロールとを区別し、AUC推定値は、0.60(95%CI:0.53〜0.67、CA125)〜0.70(95%CI:0.64〜0.76、プロ−SFTPB)の範囲であった(表6)。AICに基づいて、HE4は、モデルから除外され、最終的なバイオマーカースコアは、CA125、CEA、プロ−SFTBPおよびCYFRA 21−1によって定義され、訓練サンプルにおいて0.80(95%CI 0.72〜0.87)の全AUCが得られた(図1)。
予備解析において、16種のさらなる有望なバイオマーカーも、リスク予測においてそれらの可能性を評価するために検証コホートに対して分析した。これらの16種のバイオマーカーについてのデータに基づいて、CARETにおいて開発されたバイオマーカースコアの識別性能に対するさらなる改善を追求した。ペナルティ付きロジスティック回帰(lasso)に基づいて、2種のさらなるバイオマーカーを、バイオマーカースコアに加えて16種のアッセイされるバイオマーカーから選択し、バイオマーカースコア単独の0.80(95%CI:0.74〜0.87)と比較して、全体的に0.83(95%CI:0.77〜0.90)の名目上より高いAUCをもたらした(p値:0.11)。ブートストラップ−楽観(bootstrap−optimism)補正されたAUC推定値は、0.80であり、これは、さらなる16種のバイオマーカーが肺癌リスク予測をさらに改善する可能性が限られることを示す。
様々な試薬を使用することを含み得る、バイオマーカーの検出、定量および分析の様々な方法またはアッセイは、この回帰モデルの改変を必要とする場合がある様々な結果を生じることを当業者は認識するであろう。具体的には、様々なアッセイは、例えば、様々な単位で表される結果を生じ得る。さらに、同一サンプルの二重アッセイにおける二重反応も異なる生結果を生じ得る。しかしながら、少なくとも4種のバイオマーカーCEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBの組み合わされた検出、定量および分析は、本明細書で開示された回帰モデルに組み込まれた場合に肺癌の決定的な診断をもたらす。
一例では、本明細書で開示された4種のバイオマーカーパネルに基づいて肺癌に関してスクリーニングされた患者から血液サンプル(または他の流体生検もしくは組織生検)を採取し、ELISA(または他のアッセイ)で評価して、この患者中でのCEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBのレベルを定量した。使用される特定のアッセイを考慮する少なくともこれらのバイオマーカーの正規化値は、例えば、CEA=3.2ng/mL;CA125=3.5U/mL;CYFRA21−1=2.1ng/mL;およびプロ−SFTPB=6ng/mLであり得た。次いで、生アッセイデータをlog2変換し、各コホートにおける健康サンプルに関する平均および標準偏差を算出する。次いで、健康サンプルが0の平均および1の標準偏差を有するようにデータを標準化し(Readj−meanhealthy)/(stdhealthy)、ここで、jは、j番目のサンプルである。
logit(p)=−8.4927+0.4730×logCA125+0.2612×logCYFRA211+0.6531×logCEA
を使用して分析された場合、上記の患者は、1.344の組み合わされたスコアを有することになる。特異度および感度の両方の考慮のための好ましいカットオフを考慮すると(表10)、そのような組み合わされたスコアを有する患者は、ほぼ確実に肺癌を有するはずであり、その結果として、本明細書で論じたおよび当業者に既知の他のモダリティを使用する肺癌の追跡試験および処置に向けられる。本明細書で説明される回帰モデルを使用すると、組み合わされた肺癌予測スコアがプラスであるほど、患者は、より確実に肺癌を有する。逆に、組み合わされた肺癌予測スコアがマイナスであるほど、患者は、より確実に肺癌を有しない。
非小細胞肺癌のマーカーとして既に同定されたジ−アセチルスペルミン(DAS)などの代謝産物を、4種のマーカー肺癌パネルに加えることの寄与を評価するために、研究を実施した。データは、特に、非腺癌症例において、相加的性能を示した(図4)。
上記の詳細な説明は、本開示の実施において当業者を補助するために提供される。しかしながら、本明細書で説明されかつ特許請求された開示は、本明細書で開示された具体的な実施形態により範囲が限定されるべきではなく、なぜなら、この実施形態は、本開示のいくつかの態様の例示として意図されているからである。あらゆる均等な実施形態が本開示の範囲内であることが意図されている。実際には、本開示の様々な改変形態は、本明細書で示されかつ説明されたものに加えて、本発明の発見の趣旨または範囲から逸脱しない上述の説明から当業者に明らかになるであろう。そのような改変形態も添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
Claims (228)
- 肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であって、
前記対象から生体サンプルを得ること;
前記生体サンプル中のCEAのレベルを測定すること;
前記生体サンプル中のCA125のレベルを測定すること;
前記生体サンプル中のCYFRA21−1のレベルを測定すること;
前記生体サンプル中のプロ−SFTPBのレベルを測定すること
を含み;
CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBの量は、前記対象を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと分類する、方法。 - 肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であって、
前記対象から生体サンプルを得ること;
前記サンプルを、CEAに結合する第1のレポーター分子と接触させること;
前記サンプルを、CA125に結合する第2のレポーター分子と接触させること;
前記サンプルを、CYFRA21−1に結合する第3のレポーター分子と接触させること;
前記サンプルを、プロ−SFTPBに結合する第4のレポーター分子と接触させること
を含み;
前記第1のレポーター分子、前記第2のレポーター分子、前記第3のレポーター分子、および前記第4のレポーター分子の量は、前記対象を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと分類する、方法。 - 肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であって、
前記対象から生体サンプルを得ること;
CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBに結合する表面を提供すること;
前記生体サンプルと共に前記表面をインキュベートすること;
前記表面を、CEAに結合する第1のレポーター分子と接触させること;
前記表面を、CA125に結合する第2のレポーター分子と接触させること;
前記表面を、CYFRA21−1に結合する第3のレポーター分子と接触させること;
前記表面を、プロ−SFTPBに結合する第4のレポーター分子と接触させること;
前記表面と会合している前記第1のレポーター分子の量を測定すること;
前記表面と会合している前記第2のレポーター分子の量を測定すること;
前記表面と会合している前記第3のレポーター分子の量を測定すること;
前記表面と会合している前記第4のレポーター分子の量を測定すること
を含み;
前記第1のレポーター分子、前記第2のレポーター分子、前記第3のレポーター分子、および前記第4のレポーター分子の量は、前記対象を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと分類する、方法。 - 肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であって、
前記対象から生体サンプルを得ること;
CEAに結合するための手段を有する第1の表面を提供すること;
CA125に結合するための手段を有する第2の表面を提供すること;
CYFRA21−1に結合するための手段を有する第3の表面を提供すること;
プロ−SFTPBに結合するための手段を有する第4の表面を提供すること;
前記生体サンプルと共に前記第1の表面をインキュベートすること;
前記生体サンプルと共に前記第2の表面をインキュベートすること;
前記生体サンプルと共に前記第3の表面をインキュベートすること;
前記生体サンプルと共に前記第4の表面をインキュベートすること;
前記第1の表面を、CEAに結合する第1のレポーター分子と接触させること;
前記第2の表面を、CA125に結合する第2のレポーター分子と接触させること;
前記第3の表面を、CYFRA21−1に結合する第3のレポーター分子と接触させること;
前記第4の表面を、プロ−SFTPBに結合する第3のレポーター分子と接触させること;
前記第1の表面と会合している前記第1のレポーター分子の量を測定すること;
前記第2の表面と会合している前記第2のレポーター分子の量を測定すること;
前記第3の表面と会合している前記第3のレポーター分子の量を測定すること;
前記第4の表面と会合している前記第3のレポーター分子の量を測定すること
を含み;
前記第1のレポーター分子、前記第2のレポーター分子、前記第3のレポーター分子、および前記第4のレポーター分子の量は、前記対象を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと分類する、方法。 - 肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であって、
前記対象から生体サンプルを得ること;
CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBに結合するための手段を有する表面を提供すること;
前記生体サンプルと共に前記表面をインキュベートすること;
前記表面を、CEAに結合する第1のリレー分子と接触させること;
前記表面を、CA125に結合する第2のリレー分子と接触させること;
前記表面を、CYFRA21−1に結合する第3のリレー分子と接触させること;
前記表面を、プロ−SFTPBに結合する第4のリレー分子と接触させること;
前記表面を、前記第1のリレー分子に結合する第1のレポーター分子と接触させること;
前記表面を、前記第2のリレー分子に結合する第2のレポーター分子と接触させること;
前記表面を、前記第3のリレー分子に結合する第3のレポーター分子と接触させること;
前記表面を、前記第4のリレー分子に結合する第4のレポーター分子と接触させること;
前記第1のリレー分子およびCEAと会合している前記第1のレポーター分子の量を測定すること;
前記第2のリレー分子およびCA125と会合している前記第2のレポーター分子の量を測定すること;
前記第3のリレー分子およびCYFRA21−1と会合している前記第3のレポーター分子の量を測定すること;
前記第4のリレー分子およびプロ−SFTPBと会合している前記第4のレポーター分子の量を測定すること
を含み;
前記第1のレポーター分子、前記第2のレポーター分子、前記第3のレポーター分子、および前記第4のレポーター分子の量は、前記対象を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと分類する、方法。 - 肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であって、
前記対象から生体サンプルを得ること;
CEAに結合するための手段を有する第1の表面を提供すること;
CA125に結合するための手段を有する第2の表面を提供すること;
CYFRA21−1に結合するための手段を有する第3の表面を提供すること;
プロ−SFTPBに結合するための手段を有する第4の表面を提供すること;
前記生体サンプルと共に前記第1の表面をインキュベートすること;
前記生体サンプルと共に前記第2の表面をインキュベートすること;
前記生体サンプルと共に前記第3の表面をインキュベートすること;
前記生体サンプルと共に前記第4の表面をインキュベートすること;
前記第1の表面を、CEAに結合する第1のリレー分子と接触させること;
前記第2の表面を、CA125に結合する第2のリレー分子と接触させること;
前記第3の表面を、CYFRA21−1に結合する第3のリレー分子と接触させること;
前記第4の表面を、プロ−SFTPBに結合する第4のリレー分子と接触させること;
前記第1の表面を、前記第1のリレー分子に結合する第1のレポーター分子と接触させること;
前記第2の表面を、前記第2のリレー分子に結合する第2のレポーター分子と接触させること;
前記第3の表面を、前記第3のリレー分子に結合する第3のレポーター分子と接触させること;
前記第4の表面を、前記第4のリレー分子に結合する第4のレポーター分子と接触させること;
前記第1のリレー分子およびCEAと会合している前記第1のレポーター分子の量を測定すること;
前記第2のリレー分子およびCA125と会合している前記第2のレポーター分子の量を測定すること;
前記第3のリレー分子およびCYFRA21−1と会合している前記第3のレポーター分子の量を測定すること;
前記第4のリレー分子およびプロ−SFTPBと会合している前記第4のレポーター分子の量を測定すること
を含み;
前記第1のレポーター分子、前記第2のレポーター分子、前記第3のレポーター分子、および前記第4のレポーター分子の量は、前記対象を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと分類する、方法。 - CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBまたはそれに結合された前記レポーター分子の量は、健康対象と比較して、前記対象において上昇している、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記表面の少なくとも1つは、CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBから選択されるバイオマーカーに選択的に結合する少なくとも1つのレポーター分子をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- CEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原の量は、肺癌を有しない参照対象または参照群でのCEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルと比較して上昇している、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記表面の少なくとも1つは、CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBから選択されるバイオマーカーまたは抗原に選択的に結合する少なくとも1つのレポーター分子をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照対象または参照群は、健康である、請求項10に記載の方法。
- 前記生体サンプル中のジアセチルスペルミン(DAS)のレベルを測定することをさらに含み;
ジアセチルスペルミン(DAS)の量は、前記患者を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと分類する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。 - 前記サンプルは、血液、血漿、および血清から選択される生体サンプルを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、血清である、請求項13に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBの量が定量される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、プロ−SFTPB、およびジアセチルスペルミン(DAS)の濃度が測定される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、前記バイオマーカーの測定された濃度に基づいて、肺癌を有すると決定される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記測定された濃度は、表10に記載されるカットオフでの感度および特異度値に基づいてバイオマーカースコアを算出するのに使用される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体サンプル中の各バイオマーカーの前記測定された濃度を、統計モデルの予測と比較する工程をさらに含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パネルは、
a.CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBからなるパネル;または
b.CEA、CA125、CYFRA21−1、プロ−SFTPB、およびジアセチルスペルミン(DAS)からなるパネル
からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。 - 前記表面の少なくとも1つは、固体粒子の表面である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固体粒子は、ビーズである、請求項21に記載の方法。
- 前記レポーター分子の少なくとも1つは、酵素に連結されている、請求項2〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レポーター分子の少なくとも1つは、検出可能なシグナルを提供する、請求項2〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出可能なシグナルは、UV−可視分光法、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)分光法、プロトンNMR分光法、核磁気共鳴(NMR)分析法、ガスクロマトグラフィー−質量分析法(GC−MS)、液体クロマトグラフィー−質量分析法(LC−MS)、相関分光法(COSy)、核オーバーハウザー効果分光法(NOESY)、回転フレーム核オーバーハウザー効果分光法(ROESY)、LC−TOF−MS、LC−MS/MS、およびキャピラリー電気泳動−質量分析法から選択される方法によって検出可能である、請求項24に記載の方法。
- 前記分光測定法は、質量分析法である、請求項25に記載の方法。
