KR102630885B1 - 폐암의 검출 및 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
초기 단계 폐암의 검출, 및 폐암에 걸릴 위험의 결정을 위한 방법 및 관련 키트가 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017 년 2 월 9 일자로 출원된 미국 가출원 제 62/456,731 호의 이점을 주장하며, 그 개시 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록의 통합
Microsoft Windows 운영 체제에서 측정되고 2018 년 1 월 4 일에 생성된 140 킬로바이트인 "MDA0025401PC_ST25" 라는 파일에 함유된 서열 목록은 여기에 전자적으로 제출되고 참조로서 여기에 통합된다.
연방 후원 연구 또는 개발에 관한 진술
본 발명은 국방부에 의해 수여된 허가 번호 W81XWH-1-1-632 하에서 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 가진다.
폐암은 미국에서 가장 흔한 암이며, 5 년 생존율이 15 % 미만이다. 폐암에 대한 치료법은 방사선, 엽산 대사, 백금 기반 약물 및/또는 탁솔 기반 약물로 이루어진 제한된 선택 요법의 사용에서, 종양의 조직학적 특성화 및/또는 주요 바이오마커 또는 치료적 표적 단백질의 존재 또는 부재를 필요로 하는 보다 표적화된 치료로 전환되고 있다.
폐암은 전세계적으로 최고의 암 킬러이며, 미국 폐암 선별 시험 (NLST) 으로부터의 미국 데이터에서의 4 건의 모든 암 사망 중 하나를 차지하고, 이것은 고 위험의 현재 및 이전 흡연자에 대한 흉부 LDCT 에 의한 연간 선별이 폐암 사망율을 20 %, 및 총 사망율을 7 % 줄인다고 제안한다. 결과적으로, 미국 예방 서비스 태스크 포스 (USPSTF) 는 금연 이후로 15 년 이내에 30 팩-년 (pack-year) 을 흡연한 55-80 세의 흡연자에서의 폐암에 대한 LDCT 선별을 권장하였다. 그러나, NLST 연구는 과잉 진단과 관련된 이환율, 양성 결절의 치료 및 재정 비용의 관점에서, CT 선별과 관련된 몇가지 중요한 부정적인 측면을 강조하였다. 중요하게는, 현재의 선별 기준에 기초하여, 폐암으로 인한 총 사망자 수의 백분율로서 선별을 통해 생존하는 생명의 수는 비교적 완만한 것으로 추정된다. 또한, 일반 집단 코호트로부터 모집된 백만명이 넘는 대상체로부터의 데이터 (UK Biobank 및 암 및 영양에 대한 유럽의 전향적 조사 (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC) 연구) 는, 발생한 폐암 사례의 50 % 미만이 USPSTF 기준에 기초하여 선별 대상이 되었을 것임을 나타낸다.
CT-선별을 위한 대상체를 식별할 때, 이분법적인 USPSTF 선별 기준을 위험-기반 모델로 대체하는 이점에 대한 설득력 있는 주장을 제공하는 폐암 위험 예측에 관한 문헌은 풍부하다. 예를 들어, 최근에는 개별 위험 평가에 기초한 선별 기준을 사용하여 20 % 의 추가 폐암 사망을 피할 수 있는 것으로 추정되었다. 이러한 위험 예측 도구를 활용하는데 필요한 정보가 일반 개업의에 의해 용이하게 확인될 수 있거나, 또는 온라인 위험 계산기를 사용하여 자체 평가할 수 있다는 점을 고려하면, 미래의 폐암 선별 프로그램은 선별 적격성을 평가할 때 이러한 도구를 구현할 것으로 보인다.
USPSTF 선별 기준에 대한 대안은, 각각의 개인에 대해 가까운 미래 (예를 들어, 1-3 년 내) 에 폐암의 위험을 정확하게 추정하는 개인-수준 위험-기반 선별 기준일 것이다. 인구 통계 데이터 (연령 및 성별) 및 설문지 (주로 담배 흡연) 로부터의 위험 인자 데이터에 의존하는 여러 가지 위험 예측 모델이 발표되었다. 그러나, 설문지를 통해 포착할 수 없는 정보를 통합한 바이오마커를 통합함으로써, 실질적인 개선이 이루어질 것이다.
폐암의 조기 검출을 위한 혈액-기반 바이오마커를 개발하려는 노력은 현재 순환 종양 세포 및 미세 입자 뿐만 아니라, 핵산, 단백질 및 대사 산물을 표적으로 하는 다양한 분석 플랫폼을 사용하여 진행되고 있다. 예를 들어, LDCT 시점에 수집된 혈액 샘플 (AUC 개선: 0.67 내지 0.74) 을 사용하여, 뿐만 아니라, 의사 건강 연구 (Physicians Health Study) 로부터의 사전 진단 혈액 샘플에서 분석했을 때, 단백질학 연구는 계면활성제 단백질 B (SFTPB), 및 흡연 정보와 함께 폐암 위험 예측을 실질적으로 개선하는 것으로 입증된 이의 전구체 형태 (Pro-SFTPB) 를 포함하는, 여러가지 후보 순환 마커의 동정을 이끌어냈다. 다른 순환 단백질은 폐암에서 증가된 수준을 나타내지만, 폐암 선별을 위한 단일 마커로서 유용성을 갖도록 제한된 감도 및 특이성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
폐암의 진단 전에 수집된 샘플 및 선별 설정에서의 SFTPB 및 이의 전구체 형태 Pro-SFTPB 의 성능을 고려해서, 선택된 종양 관련 단백질의 패널을 사용하여 USPSTF 기준을 개선할 가능성을 조사하였다. 이 연구는 고 위험 폐암 예상 코호트, 패널의 구축을 위한 베타-카로틴 및 레티놀 효능 시험 (Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial, CARET) 연구, 및 2 개의 커다란 일반 집단 코호트인, 검증을 위해 367,000 명의 참가자가 참여한 암 및 영양에 대한 유럽의 전향적 조사 (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC) 연구, 및 북부 스웨덴 건강 및 질병 연구 (Northern Sweden Health and Disease Study, NSHDS) 로부터 선택된 사례 및 대조군에 기초하였다.
본 발명은 폐암의 조기 검출을 위한 방법 및 키트를 제공한다. 이러한 방법 및 키트는 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 내에 함유된 바이오마커의 다중 분석을 사용한다. 적어도 4 개의 바이오마커: CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 의 조합 분석은, 알려진 폐암 상태, 즉, 폐암-양성 또는 폐암-음성을 갖는 코호트에 대해 선별될 때, 높은 정확도의 폐암 진단을 제공한다. 임의로, 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준이 또한 분석될 수 있다.
대상체로부터의 생물학적 샘플에서 발견되는 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 의 수준에 기초하여 대상체에 대한 폐암 상태를 예측할 수 있는 회귀 모델이 확인되었다.
4 개의 별개의 바이오마커에 기초한 바이오마커 점수는 미국 코호트에서 개발되었으며, 2 개의 유럽 코호트에서의 외부 검증은, 통합된 위험 예측 모델에서의 바이오마커 점수와 흡연 정보의 통합이 흡연 정보 단독에 기초한 모델과 비교하여, 사례와 대조군 사이의 전반적인 식별에서 현저한 개선을 제공하였음을 입증하였다. 통합된 위험 예측 모델은 USPSTF 선별 기준의 42 % 와 비교하여, 가 양성의 수를 증가시키지 않으면서, 검증 샘플에서 미래 폐암 사례의 76 % 를 식별하였다.
따라서, 본원에서는 하기의 것이 제공된다:
- 대상체에서의 폐암 및 폐암의 위험을 검출하는 방법;
- 대상체에서의 폐암의 존재에 대한 증가된 위험을 결정 및/또는 정량화하는 방법;
- 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법;
각각은 대상체로부터의 샘플에서의 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB, 및 임의로, 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준을 측정하는 것을 포함함.
또한, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB, 및 임의로, 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준이 대상체가 폐암을 갖거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 있는 것으로 분류하는, 대상체에서의 폐암의 진행의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
또한, 샘플에서의 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB, 및 임의로, 디아세틸스페르민 (DAS) 을 측정하기 위한 물질을 포함하는, 대상체로부터의 샘플에서의 폐암의 지표의 존재를 결정하고, 대상체에서의 폐암 및 폐암의 위험을 검출하고, 및 대상체에서의 폐암의 존재에 대한 증가된 위험을 결정 및/또는 정량화하기 위한 상응하는 키트가 제공된다.
일부 구현예에 있어서, 바이오마커는 대상체로부터 채혈한 혈액 샘플에서 측정된다. 일부 구현예에 있어서, 생물학적 샘플에서의 바이오마커의 존재 또는 부재가 결정될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 생물학적 샘플에서의 바이오마커의 수준은 정량화될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 표면은 생물학적 샘플을 분석하기 위해서 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 관심있는 바이오마커는 이 표면 상에 비-특이적으로 흡착된다. 일부 구현예에 있어서, 관심있는 바이오마커에 특이적인 수용체는 이 표면 상에 혼입된다. 일부 구현예에 있어서, 표면은 입자, 예를 들어 비이드와 관련된다.
일부 구현예에 있어서, 바이오마커는 특정한 수용체 분자에 결합하며, 바이오마커-수용체 복합체의 존재 또는 부재가 결정될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 바이오마커-수용체 복합체의 양은 정량화될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 수용체 분자는 검출 및 정량화를 용이하게 하기 위해서 효소에 연결된다.
일부 구현예에 있어서, 바이오마커는 특정한 릴레이 분자에 결합하며, 바이오마커-릴레이 분자 복합체는 또한 수용체 분자에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 바이오마커-릴레이-수용체 복합체의 존재 또는 부재가 결정될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 바이오마커-릴레이-수용체 복합체의 양은 정량화될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 수용체 분자는 검출 및 정량화를 용이하게 하기 위해서 효소에 연결된다.
일부 구현예에 있어서, 생물학적 샘플은 개별 바이오마커에 대해 순차적으로 분석된다. 일부 구현예에 있어서, 생물학적 샘플은 다수의 바이오마커에 대한 동시 분석을 허용하기 위해서 개별 부분으로 분할된다. 일부 구현예에 있어서, 생물학적 샘플은 다수의 바이오마커에 대해 단일 공정으로 분석된다.
일부 구현예에 있어서, 바이오마커의 부재 또는 존재는 육안 검사에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 바이오마커의 양은 분광 분석 기술의 사용에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 분광 분석 기술은 질량 분광 분석법이다. 일부 구현예에 있어서, 분광 분석 기술은 UV/Vis 분광 분석법이다. 일부 구현예에 있어서, 분광 분석 기술은 형광 분광 분석법과 같은 여기/방출 기술이다.
일부 구현예에 있어서, 바이오마커 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 의 분석은 추가의 바이오마커의 분석과 조합될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 바이오마커는 단백질 바이오마커일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 바이오마커는 비-단백질 바이오마커일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 비-단백질 바이오마커는 순환 종양 DNA (ctDNA) 일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 방법은 생물학적 샘플에서의 대사 산물, 예를 들어 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준을 측정하는 단계; 상기 디아세틸스페르민 (DAS) 의 양은 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 대사 산물이 필요에 따라 혼입될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 생물학적 샘플의 분석을 위한 키트가 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 키트는 분석을 수행하는데 필요한 화학 물질 및 시약을 함유할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 키트는 필요한 오퍼레이터 개입을 최소화하기 위해서 생물학적 샘플을 조작하기 위한 수단을 함유한다. 일부 구현예에 있어서, 키트는 분석 결과를 디지털 방식으로 기록할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 키트는 분석에 의해 생성된 데이터의 임의의 필요한 수학적 처리를 수행할 수 있다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 생물학적 샘플에서의 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준을 측정하는 단계; 상기 디아세틸스페르민 (DAS) 의 양은 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 혈장-유래 바이오마커 패널 및 단백질 마커 패널을 포함하고, 상기 혈장-유래 바이오마커 패널은 디아세틸스페르민 (DAS) 을 포함하며, 상기 단백질 바이오마커 패널은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 를 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공하고; 상기 방법은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 생물학적 샘플에서의 혈장-유래 바이오마커 및 단백질 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; 상기 혈장-유래 바이오마커 및 단백질 바이오마커의 양은 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 단백질 바이오마커 및 하나 이상의 대사 산물 마커의 수준을 결정하는 것을 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공하고; 상기 방법은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 샘플을 CEA 항원에 결합하는 제 1 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 샘플을 CA125 항원에 결합하는 제 2 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 샘플을 CYFRA21-1 항원에 결합하는 제 3 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 및 샘플을 pro-SFTPB 항원에 결합하는 제 4 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 및 디아세틸스페르민 (DAS) 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준을 결정하는 단계; 상기 제 1 리포터 분자, 제 2 리포터 분자, 제 3 리포터 분자, 제 4 리포터 분자, 및 하나 이상의 바이오마커의 양은 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 생물학적 샘플에서의 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 항원의 수준을 측정하는 단계; 및 생물학적 샘플에서의 디아세틸스페르민 (DAS) 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 대사 산물 마커의 수준을 측정하는 단계; 생물학적 샘플에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, pro-SFTPB 항원 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준의 통계적 분석에 의해 결정되는 바와 같이, 대상체의 상태를 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 지정하는 단계를 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로 폐암에 걸릴 위험에 대해 대상체를 분석하는 단계; 및 폐암 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 폐암을 갖거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 있는 것으로 의심되는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 하나의 구현예에 있어서, 치료는 수술, 화학 요법, 면역 요법, 방사선 요법, 표적 요법, 또는 이들의 조합이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 방법은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 로 이루어진 군에서 선택되는 항원에 선택적으로 결합하는 하나 이상의 수용체 분자를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1, pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 양의 검출은 고체 입자의 사용을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 고체 입자는 비이드이다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 리포터 분자는 효소에 연결된다. 또다른 구현예에 있어서, 단백질 또는 대사 산물 마커 중 하나 이상은 검출 가능한 신호를 발생한다. 또다른 구현예에 있어서, 검출 가능한 신호는 분광 분석법에 의해 검출 가능하다. 또다른 구현예에 있어서, 분광 분석법은 질량 분광 분석법이다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 폐암을 갖거나 또는 폐암을 갖지 않는다는 지정에 환자 이력 정보를 포함시키는 것을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 폐암을 갖는 것으로 지정된 환자에 대해 하나 이상의 대안적인 진단 테스트를 시행하는 것을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 대안적인 진단 테스트는 하나 이상의 ctDNA 의 분석 또는 서열 결정을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 CEA 항원의 검출을 위한 제 1 용질; CA125 항원의 검출을 위한 제 2 용질; CYFRA21-1 항원의 검출을 위한 제 3 용질; pro-SFTPB 항원의 검출을 위한 제 4 용질; 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 검출을 위한 제 5 용질을 포함하는 시약 용액을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 방법을 위한 키트를 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 CEA 항원의 검출을 위한 제 1 용질을 포함하는 제 1 시약 용액; CA125 항원의 검출을 위한 제 2 용질을 포함하는 제 2 시약 용액; CYFRA21-1 항원의 검출을 위한 제 3 용질을 포함하는 제 3 시약 용액; pro-SFTPB 의 검출을 위한 제 4 용질을 포함하는 제 4 시약 용액; 디아세틸스페르민 (DAS) 의 검출을 위한 제 5 용질을 포함하는 제 5 시약 용액을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 방법을 위한 키트를 제공한다.