- 前記パネルは、UV−可視分光法、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)分光法、プロトンNMR分光法、核磁気共鳴(NMR)分析法、ガスクロマトグラフィー−質量分析法(GC−MS)、液体クロマトグラフィー−質量分析法(LC−MS)、相関分光法(COSy)、核オーバーハウザー効果分光法(NOESY)、回転フレーム核オーバーハウザー効果分光法(ROESY)、LC−TOF−MS、LC−MS/MS、およびキャピラリー電気泳動−質量分析法から選択される方法により同定されたバイオマーカーを含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パネルは、UV−可視分光法またはプロトンNMR分光法により同定されたバイオマーカーを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記第1のレポーターは、CEAに選択的に結合する、請求項2〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のレポーターは、CA125に選択的に結合する、請求項2〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3のレポーターは、CYFRA21−1に選択的に結合する、請求項2〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第4のレポーターは、プロ−SFTPBに選択的に結合する、請求項2〜28のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBレベルの決定は、実質的に同時に行われる、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBレベルの決定は、段階的に行われる、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 肺癌を有するか、または肺癌を有しないという割り当てへの対象の病歴情報の包含を含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 肺癌を有すると割り当てられた対象に少なくとも1つの代替診断試験を施すことを含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの代替診断試験は、少なくとも1つのctDNAのアッセイまたは配列決定を含む、請求項36に記載の方法。
- 肺癌を有する疑いがある対象を処置する方法であって、
前記対象を、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法により、肺癌を有するリスクに関して分析すること、および
前記癌に対して治療上有効な量の処置を施すこと
を含む方法。 - 前記処置は、外科手術、化学療法、免疫療法、放射線療法、標的療法、またはこれらの組合せである、請求項38に記載の処置する方法。
- 前記対象の肺癌を有するとの分類は、それぞれ78%および94%の特異度で0.76および0.42の感度を有する、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。
- CEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルは、腺癌を有する参照対象または参照群でのCEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルと比較して上昇している、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- CEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルは、扁平上皮細胞癌を有する参照対象または参照群でのCEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルと比較して上昇している、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBの量を、表10に例示されるカットオフ値と比較することをさらに含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カットオフ値は、少なくとも0.83のAUC(95%CI)を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記カットオフ値は、少なくとも0.80のAUC(95%CI)を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記対象の肺癌を有するとの分類は、それぞれ78%および94%の特異度で0.76および0.42の感度を有する、請求項43に記載の方法。
- 前記肺癌は、切除可能境界病期においてまたはその前に診断されている、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺癌は、切除可能病期で診断されている、請求項47に記載の方法。
- 肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であって、
前記対象から生体サンプルを得ること;
前記生体サンプルをCEA抗体と接触させ、かつCEAと前記抗体との間の結合を観察することにより、前記生体サンプル中のCEAのレベルを測定すること;
前記生体サンプルをCA125抗体と接触させ、かつCA125と前記抗体との間の結合を観察することにより、前記生体サンプル中のCA125のレベルを測定すること;
前記生体サンプルをCYFRA21−1抗体と接触させ、かつCYFRA21−1と前記抗体との間の結合を観察することにより、前記生体サンプル中のCYFRA21−1のレベルを測定すること;
前記生体サンプルをプロ−SFTPB抗体と接触させ、かつプロ−SFTPBと前記抗体との間の結合を観察することにより、前記生体サンプル中のプロ−SFTPBのレベルを測定すること;
CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBレベルの測定値によって決定されるように、前記対象の状態を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないかのいずれかに割り当てること
を含む方法。 - 肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であって、
前記対象から生体サンプルを得ること;
前記生体サンプル中のCEAのレベルを測定すること;
前記生体サンプル中のCA125のレベルを測定すること;
前記生体サンプル中のCYFRA21−1のレベルを測定すること;
前記生体サンプル中のプロ−SFTPBのレベルを測定すること;
第1の標準値と比較してCEAのレベルを決定することであって、比は、肺癌の存在を予測する、決定すること;
第2の標準値と比較してCA125のレベルを決定することであって、比は、肺癌の存在を予測する、決定すること;
第3の標準値と比較してCYFRA21−1のレベルを決定することであって、比は、肺癌の存在を予測する、決定すること;および
第4の標準値と比較してプロ−SFTPBのレベルを決定することであって、比は、肺癌の存在を予測する、決定すること;および
CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBレベルの前記比の統計分析によって決定されるように、前記対象の状態を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないかのいずれかに割り当てること
を含む方法。 - 肺癌を有する対象のリスクを予測する方法であって、
前記対象から生体サンプルを得ること;
前記生体サンプル中のCEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBバイオマーカーのレベルを測定すること;および
前記CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBレベルの統計分析によって決定されるように、予測因子を算出すること
を含む方法。 - 肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であって、
前記対象から生体サンプルを得ること;
前記生体サンプル中のCEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBバイオマーカーのレベルを測定すること;
前記生体サンプル中のCEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBのレベルの統計分析によって決定されるように、前記対象の状態を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないかのいずれかに割り当てること
を含む方法。 - 肺癌を有する疑いがある対象から得られた生体サンプルを用いて、肺癌を有する対象のリスクを決定するための方法であって、
前記生体サンプル中に存在するCEAのレベルに関して、CEAに特異的な少なくとも1つの抗体または抗体画分を使用してアッセイすること;および
前記生体サンプル中に存在するCA125のレベルに関して、CA125に特異的な少なくとも1つの抗体または抗体画分を使用してアッセイすること;および
前記生体サンプル中に存在するCYFRA21−1のレベルに関して、CYFRA21−1に特異的な少なくとも1つの抗体または抗体画分を使用してアッセイすること;および
前記生体サンプル中に存在するプロ−SFTPBのレベルに関して、プロ−SFTPBに特異的な少なくとも1つの抗体または抗体画分を使用してアッセイすること;および
CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBのレベルが、肺癌を有する前記対象の指標であるかどうかを決定すること
を含む方法。 - 肺癌を有する対象のリスクを決定するための方法であって、
対象から生体サンプルサンプルを得ること;
抗CEA抗体またはその抗原結合断片による前記サンプルへのイムノアッセイを実施すること;
抗CA125抗体またはその抗原結合断片による前記サンプルへのイムノアッセイを実施すること;
抗CYFRA21−1抗体またはその抗原結合断片による前記サンプルへのイムノアッセイを実施すること;
抗プロ−SFTPB抗体またはその抗原結合断片による前記サンプルへのイムノアッセイを実施すること
を含み;
前記抗体の結合は、前記対象中での肺癌の指標であり、かつ前記イムノアッセイは、早期肺癌を検出し得る、方法。 - 肺癌を有する対象のリスクを決定するための方法であって、
前記対象から生体サンプルサンプルを得ること;
抗CEA抗体またはその抗原結合断片によるイムノアッセイを実施すること;
抗CA125抗体またはその抗原結合断片によるイムノアッセイを実施すること;
抗CYFRA21−1抗体またはその抗原結合断片によるイムノアッセイを実施すること;
抗プロ−SFTPB抗体またはその抗原結合断片によるイムノアッセイを実施すること;
CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBのレベルが、肺癌を有する前記対象の指標であるかどうかを決定すること
を含む方法。 - CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBのレベルは、健康対象と比較して、前記対象において上昇している、請求項49〜55のいずれか一項に記載の方法。
- CEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルは、肺癌を有しない参照対象または参照群でのCEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルと比較して上昇している、請求項49〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照対象または参照群は、健康である、請求項57に記載の方法。
- 前記表面の少なくとも1つは、CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBから選択されるバイオマーカーまたは抗原に選択的に結合する少なくとも1つのレポーター分子をさらに含む、請求項49〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記表面の少なくとも1つは、固体粒子の表面である、請求項49〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体サンプル中のジアセチルスペルミン(DAS)のレベルを測定することをさらに含み;
ジアセチルスペルミン(DAS)の量は、前記患者を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと分類する、請求項49〜60のいずれか一項に記載の方法。 - 前記サンプルは、血液、血漿、および血清から選択される生体サンプルを含む、請求項49〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、血清である、請求項62に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBの量が定量される、請求項49〜63のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、プロ−SFTPB、およびジアセチルスペルミン(DAS)の量の検出は、固体粒子の使用を含む、請求項49〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固体粒子は、ビーズである、請求項65に記載の方法。
- 前記レポーター分子の少なくとも1つは、酵素に連結されている、請求項49〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レポーター分子の少なくとも1つは、検出可能なシグナルを提供する、請求項49〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出可能なシグナルは、UV−可視分光法、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)分光法、プロトンNMR分光法、核磁気共鳴(NMR)分析法、ガスクロマトグラフィー−質量分析法(GC−MS)、液体クロマトグラフィー−質量分析法(LC−MS)、相関分光法(COSy)、核オーバーハウザー効果分光法(NOESY)、回転フレーム核オーバーハウザー効果分光法(ROESY)、LC−TOF−MS、LC−MS/MS、およびキャピラリー電気泳動−質量分析法から選択される方法によって検出可能である、請求項68に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、プロ−SFTPB、およびジアセチルスペルミン(DAS)の濃度が測定される、請求項49〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、前記バイオマーカーの測定された濃度に基づいて、肺癌を有すると決定される、請求項49〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記測定された濃度は、表10に記載されるカットオフでの感度および特異度値に基づいてバイオマーカースコアを算出するのに使用される、請求項71に記載の方法。
- 前記生体サンプル中の各バイオマーカーの前記測定された濃度を、統計モデルの予測と比較する工程をさらに含む、請求項49〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パネルは、
a.CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBからなるパネル;または
b.CEA、CA125、CYFRA21−1、プロ−SFTPB、およびジアセチルスペルミン(DAS)からなるパネル
からなる群から選択される、請求項49〜73のいずれか一項に記載の方法。 - 前記パネルは、UV−可視分光法、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)分光法、プロトンNMR分光法、核磁気共鳴(NMR)分析法、ガスクロマトグラフィー−質量分析法(GC−MS)、液体クロマトグラフィー−質量分析法(LC−MS)、相関分光法(COSy)、核オーバーハウザー効果分光法(NOESY)、回転フレーム核オーバーハウザー効果分光法(ROESY)、LC−TOF−MS、LC−MS/MS、およびキャピラリー電気泳動−質量分析法から選択される方法により同定されたバイオマーカーを含む、請求項49〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パネルは、UV−可視分光法またはプロトンNMR分光法により同定されたバイオマーカーを含む、請求項49〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のレポーターは、CEAに選択的に結合する、請求項49〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のレポーターは、CA125に選択的に結合する、請求項49〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3のレポーターは、CYFRA21−1に選択的に結合する、請求項49〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第4のレポーターは、プロ−SFTPBに選択的に結合する、請求項49〜79のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBレベルの決定は、実質的に同時に行われる、請求項49〜80のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBレベルの決定は、段階的に行われる、請求項49〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 肺癌を有するか、または肺癌を有しないという割り当てへの対象の病歴情報の包含を含む、請求項49〜82のいずれか一項に記載の方法。
- 肺癌を有すると割り当てられた対象に少なくとも1つの代替診断試験を施すことを含む、請求項49〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの代替診断試験は、少なくとも1つのctDNAのアッセイまたは配列決定を含む、請求項84に記載の方法。
- 肺癌を有する疑いがある対象を処置する方法であって、
前記対象を、請求項49〜85のいずれか一項に記載の方法により、肺癌を有するリスクに関して分析すること;および
前記癌に対して治療上有効な量の処置を施すこと
を含む方法。 - 前記処置は、外科手術、化学療法、免疫療法、放射線療法、標的療法、またはこれらの組合せである、請求項86に記載の処置する方法。
- 前記対象の肺癌を有するとの分類は、それぞれ78%および94%の特異度で0.76および0.42の感度を有する、請求項49〜87のいずれか一項に記載の方法。
- CEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルは、腺癌を有する参照対象または参照群でのCEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルと比較して上昇している、請求項49〜88のいずれか一項に記載の方法。
- CEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルは、扁平上皮細胞癌を有する参照対象または参照群でのCEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルと比較して上昇している、請求項49〜89のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBの量を、表10に例示されるカットオフ値と比較することをさらに含む、請求項49〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カットオフ値は、少なくとも0.83のAUC(95%CI)を含む、請求項91に記載の方法。