하나의 구현예에 있어서, 이러한 키트는 시약 용액을 생물학적 샘플과 접촉시키기 위한 장치를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 키트는 하나 이상의 항원을 결합시키기 위한 수단을 갖는 하나 이상의 표면을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 항원은 CEA, CA125, CYFRA21-1, pro-SFTPB 로 이루어진 군에서 선택된다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 표면은 ctDNA 를 결합시키기 위한 수단을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로 폐암에 걸릴 위험에 대해 대상체를 분석하는 단계; 및 폐암 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 폐암에 걸릴 위험이 있는 것으로 의심되는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 하나의 구현예에 있어서, 치료는 수술, 화학 요법, 방사선 요법, 표적 요법, 또는 이의 조합이다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 로 이루어진 군에서 선택되는 항원에 선택적으로 결합하는 하나 이상의 수용체 분자를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1, pro-SFTPB 또는 디아세틸스페르민 (DAS) 의 양의 검출은 고체 입자의 사용을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 고체 입자는 비이드이다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 리포터 분자는 효소에 연결된다. 또다른 구현예에 있어서, 단백질 또는 대사 산물 마커 중 하나 이상은 검출 가능한 신호를 발생한다. 또다른 구현예에 있어서, 검출 가능한 신호는 분광 분석법에 의해 검출 가능하다. 또다른 구현예에 있어서, 분광 분석법은 질량 분광 분석법이다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 폐암을 갖거나 또는 폐암을 갖지 않는다는 지정에 환자 이력 정보를 포함시키는 것을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 폐암을 갖는 것으로 지정된 환자에 대해 하나 이상의 대안적인 진단 테스트를 시행하는 것을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 대안적인 진단 테스트는 하나 이상의 ctDNA 의 분석 또는 서열 결정을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 폐암을 앓는 대상체에게 화학 요법 약물을 투여하는 단계; 폐암을 앓는 대상체에게 치료용 방사선을 투여하는 단계; 및 폐암을 앓는 대상체에서의 암 조직의 부분적 또는 완전한 외과적 제거를 위한 수술 단계 중 하나 이상을 포함하는, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준이 대상체가 폐암을 갖거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 있는 것으로 분류하는, 대상체에서의 폐암의 진행의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은, 폐암을 갖지 않는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, 기준 대상체 또는 그룹은 건강하다. 또다른 구현예에 있어서, AUC (95 % CI) 는 0.83 이상이거나, 또는 0.80 이상이다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암을 갖는 대상체의 분류는 78 % 및 94 % 특이성에서 각각 0.76 및 0.42 의 감도를 가진다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은, 선암종을 갖는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은, 편평 상피 세포암을 갖는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, AUC (95 % CI) 는 0.830 이상 또는 0.800 이상이다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암을 갖는 대상체의 분류는 78 % 및 94 % 특이성에서 각각 0.76 및 0.42 의 감도를 가진다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암은 경계 절제 가능 시기에 또는 그 전에 진단된다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암은 절제 가능 시기에 진단된다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 폐암을 앓는 대상체에게 화학 요법 약물을 투여하는 단계; 폐암을 앓는 대상체에게 치료용 방사선을 투여하는 단계; 및 폐암을 앓는 대상체에서의 암 조직의 부분적 또는 완전한 외과적 제거를 위한 수술 단계 중 하나 이상을 포함하는, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, pro-SFTPB 항원, 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준이 대상체가 폐암을 갖거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 있는 것으로 분류하는, 대상체에서의 폐암의 진행의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, pro-SFTPB 항원의 수준은, 폐암을 갖지 않는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, 기준 대상체 또는 그룹은 건강하다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, pro-SFTPB 항원의 수준은, 선암종을 갖는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, pro-SFTPB 항원의 수준은, 편평 상피 세포암을 갖는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, 대상체는 폐암의 위험이 높다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로 폐암에 걸릴 위험에 대해 대상체를 분석하는 단계; 및 폐암 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 폐암에 걸릴 위험이 있는 것으로 의심되는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 하나의 구현예에 있어서, 치료는 수술, 화학 요법, 방사선 요법, 표적 요법, 또는 이의 조합이다.
도 1 은 4 개의 마커 패널과 함께 CARET 에서의 모든 5 개의 바이오마커에 대한 ROC 곡선을 나타낸다.
도 2 는 진단으로부터 0-6 개월 동안 4 개의 마커 패널과 함께 CARET 에서의 모든 5 개의 바이오마커에 대한 ROC 곡선을 나타낸다.
도 3 은 진단으로부터 ≥ 6-12 개월 동안 4 개의 마커 패널과 함께 CARET 에서의 모든 5 개의 바이오마커에 대한 ROC 곡선을 나타낸다.
도 4 는 분석한 모든 샘플 (왼쪽 상단 패널), 선암종 샘플 (오른쪽 상단 패널), 편평 상피 세포 폐암 (왼쪽 하단 패널), 및 편평 상피 세포 폐암 및 선암종 이외의 샘플 (오른쪽 하단 패널) 에 대한 4-마커 패널 (진한 회색선), 디아세틸스페르민 (DAS) 의 첨가를 갖는 4-마커 패널 (점선), 및 DAS 단독 (연한 회색선) 에 대한 ROC 곡선을 나타낸다.
도 2 는 진단으로부터 0-6 개월 동안 4 개의 마커 패널과 함께 CARET 에서의 모든 5 개의 바이오마커에 대한 ROC 곡선을 나타낸다.
도 3 은 진단으로부터 ≥ 6-12 개월 동안 4 개의 마커 패널과 함께 CARET 에서의 모든 5 개의 바이오마커에 대한 ROC 곡선을 나타낸다.
도 4 는 분석한 모든 샘플 (왼쪽 상단 패널), 선암종 샘플 (오른쪽 상단 패널), 편평 상피 세포 폐암 (왼쪽 하단 패널), 및 편평 상피 세포 폐암 및 선암종 이외의 샘플 (오른쪽 하단 패널) 에 대한 4-마커 패널 (진한 회색선), 디아세틸스페르민 (DAS) 의 첨가를 갖는 4-마커 패널 (점선), 및 DAS 단독 (연한 회색선) 에 대한 ROC 곡선을 나타낸다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 생물학적 샘플에서의 CEA 의 수준을 측정하는 단계; 생물학적 샘플에서의 CA125 의 수준을 측정하는 단계; 생물학적 샘플에서의 CYFRA21-1 의 수준을 측정하는 단계; 생물학적 샘플에서의 Pro-SFTPB 의 수준을 측정하는 단계; 상기 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 의 양은 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 샘플을 CEA 에 결합하는 제 1 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 샘플을 CA125 에 결합하는 제 2 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 샘플을 CYFRA21-1 에 결합하는 제 3 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 샘플을 Pro-SFTPB 에 결합하는 제 4 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 상기 제 1 리포터 분자, 제 2 리포터 분자, 제 3 리포터 분자 및 제 4 리포터 분자의 양은 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 에 결합하는 표면을 제공하는 단계; 표면을 생물학적 샘플과 배양하는 단계; 표면을 CEA 에 결합하는 제 1 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 표면을 CA125 에 결합하는 제 2 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 표면을 CYFRA21-1 에 결합하는 제 3 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 표면을 Pro-SFTPB 에 결합하는 제 4 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 표면과 관련된 제 1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; 표면과 관련된 제 2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; 표면과 관련된 제 3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; 표면과 관련된 제 4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; 상기 제 1 리포터 분자, 제 2 리포터 분자, 제 3 리포터 분자 및 제 4 리포터 분자의 양은 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다.
대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; CEA 를 결합시키기 위한 수단을 제 1 표면에 제공하는 단계; CA125 를 결합시키기 위한 수단을 제 2 표면에 제공하는 단계; CYFRA21-1 을 결합시키기 위한 수단을 제 3 표면에 제공하는 단계; Pro-SFTPB 를 결합시키기 위한 수단을 제 4 표면에 제공하는 단계; 제 1 표면을 생물학적 샘플과 배양하는 단계; 제 2 표면을 생물학적 샘플과 배양하는 단계; 제 3 표면을 생물학적 샘플과 배양하는 단계; 제 4 표면을 생물학적 샘플과 배양하는 단계; 제 1 표면을 CEA 에 결합하는 제 1 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 제 2 표면을 CA125 에 결합하는 제 2 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 제 3 표면을 CYFRA21-1 에 결합하는 제 3 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 제 4 표면을 Pro-SFTPB 에 결합하는 제 3 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 제 1 표면과 관련된 제 1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; 제 2 표면과 관련된 제 2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; 제 3 표면과 관련된 제 3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; 제 4 표면과 관련된 제 3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; 상기 제 1 리포터 분자, 제 2 리포터 분자, 제 3 리포터 분자 및 제 4 리포터 분자의 양은 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 를 결합시키기 위한 수단을 표면에 제공하는 단계; 표면을 생물학적 샘플과 배양하는 단계; 표면을 CEA 에 결합하는 제 1 릴레이 분자와 접촉시키는 단계; 표면을 CA125 에 결합하는 제 2 릴레이 분자와 접촉시키는 단계; 표면을 CYFRA21-1 에 결합하는 제 3 릴레이 분자와 접촉시키는 단계; 표면을 Pro-SFTPB 에 결합하는 제 4 릴레이 분자와 접촉시키는 단계; 표면을 제 1 릴레이 분자에 결합하는 제 1 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 표면을 제 2 릴레이 분자에 결합하는 제 2 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 표면을 제 3 릴레이 분자에 결합하는 제 3 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 표면을 제 4 릴레이 분자에 결합하는 제 4 리포터 분자와 접촉시키는 단계; CEA 및 제 1 릴레이 분자와 관련된 제 1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; CA125 및 제 2 릴레이 분자와 관련된 제 2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; CYFRA21-1 및 제 3 릴레이 분자와 관련된 제 3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; Pro-SFTPB 및 제 4 릴레이 분자와 관련된 제 4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; 상기 제 1 리포터 분자, 제 2 리포터 분자, 제 3 리포터 분자 및 제 4 리포터 분자의 양은 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; CEA 를 결합시키기 위한 수단을 제 1 표면에 제공하는 단계; CA125 를 결합시키기 위한 수단을 제 2 표면에 제공하는 단계; CYFRA21-1 을 결합시키기 위한 수단을 제 3 표면에 제공하는 단계; Pro-SFTPB 를 결합시키기 위한 수단을 제 4 표면에 제공하는 단계; 제 1 표면을 생물학적 샘플과 배양하는 단계; 제 2 표면을 생물학적 샘플과 배양하는 단계; 제 3 표면을 생물학적 샘플과 배양하는 단계; 제 4 표면을 생물학적 샘플과 배양하는 단계; 제 1 표면을 CEA 에 결합하는 제 1 릴레이 분자와 접촉시키는 단계; 제 2 표면을 CA125 에 결합하는 제 2 릴레이 분자와 접촉시키는 단계; 제 3 표면을 CYFRA21-1 에 결합하는 제 3 릴레이 분자와 접촉시키는 단계; 제 4 표면을 Pro-SFTPB 에 결합하는 제 4 릴레이 분자와 접촉시키는 단계; 제 1 표면을 제 1 릴레이 분자에 결합하는 제 1 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 제 2 표면을 제 2 릴레이 분자에 결합하는 제 2 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 제 3 표면을 제 3 릴레이 분자에 결합하는 제 3 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 제 4 표면을 제 4 릴레이 분자에 결합하는 제 4 리포터 분자와 접촉시키는 단계; CEA 및 제 1 릴레이 분자와 관련된 제 1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; CA125 및 제 2 릴레이 분자와 관련된 제 2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; CYFRA21-1 및 제 3 릴레이 분자와 관련된 제 3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; Pro-SFTPB 및 제 4 릴레이 분자와 관련된 제 4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; 상기 제 1 리포터 분자, 제 2 리포터 분자, 제 3 리포터 분자 및 제 4 리포터 분자의 양은 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다.
하나의 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 또는 이에 결합된 리포터 분자의 양은 건강한 대상체에 비하여 상기 대상체에서 상승한다. 본 발명은 하나 이상의 표면이 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 에서 선택되는 바이오마커에 선택적으로 결합하는 하나 이상의 수용체 분자를 추가로 포함하는, 청구항 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 양은, 폐암을 갖지 않는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 표면은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 에서 선택되는 바이오마커 또는 항원에 선택적으로 결합하는 하나 이상의 수용체 분자를 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 기준 대상체 또는 그룹은 건강하다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 생물학적 샘플에서의 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준을 측정하는 단계; 상기 디아세틸스페르민 (DAS) 의 양은 환자가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 샘플은 혈액, 혈장 및 혈청에서 선택되는 생물학적 샘플을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 생물학적 샘플은 혈청이다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 양은 정량화된다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 농도가 측정된다. 또다른 구현예에 있어서, 대상체는 바이오마커의 측정된 농도에 기초하여 폐암을 갖는 것으로 결정된다. 또다른 구현예에 있어서, 측정된 농도는 표 10 에 제시된 컷오프에서의 감도 및 특이성 값에 기초하여 바이오마커 점수를 계산하는데 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 생물학적 샘플에서의 각각의 바이오마커의 측정된 농도를 통계적 모델의 예측과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 패널은 하기로 이루어진 군에서 선택된다: a. CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 로 이루어지는 패널; 또는 b. CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 으로 이루어지는 패널. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 표면은 고체 입자의 표면이다. 또다른 구현예에 있어서, 고체 입자는 비이드이다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 리포터 분자는 효소에 연결된다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 리포터 분자는 검출 가능한 신호를 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 검출 가능한 신호는 UV-가시광선 분광법, 질량 분광 분석법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 프로톤 NMR 분광법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광 분석법, 기체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (LC-MS), 상관 분광법 (COSy), 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (NOESY), 회전 프레임 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (ROESY), LC-TOF-MS, LC-MS/MS, 및 모세관 전기영동-질량 분광 분석법에서 선택되는 방법에 의해 검출 가능하다. 또다른 구현예에 있어서, 분광 분석법은 질량 분광 분석법이다. 또다른 구현예에 있어서, 패널은 UV-가시광선 분광법, 질량 분광 분석법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 프로톤 NMR 분광법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광 분석법, 기체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (LC-MS), 상관 분광법 (COSy), 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (NOESY), 회전 프레임 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (ROESY), LC-TOF-MS, LC-MS/MS, 및 모세관 전기영동-질량 분광 분석법에서 선택되는 방법에 의해 확인된 바이오마커를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 패널은 UV-가시광선 분광법 또는 프로톤 NMR 분광법에 의해 확인된 바이오마커를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 1 리포터는 CEA 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 2 리포터는 CA125 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 3 리포터는 CYFRA21-1 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 4 리포터는 Pro-SFTPB 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 수준의 결정은 실질적으로 동시에 이루어진다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 수준의 결정은 단계적으로 이루어진다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 폐암을 갖거나 또는 폐암을 갖지 않는다는 지정에 대상체 이력 정보를 포함시키는 것을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 폐암을 갖는 것으로 지정된 대상체에 대해 하나 이상의 대안적인 진단 테스트를 시행하는 것을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 대안적인 진단 테스트는 하나 이상의 ctDNA 의 분석 또는 서열 결정을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로 폐암에 걸릴 위험에 대해 대상체를 분석하는 단계; 및 폐암 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 폐암에 걸린 것으로 의심되는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 하나의 구현예에 있어서, 치료는 수술, 화학 요법, 면역 요법, 방사선 요법, 표적 요법, 또는 이들의 조합이다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암을 갖는 대상체의 분류는 78 % 및 94 % 특이성에서 각각 0.76 및 0.42 의 감도를 가진다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은, 선암종을 갖는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은, 편평 상피 세포암을 갖는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 양을 표 10 에 예시된 컷오프 값과 비교하는 것을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 컷오프 값은 0.83 이상의 AUC (95 % CI) 를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 컷오프 값은 0.80 이상의 AUC (95 % CI) 를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암을 갖는 대상체의 분류는 78 % 및 94 % 특이성에서 각각 0.76 및 0.42 의 감도를 가진다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암은 경계 절제 가능 시기에 또는 그 전에 진단된다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암은 절제 가능 시기에 진단된다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 생물학적 샘플을 CEA 항체와 접촉시키고, CEA 와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써, 생물학적 샘플에서의 CEA 의 수준을 측정하는 단계; 생물학적 샘플을 CA125 항체와 접촉시키고, CA125 와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써, 생물학적 샘플에서의 CA125 의 수준을 측정하는 단계; 생물학적 샘플을 CYFRA21-1 항체와 접촉시키고, CYFRA21-1 과 항체 사이의 결합을 관찰함으로써, 생물학적 샘플에서의 CYFRA21-1 의 수준을 측정하는 단계; 생물학적 샘플을 pro-SFTPB 항체와 접촉시키고, pro-SFTPB 와 항체 사이의 결합을 관찰함으로써, 생물학적 샘플에서의 pro-SFTPB 의 수준을 측정하는 단계; CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 수준의 측정에 의해 결정되는 바와 같이, 대상체의 상태를 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 지정하는 단계를 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 생물학적 샘플에서의 CEA 의 수준을 측정하는 단계; 생물학적 샘플에서의 CA125 의 수준을 측정하는 단계; 생물학적 샘플에서의 CYFRA21-1 의 수준을 측정하는 단계; 생물학적 샘플에서의 Pro-SFTPB 의 수준을 측정하는 단계; 그 비율이 폐암의 존재를 예측하는, 제 1 표준 값에 대한 CEA 의 수준을 결정하는 단계; 그 비율이 폐암의 존재를 예측하는, 제 2 표준 값에 대한 CA125 의 수준을 결정하는 단계; 그 비율이 폐암의 존재를 예측하는, 제 3 표준 값에 대한 CYFRA21-1 의 수준을 결정하는 단계; 및 그 비율이 폐암의 존재를 예측하는, 제 4 표준 값에 대한 pro-SFTPB 의 수준을 결정하는 단계; 및 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 수준의 비율의 통계적 분석에 의해 결정되는 바와 같이, 대상체의 상태를 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 지정하는 단계를 