- 前記カットオフ値は、少なくとも0.80のAUC(95%CI)を含む、請求項91に記載の方法。
- 前記対象の肺癌を有するとの分類は、それぞれ78%および94%の特異度で0.76および0.42の感度を有する、請求項49〜93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺癌は、切除可能境界病期においてまたはその前に診断されている、請求項49〜94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺癌は、切除可能病期で診断されている、請求項49〜95のいずれか一項に記載の方法。
- CEAの検出のための第1の溶質;
CA125の検出のための第2の溶質;
CYFRA21−1の検出のための第3の溶質;および
プロ−SFTPBの検出のための第4の溶質
を含む試薬溶液を含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法のためのキット。 - CEAの検出のための第1の溶質を含む第1の試薬溶液;
CA125の検出のための第2の溶質を含む第2の試薬溶液;
CYFRA21−1の検出のための第3の溶質を含む第3の試薬溶液;および
プロ−SFTPBの検出のための第4の溶質を含む第4の試薬溶液
を含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法のためのキット。 - CEA抗原の検出のための第1の溶質;
CA125抗原の検出のための第2の溶質;
CYFRA21−1抗原の検出のための第3の溶質;
プロ−SFTPB抗原の検出のための第4の溶質;および
ジアセチルスペルミン(DAS)の検出のための第5の溶質
を含む試薬溶液をさらに含む、請求項97〜98のいずれか一項に記載のキット。 - 前記試薬溶液を生体サンプルと接触させるためのデバイスを含む、請求項97〜99のいずれか一項に記載のキット。
- 少なくとも1つのバイオマーカーまたは抗原に結合するための手段を有する少なくとも1つの表面を含む、請求項97〜100のいずれか一項に記載のキット。
- 前記少なくとも1つのバイオマーカーは、CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBからなる群から選択される、請求項97〜101のいずれか一項に記載のキット。
- 前記少なくとも1つの表面は、ctDNAに結合するための手段を含む、請求項97〜102のいずれか一項に記載のキット。
- 前記代謝産物バイオマーカージアセチルスペルミン(DAS)に結合する抗体またはその抗原結合断片をさらに含む、請求項97〜103のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗原結合試薬は、抗体またはその抗原結合断片、RNA、DNA、またはRNA/DNAハイブリッドを含む、請求項97〜104のいずれか一項に記載のキット。
- 肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であって、
前記患者から生体サンプルを得ること;
前記生体サンプル中のジアセチルスペルミン(DAS)のレベルを測定すること
を含み;
ジアセチルスペルミン(DAS)の量は、前記対象を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと分類する、方法。 - 血漿由来バイオマーカーパネルおよびタンパク質マーカーパネルを含む、肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であって、
前記血漿由来バイオマーカーパネルは、ジアセチルスペルミン(DAS)を含み;
前記タンパク質バイオマーカーパネルは、CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBを含み;
前記方法は、
前記対象から生体サンプルを得ること;
前記生体サンプル中の前記血漿由来バイオマーカーおよび前記タンパク質バイオマーカーのレベルを測定すること
を含み;
前記血漿由来バイオマーカーおよび前記タンパク質バイオマーカーの量は、前記対象を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと分類する、方法。 - 1つまたは複数のタンパク質バイオマーカーおよび1つまたは複数の代謝産物マーカーのレベルを決定することを含む、肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であって、
前記対象から生体サンプルを得ること;
前記サンプルを、CEA抗原に結合する第1のレポーター分子と接触させること;
前記サンプルを、CA125抗原に結合する第2のレポーター分子と接触させること;
前記サンプルを、CYFRA21−1抗原に結合する第3のレポーター分子と接触させること;および
前記サンプルを、プロ−SFTPB抗原に結合する第4のレポーター分子と接触させること;および
前記1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを決定することであって、前記1つまたは複数のバイオマーカーは、ジアセチルスペルミン(DAS)からなる群から選択される、決定すること
を含み;
前記第1のレポーター分子、前記第2のレポーター分子、前記第3のレポーター分子、前記第4のレポーター分子、および前記1つまたは複数のバイオマーカーの量は、前記対象を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと分類する、方法。 - 肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であって、
前記対象から生体サンプルを得ること;
前記生体サンプル中のCEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPB抗原のレベルを測定すること;および
前記生体サンプル中のジアセチルスペルミン(DAS)からなる群から選択される1つまたは複数の代謝産物マーカーのレベルを測定すること;
前記生体サンプル中のCEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、プロ−SFTPB抗原、およびジアセチルスペルミン(DAS)のレベルの統計分析によって決定されるように、前記対象の状態を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと割り当てること
を含む方法。 - CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBまたはそれに結合された前記レポーター分子のレベルは、健康対象と比較して、前記対象において上昇している、請求項106〜109のいずれか一項に記載の方法。
- CEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルは、肺癌を有しない参照対象または参照群でのCEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルと比較して上昇している、請求項106〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照対象または参照群は、健康である、請求項111に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBからなる群から選択されるバイオマーカーまたは抗原に選択的に結合する少なくとも1つのレポーター分子を含む、請求項106〜112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体サンプル中のジアセチルスペルミン(DAS)のレベルを測定することをさらに含み;
ジアセチルスペルミン(DAS)の量は、前記患者を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと分類する、請求項106〜113のいずれか一項に記載の方法。 - 前記サンプルは、血液、血漿、および血清から選択される生体サンプルを含む、請求項106〜114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、血清である、請求項115に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBの量が定量される、請求項106〜116のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、プロ−SFTPB、およびジアセチルスペルミン(DAS)の量の検出は、固体粒子の使用を含む、請求項106〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固体粒子は、ビーズである、請求項118に記載の方法。