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 생물학적 샘플에서의 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; 및 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 수준의 통계적 분석에 의해 결정되는 바와 같은 예측 인자를 계산하는 단계를 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 예측하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 생물학적 샘플에서의 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; 생물학적 샘플에서의 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 수준의 통계적 분석에 의해 결정되는 바와 같이, 대상체의 상태를 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 지정하는 단계를 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 CEA 에 특이적인 하나 이상의 항체 또는 항체 분획을 사용하여, 생물학적 샘플에 존재하는 CEA 의 수준을 분석하는 단계; 및 CA125 에 특이적인 하나 이상의 항체 또는 항체 분획을 사용하여, 생물학적 샘플에 존재하는 CA125 의 수준을 분석하는 단계; 및 CYFRA21-1 에 특이적인 하나 이상의 항체 또는 항체 분획을 사용하여, 생물학적 샘플에 존재하는 CYFRA21-1 의 수준을 분석하는 단계; 및 pro-SFTPB 에 특이적인 하나 이상의 항체 또는 항체 분획을 사용하여, 생물학적 샘플에 존재하는 pro-SFTPB 의 수준을 분석하는 단계; 및 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 수준이 폐암을 갖는 대상체를 나타내는지의 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 폐암을 갖는 것으로 의심되는 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플을 사용하여, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 항-CEA 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 샘플에 대한 면역 분석을 수행하는 단계; 항-CA125 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 샘플에 대한 면역 분석을 수행하는 단계; 항-CYFRA21-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 샘플에 대한 면역 분석을 수행하는 단계; 항-pro-SFTPB 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 샘플에 대한 면역 분석을 수행하는 단계; 항체의 결합은 대상체에서의 폐암을 나타내고, 면역 분석은 초기 단계 폐암을 검출할 수 있는 것을 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 항-CEA 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 면역 분석을 수행하는 단계; 항-CA125 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 면역 분석을 수행하는 단계; 항-CYFRA21-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 면역 분석을 수행하는 단계; 항-pro-SFTPB 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 면역 분석을 수행하는 단계; CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 수준이 폐암을 갖는 대상체를 나타내는지의 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 수준은 건강한 대상체에 비하여 상기 대상체에서 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은, 폐암을 갖지 않는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, 기준 대상체 또는 그룹은 건강하다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 표면은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 에서 선택되는 바이오마커 또는 항원에 선택적으로 결합하는 하나 이상의 수용체 분자를 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 표면은 고체 입자의 표면이다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 생물학적 샘플에서의 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준을 측정하는 단계; 상기 디아세틸스페르민 (DAS) 의 양은 환자가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 샘플은 혈액, 혈장 및 혈청에서 선택되는 생물학적 샘플을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 생물학적 샘플은 혈청이다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 양은 정량화된다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1, pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 양의 검출은 고체 입자의 사용을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 고체 입자는 비이드이다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 리포터 분자는 효소에 연결된다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 리포터 분자는 검출 가능한 신호를 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 검출 가능한 신호는 UV-가시광선 분광법, 질량 분광 분석법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 프로톤 NMR 분광법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광 분석법, 기체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (LC-MS), 상관 분광법 (COSy), 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (NOESY), 회전 프레임 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (ROESY), LC-TOF-MS, LC-MS/MS, 및 모세관 전기영동-질량 분광 분석법에서 선택되는 방법에 의해 검출 가능하다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 농도가 측정된다. 또다른 구현예에 있어서, 대상체는 바이오마커의 측정된 농도에 기초하여 폐암을 갖는 것으로 결정된다. 또다른 구현예에 있어서, 측정된 농도는 표 10 에 제시된 컷오프에서의 감도 및 특이성 값에 기초하여 바이오마커 점수를 계산하는데 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 생물학적 샘플에서의 각각의 바이오마커의 측정된 농도를 통계적 모델의 예측과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 패널은 하기로 이루어진 군에서 선택된다: a. CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 로 이루어지는 패널; 또는 b. CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 으로 이루어지는 패널. 또다른 구현예에 있어서, 패널은 UV-가시광선 분광법, 질량 분광 분석법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 프로톤 NMR 분광법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광 분석법, 기체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (LC-MS), 상관 분광법 (COSy), 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (NOESY), 회전 프레임 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (ROESY), LC-TOF-MS, LC-MS/MS, 및 모세관 전기영동-질량 분광 분석법에서 선택되는 방법에 의해 확인된 바이오마커를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 패널은 UV-가시광선 분광법 또는 프로톤 NMR 분광법에 의해 확인된 바이오마커를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 1 리포터는 CEA 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 2 리포터는 CA125 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 3 리포터는 CYFRA21-1 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 4 리포터는 Pro-SFTPB 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 수준의 결정은 실질적으로 동시에 이루어진다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 수준의 결정은 단계적으로 이루어진다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 폐암을 갖거나 또는 폐암을 갖지 않는다는 지정에 대상체 이력 정보를 포함시키는 것을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 폐암을 갖는 것으로 지정된 대상체에 대해 하나 이상의 대안적인 진단 테스트를 시행하는 것을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 대안적인 진단 테스트는 하나 이상의 ctDNA 의 분석 또는 서열 결정을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로 폐암에 걸릴 위험에 대해 대상체를 분석하는 단계; 및 폐암 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 폐암에 걸린 것으로 의심되는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 치료는 수술, 화학 요법, 면역 요법, 방사선 요법, 표적 요법, 또는 이들의 조합이다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암을 갖는 대상체의 분류는 78 % 및 94 % 특이성에서 각각 0.76 및 0.42 의 감도를 가진다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은, 선암종을 갖는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은, 편평 상피 세포암을 갖는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 양을 표 10 에 예시된 컷오프 값과 비교하는 것을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 컷오프 값은 0.83 이상의 AUC (95 % CI) 를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 컷오프 값은 0.80 이상의 AUC (95 % CI) 를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암을 갖는 대상체의 분류는 78 % 및 94 % 특이성에서 각각 0.76 및 0.42 의 감도를 가진다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암은 경계 절제 가능 시기에 또는 그 전에 진단된다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암은 절제 가능 시기에 진단된다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 CEA 의 검출을 위한 제 1 용질; CA125 의 검출을 위한 제 2 용질; CYFRA21-1 의 검출을 위한 제 3 용질; 및 pro-SFTPB 의 검출을 위한 제 4 용질을 포함하는 시약 용액을 포함하는, 청구항 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 위한 키트를 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 CEA 의 검출을 위한 제 1 용질을 포함하는 제 1 시약 용액; CA125 의 검출을 위한 제 2 용질을 포함하는 제 2 시약 용액; CYFRA21-1 의 검출을 위한 제 3 용질을 포함하는 제 3 시약 용액; 및 pro-SFTPB 의 검출을 위한 제 4 용질을 포함하는 제 4 시약 용액을 포함하는, 청구항 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 위한 키트를 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 CEA 항원의 검출을 위한 제 1 용질; CA125 항원의 검출을 위한 제 2 용질; CYFRA21-1 항원의 검출을 위한 제 3 용질; pro-SFTPB 항원의 검출을 위한 제 4 용질; 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 검출을 위한 제 5 용질을 포함하는 시약 용액을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 시약 용액을 생물학적 샘플과 접촉시키기 위한 장치를 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 하나 이상의 바이오마커 또는 항원을 결합시키기 위한 수단을 갖는 하나 이상의 표면을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 로 이루어진 군에서 선택된다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 표면은 ctDNA 를 결합시키기 위한 수단을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 대사 산물 바이오마커 디아세틸스페르민 (DAS) 에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 항원-결합 시약은 항체 또는 이의 항원-결합 단편, RNA, DNA, 또는 RNA/DNA 하이브리드를 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 생물학적 샘플에서의 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준을 측정하는 단계; 상기 디아세틸스페르민 (DAS) 의 양은 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 혈장-유래 바이오마커 패널 및 단백질 마커 패널을 포함하고, 상기 혈장-유래 바이오마커 패널은 디아세틸스페르민 (DAS) 을 포함하며 상기 단백질 바이오마커 패널은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 를 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공하고; 상기 방법은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 생물학적 샘플에서의 혈장-유래 바이오마커 및 단백질 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; 상기 혈장-유래 바이오마커 및 단백질 바이오마커의 양은 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 단백질 바이오마커 및 하나 이상의 대사 산물 마커의 수준을 결정하는 것을 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공하고; 상기 방법은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 샘플을 CEA 항원에 결합하는 제 1 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 샘플을 CA125 항원에 결합하는 제 2 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 샘플을 CYFRA21-1 항원에 결합하는 제 3 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 및 샘플을 pro-SFTPB 항원에 결합하는 제 4 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 및 하나 이상의 바이오마커의 수준을 결정하는 단계; 상기 하나 이상의 바이오마커는 디아세틸스페르민 (DAS) 으로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 제 1 리포터 분자, 제 2 리포터 분자, 제 3 리포터 분자, 제 4 리포터 분자, 및 하나 이상의 바이오마커의 양은 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 생물학적 샘플에서의 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 항원의 수준을 측정하는 단계; 및 생물학적 샘플에서의 디아세틸스페르민 (DAS) 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 대사 산물 마커의 수준을 측정하는 단계; 생물학적 샘플에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, pro-SFTPB 항원 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준의 통계적 분석에 의해 결정되는 바와 같이, 대상체의 상태를 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 지정하는 단계를 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 또는 이에 결합된 리포터 분자의 수준은 건강한 대상체에 비하여 상기 대상체에서 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은, 폐암을 갖지 않는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, 기준 대상체 또는 그룹은 건강하다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 로 이루어진 군에서 선택되는 바이오마커 또는 항원에 선택적으로 결합하는 하나 이상의 수용체 분자를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 생물학적 샘플에서의 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준을 측정하는 단계; 상기 디아세틸스페르민 (DAS) 의 양은 환자가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 샘플은 혈액, 혈장 및 혈청에서 선택되는 생물학적 샘플을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 생물학적 샘플은 혈청이다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 양은 정량화된다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1, pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 양의 검출은 고체 입자의 사용을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 고체 입자는 비이드이다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 리포터 분자는 효소에 연결된다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 리포터 분자는 검출 가능한 신호를 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 검출 가능한 신호는 UV-가시광선 분광법, 질량 분광 분석법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 프로톤 NMR 분광법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광 분석법, 기체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (LC-MS), 상관 분광법 (COSy), 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (NOESY), 회전 프레임 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (ROESY), LC-TOF-MS, LC-MS/MS, 및 모세관 전기영동-질량 분광 분석법에서 선택되는 방법에 의해 검출 가능하다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 농도가 측정된다. 또다른 구현예에 있어서, 대상체는 바이오마커의 측정된 농도에 기초하여 폐암을 갖는 것으로 결정된다. 또다른 구현예에 있어서, 측정된 농도는 표 10 에 제시된 컷오프에서의 감도 및 특이성 값에 기초하여 바이오마커 점수를 계산하는데 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 생물학적 샘플에서의 각각의 바이오마커의 측정된 농도를 통계적 모델의 예측과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 패널은 하기로 이루어진 군에서 선택된다: a. CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 로 이루어지는 패널; 또는 b. CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 으로 이루어지는 패널. 또다른 구현예에 있어서, 패널은 UV-가시광선 분광법, 질량 분광 분석법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 프로톤 NMR 분광법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광 분석법, 기체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (LC-MS), 상관 분광법 (COSy), 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (NOESY), 회전 프레임 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (ROESY), LC-TOF-MS, LC-MS/MS, 및 모세관 전기영동-질량 분광 분석법에서 선택되는 방법에 의해 확인된 바이오마커를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 패널은 UV-가시광선 분광법 또는 프로톤 NMR 분광법에 의해 확인된 바이오마커를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 1 리포터는 CEA 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 2 리포터는 CA125 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 3 리포터는 CYFRA21-1 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 4 리포터는 Pro-SFTPB 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 수준의 결정은 실질적으로 동시에 이루어진다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 수준의 결정은 단계적으로 이루어진다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 폐암을 갖거나 또는 폐암을 갖지 않는다는 지정에 대상체 이력 정보를 포함시키는 것을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 폐암을 갖는 것으로 지정된 대상체에 대해 하나 이상의 대안적인 진단 테스트를 시행하는 것을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 대안적인 진단 테스트는 하나 이상의 ctDNA 의 분석 또는 서열 결정을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법으로 폐암에 걸릴 위험에 대해 대상체를 분석하는 단계; 및 폐암 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 폐암에 걸린 것으로 의심되는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 치료는 수술, 화학 요법, 면역 요법, 방사선 요법, 표적 요법, 또는 이들의 조합이다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암을 갖는 대상체의 분류는 78 % 및 94 % 특이성에서 각각 0.76 및 0.42 의 감도를 가진다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은, 선암종을 갖는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은, 편평 상피 세포암을 갖는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 양을 표 10 에 예시된 컷오프 값과 비교하는 것을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 컷오프 값은 0.83 이상의 AUC (95 % CI) 를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 컷오프 값은 0.80 이상의 AUC (95 % CI) 를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암을 갖는 대상체의 분류는 78 % 및 94 % 특이성에서 각각 0.76 및 0.42 의 감도를 가진다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암은 경계 절제 가능 시기에 또는 그 전에 진단된다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암은 절제 가능 시기에 진단된다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 CEA 항원의 검출을 위한 제 1 용질; CA125 항원의 검출을 위한 제 2 용질; CYFRA21-1 항원의 검출을 위한 제 3 용질; pro-SFTPB 항원의 검출을 위한 제 4 용질; 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 검출을 위한 제 5 용질을 포함하는 시약 용액을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 방법을 위한 키트를 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 CEA 항원의 검출을 위한 제 1 용질을 포함하는 제 1 시약 용액; CA125 항원의 검출을 위한 제 2 용질을 포함하는 제 2 시약 용액; CYFRA21-1 항원의 검출을 위한 제 3 용질을 포함하는 제 3 시약 용액; pro-SFTPB 의 검출을 위한 제 4 용질을 포함하는 제 4 시약 용액; 디아세틸스페르민 (DAS) 의 검출을 위한 제 5 용질을 포함하는 제 5 시약 용액을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 방법을 위한 키트를 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 키트는 CEA 항원의 검출을 위한 제 1 용질; CA125 항원의 검출을 위한 제 2 용질; CYFRA21-1 항원의 검출을 위한 제 3 용질; pro-SFTPB 