- 前記レポーター分子の少なくとも1つは、酵素に連結されている、請求項106〜119のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レポーター分子の少なくとも1つは、検出可能なシグナルを提供する、請求項106〜120のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出可能なシグナルは、UV−可視分光法、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)分光法、プロトンNMR分光法、核磁気共鳴(NMR)分析法、ガスクロマトグラフィー−質量分析法(GC−MS)、液体クロマトグラフィー−質量分析法(LC−MS)、相関分光法(COSy)、核オーバーハウザー効果分光法(NOESY)、回転フレーム核オーバーハウザー効果分光法(ROESY)、LC−TOF−MS、LC−MS/MS、およびキャピラリー電気泳動−質量分析法から選択される方法によって検出可能である、請求項121に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、プロ−SFTPB、およびジアセチルスペルミン(DAS)の濃度が測定される、請求項106〜122のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、前記バイオマーカーの測定された濃度に基づいて、肺癌を有すると決定される、請求項106〜123のいずれか一項に記載の方法。
- 前記測定された濃度は、表10に記載されるカットオフでの感度および特異度値に基づいてバイオマーカースコアを算出するのに使用される、請求項106〜124のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体サンプル中の各バイオマーカーの前記測定された濃度を、統計モデルの予測と比較する工程をさらに含む、請求項106〜125のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パネルは、
a.CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBからなるパネル;または
b.CEA、CA125、CYFRA21−1、プロ−SFTPB、およびジアセチルスペルミン(DAS)からなるパネル
からなる群から選択される、請求項106〜126のいずれか一項に記載の方法。 - 前記パネルは、UV−可視分光法、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)分光法、プロトンNMR分光法、核磁気共鳴(NMR)分析法、ガスクロマトグラフィー−質量分析法(GC−MS)、液体クロマトグラフィー−質量分析法(LC−MS)、相関分光法(COSy)、核オーバーハウザー効果分光法(NOESY)、回転フレーム核オーバーハウザー効果分光法(ROESY)、LC−TOF−MS、LC−MS/MS、およびキャピラリー電気泳動−質量分析法から選択される方法により同定されたバイオマーカーを含む、請求項106〜127のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パネルは、UV−可視分光法またはプロトンNMR分光法により同定されたバイオマーカーを含む、請求項106〜128のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のレポーターは、CEAに選択的に結合する、請求項106〜129のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のレポーターは、CA125に選択的に結合する、請求項106〜130のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3のレポーターは、CYFRA21−1に選択的に結合する、請求項106〜131のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第4のレポーターは、プロ−SFTPBに選択的に結合する、請求項106〜132のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBレベルの決定は、実質的に同時に行われる、請求項106〜133のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBレベルの決定は、段階的に行われる、請求項106〜134のいずれか一項に記載の方法。
- 肺癌を有するか、または肺癌を有しないという割り当てへの対象の病歴情報の包含を含む、請求項106〜135のいずれか一項に記載の方法。
- 肺癌を有すると割り当てられた対象に少なくとも1つの代替診断試験を施すことを含む、請求項106〜136のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの代替診断試験は、少なくとも1つのctDNAのアッセイまたは配列決定を含む、請求項137に記載の方法。
- 肺癌を有する疑いがある対象を処置する方法であって、
前記対象を、請求項106〜138のいずれか一項に記載の方法により、肺癌を有するリスクに関して分析すること;および
前記癌に対して治療上有効な量の処置を施すこと
を含む方法。 - 前記処置は、外科手術、化学療法、免疫療法、放射線療法、標的療法、またはこれらの組合せである、請求項139に記載の処置する方法。
- 前記対象の肺癌を有するとの分類は、それぞれ78%および94%の特異度で0.76および0.42の感度を有する、請求項106〜140のいずれか一項に記載の方法。
- CEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルは、腺癌を有する参照対象または参照群でのCEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルと比較して上昇している、請求項106〜141のいずれか一項に記載の方法。
- CEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルは、扁平上皮細胞癌を有する参照対象または参照群でのCEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルと比較して上昇している、請求項106〜142のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBの量を、表10に例示されるカットオフ値と比較することをさらに含む、請求項106〜143のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カットオフ値は、少なくとも0.83のAUC(95%CI)を含む、請求項144に記載の方法。
- 前記カットオフ値は、少なくとも0.80のAUC(95%CI)を含む、請求項144に記載の方法。
- 前記対象の肺癌を有するとの分類は、それぞれ78%および94%の特異度で0.76および0.42の感度を有する、請求項106〜146のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺癌は、切除可能境界病期においてまたはその前に診断されている、請求項106〜147のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺癌は、切除可能病期で診断されている、請求項106〜148のいずれか一項に記載の方法。
- CEA抗原の検出のための第1の溶質;
CA125抗原の検出のための第2の溶質;
CYFRA21−1抗原の検出のための第3の溶質;
プロ−SFTPB抗原の検出のための第4の溶質;および
ジアセチルスペルミン(DAS)の検出のための第5の溶質
を含む試薬溶液を含む、請求項106〜149のいずれか一項に記載の方法のためのキット。 - CEA抗原の検出のための第1の溶質を含む第1の試薬溶液;
CA125抗原の検出のための第2の溶質を含む第2の試薬溶液;
CYFRA21−1抗原の検出のための第3の溶質を含む第3の試薬溶液;
プロ−SFTPBの検出のための第4の溶質を含む第4の試薬溶液;
ジアセチルスペルミン(DAS)の検出のための第5の溶質を含む第5の試薬溶液
を含む、請求項106〜150のいずれか一項に記載の方法のためのキット。 - CEA抗原の検出のための第1の溶質;
CA125抗原の検出のための第2の溶質;
CYFRA21−1抗原の検出のための第3の溶質;
プロ−SFTPB抗原の検出のための第4の溶質;および
ジアセチルスペルミン(DAS)の検出のための第5の溶質
を含む試薬溶液をさらに含む、請求項150〜151のいずれか一項に記載のキット。 - 前記試薬溶液を生体サンプルと接触させるためのデバイスを含む、請求項150〜152のいずれか一項に記載のキット。
- 少なくとも1つのバイオマーカーまたは抗原に結合するための手段を有する少なくとも1つの表面を含む、請求項150〜152のいずれか一項に記載のキット。
- 前記少なくとも1つのバイオマーカーは、CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBからなる群から選択される、請求項154に記載のキット。
- 前記少なくとも1つの表面は、ctDNAに結合するための手段を含む、請求項154に記載のキット。
- 前記代謝産物バイオマーカージアセチルスペルミン(DAS)に結合する抗体またはその抗原結合断片をさらに含む、請求項150〜156のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗原結合試薬は、抗体またはその抗原結合断片、RNA、DNA、またはRNA/DNAハイブリッドを含む、請求項150〜157のいずれか一項に記載のキット。
- 対象の肺癌の処置または肺癌の進行の予防の方法であって、CEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルは、前記対象を、肺癌を有するか、または肺癌を有するリスクがあると分類し、前記方法は、
i.肺癌を有する前記対象に化学療法剤を投与すること;
ii.肺癌を有する前記対象に治療放射線を投与すること;および
iii.肺癌を有する前記対象の癌性組織の部分的または完全な外科的切除のための外科手術
の1つまたは複数を含む、方法。 - 対象の肺癌の処置または肺癌の進行の予防の方法であって、CEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、プロ−SFTPB抗原、ジアセチルスペルミン(DAS)のレベルは、前記対象を、肺癌を有するか、または肺癌を有するリスクがあると分類し、前記方法は、
i)肺癌を有する前記対象に化学療法剤を投与すること;
ii)肺癌を有する前記対象に治療放射線を投与すること;および
iii)肺癌を有する前記対象の癌性組織の部分的または完全な外科的切除のための外科手術
の1つまたは複数を含む、方法。 - 肺癌を検出および処置するための方法であって、
イムノアッセイによって、ヒトから得られた生体サンプル中のCEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBを検出すること;
前記採取されたサンプル中のCEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBの量を定量すること;
CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBの量を、カットオフ値と比較して、前記ヒトに、肺癌を有する増加したリスクがあるか否かを決定することであって;前記レベルが前記カットオフ値を超える場合、前記ヒトは肺癌を有する、決定すること、および
肺癌を有する前記ヒトに肺癌のための処置を施すこと
を含む方法。 - 肺癌を有する対象のリスクを決定する方法であって、
分析を必要とする対象からの生体サンプル中で、CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBの濃度を測定すること;および
分析を必要とする前記対象の前記サンプル中の前記バイオマーカーの濃度、および正常または非罹患対象中の濃度を比較すること
を含み、
分析を必要とする前記対象は、肺癌を有するか、または肺癌を有するリスクがあり、前記決定は、表10に記載される感度または特異度値でのカットオフ値に基づいている、方法。 - 生体サンプル中の肺癌のエビデンスを決定する方法であって、対象からの生体サンプル中のCEA、CA125、CYFRA21−1、プロ−SFTPB、およびジアセチルスペルミン(DAS)、ならびにその識別可能な部分を含むバイオマーカーパネルの濃度を測定することを含み、表10に記載されるカットオフに対する感度または特異度に基づく前記バイオマーカーのそれぞれの濃度の変化が、肺癌の特徴である、方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBまたはそれに結合された前記レポーター分子のレベルは、健康対象と比較して、前記対象において上昇している、請求項159〜163のいずれか一項に記載の方法。
- CEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルは、肺癌を有しない参照対象または参照群でのCEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルと比較して上昇している、請求項159〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照対象または参照群は、健康である、請求項165に記載の方法。
- 前記表面の少なくとも1つは、CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBから選択されるバイオマーカーまたは抗原に選択的に結合する少なくとも1つのレポーター分子をさらに含む、請求項159〜166のいずれか一項に記載の方法。
- 前記表面の少なくとも1つは、固体粒子の表面である、請求項159〜167のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固体粒子は、ビーズを含む、請求項168に記載の方法。
- 前記生体サンプル中のジアセチルスペルミン(DAS)のレベルを測定することを含み;
ジアセチルスペルミン(DAS)の量は、前記患者を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと分類する、請求項159〜169のいずれか一項に記載の方法。 - 前記サンプルは、血液、血漿、および血清から選択される生体サンプルを含む、請求項159〜170のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、血清である、請求項171に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBの量が定量される、請求項159〜172のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、プロ−SFTPB、およびジアセチルスペルミン(DAS)の量の検出は、固体粒子の使用を含む、請求項159〜173のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固体粒子は、ビーズである、請求項174に記載の方法。
- 前記レポーター分子の少なくとも1つは、酵素に連結されている、請求項159〜175のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レポーター分子の少なくとも1つは、検出可能なシグナルを提供する、請求項159〜176のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出可能なシグナルは、UV−可視分光法、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)分光法、プロトンNMR分光法、核磁気共鳴(NMR)分析法、ガスクロマトグラフィー−質量分析法(GC−MS)、液体クロマトグラフィー−質量分析法(LC−MS)、相関分光法(COSy)、核オーバーハウザー効果分光法(NOESY)、回転フレーム核オーバーハウザー効果分光法(ROESY)、LC−TOF−MS、LC−MS/MS、およびキャピラリー電気泳動−質量分析法から選択される方法によって検出可能である、請求項177に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、プロ−SFTPB、およびジアセチルスペルミン(DAS)の濃度が測定される、請求項159〜179のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、前記バイオマーカーの測定された濃度に基づいて、肺癌を有すると決定される、請求項159〜179のいずれか一項に記載の方法。
- 前記測定された濃度は、表10に記載されるカットオフでの感度および特異度値に基づいてバイオマーカースコアを算出するのに使用される、請求項159〜180のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体サンプル中の各バイオマーカーの前記測定された濃度を、統計モデルの予測と比較する工程をさらに含む、請求項159〜181のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パネルは、
a.CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBからなるパネル;または
b.CEA、CA125、CYFRA21−1、プロ−SFTPB、およびジアセチルスペルミン(DAS)からなるパネル
からなる群から選択される、請求項159〜182のいずれか一項に記載の方法。 - 前記パネルは、UV−可視分光法、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)分光法、プロトンNMR分光法、核磁気共鳴(NMR)分析法、ガスクロマトグラフィー−質量分析法(GC−MS)、液体クロマトグラフィー−質量分析法(LC−MS)、相関分光法(COSy)、核オーバーハウザー効果分光法(NOESY)、回転フレーム核オーバーハウザー効果分光法(ROESY)、LC−TOF−MS、LC−MS/MS、およびキャピラリー電気泳動−質量分析法から選択される方法により同定されたバイオマーカーを含む、請求項159〜183のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パネルは、UV−可視分光法またはプロトンNMR分光法により同定されたバイオマーカーを含む、請求項159〜184のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のレポーターは、CEAに選択的に結合する、請求項159〜185のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のレポーターは、CA125に選択的に結合する、請求項159〜186のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3のレポーターは、CYFRA21−1に選択的に結合する、請求項159〜187のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第4のレポーターは、プロ−SFTPBに選択的に結合する、請求項159〜188のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBレベルの決定は、実質的に同時に行われる、請求項159〜189のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBレベルの決定は、段階的に行われる、請求項159〜190のいずれか一項に記載の方法。
- 肺癌を有するか、または肺癌を有しないという割り当てへの対象の病歴情報の包含を含む、請求項159〜191のいずれか一項に記載の方法。