항원의 검출을 위한 제 4 용질; 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 검출을 위한 제 5 용질을 포함하는 시약 용액을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 키트는 시약 용액을 생물학적 샘플과 접촉시키기 위한 장치를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 키트는 하나 이상의 바이오마커 또는 항원을 결합시키기 위한 수단을 갖는 하나 이상의 표면을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 로 이루어진 군에서 선택된다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 표면은 ctDNA 를 결합시키기 위한 수단을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 키트는 대사 산물 바이오마커 디아세틸스페르민 (DAS) 에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 항원-결합 시약은 항체 또는 이의 항원-결합 단편, RNA, DNA, 또는 RNA/DNA 하이브리드를 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 폐암을 앓는 대상체에게 화학 요법 약물을 투여하는 단계; 폐암을 앓는 대상체에게 치료용 방사선을 투여하는 단계; 및 폐암을 앓는 대상체에서의 암 조직의 부분적 또는 완전한 외과적 제거를 위한 수술 단계 중 하나 이상의 단계를 포함하는, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준이 대상체가 폐암을 갖거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 있는 것으로 분류하는, 대상체에서의 폐암의 진행의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 폐암을 앓는 대상체에게 화학 요법 약물을 투여하는 단계; 폐암을 앓는 대상체에게 치료용 방사선을 투여하는 단계; 및 폐암을 앓는 대상체에서의 암 조직의 부분적 또는 완전한 외과적 제거를 위한 수술 단계 중 하나 이상의 단계를 포함하는, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원, pro-SFTPB 항원, 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준이 대상체가 폐암을 갖거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 있는 것으로 분류하는, 대상체에서의 폐암의 진행의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 인간으로부터 수득한 생물학적 샘플에서의 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 를 면역 분석을 통해 검출하는 단계; 상기 수집된 샘플에서의 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 양을 정랑화하는 단계; CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 양을 컷오프 값과 비교하여, 상기 인간이 폐암을 가질 위험이 높은 지의 여부를 결정하는 단계, 상기 수준이 컷오프 값을 초과하는 경우, 상기 인간은 폐암을 가짐; 및 폐암을 갖는 상기 인간에게 폐암의 치료를 시행하는 단계를 포함하는, 폐암의 검출 및 치료 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 분석을 필요로 하는 대상체로부터의 생물학적 샘플에서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 의 농도를 측정하는 단계; 및 진단을 필요로 하는 대상체의 샘플에서의 바이오마커의 농도와 정상 또는 비-질환 대상체에서의 농도를 비교하는 단계; 상기 진단을 필요로 하는 대상체는 폐암으로 진단되고, 상기 진단은 표 10 에 제시된 바와 같은 감도 또는 특이성 값에서의 컷오프 값에 기초하는 것을 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상체로부터의 생물학적 샘플에서의 CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS), 및 이의 식별 가능한 부분을 포함하는 바이오마커 패널의 농도를 측정하는 단계; 표 10 에 제시된 컷오프에 대한 감도 또는 특이성에 기초한 각각의 바이오마커의 농도의 변화는 폐암의 특징인 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서의 폐암의 증거를 결정하는 방법을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 또는 이에 결합된 리포터 분자의 수준은 건강한 대상체에 비하여 상기 대상체에서 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은, 폐암을 갖지 않는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, 기준 대상체 또는 그룹은 건강하다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 표면은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 에서 선택되는 바이오마커 또는 항원에 선택적으로 결합하는 하나 이상의 수용체 분자를 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 표면은 고체 입자의 표면이다. 또다른 구현예에 있어서, 고체 입자는 비이드를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 생물학적 샘플에서의 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준을 측정하는 단계; 상기 디아세틸스페르민 (DAS) 의 양은 환자가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 샘플은 혈액, 혈장 및 혈청에서 선택되는 생물학적 샘플을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 생물학적 샘플은 혈청이다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 양은 정량화된다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1, pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 양의 검출은 고체 입자의 사용을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 고체 입자는 비이드이다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 리포터 분자는 효소에 연결된다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 리포터 분자는 검출 가능한 신호를 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 검출 가능한 신호는 UV-가시광선 분광법, 질량 분광 분석법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 프로톤 NMR 분광법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광 분석법, 기체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (LC-MS), 상관 분광법 (COSy), 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (NOESY), 회전 프레임 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (ROESY), LC-TOF-MS, LC-MS/MS, 및 모세관 전기영동-질량 분광 분석법에서 선택되는 방법에 의해 검출 가능하다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 농도가 측정된다. 또다른 구현예에 있어서, 대상체는 바이오마커의 측정된 농도에 기초하여 폐암을 갖는 것으로 결정된다. 또다른 구현예에 있어서, 측정된 농도는 표 10 에 제시된 컷오프에서의 감도 및 특이성 값에 기초하여 바이오마커 점수를 계산하는데 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 생물학적 샘플에서의 각각의 바이오마커의 측정된 농도를 통계적 모델의 예측과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 패널은 하기로 이루어진 군에서 선택된다: a. CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 로 이루어지는 패널; 또는 b. CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 으로 이루어지는 패널. 또다른 구현예에 있어서, 패널은 UV-가시광선 분광법, 질량 분광 분석법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 프로톤 NMR 분광법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광 분석법, 기체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (LC-MS), 상관 분광법 (COSy), 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (NOESY), 회전 프레임 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (ROESY), LC-TOF-MS, LC-MS/MS, 및 모세관 전기영동-질량 분광 분석법에서 선택되는 방법에 의해 확인된 바이오마커를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 패널은 UV-가시광선 분광법 또는 프로톤 NMR 분광법에 의해 확인된 바이오마커를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 1 리포터는 CEA 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 2 리포터는 CA125 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 3 리포터는 CYFRA21-1 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, 제 4 리포터는 Pro-SFTPB 에 선택적으로 결합한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 수준의 결정은 실질적으로 동시에 이루어진다. 또다른 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 수준의 결정은 단계적으로 이루어진다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 폐암을 갖거나 또는 폐암을 갖지 않는다는 지정에 대상체 이력 정보를 포함시키는 것을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 폐암을 갖는 것으로 지정된 대상체에 대해 하나 이상의 대안적인 진단 테스트를 시행하는 것을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 대안적인 진단 테스트는 하나 이상의 ctDNA 의 분석 또는 서열 결정을 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, 폐암에 걸린 것으로 의심되는 대상체의 치료 방법은, 본원에 기재된 바와 같은 방법으로 폐암에 걸릴 위험에 대해 대상체를 분석하는 단계; 및 폐암 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 치료는 수술, 화학 요법, 면역 요법, 방사선 요법, 표적 요법, 또는 이들의 조합이다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암을 갖는 대상체의 분류는 78 % 및 94 % 특이성에서 각각 0.76 및 0.42 의 감도를 가진다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은, 선암종을 갖는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준은, 편평 상피 세포암을 갖는 기준 대상체 또는 그룹에서의 CEA 항원, CA125 항원, CYFRA21-1 항원 및 pro-SFTPB 항원의 수준과 비교하여 상승한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 양을 표 10 에 예시된 컷오프 값과 비교하는 것을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 컷오프 값은 0.83 이상의 AUC (95 % CI) 를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 컷오프 값은 0.80 이상의 AUC (95 % CI) 를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암을 갖는 대상체의 분류는 78 % 및 94 % 특이성에서 각각 0.76 및 0.42 의 감도를 가진다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암은 경계 절제 가능 시기에 또는 그 전에 진단된다. 또다른 구현예에 있어서, 폐암은 절제 가능 시기에 진단된다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 에 결합하는 표면을 제공하는 단계; 표면을 생물학적 샘플과 배양하는 단계; 표면을 CEA 에 결합하는 제 1 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 표면을 CA125 에 결합하는 제 2 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 표면을 CYFRA21-1 에 결합하는 제 3 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 표면을 Pro-SFTPB 에 결합하는 제 4 리포터 분자와 접촉시키는 단계; 표면과 관련된 제 1 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; 표면과 관련된 제 2 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; 표면과 관련된 제 3 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; 표면과 관련된 제 4 리포터 분자의 양을 측정하는 단계; 상기 제 1 리포터 분자, 제 2 리포터 분자, 제 3 리포터 분자 및 제 4 리포터 분자의 양은 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 분류하는 것을 추가로 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 (a) CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 로 이루어진 군에서 선택되는 단백질 바이오마커의 각각에 결합하는 항원-결합 시약, 또는 상기 항원-결합 시약을 포함하는 어레이; 및 (b) 개인에서의 폐암의 존재를 결정하기 위한 방법을 수행하기 위한 지침을 포함하는, 대상체로부터의 샘플에서의 폐암의 지표의 존재를 결정하기 위한 키트를 제공한다. 하나의 구현예에 있어서, 이러한 키트는 CEA 항원의 검출을 위한 제 1 용질; CA125 항원의 검출을 위한 제 2 용질; CYFRA21-1 항원의 검출을 위한 제 3 용질; pro-SFTPB 항원의 검출을 위한 제 4 용질; 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 검출을 위한 제 5 용질을 포함하는 시약 용액을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 키트는 시약 용액을 생물학적 샘플과 접촉시키기 위한 장치를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 키트는 하나 이상의 바이오마커 또는 항원을 결합시키기 위한 수단을 갖는 하나 이상의 표면을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 바이오마커 또는 항원은 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 로 이루어진 군에서 선택된다. 또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 표면은 ctDNA 를 결합시키기 위한 수단을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 키트는 대사 산물 바이오마커 디아세틸스페르민 (DAS) 에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 항원-결합 시약은 항체 또는 이의 항원-결합 단편, RNA, DNA, 또는 RNA/DNA 하이브리드를 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 a) 폐암에 대해 무증상인 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계; b) 샘플에서의 마커의 패널을 측정하는 단계, 상기 마커는 CEA, CA125, Cyfra 21-1 및 디아세틸스페르민 (DAS) 을 포함함; c) 각각의 마커에 대한 바이오마커 점수를 결정하는 단계; d) 각각의 마커에 대한 바이오마커 점수를 합산하여 각각의 대상체에 대한 복합 점수를 수득하고, 대상체에 대한 폐암의 존재에 대한 증가된 위험을 위험 점수로서 정량화하는 단계, 상기 복합 점수는 계층화된 대상체 집단의 그룹화의 위험 카테고리와 일치하고, 상기 각각의 위험 카테고리는 단일 임계 값의 사용과 비교하여 복합 점수의 범위와 상관 관계가 있는 폐암을 가질 가능성의 증가를 나타내는 승수를 포함하며, 상기 승수는 회귀 샘플의 양성 예측 점수로부터 결정됨; 및 e) 폐암의 존재에 대한 정량화된 증가된 위험을 갖는 대상체에 대해 컴퓨터 단층 촬영 (CT) 스캔 또는 다른 영상 양식을 시행하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 마커는 CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 으로 이루어진다. 또다른 구현예에 있어서, 샘플은 혈액, 혈액 혈청, 혈액 혈장, 또는 이의 일부 부분이다. 또다른 구현예에 있어서, 계층화된 대상체 집단의 그룹화, 폐암을 가질 가능성의 증가를 나타내는 승수, 및 복합 점수의 범위는 집단의 회귀적 임상 샘플로부터 결정된다. 또다른 구현예에 있어서, 위험 카테고리는 위험 식별자를 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 위험 식별자는 저 위험, 중간-저 위험, 중간 위험, 중간-고 위험 및 최고 위험에서 선택된다. 또다른 구현예에 있어서, 각각의 위험 카테고리에 대한 폐암을 가질 가능성의 증가를 나타내는 승수를 계산하는 단계는, 회귀적 바이오마커 점수에 기초하여 대상체 코호트를 계층화하고, 각각의 계층화된 집단에 대한 양성 예측 점수에 의해 코호트에서의 암의 알려진 유병율을 가중시키는 것을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 계층화된 대상체 집단의 그룹화는 3 가지 이상의 위험 카테고리를 포함하고, 폐암을 가질 가능성의 증가를 나타내는 승수는 약 2 이상이다. 또다른 구현예에 있어서, 계층화된 대상체 집단의 그룹화는 2 가지 이상의 위험 카테고리를 포함하고, 폐암을 가질 가능성의 증가를 나타내는 승수는 약 5 이상이다. 또다른 구현예에 있어서, 대상체는 50 세 이상이고, 담배 흡연의 이력을 가진다. 또다른 구현예에 있어서, 이러한 방법은 마커의 패널을 측정하고, 각각의 마커에 대한 바이오마커 점수를 결정하고, 바이오마커 점수를 합산하여 복합 점수를 수득하고; 복합 점수를 위험 그룹으로 나누는데 사용되는 임계 값을 결정하고, 폐암의 존재에 대한 정량화된 증가된 위험을 갖는 무증상 대상체의 가능성을 나타내는 각각의 그룹에 승수를 지정하는, 위험 분류표를 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 그룹은 전자 테이블 형태, 소프트웨어 어플리케이션, 컴퓨터 프로그램 및 엑셀 스프레드시트에서 선택된 형태이다. 또다른 구현예에 있어서, 마커의 패널은 결합 분석에서 측정된 단백질, 폴리펩티드 또는 대사 산물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 마커의 패널은 유세포 분석기를 사용하여 측정된 단백질 또는 폴리펩티드를 포함한다.
(a) 4 개의 바이오마커: CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 에 대한 분석을 위해 대상체로부터 수득된 혈액 샘플을 적용하는 단계; (b) 혈액 샘플에 존재하는 4 개의 바이오마커의 양을 정량화하는 단계; 및 (c) 존재하는 바이오마커의 양에 기초한 통계적 분석을 적용하여, 상응하는 폐암에 대한 바이오마커 점수를 결정함으로써, 대상체를 폐암에 대해 양성 또는 폐암에 대해 음성으로서 분류하는 단계를 일반적으로 포함하는, 대상체에서 폐암을 식별하는 방법이 제공된다.
본원에 제시된 방법은 폐암의 가족력이 있는 대상체와 같은 고위험 대상체, 또는 비만, 고 흡연, 및 가능하게는 당뇨병과 같은 다른 위험 인자를 갖는 대상체의 선별을 가능하게 한다. 본원에 개시된 로지스틱 회귀 모델은 이들 인자를 이의 분류 방법에 통합시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "폐암 상태" 는 폐암을 갖거나 또는 폐암을 갖지 않는 것으로서의 개인, 대상체 또는 환자의 분류를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 폐암을 갖는 개인은 "폐암-양성" 으로서 지칭될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 폐암을 갖지 않는 개인은 "폐암-음성" 으로서 지칭될 수 있다. 폐암-양성으로서 분류되는 대상체의 경우, 폐암 상태를 명확히 하기 위해서 추가의 방법이 제공될 수 있다. 폐암-양성으로서 분류 후, 컴퓨터 단층 촬영 (CT) 을 비제한적으로 포함하는 방법이 이어질 수 있다.
CEA 의 검출은 SEQ ID NO.:1 에 제시된 바와 같은 서열과 생체 분자와의 접촉에 의해 달성될 수 있다.
CA125 의 검출은 SEQ ID NO.:2 에 제시된 서열과 생체 분자와의 접촉에 의해 달성될 수 있다.
CYFRA21-1 의 검출은 SEQ ID NO.:3 에 제시된 서열과 생체 분자와의 접촉에 의해 달성될 수 있다.
Pro-SFTPB 의 검출은 SEQ ID NO.:4 에 제시된 서열과 생체 분자와의 접촉에 의해 달성될 수 있다.
적어도 4 개의 바이오마커 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 의 조합은 이전에 볼 수 없는, 신뢰성이 높은 폐암 예측력을 제공할 수 있다. 통합된 위험 예측 모델은, 흡연 정보 만을 포함하는 모델의 0.72 의 AUC (95 % CI: 0.65-0.79) 에 비하여, 0.83 의 AUC (95 % CI: 0.77-0.89) 를 나타냈다 (AUC 의 차이에 대한 p-값: 0.001). 0.78 (95 % CI: 0.64-0.87) 의 USPSTF 특이성에서, 통합된 위험 예측 모델에 대한 감도는, 흡연 모델에 대한 0.41 (95 % CI: 0.28-0.66) 에 비하여, 0.76 (95 % CI: 0.57-0.86) 이었다. 반대로, 0.42 (95 % CI: 0.26-0.54) 의 USPSTF 감도에서, 통합된 위험 예측 모델의 특이성은, 흡연 모델의 0.78 (95 % CI: 0.70-0.90) 에 비하여, 0.94 (95 % CI: 0.88-0.98) 이었다. AUC, 감도 및 특이성 평가에서의 이러한 개선은 성별 및 흡연 상태에 의해 정의된 관련 계층에서 일관되게 관찰되었다.
본 발명은 바이오마커의 검출을 위해 본원에 보고된 특정한 생체 분자로 제한되지 않는다. 단백질, 항체, 핵산, 압타머 및 합성 유기 화합물을 기재로 하는 생체 분자를 비제한적으로 포함하는 다른 분자가 다른 구현예에서 사용하기 위해 선택될 수 있다. 다른 분자는 감도, 효율, 분석 속도, 비용, 안전성, 또는 제조 또는 보관 용이성의 측면에서, 이점을 입증할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 생물학적 샘플에서의 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 의 수준이 측정된다. 일부 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 는 리포터 분자와 접촉하고, 각각의 리포터 분자의 수준이 측정된다. 일부 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 에 각각 특이적으로 결합하는 4 개의 리포터 분자가 제공된다. 리포터 분자의 사용은, 분석을 위한 편리성 및 감도에서 이점을 제공할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 는 키트에 제공되는 표면 상에 흡착된다. 일부 구현예에 있어서, 리포터 분자는 표면-흡착된 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 에 결합한다. 바이오마커의 흡착은 비-선택적일 수 있거나 또는 선택적일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 표면은 하나 이상의 바이오마커의 흡착에 대한 선택성을 증가시키기 위한 수용체 기능을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 는 바이오마커 중 하나 이상에 대해 선택적인 4 개의 표면 상에 흡착된다. 이어서, 리포터 분자 또는 다중 리포터 분자는 표면-흡착된 바이오마커에 결합할 수 있으며, 특정한 표면과 관련된 리포터 분자의 수준은 그 표면 상에 존재하는 특정한 바이오마커의 용이한 정량화를 가능하게 할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 는 키트에 제공되는 표면 상에 흡착되고; 이들 바이오마커 중 하나 이상에 특이적인 릴레이 분자는 표면-흡착된 바이오마커에 결합하며; 하나 이상의 릴레이 분자에 특이적인 수용체 분자는 릴레이 분자에 결합한다. 릴레이 분자는 특정한 바이오마커에 특이성을 제공할 수 있으며, 수용체 분자는 검출을 가능하게 할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 에 각각 특이적으로 결합하는 4 개의 릴레이 분자가 제공된다. 릴레이 분자는 바이오마커에 대한 특이성을 위해 의도적으로 설계될 수 있거나 또는 이들의 결합 특성으로 인해 후보 풀에서 선택될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 는 키트에 제공되는 4 개의 개별 표면 상에 흡착되고; 이들 바이오마커 중 하나 이상에 특이적인 릴레이 분자는 표면-흡착된 바이오마커에 결합하며; 수용체 분자는 릴레이 분자에 결합한다. 표면의 분석은 단계적 또는 동시적 방식으로 수행될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 리포터 분자는 효소에 연결되어, 리포터 분자의 정량화를 용이하게 한다. 일부 구현예에 있어서, 정량화는 바람직한 분광 분석 특성을 갖는 물질의 촉매적 제조에 의해 달성될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 바이오마커의 양은 분광법으로 결정된다. 일부 구현예에 있어서, 사용되는 분광법은 UV-가시광선 분광법이다. 일부 구현예에 있어서, 사용되는 분광법은 질량 분광 분석법이다. 다른 구현예에 있어서, 사용되는 분광법은 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 예컨대, 비제한적으로, 프로톤 NMR 분광법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광 분석법, 기체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (LC-MS), 상관 분광법 (COSy), 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (NOESY), 회전 프레임 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (ROESY), LC-TOF-MS, LC-MS/MS, 및 모세관 전기영동-질량 분광 분석법이다.
특정한 분석에서 발견되는 바이오마커의 양은 조작자에게 직접 보고될 수 있거나, 또는 대안적으로 이것은 디지털 방식으로 저장되어, 수학적 처리를 위해 용이하게 이용 가능하게 될 수 있다. 수학적 분석을 수행하기 위한 시스템이 제공될 수 있으며, 이는 폐암-양성 또는 폐암-음성으로서의 분류를 조작자에게 추가로 보고할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 당업자에게 공지된 추가의 분석이 본 발명과 함께 기능할 수 있다. 다른 분석은, 비제한적으로, 질량 분광 분석법, 면역 친화도 LC-MS/MS, 표면 플라즈몬 공명, 크로마토그래피, 전기 화학, 음파, 면역 조직 화학 및 어레이 기술을 이용하는 분석을 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC) 이다.
본원에서 논의된 다양한 시스템 성분은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 디지털 데이터를 처리하기 위한 하나 이상의 프로세서를 포함하는 컴퓨터; 단기 또는 장기 디지털 메모리; 디지털화된 데이터를 제공하기 위한 입력 아날로그-디지털 변환기; 프로세서에 의한 디지털 데이터의 처리를 지시하기 위해 프로세서에 이용 가능한 응용 프로그램; 대상체 또는 조작자로부터 정보를 수집하기 위한 입력 장치, 및 대상체 또는 조작자에게 정보를 표시하기 위한 출력 장치.
폐암-양성으로서 분류된 대상체를 위한 치료 방법이 또한 본원에 제공된다. 폐암-양성 환자의 치료는, 비제한적으로, 수술, 화학 요법, 방사선 요법, 표적 요법, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
본원에 상세히 기재된 바이오마커의 검출과 관련하여, 본 발명은 본원에 보고된 특정한 생체 분자로 제한되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 단백질, 항체, 핵산, 압타머 및 합성 유기 화합물을 기재로 하는 생체 분자를 비제한적으로 포함하는 상기 개시된 바이오마커의 검출 및 분석을 위해, 다른 생체 분자가 선택될 수 있다. 다른 분자는 감도, 효율, 분석 속도, 비용, 안전성, 또는 제조 또는 보관 용이성의 측면에서, 이점을 입증할 수 있다. 이와 관련하여, 당업자는 본원에 개시된 바이오마커의 예측 및 진단 능력이 이들 바이오마커의 단백질 형태 뿐만 아니라, 바이오마커의 다른 표현 (예를 들어, 핵산) 의 분석까지 확장될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 본원에 개시된 바이오마커의 예측 및 진단 능력이 폐암과 관련된 다른 바이오마커의 분석과 함께 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 폐암과 관련된 다른 바이오마커는 단백질-기반 바이오마커일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 폐암과 관련된 다른 바이오마커는, 예를 들어 ctDNA 와 같은 비-단백질-기반 바이오마커일 수 있다.
전술한 내용은 상세한 설명이 보다 잘 이해될 수 있도록, 본 발명의 특징 및 기술적 이점을 다소 넓게 설명하였다. 당업자는 개시된 특정한 구현예가 본 발명의 동일한 목적을 수행하기 위한 다른 구조 또는 공정을 수정하거나 또는 설계하기 위한 기초로서 용이하게 이용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 특정한 구현예의 변경이 이루어질 수 있으며, 이는 여전히 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하기 때문에, 본 발명은 설명된 특정한 구현예로 제한되지 않는 것으로 이해해야 한다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "폐암" 은 세포의 비정상적인 증식을 특징으로 하는 폐의 악성 신생물을 지칭하며, 이 세포의 성장은 그 주위의 정상 조직의 성장을 초과하고 조정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "폐암-양성" 은 폐암을 갖는 대상체의 분류를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "폐암-음성" 은 폐암을 갖지 않는 대상체의 분류를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "대상체" 또는 "환자" 는 폐암-양성 또는 폐암-음성으로서의 분류가 요구되고, 추가의 치료가 제공될 수 있는 포유 동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "기준 환자", "기준 대상체" 또는 "기준 그룹" 은, 폐암을 갖거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 있는 것으로 의심되는 환자 또는 대상체로부터의 시험 샘플을 비교할 수 있는 환자 또는 대상체의 그룹을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 비교는 시험 대상체가 폐암을 갖는 지의 여부를 결정하는데 사용될 수 있다. 기준 환자 또는 그룹은 시험 또는 진단 목적을 위한 대조군으로서 기능할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 기준 환자 또는 그룹은 단일 환자로부터 수득된 샘플일 수 있거나, 또는 샘플의 그룹, 예컨대 풀링된 샘플의 그룹을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "건강한" 은, 폐암의 증거가 발견되지 않은 개체, 즉, 개체가 폐암을 갖지 않는다는 것을 지칭한다. 이러한 개체는 "폐암-음성" 으로서 분류되거나, 또는 건강한 폐, 또는 정상적인, 비-손상된 폐 기능을 갖는 것으로서 분류될 수 있다. 건강한 환자 또는 대상체는 폐암 또는 다른 폐 질환의 증상을 갖지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 건강한 환자 또는 대상체는 환자 또는 환자의 그룹에서의 폐암의 결정을 위해, 질환에 걸리거나 의심되는 질환에 걸린 샘플과 비교하기 위한 기준 환자로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료" 또는 "치료하는" 은, 대상체 또는 환자가 고통을 겪는 경우에서의 허약 또는 병기 또는 상태 또는 사건을 예방 (방지) 하기 위해, 또는 이의 발생 또는 재발의 정도 또는 가능성을 치유 또는 경감하기 위해서, 대상체에 대한 약물의 투여 또는 의료 처치의 실시를 지칭한다. 본 발명과 관련하여, 이 용어는 또한 약리학적 물질 또는 제제의 투여, 또는 방사선 요법 및 수술을 비제한적으로 포함하는 비-약리학적 방법의 실시를 의미할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 약리학적 물질은, 비제한적으로, 당업계에서 확립된 화학 요법제, 예컨대 에를로티닙 (TARCEVA 등), 아파티닙 (GILOTRIF), 게피티닙 (IRESSA), 베바시주맙 (AVASTIN), 크리조티닙 (XALKORI), 세리티닙 (ZYKADIA), 시스플라틴 (PLATINOL), 카르보플라틴 (PARAPLATIN), 도세탁셀 (TAXOTERE), 겜시타빈 (GEMZAR), 파클리탁셀 (TAXOL 등), 비노렐빈 (NAVELBINE 등) 또는 페메트렉세드 (ALIMTA) 를 포함할 수 있다. 약리학적 물질은 체크포인트 저해제와 같은 면역 요법에 사용되는 물질을 포함할 수 있다. 치료는 다수의 약리학적 물질, 또는 수술 및 화학 요법을 비제한적으로 포함하는 다수의 치료 방법을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "CARET" 는 베타-카로틴 및 레티놀 효능 시험 연구 (Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial study) 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "NLST" 는 국립 폐 선별 검사 (National Lung Screening Trial) 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "USPSTF" 는 US Preventive Services Task Force 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "EPIC" 는 암 및 영양에 대한 유럽의 전향적 조사 (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "NSHDS" 는 북부 스웨덴 건강 및 질병 연구 (Northern Sweden Health and Disease Study) 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "ICD-O-2" 는 국제 종양 질환 분류, 제 2 판 (International Classification of Diseases for Oncology, Second Edition) 을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "ELISA" 는 효소-결합 면역 흡착 분석법 (enzyme-linked immunosorbent assay) 을 지칭한다. 이 분석은 일반적으로 형광 태그된 단백질의 샘플을, 이들 단백질에 대해 특이적 친화성을 갖는 항체와 접촉시키는 것을 포함한다. 이들 단백질의 검출은, 레이저 형광 측정법을 비제한적으로 포함하는 다양한 수단으로 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "회귀" 는, 상기 샘플의 관찰 가능한 특성 (또는 관찰 가능한 특성의 세트) 에 기초하여 샘플의 기본 특성에 대한 예측 값을 지정할 수 있는 통계적 방법을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 특성은 직접적으로 관찰 가능하지 않다. 예를 들어, 본원에서 사용된 회귀 방법은 특정한 대상체에 대한 특정한 바이오마커 시험 또는 일련의 바이오마커 시험의 정성적 또는 정량적 결과를, 상기 대상체가 폐암-양성일 가능성과 연관시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "로지스틱 회귀" 는, 모델로부터의 예측의 지정이 여러가지 허용된 이산 값 중 하나를 가질 수 있는 회귀 방법을 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 로지스틱 회귀 모델은 특정한 대상에 대해 폐암-양성 또는 폐암-음성의 예측을 지정할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "바이오마커 점수" 는, 통계적 방법에 상기 대상체에 대한 특정한 바이오마커 수준을 입력함으로써 계산되는 특정한 대상체에 대한 수치 점수를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "복합 점수" 는, 대상체로부터의 샘플에서 측정된 소정의 마커에 대한 정규화된 값의 합계를 지칭한다. 하나의 구현예에 있어서, 정규화된 값은 바이오마커 점수로서 보고되며, 이어서 이들 바이오마커 점수 값은 합산되어, 시험한 각각의 대상체에 대한 복합 점수를 제공한다. 위험 분류표의 문맥에서 사용되며, 위험 분류표에서의 복합 점수의 범위에 기초한 계층화된 그룹화와 상관 관계가 있을 때, "복합 점수" 는 시험한 각각의 대상체에 대한 "위험 점수" 를 결정하는데 사용되며, 계층화된 그룹화에 대해 폐암을 가질 가능성의 증가를 나타내는 승수가 "위험 점수" 가 된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "위험 점수" 는, 질병 코호트에서의 암의 공지된 유병률과 비교하여, 무증상 인간 대상체가 암에 걸릴 위험의 증가를 나타내는 단일 수치 값을 지칭한다. 특정한 구현예에 있어서, 복합 점수는 인간 대상체에 대해 계산되고, 암에 걸릴 위험의 증가를 나타내는 승수와 상관 관계가 있으며, 상기 복합 점수는 위험 분류표에서의 각각의 계층화된 그룹화에 대한 복합 점수의 범위에 기초하여 상관 관계가 있다. 이러한 방식으로 복합 점수는, 복합 점수와 가장 일치하는 그룹화에 대한 폐암을 가질 가능성의 증가를 나타내는 승수에 기초하여 위험 점수로 변환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "컷오프" 또는 "컷오프 점" 은, 대상체의 바이오마커 점수에 기초하여, 대상체에 대해 폐암-양성 또는 폐암-음성의 분류를 지정하는데 사용될 수 있는 특정한 통계적 방법과 관련된 수학적 값을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 컷오프 값 초과 또는 미만의 수치 값이 "폐암의 특징" 인 경우, 의미하는 바는, 이의 샘플의 분석이 상기 값을 생성한 대상체가 폐암을 갖거나 또는 폐암에 걸릴 위험이 있다는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "폐암에 걸릴 위험이 있는" 대상체는, 폐암의 명백한 증상을 아직 입증할 수 없는 대상체, 그러나 대상체가 폐암을 갖거나 또는 가까운 기간에 폐암이 발병할 수 있는 것을 나타내는 바이오마커의 수준을 생성하는 대상체이다. 폐암을 갖거나 또는 폐암에 걸린 것으로 의심되는 대상체는 암 또는 의심되는 암에 대해 치료를 받을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "분류" 는, 상기 대상체에 대해 수득되는 바이오마커 점수의 결과에 기초하여, 대상체를 폐암-양성 또는 폐암-음성으로서 지정하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "폐암-양성" 은, 본 발명의 방법의 결과에 기초하여, 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있는 것으로 예측된다는 표시를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "폐암-음성" 은, 본 발명의 방법의 결과에 기초하여, 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 없는 것으로 예측된다는 표시를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 맨-휘트니 U 검정 (Mann-Whitney U test), 맨-휘트니-윌콕슨 검정 (Mann-Whitney-Wilcoxon test) 또는 윌콕슨- 맨-휘트니 검정 (Wilcoxon-Mann-Whitney test) 으로도 알려진, 용어 "윌콕슨 순위 합 검정 (Wilcoxon rank sum test)" 은, 2 개의 집단의 비교에 사용되는 특정한 통계적 방법을 지칭한다. 예를 들어, 상기 검정은 본원에서 특정한 집단의 대상체에서의 폐암의 부재 또는 존재에, 관찰 가능한 특성, 특히 바이오마커 수준을 연관시키기 위해서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "실제 양성율" 은, 특정한 방법에 의해 양성으로서 분류된 주어진 대상체가 실제로 양성일 가능성을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "가 양성율" 은 특정한 방법에 의해 양성으로서 분류된 주어진 대상체가 실제로 음성일 가능성을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "감도" 는, 다양한 생화학적 분석의 문맥에서, 질환을 가진 것들을 정확하게 식별하는 분석 능력 (즉, 실제 양성율) 을 지칭한다. 이에 비해, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "특이성" 은, 다양한 생화학적 분석의 문맥에서, 질환이 없는 것들을 정확하게 식별하는 분석 능력 (즉, 실제 음성율) 을 지칭한다. 감도 및 특이성은 이진 분류 테스트 (즉, 분류 함수) 의 성능의 통계적 척도이다. 감도는 가 음성의 회피를 정량화하고, 특이성은 가 양성에 대해 동일하게 수행한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "샘플" 은, 본원에 기재된 바와 같은 바이오마커의 존재, 및 이의 수준 또는 농도에 대해 시험되는 시험 물질을 지칭한다. 샘플은 혈액, 혈액 혈청, 혈액 혈장, 또는 이의 임의의 부분을 비제한적으로 포함하는, 본 발명에 따른 적절한 임의의 물질일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "항원" 은, 본원에 기재된 바와 같은 바이오마커의 검출을 위해 항체 또는 항원-결합 시약 또는 단편이 결합할 수 있는 단백질, 대사 산물, 또는 다른 분자를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 바이오마커는 항원으로서 작용할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 바이오마커의 일부는 항원으로서 작용할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 본원에 기재된 바와 같은 항원의 검출을 위해 사용될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 핵산, 예컨대 DNA, RNA, DNR/RNA 하이브리드, 항체, 항체 단편, 또는 항원에 결합할 수 있는 임의의 다른 화합물 또는 분자는, 본원에 기재된 바와 같은 바이오마커와 같은 항원을 검출하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 항원은, 본원에 기재된 바와 같은 방법으로 사용하기 위한 단백질 또는 대사 산물 마커의 수준, 농도 또는 양의 검출을 위한 기초로서 작용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "CEA" 는 암태아성 항원을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "CA125" 는 암 항원 125 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "CYFRA21-1" 은 또한 Cyfra 21-1 로도 알려져 있으며, 시토케라틴-19 단편으로도 알려진 시토케라틴 단편 19 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "SFTPB" 는 계면 활성제 (Surfactant) 단백질 B 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "Pro-SFTPB" 는 SFTPB 의 전구체 형태인 프로-계면활성제 (Pro-Surfactant) 단백질 B 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "HE4" 는 또한 WFDC2 로도 알려져 있으며, 인간 부고환 단백질 4 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "ctDNA" 는 무세포 또는 순환 종양 DNA 를 지칭한다. ctDNA 는 암 환자의 혈액에서 자유롭게 순환하는 것으로 발견되는 종양 DNA 이다. 이론에 의해 제한되지 않으면서, ctDNA 는 죽어가는 종양 세포로부터 유래하는 것으로 생각되며, 광범위한 암에서 존재할 수 있지만, 다양한 수준 및 돌연변이 대립 유전자 분획으로 존재할 수 있다. 일반적으로, ctDNA 는 기원 종양 세포에서 형성되며 숙주의 건강한 세포에서는 발견되지 않는 독특한 체세포 돌연변이를 보유한다. 따라서, ctDNA 체세포 돌연변이는 암-특이적 바이오마커로서 작용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "대사 산물" 은 세포 대사의 중간체 및/또는 생성물인 소분자를 지칭한다. 대사 산물은 세포내에서 다양한 기능, 예를 들어 효소에 대한 구조적, 신호 전달, 자극 및/또는 저해 효과를 발휘할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 대사 산물은 아세틸스페르미딘, 디아세틸스페르민, 리소포스파티딜콜린 (18:0), 리소포스파티딜콜린 (20:3) 및 인돌-유도체를 비제한적으로 포함하는 것과 같은, 비-단백질, 혈장-유래 대사 산물 마커일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "ROC" 는, 다양한 컷오프 점에서 특정한 진단 방법의 성능을 측정하기 위해서 본원에서 사용되는 그래픽 플롯인, 수신자 작동 특성을 지칭한다. ROC 플롯은 다양한 컷오프 점에서 실제 양성 및 가 양성의 비율로부터 구성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "AUC" 는 ROC 플롯의 곡선 아래의 면적을 지칭한다. AUC 는 특정한 진단 테스트의 예측력을 추정하는데 사용할 수 있다. 일반적으로, 보다 큰 AUC 는, 예측 에러의 빈도가 감소함에 따라 예측력이 증가하는 것에 상응한다. AUC 의 가능한 값은 0.5 내지 1.0 의 범위이며, 후자의 값은 오류가 없는 예측 방법의 특징이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "p-값" 또는 "p" 는, 폐암-양성 및 폐암-음성 대상체에 대한 바이오마커 점수의 분포가 윌콕슨 순위 합 검정 (Wilcoxon rank sum test) 의 문맥에서 동일할 가능성을 지칭한다. 일반적으로, 제로에 가까운 p-값은, 특정한 통계적 방법이 대상체를 분류하는데 높은 예측력을 가질 것이라는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "CI" 는 신뢰 구간, 즉, 특정한 값이 특정한 신뢰 수준에 놓이도록 예측될 수 있는 구간을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "95 % CI" 는, 특정한 값이 95 % 신뢰 수준에 있을 것으로 예측될 수 있는 간격을 지칭한다.