- 肺癌を有すると割り当てられた対象に少なくとも1つの代替診断試験を施すことを含む、請求項159〜192のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの代替診断試験は、少なくとも1つのctDNAのアッセイまたは配列決定を含む、請求項193に記載の方法。
- 肺癌を有する疑いがある対象を処置する方法であって、
前記対象を、請求項159〜194のいずれか一項に記載の方法により、肺癌を有するリスクに関して分析すること;および
前記癌に対して治療上有効な量の処置を施すこと
を含む方法。 - 前記処置は、外科手術、化学療法、免疫療法、放射線療法、標的療法、またはこれらの組合せである、請求項195に記載の処置する方法。
- 前記対象の肺癌を有するとの分類は、それぞれ78%および94%の特異度で0.76および0.42の感度を有する、請求項159〜196のいずれか一項に記載の方法。
- CEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルは、腺癌を有する参照対象または参照群でのCEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルと比較して上昇している、請求項159〜197のいずれか一項に記載の方法。
- CEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルは、扁平上皮細胞癌を有する参照対象または参照群でのCEA抗原、CA125抗原、CYFRA21−1抗原、およびプロ−SFTPB抗原のレベルと比較して上昇している、請求項159〜198のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBの量を、表10に例示されるカットオフ値と比較することをさらに含む、請求項159〜199のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カットオフ値は、少なくとも0.83のAUC(95%CI)を含む、請求項200に記載の方法。
- 前記カットオフ値は、少なくとも0.80のAUC(95%CI)を含む、請求項200に記載の方法。
- 前記対象の肺癌を有するとの分類は、それぞれ78%および94%の特異度で0.76および0.42の感度を有する、請求項159〜202のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺癌は、切除可能境界病期においてまたはその前に診断されている、請求項159〜203のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺癌は、切除可能病期で診断されている、請求項159〜204のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBに結合する表面を提供すること;
前記生体サンプルと共に前記表面をインキュベートすること;
前記表面を、CEAに結合する第1のレポーター分子と接触させること;
前記表面を、CA125に結合する第2のレポーター分子と接触させること;
前記表面を、CYFRA21−1に結合する第3のレポーター分子と接触させること;
前記表面を、プロ−SFTPBに結合する第4のレポーター分子と接触させること;
前記表面と会合している前記第1のレポーター分子の量を測定すること;
前記表面と会合している前記第2のレポーター分子の量を測定すること;
前記表面と会合している前記第3のレポーター分子の量を測定すること;
前記表面と会合している前記第4のレポーター分子の量を測定すること
をさらに含み;
前記第1のレポーター分子、前記第2のレポーター分子、前記第3のレポーター分子、および前記第4のレポーター分子の量は、前記対象を、肺癌を有するリスクがあるか、または肺癌を有するリスクがないと分類する、請求項159〜205のいずれか一項に記載の方法。 - 対象からのサンプル中の肺癌の指標の存在を決定するためのキットであって、
(a)CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBからなる群から選択されるタンパク質バイオマーカーのそれぞれに結合する抗原結合試薬、または前記抗原結合試薬を含むアレイ;および
(b)個体における肺癌の存在を決定するための方法を実施するための説明書
を含むキット。 - CEA抗原の検出のための第1の溶質;
CA125抗原の検出のための第2の溶質;
CYFRA21−1抗原の検出のための第3の溶質;
プロ−SFTPB抗原の検出のための第4の溶質;および
ジアセチルスペルミン(DAS)の検出のための第5の溶質
を含む試薬溶液をさらに含む、請求項205に記載のキット。 - 前記試薬溶液を生体サンプルと接触させるためのデバイスを含む、請求項205〜206のいずれか一項に記載のキット。
- 少なくとも1つのバイオマーカーまたは抗原に結合するための手段を有する少なくとも1つの表面を含む、請求項205〜207のいずれか一項に記載のキット。
- 前記少なくとも1つのバイオマーカーまたは抗原は、CEA、CA125、CYFRA21−1、およびプロ−SFTPBからなる群から選択される、請求項208に記載のキット。
- 前記少なくとも1つの表面は、ctDNAに結合するための手段を含む、請求項205〜209のいずれか一項に記載のキット。
- 前記代謝産物バイオマーカージアセチルスペルミン(DAS)に結合する抗体またはその抗原結合断片をさらに含む、請求項205〜210のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗原結合試薬は、抗体またはその抗原結合断片、RNA、DNA、またはRNA/DNAハイブリッドを含む、請求項205〜211のいずれか一項に記載のキット。
- a)肺癌の症状のない対象からサンプルを得ること;
b)前記サンプル中のマーカーのパネルを測定することであって、前記マーカーは、CEA、CA125、Cyfra 21−1、およびジアセチルスペルミン(DAS)を含む、測定すること;
c)各マーカーについてのバイオマーカースコアを決定すること;
d)各マーカーについての前記バイオマーカースコアを合計して、各対象についての集成スコアを得て、リスクスコアとして前記対象の肺癌の存在についての増加したリスクを定量することであって、前記集成スコアは、層別対象集団の分類のリスクカテゴリーに適合され、各リスクカテゴリーは、単一の閾値の使用と比較して、集成スコアの範囲に相関する、肺癌を有する増加した可能性を示す乗数を含み、前記乗数は、後ろ向きサンプルの正の予測スコアから決定される、定量すること;および、
e)肺癌の存在について定量された増加したリスクを有する前記対象に、コンピュータ断層撮影(CT)スキャンまたは他のイメージングモダリティを施すこと
を含む方法。 - 前記マーカーは、CEA、CA125、CYFRA21−1、プロ−SFTPB、およびジアセチルスペルミン(DAS)からなる、請求項215に記載の方法。
- 前記サンプルは、血液、血清、血漿、またはその一部である、請求項215または216に記載の方法。
- 層別対象集団の前記分類、前記癌を有する増加した可能性を示す前記乗数および集成スコアの前記範囲は、集団の後ろ向き臨床サンプルから決定される、請求項215〜217のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リスクカテゴリーは、リスク識別子をさらに含む、請求項215〜218のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リスク識別子は、低リスク、中−低リスク、中リスク、中−高リスクおよび最も高いリスクから選択される、請求項215〜219のいずれか一項に記載の方法。
- 各リスクカテゴリーについて前記癌を有する増加した可能性を示す前記乗数を算出することは、後ろ向きバイオマーカースコアに基づいて前記対象コホートを層別し、各層別集団について正の予測スコアによって前記コホート中の前記癌の既知の有病率を重み付けすることを含む、請求項215〜220のいずれか一項に記載の方法。
- 層別対象集団の前記分類は、少なくとも3つのリスクカテゴリーを含み、癌を有する増加した可能性を示す前記乗数は、約2以上である、請求項215〜221のいずれか一項に記載の方法。
- 層別対象集団の前記分類は、少なくとも2つのリスクカテゴリーを含み、癌を有する増加した可能性を示す前記乗数は、約5以上である、請求項215〜222のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、50歳以上であり、喫煙歴を有する、請求項215〜223のいずれか一項に記載の方法。
- リスク分類表を作成することであって、マーカーのパネルが測定され、各マーカーについてのバイオマーカースコアが決定され、前記バイオマーカースコアを合計することによって、集成スコアが得られる、作成すること;前記集成スコアをリスク群に分けるのに使用される閾値を決定し、癌の存在について定量された増加したリスクを有する無症状の対象の可能性を示す乗数を各群に割り当てることをさらに含む、請求項215〜224のいずれか一項に記載の方法。
- 前記群は、電子表形態、ソフトウェアアプリケーション、コンピュータプログラム、およびエクセルのスプレッドシートから選択される形態である、請求項215〜225のいずれか一項に記載の方法。
- マーカーの前記パネルは、結合アッセイで測定されるタンパク質、ポリペプチド、または代謝産物を含む、請求項215〜226のいずれか一項に記載の方法。
- マーカーの前記パネルは、フローサイトメーターを用いて測定されるタンパク質またはポリペプチドを含む、請求項215〜227のいずれか一項に記載の方法。
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