용어 "AIC" 는, 데이터 세트에 대한 다양한 회귀 모델의 상대적인 장점을 평가하는데 사용될 수 있는 정보 이론에 기초한 방법인, 아카이케 정보 기준 (Akaike Information Criterion) 을 지칭한다.
실시예
하기의 실시예는 본 발명의 구현예를 입증하기 위해서 포함된다. 하기의 실시예는 단지 예시로서만, 및 본 발명을 사용함에 있어 당업자를 돕기 위해서 제공된다. 이들 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 당업자는 본 발명에 비추어, 개시된 특정한 구현예에서 많은 변경이 이루어질 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 비슷한 또는 유사한 결과를 여전히 수득할 수 있음을 인식해야 한다.
실시예 1: 혈액 샘플 세트.
모든 연구 참가자로부터의 혈장 샘플을 드라이 아이스 상에서 미국 텍사스의 MD 앤더슨에 있는 실험실로 보냈으며, 분석할 때까지 이들을 -80 ℃ 미만으로 유지시켰다.
훈련 코호트: 베타-카로틴 및 레티놀 효능 시험 (Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial, CARET) 연구.
CARET 참가자 (현재 또는 이전 고 흡연자) 로부터의 사전 진단 혈청 샘플을 이용하여 잠재적 단백질-기반 위험 예측 마커의 바이오마커 점수를 훈련 (train) 하였다. CARET 는 폐암 위험이 높은 18,314 명에서 30 mg 의 베타-카로틴 및 25,000 IU 레티놀 팔미테이트로 암 예방 효능 및 일일 보충의 안전성을 평가하는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험이었다. 적격 참가자는 2 개의 고 위험 집단을 포함하였다: 20 팩-년 이상의 담배 흡연에 노출된 현재 또는 이전 흡연자 (이전 6 년 이내에 금연) 인 50 내지 69 세의 14,254 명의 남성 및 여성, 및 현재 또는 이전 흡연자 (연구 시작 전 15 년 이하에 금연) 이며, 직업적인 석면 노출의 실질적인 이력을 가진 45 내지 69 세의 4,060 명의 남성. 참가자는 1985 년부터 1994 년까지 6 개의 미국 센터에 등록하였으며, 2005 년까지 암 및 사망율 결과를 추적하였다. 전체적으로, 혈액 샘플을 제공한 후 12 개월 이내에 비-소세포 폐암 (NSCLC) 을 후속적으로 발병한 108 명의 대상체로부터 샘플을 분석하고, 기준선 연령 (5 년 그룹), 성별, 기준선 흡연 상태 (현재 대 이전) 및 연구 등록 기간에 기초하여, 216 명의 대조군을 각각의 경우와 일치시켰다.
비-소세포 폐암 (NSCLC) 을 후속적으로 발병한 108 명의 대상체 및 216 명의 일치된 대조군으로 이루어진 CARET 참가자 (현재 또는 이전 고 흡연자) 로부터의 사전 진단 혈청 샘플을 이용하여, Pro-SFTPB 를 포함하는 일련의 잠재적 단백질-기반 위험 예측 마커를 시험하였다. 이들 샘플 중 어느 것도 시험할 후보 마커의 임의의 이전 분석의 일부가 아니었으며, 따라서 108 명의 NSCLC 및 216 명의 일치된 대조군으로 이루어진 마커 분석에 대한 독립적인 세트를 나타냈다. NSCLC 의 진단 전 1 년까지 사례 샘플을 수집하였다.
검증 코호트: EPIC 및 NSHDS 연구.
이 연구에 사용된 검증 코호트는 2 가지 유럽의 전향적 연구: 암 및 영양에 대한 유럽의 전향적 조사 (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC) 연구 및 북부 스웨덴 건강 및 질병 연구 (Northern Sweden Health and Disease Study, NSHDS) 로부터 수득하였다.
암 및 영양에 대한 유럽의 전향적 조사 (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition)
EPIC 연구는 유럽의 10 개 국가의 23 개 센터에서 1992 년과 1998 년 사이에 521,330 명의 참가자를 모집한 진행중인 다기관 전향적 코호트이며, 현재의 바이오마커 연구는 리옹의 국제 암 연구 기관 (International Agency for Research on Cancer, IARC) 에서 액체 질소 중에 유지되는 생체 저장소의 일부인 연구 모집에서 혈액 샘플을 기증한 7 개국 (그리스, 네덜란드, 영국, 프랑스, 독일, 스페인 및 이탈리아) 으로부터의 EPIC 참가자를 포함하였다.
북부 스웨덴 건강 및 질병 연구 (Northern Sweden Health and Disease Study)
NSHDS 는 북부 스웨덴의 바스테르보텐 카운티의 일반적인 집단의 진행중인 전향적 코호트이다. 1985 년에 연구를 시작한 이후, 모든 카운티 주민들은 40, 50, 및 60 세의 건강 검진에 참석하여 초대되었다. 2014 년 현재, 코호트는 향후 연구를 위해 혈액 샘플을 기증한 99,404 명의 연구 참가자를 모집하였다. EPIC 및 NSHDS 모집 절차, 설문지 및 인체 측정 데이터의 수집, 혈액 샘플 수집 및 저장에 대한 상세한 내용은 다른 곳에서 상세하게 설명된다. EPIC 및 NSHDS 검증 코호트에 대한 특성은 하기 표 1에 제시되어 있다.
CARET 훈련 연구 및 EPIC 및 NSHDS 검증 연구에서의 사례 및 대조군의 기준선 특성은 표 1에 제시되어 있다. 흡연 모델을 훈련시키기 위해 사용된 EPIC 및 NSHDS 연구 샘플의 특성은 표 2에 제시되어 있다.
사고 암 사례에 대한 후속 조치는 지역 또는 국가 암 레지스트리와의 기록 연계, 뿐만 아니라, 건강 보험 기록, 암 및 병리 레지스트리, 및 연구 대상체 및 이들의 친척을 통한 능동적 후속 조치를 포함하는 방법의 조합을 사용하여 수행되었다. 폐암 사례는 국제 종양 질환 분류, 제 2 판 (International Classification of Diseases for Oncology, Second Edition, ICD-O-2) 을 기준으로 정의되었으며, C34로서 코딩된 모든 침습성 암을 포함하였다. 또다른 암의 이력을 갖는 사례 (비-흑색종 피부암 제외) 및 혈액 샘플 또는 흡연 정보가 누락된 사례를 제외한 후, EPIC 에서 채혈 1 년 이내에 진단된 48 건의 사례 및 NSHDS 에서 채혈 2 년 이내에 진단된 35 건의 사례가 현재 연구에 이용 가능하였다. 이탈리아, 네덜란드, 스페인, 스웨덴 및 영국에서, 사고 암 사례는 지역 또는 국가 암 레지스트리와의 기록 연계를 통해 확인되었다. 프랑스, 독일 및 그리스에서, 후속 조치는 건강 보험 기록, 암 및 병리 레지스트리, 및 연구 대상체 및 이들의 친척을 통한 능동적 후속 조치를 포함하는 방법의 조합을 기반으로 하였다.
각각의 지표 사례에 대해, 지표 사례의 진단시에 생존하고 암이 없는 (비-흑색종 피부암 제외) 모든 코호트 구성원으로 이루어진 위험 세트로부터 무작위로 2 개의 대조군을 선택하였다. 일치 기준은 연구 센터, 성별, 혈액 수집 날짜 (± 1 개월, 이용 가능한 대조군이 없는 세트에 대해서는 ± 12 개월로 완화), 혈액 수집 시간 (± 1 시간, ± 12 시간으로 완화), 및 혈액 수집시 연령 (± 3 개월, ± 5 년으로 완화) 이었다. 흡연 계층화 분석에서의 통계적 능력을 향상시키기 위해서, 각각의 대조군은 5 가지 범주로부터의 지표 사례의 흡연 상태에 기초하여 추가로 일치시켰다: 비흡연자, 이전 흡연자 중 단기 및 장기 금연자 (금연 후 < 10 년, ≥ 10 년), 및 현재 흡연자 중 고 및 저 흡연자 (< 15 년, 1 일 ≥ 15 담배).
EPIC (채혈 1 년 이내에 진단된 사례) 및 NSHDS (채혈 2 년 이내에 진단된 사례) 로부터의 최종 조합 검증 연구는 83 건의 폐암 사례 및 158 건의 일치된 대조군을 포함하였다. 모든 연구 참가자는 연구에 참여하기 위한 서면 동의를 받았으며, 연구는 참여 국가의 지역 윤리 위원회, 뿐만 아니라, IARC 및 MD 앤더슨 윤리 검토 위원회 (MD Anderson Ethical Review Committees) 의 승인을 받았다.
각각의 EPIC 및 NSHDS 지표 사례에 대해, 지표 사례의 진단시에 생존하고 암이 없는 (비-흑색종 피부암 제외) 모든 코호트 구성원으로 이루어진 위험 세트로부터 무작위로 2 개의 대조군을 선택하였다. 각각의 사례에 대해, 지표 사례의 진단시에 생존하고 암이 없는 (비-흑색종 피부암 제외) 모든 코호트 구성원으로 이루어진 위험 세트로부터 무작위로 하나의 대조군을 선택하였다. 일치 기준은 연구 센터, 성별, 혈액 수집 날짜 (± 1 개월, 이용 가능한 대조군이 없는 세트에 대해서는 ± 3 개월로 완화), 및 생년월일 (± 1 년, ± 3 년으로 완화) 이었다. 흡연 계층화 분석에서의 통계적 능력을 향상시키기 위해서, 각각의 대조군은 5 가지 범주로부터의 지표 사례의 흡연 상태에 대해 추가로 일치시켰다: 비흡연자, 이전 흡연자 중 단기 및 장기 금연자 (금연 후 < 10 년, ≥ 10 년), 및 현재 흡연자 중 고 및 저 흡연자 (< 15 년, 1 일 ≥ 15 담배).
EPIC 및 NSHDS 로부터의 전체 조합 검증 코호트는 비흡연 사례 및 대조군을 제외한 후, 74 건의 폐암 사례 및 109 건의 일치된 대조군을 포함하였다. 모든 참가자는 연구에 참여하기 위한 서면 동의를 받았으며, 연구는 참여 국가의 지역 윤리 위원회 및 IARC 기관 검토 위원회 (IARC Institutional Review Board) 의 승인을 받았다.
실시예 2: 바이오마커 패널 후보의 선택.
바이오마커의 초기 선별은 5 개의 후보 세트: CEA, CA125, CYFRA 21-1, Pro-SFTPB 및 HE4 에 대해 수행되었다. CEA 및 CA125 는 잘 알려진 종양 바이오마커이며, 각각 결장직장암 및 난소암의 예후 및 진단 마커로서 통상적으로 사용된다. CYFRA 21-1 은 90 년대 이후 비-소세포 폐암의 마커로서 관련되어 있다. SFTPB 및 HE4 는 일치된 대조군과 비교하여, 폐암의 마우스 모델 및 임상 진단 전 1 년까지 수집된 혈액 샘플 모두에서 폐암과 유의하게 관련되어 있다 (Bach et al., J Natl Cancer Inst 95:470-8, 2003). SFTPB 의 전구체 형태 (Pro-SFTPB) 는 The Pan-Canadian Early Detection of Lung Cancer Study, The Physicians' Health Study, 및 CARET 연구를 포함하는 전향적 코호트 연구에서 폐암 위험을 예측하였다 (Cassidy et al., Br J Cancer 98:270-6, 2008; Hoggart et al., Cancer Prev Res (Phila) 5:834-46, 2012; Spitz et al., Cancer Prev Res (Phila) 1:250-4, 2008). Pro-SFTPB 는 초기에 폐암이 있는 마우스의 혈장에서 상승한 것으로 밝혀졌다.
이 세트로부터, 훈련 코호트에서의 이들의 성능에 기초하여 4 개의 바이오마커: CA-125, CYFRA 21-1, CEA 및 Pro-SFTPB 가 패널에 대해 선택되었다.
대조군 집단에 대한 관찰된 바이오마커의 수준은 표 3 에 제시되어 있다. 건강한 대상체에서의 이들 값에 대한 전형적인 범위가 또한 제공된다.
암 집단에 대한 관찰된 바이오마커의 수준은 표 4 에 제시되어 있다. 암에 걸린 대상체에서의 이들 값에 대한 전형적인 범위가 또한 제공된다.
실시예 3: 샘플의 분석.
훈련 코호트로부터의 혈청 샘플을 사용하여 면역 분석에 의해 5 개의 후보 마커를 분석하였다. CA125, CEA, Pro-SFTPB, CYFRA 21-1 및 HE4 에 대한 농도는 MAGPIX(R) 기기 (Luminex Corporation, Austin TX) 상에서 비이드-기반 면역 분석을 사용하여 결정하였다. 샘플은 36 개 샘플의 배치로 이중으로 분석하였으며, 품질 관리 절차는 7 개의 교정 샘플, 2 개의 품질 관리 샘플 및 1 개의 블랭크 샘플을 각각의 배치로 포함하였다. 배치 내 및 배치 간 변동 계수 (CV) 는 각각, CA125 의 경우 6.86 % 및 15.54 %, CEA 의 경우 1.45 % 및 9.32 %, Pro-SFTPB 의 경우 6.55 % 및 17.26 %, 및 CYFRA 21-1 의 경우 5.56 % 및 28.71 % 였다. 모든 폐암 사례 및 이들의 개별적으로 일치된 대조군을 동일한 배치 내에서 무작위로 함께 분석하였다. 실험실 스태프는 혈액 샘플의 사례-대조군 상태에 대해 정보를 받지 못했다.
실시예 4: 회귀 모델.
각각의 평가된 바이오마커는 초기에 각각의 연구 샘플 내에서 개별적으로 로그-변환되고, 표준화되었다. 바이오마커 CA125, CEA, Pro-SFTPB 및 CYFRA 는 로지스틱 회귀 모델을 적합화하여, 바이오마커-기반 위험 점수 (바이오마커 점수) 에 결합되었다. CARET2 에서의 CYFRA 는 47.53 % 의 샘플에 대한 데이터가 부족하였다. 모델 구축을 위한 가능한 많은 관측 값으로서 사용하기 위해, 2 단계 방법이 사용되었다: 제 1 단계에서는, 로지스틱 회귀를 사용하는 CYFRA 이외에, 모든 바이오마커를 사용하여 아카이케 정보 기준 (Akaike Information Criterion) 을 기반으로, 최적의 바이오마커 패널을 선택하였다; 제 2 단계에서는, 제 1 단계로부터의 결합된 점수를 고정시키고, CYFRA 와 결합하여 최종 모델을 수득하였다. 이러한 2 단계 방법은, 관측이 또한 모델 훈련에 기여할 수 있게 한다. 모든 추론은 건강 및 질환에 대한 별도의 교체와 함께, 1000 개의 샘플을 사용하는 부트스트랩을 기반으로 한다.
흡연 노출 이력에 기초한 위험 예측 모델에서 바이오마커 점수가 향상될 수 있는 정도를 평가하기 위해서, 검증 연구에서와 동일한 일치 기준 (1,008 건의 사례 및 1,873 건의 대조군) 으로 개별적으로 일치된 대조군으로 연구 모집 2-10 년 후에 진단된 사례에 의해 정의되는, 검증 연구에서 사용되지 않은 EPIC 및 NSHDS 로부터의 데이터를 사용하여 흡연 모델을 피팅하였다. 개별 사례-세트에 대한 조건부 로지스틱 회귀 및 조절을 사용하여, 흡연 모델은 흡연 상태 (이전 대 비흡연, 현재 대 비흡연), 현재 흡연자에 대한 1 일 담배 수 (연속 [이전 흡연자에서는 사용할 수 없음]), 흡연 기간 (이전 및 현재 흡연자에서 연속), 및 이전 흡연자의 금연 후 시간 [연속] 을 포함하였다.
먼저 비-조건부 로지스틱 회귀를 사용하는 흡연 변수를 포함하는 모델 (흡연 모델) 을 피팅함으로써, EPIC 및 NSHDS 조합 샘플을 사용하여 흡연 변수 단독에 기초한 위험 예측 모델을 개선할 가능성에 대한 바이오마커 점수를 평가하였다. 이 모델은 연령 (연속), 성별 (이분법), 코호트 (이분법), 흡연 상태 (이전/현재), 현재 흡연자의 1 일 담배 (연속 [이전 흡연자에서는 사용할 수 없음]), 흡연 기간 (연속), 및 이전 흡연자의 금연 후 시간 [연속] 을 포함하였다. 흡연 모델에 대한 매개 변수 추정치는 표 5 에 제시되어 있다.
그 후, 바이오마커 점수 및 흡연 모델이 사고 폐암 사례와 대조군을 식별할 수 있는 정도는, 검증 연구에서 각각의 모델을 각각의 참가자에게 지정함으로써, 외부적으로 및 비-매개 변수적으로 평가하였다 (채혈 0 내지 2 년 후에 진단된 사례). 또한, 바이오마커 점수와 흡연 모델의 결합 가능성을 평가하기 위해서, 검증 연구에서 흡연 모델-기반 위험 점수와 바이오마커 점수를 2 개의 개별 공변량으로서 사용하여 조건부 로지스틱 회귀 모델을 피팅함으로써, 통합된 위험 예측 모델을 개발하였다.
바이오마커 농도의 로그 계수는 다음과 같았다: CA-125, 0.4730; CYFRA 21-1, 0.2612; CEA, 0.6531; 및 Pro-SFTPB, 0.9238; 상수, -8.4927.
실시예 5: 회귀 모델의 성능.
각각의 후보 바이오마커는 CARET 훈련 연구에서 사례와 대조군을 식별하였으며 (p-값 < 0.05), AUC 추정치는 0.60 (95 % CI: 0.53-0.67, CA125) 내지 0.70 (95 % CI: 0.64-0.76, Pro-SFTPB) 의 범위였다 (표 6). AIC 에 기초하여, HE4 는 모델로부터 제외되었고, 최종 바이오마커 점수는 CA125, CEA, Pro-SFTBP 및 CYFRA 21-1 에 의해 정의되었으며, 훈련 샘플에서 0.80 (95 % CI: 0.72-0.87) 의 전체 AUC 가 수득되었다 (도 1).
바이오마커 점수는 훈련 연구에서 2 가지 가장 흔한 조직학적 유형의 폐암에 대해 유사하게 식별하였으며, AUC 는 폐 선암종의 경우 0.79 (95 % CI: 0.67-0.92) 및 폐 편평 상피 암종의 경우 0.79 (95 % CI: 0.62-0.96) 였다 (표 7). AUC 는 혈액 채취 후 6 개월 내지 12 개월 사이에 진단된 사례 (AUC: 0.77, 95 % CI: 0.66-0.88) 와 비교하여, 혈액 채취 후 6 개월 이내에 진단된 폐암 사례 (AUC: 0.86, 95 % CI: 0.76-0.96) 에 대해 더 높았다 (표 7).
검증 연구에서의 바이오마커 점수의 식별 성능은 0.89 (95 % CI: 0.84-0.93) 의 AUC 를 생성하였다. 0.79 (95 % CI: 0.73-0.85) 의 AUC 에서의 흡연 모델, 2 개의 추정치 사이의 차이에 대한 P 값 0.002, 도 1, 표 6. 바이오마커 점수에 대한 AUC 는 관련 계층에 따른 흡연 모델에 대한 AUC 보다 일관되게 더 높았으며, 이전 흡연자의 경우 0.83 과 저 흡연자의 경우 0.93 사이에서 변화하였다 (30 팩-년 미만의 흡연 이력을 갖는 대상체, 표 8). 통합된 위험 예측 모델에서의 바이오마커 점수와 흡연 모델의 조합은 바이오마커 점수 단독과 비교하여, AUC 를 현저하게 향상시키지 않았다 (통합된 위험 예측 모델에 대한 AUC: 0.90, 95 % CI: 0.86-0.94, 도 1).
흡연 모델, 바이오마커 점수, 및 통합된 위험 예측 모델의 식별 성능은 검증 연구에서 ROC 분석을 사용하여 평가하였다. 상이한 모델을 사용하여 확인되는 미래의 폐암 사례의 비율을 추정하기 위해서, 검증 연구에서 각각의 대상체에 USPSTF 선별 적격성 기준을 적용함으로써 제공되는 것에 상응하는 특이성 수준에서 각각의 모델의 감도를 추정하였다. 반대로, 폐암을 발병하지 않는 대상체에 대해 선별을 회피할 수 있는 정도를 추정하기 위해서 USPSTF 기준을 사용하여 수득된 감도의 수준에서 모델 특이성을 또한 평가하였다.
검증 연구에 이분법적인 USPSTF 선별 기준의 적용은 0.37 (95 % CI: 0.23-0.48) 의 감도 및 0.85 (95 % CI: 0.72-0.91) 의 특이성을 생성하였다 (표 8). 0.85 의 USPSTF 선별 기준의 특이성에서의 바이오마커 점수는 0.78 (95 % CI: 0.65-0.87) 의 감도를 생성한 반면, 흡연 모델은 0.58 (95 % CI: 0.31-0.71) 의 감도를 생성하였다. 바이오마커 점수의 감도는 계층에 따라 0.65 와 0.85 사이에서 변화하였다 (표 8). 이에 비해, 동일한 특이성에서 흡연 모델의 감도는 계층에 따라 0.12 와 0.73 사이에서 변화하였다. 또한, 폐암을 발병할 가능성이 없는 대상체의 선별을 회피하기 위해서, USPTSF 기준과 비교하여, 특이성을 개선할 가능성을 평가하였다. USPSTF 기준에 기초한 0.37 의 전체 감도에서, 바이오마커 점수를 사용하는 검증 연구에서의 상응하는 특이성은, 흡연 모델의 경우의 0.90 (95 % CI: 0.84-0.94) 과 비교하여, 0.98 (95 % CI: 0.96-1.00) 이었다. 바이오마커 점수의 특이성은 계층에 따라 0.96 과 1.00 사이에서 변화하였으며, 현재 흡연자에 대한 흡연 모델의 것보다 일관적이고 현저하게 높았다 (표 3 및 9).
95 % 특이성에서의 패널의 감도는, 혈액 채취 후 6 개월 이내에 폐암으로 진단된 대상체의 경우 38 % 였으며 (도 2), 혈액 채취 후 6 개월 초과 내지 12 개월 이하 사이에 폐암을 발병한 대상체의 경우 21 % 였다 (도 3) (각각 AUC = 0.858, 95 % CI: 0.76-0.96; AUC = 0.770, 95 % CI: 0.66-0.88). 이 패널은 2 가지 가장 흔한 조직학적 유형의 폐암에 대해 비슷한 분류를 제공하였다: 폐 선암종의 경우 0.794 의 AUC (95 % CI: 0.67-0.92; SN = 21 %, SP = 95 %), 폐 편평 상피 암종에서의 0.790 의 AUC (95 % CI: 0.62-0.96; SN = 15 %, SP = 95 %). NSCLC 의 나머지는 0.804 (95 % CI: 0.68-0.93) 의 AUC 및 33 % (SP = 95 %) 의 감도로 분류되었다. 여성에 대한 패널 성능은 (AUC = 0.829; 95 % CI: 0.70-0.96) 이었으며, 남성에 대한 패널 성능은 (AUC = 0.783; 95 % CI: 0.69-0.88) 이었다.
바이오마커 점수가 부수의 폐암 사례와 대조군을 식별할 수 있는 정도는, EPIC 및 NSHDS 샘플을 조합하고, 각각의 참가자에게 바이오마커 점수를 지정하고, 수신자-작동 특성 (ROC) 곡선 분석을 사용하여 성능을 평가함으로써, 외부적으로 및 비-매개 변수적으로 평가하였다.
바이오마커 점수는, 먼저 비-조건부 로지스틱 회귀를 사용하는 흡연 변수를 포함하는 모델 (흡연 모델) 을 피팅함으로써, EPIC 및 NSHDS 조합 샘플을 사용하여 흡연 변수 단독에 기초한 위험 예측 모델을 개선할 가능성에 대해 평가하였다. 이 모델은 연령 (연속), 성별 (이분법), 코호트 (이분법), 흡연 상태 (이전/현재), 현재 흡연자의 1 일 담배 (연속 [이전 흡연자에서는 사용할 수 없음]), 흡연 기간 (연속), 및 이전 흡연자의 금연 후 시간 (연속) 을 포함하였다. 이어서, 통합된 위험 예측 모델은 바이오마커 점수를 또한 포함하는 새로운 모델을 흡연 모델에 피팅함으로써 결정하였다. 흡연 모델과 비교한 통합된 위험 예측 모델의 식별 성능은 주로 EPIC 및 NSHDS 샘플을 결합하여 분석함으로써 평가하였다.
상이한 모델을 사용하여 확인될 미래의 폐암 사례의 비율을 추정하기 위해서, USPSTF 선별 적격성 기준을 적용함으로써 제공되는 것에 상응하는 특이성에서 각각의 모델의 감도를 설정하였다. 반대로, 폐암을 발병하지 않는 대상체에서 선별을 회피할 수 있는 정도를 추정하기 위해서 USPSTF 감도에서 모델 특이성을 또한 평가하였다.
ROC 분석에서, 조합된 EPIC 및 NSHDS 검증 샘플에서의 사례와 대조군을 식별하는데 있어서의 흡연 모델 (인구 통계 및 설문지-기반 흡연 변수 만) 의 전체 성능은 0.72 (95 % CI: 0.65-0.79, 도 1) 의 AUC 에서 추정되었다. 바이오마커 점수 단독의 상응하는 식별 성능은 0.80 (95 % CI: 0.74-0.87, AUC 와 흡연 모델을 비교한 p-값: 0.07) 의 AUC 에서 추정되었다. 통합된 위험 예측 모델에서 바이오마커 점수와 흡연 모델의 조합은 0.83 (95 % CI: 0.77-0.89, AUC 와 흡연 모델을 비교한 p-값: 0.001) 의 AUC 를 생성하였다.
통합된 위험 예측 모델에 의해 제공되는 AUC 추정치는 성별 및 흡연 상태 (범위: 0.79 내지 0.84) 에 의해 계층화될 때 비슷하였지만, 30 팩-년 초과를 흡연한 연구 참가자 (AUC: 0.67, 95 % CI: 0.53-0.81, p-값: 0.0053) 와 비교하여, 30 팩-년 미만의 담배를 흡연한 연구 참가자에서 더 높았다 (AUC: 0.90, 95 % CI: 0.83-0.96).
검증 샘플에 이분법적인 USPSTF 선별 기준의 적용은 0.42 (95 % CI: 0.26-0.54) 의 전체 감도 및 0.78 (95 % CI: 0.64-0.87) 의 특이성을 생성하였다. 선별을 위한 미래의 폐암 사례를 언급할 때 감도를 개선할 가능성을 평가하기 위해서 - 현재 사용되는 USPSTF 기준을 적용하는 대신 - USPSTF 기준의 특이성에서 통합된 위험 예측 모델의 감도를 평가하였다. 따라서, 0.78 의 특이성에서, 통합된 위험 예측 모델에 대한 감도는 0.76 (95 % CI: 0.57-0.86) 이었으며, 계층에 따라 0.61 과 0.83 사이에서 변화하였지만, USPSTF 기준의 것보다 일관되게 더 높았다 (표 9). 이에 비해, 동일한 특이성에서 흡연 모델의 전체 감도는 0.41 (95 % CI: 0.28-0.66) 이었으며, 계층에 따라 0.21 과 0.57 사이에서 변화하였다. 반대로, 선별을 위한 폐암을 발생하지 않을 대상체를 언급하는 것을 회피하기 위해서, USPTSF 기준의 특이성을 개선하기 위한 연구가 수행되었다. 여기에서, 0.42 의 전체 감도에서 - USPSTF 기준의 것 - 통합된 위험 예측 모델을 사용하는 상응하는 특이성은, 흡연 모델의 0.78 (95 % CI: 0.70-0.90) 과 대조적으로, 0.94 (95 % CI: 0.88-0.98) 였다. 다시, 통합된 위험 예측 모델의 특이성은 흡연 모델의 것보다 일관적이고 현저하게 높았으며, 계층에 따라 0.88 과 1.00 사이에서 변화하였다.
실시예 6: 추가의 바이오마커를 갖는 패널의 확장.
탐색적 분석에서, 16 개의 추가의 유망한 바이오마커를 또한 위험 예측에서의 이들의 잠재력을 평가하기 위해서, 검증 코호트에 대해 분석하였다. 이들 16 개의 바이오마커에 대한 데이터에 기초하여, CARET 에서 개발된 바이오마커 점수의 식별 성능의 추가의 개선이 추구되었다. 벌점화된 로지스틱 회귀 (lasso) 에 기초하여, 바이오마커 점수 이외에, 16 개의 분석된 바이오마커에서 2 개의 추가의 바이오마커가 선택되었으며, 이는 바이오마커 점수 단독 (p-값: 0.11) 의 0.80 (95 % CI: 0.74-0.87) 전체와 비교하여, 0.83 (95 % CI: 0.77-0.90) 의 명목상 더 높은 AUC 를 생성하였다. 부트스트랩-최적화 보정 AUC 추정치는 0.80 이었으며, 이는 폐암 위험 예측을 추가로 개선하기 위한 추가의 16 개의 바이오마커의 잠재력이 제한된다는 것을 나타낸다.
실시예 7: 회귀 모델 진단 점수의 범위에서의 특이성 및 감도.
상이한 시약을 사용하는 것을 포함할 수 있는 바이오마커 검출, 정량화 및 분석의 상이한 방법 또는 분석은 회귀 모델의 변형을 요구할 수 있는 상이한 결과를 생성할 것임을 당업자는 이해할 것이다. 특히, 상이한 분석은, 예를 들어 상이한 단위로 표현되는 결과를 생성할 수 있다. 또한, 동일한 샘플의 중복 분석에서의 중복 반응은 또한 상이한 원시 결과를 생성할 수 있다. 그러나, 본원에 개시된 바와 같은 회귀 모델에 통합될 때, 폐암의 결정적인 진단을 생성하는 것은, 적어도 4 개의 바이오마커 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 의 조합된 검출, 정량화 및 분석이다.
4 개의 바이오마커를 검출, 정량화 및 분석하는데 사용된 각각의 특정한 분석에 대해 보고된 결과의 범위는 감도 또는 특이성의 정도에 부분적으로 의존하는, 수득된 폐암-예측 점수에서의 범위를 가질 것이다 (표 10; 유덴 지수 (Youden Index) 에 기초한 바람직한 컷오프가 -1.073 인 경우, 특이성은 0.714이고, 감도는 0.822 이다). 폐암-예측 점수를 생성하는데 사용된 회귀 모델은 마커를 테스트하는데 사용된 특정한 분석에 의존할 수 있다. 당업자에게 이해되는 바와 같이, 상이한 분석은 4 개의 바이오마커의 상이한 에피토프를 표적으로 할 수 있거나, 상이한 친화도 및 감도를 가질 수 있다. 이와 같이, 폐암-예측 점수를 생성하는데 사용된 회귀 모델 알고리즘은 이러한 분석 변화를 고려하도록 수정될 수 있다.
실시예 8: 샘플 분석 및 폐암-환자 진단.
하나의 예에 있어서, 폐암에 대해 선별되는 환자 - 본원에 개시된 4 개의 바이오마커 패널에 기초함 - 는 혈액 샘플 (또는 다른 유체 또는 조직 생검) 을 채취하고, ELISA (또는 다른 분석) 에 의해 분석하여, 환자에서의 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 의 수준을 정량화한다. 사용된 특정한 분석을 고려한 적어도 이들 바이오마커에 대한 정규화된 값은, 예를 들어, CEA = 3.2 ng/mL; CA125 = 3.5 U/mL; CYFRA21-1 = 2.1 ng/mL; 및 Pro-SFTPB = 6 ng/mL 일 수 있다. 이어서, 원시 분석 데이터를 log2-변환하여, 각각의 코호트에서의 건강한 샘플에 대한 평균 및 표준 편차를 계산한다. 이어서, 건강한 샘플이 0 의 평균 및 1 의 표준 편차를 갖도록 데이터를 표준화한다: 여기에서, (Readj - meanhealthy) / (stdhealthy), (j 는 j 번째 샘플임).
하기의 회귀 모델을 사용하여 분석할 때:
상기 환자는 1.344 의 조합 점수를 가질 것이다. 특이성 및 감도 모두를 고려하기 위한 바람직한 컷오프의 관점에서 (표 10), 이러한 조합 점수를 가진 환자는 거의 확실하게 폐암을 가질 것이며, 결과적으로 본원에서 논의되고 당업자에게 공지된 다른 양식을 사용하여 폐암에 대한 추적 검사 및 치료를 지시받게 된다. 본원에 기재된 회귀 모델을 사용하여, 조합된 폐암-예측 점수가 보다 양성일수록, 환자는 보다 확실하게 폐암을 가진다. 반대로, 조합된 폐암-예측 점수가 보다 음성일수록, 환자는 보다 확실하게 폐암을 갖지 않는다.
대조적으로, 다른 예에 있어서, 사용된 특정한 분석을 고려한 바이오마커 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 에 대한 정규화된 값은, 예를 들어, CEA = 0.1 ng/mL; CA125 = 2.0 U/mL; CYFRA21-1 = -1.2 ng/mL; 및 Pro-SFTPB = 4.0 ng/mL 일 수 있다. 상기와 동일한 회귀 모델을 사용하여 분석할 때, 이러한 환자는 -4.3347 의 조합 점수를 가질 것이다. 특이성 및 감도를 모두 고려하기 위한 바람직한 컷오프의 관점에서 (표 10), 이러한 조합 점수를 가진 환자는 거의 확실하게 폐암을 갖지 않을 것이며, 따라서 임의의 다른 임상 조건의 강도에 기초한 추가의 검사를 실시할 필요가 없다.
실시예 9: 대사 산물 및 단백질 마커의 부가 효과.
이전에 비-소세포 폐암에 대한 마커로서 확인된 디아세틸스페르민 (DAS) 과 같은 대사 산물을 4 개의 마커 폐암 패널에 첨가하는 것에 대한 기여를 평가하기 위한 조사가 수행되었다. 이 데이터는 특히 비-선암종 사례에서 부가적인 성능을 나타냈다 (도 4).
100 개의 폐암 사례의 그룹 및 2 배 많은 대조군으로부터의 사전 진단 혈액 샘플에서의 대사 산물 및 단백질 마커의 조합은 4 개의 마커 패널 단독과 비교하여, 개선된 성능을 나타냈으며, 이후에 편평 상피 폐암으로 또는 편평 상피 또는 선암종 이외의 것으로 진단된 대상체에 대한 성능이 특히 개선되었다. 그러므로, 단백질 마커의 패널에 DAS 와 같은 대사 산물 마커를 첨가하면, 단백질 마커 단독에 비하여, 폐암의 조기 검출이 개선될 수 있다.
다른 구현예
전술한 상세한 설명은 당업자가 본 발명을 실시하는데 도움을 주기 위해서 제공된다. 그러나, 본원에 기술되고 청구된 내용은 본원에 개시된 특정한 구현예에 의해서 그 범위가 제한되지 않아야 하며, 이들 구현예는 본 발명의 여러 양태의 예시로서만 의도된다. 임의의 동등한 구현예는 본 발명의 범위내에 있는 것으로 의도된다. 실제로, 본원에 도시되고 기술된 것에 더하여, 본 발명의 다양한 수정이 본 발명의 발견의 사상 또는 범위를 벗어나지 않는 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 수정은 또한 첨부된 청구범위의 범주내에 속하는 것으로 의도된다.
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Met Glu Ser Pro Ser Ala Pro Pro His Arg Trp Cys Ile Pro Trp Gln
1 5 10 15
Arg Leu Leu Leu Thr Ala Ser Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro Pro Thr
20 25 30
Thr Ala Lys Leu Thr Ile Glu Ser Thr Pro Phe Asn Val Ala Glu Gly
35 40 45
Lys Glu Val Leu Leu Leu Val His Asn Leu Pro Gln His Leu Phe Gly
50 55 60
Tyr Ser Trp Tyr Lys Gly Glu Arg Val Asp Gly Asn Arg Gln Ile Ile
65 70 75 80
Gly Tyr Val Ile Gly Thr Gln Gln Ala Thr Pro Gly Pro Ala Tyr Ser
85 90 95
Gly Arg Glu Ile Ile Tyr Pro Asn Ala Ser Leu Leu Ile Gln Asn Ile
100 105 110
Ile Gln Asn Asp Thr Gly Phe Tyr Thr Leu His Val Ile Lys Ser Asp
115 120 125
Leu Val Asn Glu Glu Ala Thr Gly Gln Phe Arg Val Tyr Pro Glu Leu
130 135 140
Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Lys Pro Val Glu Asp Lys
145 150 155 160
Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Thr Gln Asp Ala Thr Tyr
165 170 175
Leu Trp Trp Val Asn Asn Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Leu Gln
180 185 190
Leu Ser Asn Gly Asn Arg Thr Leu Thr Leu Phe Asn Val Thr Arg Asn
195 200 205
Asp Thr Ala Ser Tyr Lys Cys Glu Thr Gln Asn Pro Val Ser Ala Arg
210 215 220
Arg Ser Asp Ser Val Ile Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp Ala Pro
225 230 235 240
Thr Ile Ser Pro Leu Asn Thr Ser Tyr Arg Ser Gly Glu Asn Leu Asn
245 250 255
Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser Trp Phe
260 265 270
Val Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile Pro Asn
275 280 285
Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Thr Cys Gln Ala His Asn Ser
290 295 300
Asp Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Thr Ile Thr Val Tyr Ala
305 310 315 320
Glu Pro Pro Lys Pro Phe Ile Thr Ser Asn Asn Ser Asn Pro Val Glu
325 330 335
Asp Glu Asp Ala Val Ala Leu Thr Cys Glu Pro Glu Ile Gln Asn Thr
340 345 350
Thr Tyr Leu Trp Trp Val Asn Asn Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg
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Leu Gln Leu Ser Asn Asp Asn Arg Thr Leu Thr Leu Leu Ser Val Thr
370 375 380
Arg Asn Asp Val Gly Pro Tyr Glu Cys Gly Ile Gln Asn Lys Leu Ser
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Val Asp His Ser Asp Pro Val Ile Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp
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Asp Pro Thr Ile Ser Pro Ser Tyr Thr Tyr Tyr Arg Pro Gly Val Asn
420 425 430
Leu Ser Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser
435 440 445
Trp Leu Ile Asp Gly Asn Ile Gln Gln His Thr Gln Glu Leu Phe Ile
450 455 460
Ser Asn Ile Thr Glu Lys Asn Ser Gly Leu Tyr Thr Cys Gln Ala Asn
465 470 475 480
Asn Ser Ala Ser Gly His Ser Arg Thr Thr Val Lys Thr Ile Thr Val
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Ser Ala Glu Leu Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Lys Pro
500 505 510
Val Glu Asp Lys Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Ala Gln
515 520 525
Asn Thr Thr Tyr Leu Trp Trp Val Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser
530 535 540
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545 550 555 560
Val Thr Arg Asn Asp Ala Arg Ala Tyr Val Cys Gly Ile Gln Asn Ser
565 570 575
Val Ser Ala Asn Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asp Val Leu Tyr Gly
580 585 590
Pro Asp Thr Pro Ile Ile Ser Pro Pro Asp Ser Ser Tyr Leu Ser Gly
595 600 605
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610 615 620
Tyr Ser Trp Arg Ile Asn Gly Ile Pro Gln Gln His Thr Gln Val Leu
625 630 635 640
Phe Ile Ala Lys Ile Thr Pro Asn Asn Asn Gly Thr Tyr Ala Cys Phe
645 650 655
Val Ser Asn Leu Ala Thr Gly Arg Asn Asn Ser Ile Val Lys Ser Ile
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Thr Val Ser Ala Ser Gly Thr Ser Pro Gly Leu Ser Ala Gly Ala Thr
675 680 685
Val Gly Ile Met Ile Gly Val Leu Val Gly Val Ala Leu Ile
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<211> 14451
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Arg Glu Leu Arg Thr Thr Gly Ser Thr Ser Gly Arg Gln Ser Ser Ser
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Ile Ser His Leu Pro Thr Gly Thr Thr Ser Pro Thr Lys Ser Pro
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Ser Ala Ser Ser Val Thr Ser Pro Ser Ile Gly Leu Glu Thr Leu
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Asn Leu Ser Ser Thr Ser His Glu Ile Leu Thr Thr Asp Glu Asp
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Thr Thr Ala Ile Glu Ala Met His Pro Ser Thr Ser Thr Ala Ala
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Thr Asn Val Glu Thr Thr Ser Ser Gly His Gly Ser Gln Ser Ser
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Val Leu Ala Asp Ser Glu Lys Thr Lys Ala Thr Ala Pro Met Asp
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Thr Thr Ser Thr Met Gly His Thr Thr Val Ser Thr Ser Met Ser
6920 6925 6930
Val Ser Ser Glu Thr Thr Lys Ile Lys Arg Glu Ser Thr Tyr Ser
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Leu Thr Pro Gly Leu Arg Glu Thr Ser Ile Ser Gln Asn Ala Ser
6950 6955 6960
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6965 6970 6975
Thr Thr Ala Glu Val Ser Arg Thr Glu Val Thr Ser Ser Gly Arg
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Thr Ser Ile Pro Gly Pro Ser Gln Ser Thr Val Leu Pro Glu Ile
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Ser Gln Ala Lys Thr His Ser Thr Leu Thr Gln Arg Phe Pro His
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Ser Arg Ile Gln Lys Glu Ser Ile Ser Ser Leu Ser Pro Lys Leu
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Tyr Gln Val Pro Ser Leu Ser Thr Arg Leu Thr Arg Thr Asp Gly
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Ile Met Glu His Ile Thr Lys Ile Pro Asn Glu Ala Ala His Arg
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Gly Thr Ile Arg Pro Val Lys Gly Pro Gln Thr Ser Thr Ser Pro
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Ala Ser Pro Lys Gly Leu His Thr Gly Gly Thr Lys Arg Met Glu
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Thr Thr Thr Thr Ala Leu Lys Thr Thr Thr Thr Ala Leu Lys Thr
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Thr Ser Arg Ala Thr Leu Thr Thr Ser Val Tyr Thr Pro Thr Leu
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Gly Thr Leu Thr Pro Leu Asn Ala Ser Met Gln Met Ala Ser Thr
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Ile Pro Thr Glu Met Met Ile Thr Thr Pro Tyr Val Phe Pro Asp
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Thr Ser Thr Ala Leu Pro Arg Thr Thr Pro Ser Val Phe Asn Arg
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Arg Ser Pro Val Ile Gln Thr Leu Asp Val Ser Ser Ser Glu Pro
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Asp Thr Thr Ala Ser Trp Val Ile His Pro Ala Glu Thr Ile Pro
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Thr Val Ser Lys Thr Thr Pro Asn Phe Phe His Ser Glu Leu Asp
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Thr Val Ser Ser Thr Ala Thr Ser His Gly Ala Asp Val Ser Ser
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Ser Ser Arg Ala Val Thr Ser Thr Thr Ile Pro Ile Leu Thr Leu
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Thr Ala Ile Pro Thr Leu Thr Pro Ser Pro Gly Glu Pro Glu Thr
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Thr Ala Ser Ser Ala Thr His Pro Gly Thr Gln Thr Gly Phe Thr
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Ser Ser Gly Ala Ala Thr Ser Thr Thr Val Pro Thr Leu Thr His
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Val Ser Gly Leu Ser Ser Ala Ser Ile Thr Thr Asp Lys Pro Gln
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Val Gly Pro Pro Glu Phe Ser Arg Thr Val Thr Gly Thr Thr Met
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Thr Leu Ile Pro Ser Glu Met Pro Thr Pro Pro Lys Thr Ser His
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Leu Leu Lys Pro Leu Phe Arg Asn Ser Ser Leu Glu Tyr Leu Tyr
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Asn Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Arg Ser Ser Met Pro
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Gly Thr Pro Ser Ser Ser Pro Ser Pro Thr Thr Ala Gly Pro Leu
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Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg
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Leu Gly Pro Ile Phe Lys Asn Thr Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser
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Gly Cys Arg Leu Thr Ser Leu Arg Ser Glu Lys Asp Gly Ala Ala
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Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Arg Thr Ser Val Pro Thr
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12515 12520 12525
Thr Pro Phe Ser Leu Pro Ser Pro Ala Thr Ala Gly Pro Leu Leu
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Val Leu Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Lys Tyr Glu
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Glu Asp Met His Arg Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu
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Arg Val Leu Gln Thr Leu Leu Gly Pro Met Phe Lys Asn Thr Ser
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Val Gly Leu Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg Ser
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Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys Thr His
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Arg Leu Asp Pro Lys Ser Pro Gly Val Asp Arg Glu Gln Leu Tyr
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Tyr Thr Leu Asp Arg Asn Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His
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Asp Leu Gly Ser Gly Thr Pro Ser Ser Leu Pro Ser Pro Thr Thr
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Ala Gly Pro Leu Leu Val Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr
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Asn Leu Lys Tyr Glu Glu Asp Met His Cys Pro Gly Ser Arg Lys
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Thr Leu Leu Arg Ser Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp
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Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr Gln Arg Ser Ser Val Pro Thr Thr
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Lys Leu Ser Gln Leu Thr His Gly Ile Thr Glu Leu Gly Pro Tyr
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Arg Glu Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr His Ser Ile
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13685 13690 13695
Thr Ala Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys Thr His His Pro Asp Pro
13700 13705 13710
Lys Ser Pro Arg Leu Asp Arg Glu Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser
13715 13720 13725
Gln Leu Thr His Asn Ile Thr Glu Leu Gly Pro Tyr Ala Leu Asp
13730 13735 13740
Asn Asp Ser Leu Phe Val Asn Gly Phe Thr His Arg Ser Ser Val
13745 13750 13755
Ser Thr Thr Ser Thr Pro Gly Thr Pro Thr Val Tyr Leu Gly Ala
13760 13765 13770
Ser Lys Thr Pro Ala Ser Ile Phe Gly Pro Ser Ala Ala Ser His
13775 13780 13785
Leu Leu Ile Leu Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Arg
13790 13795 13800
Tyr Glu Glu Asn Met Trp Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr
13805 13810 13815
Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu Arg Pro Leu Phe Lys Asn Thr
13820 13825 13830
Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg
13835 13840 13845
Pro Glu Lys Asp Gly Glu Ala Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys Thr
13850 13855 13860
His Arg Pro Asp Pro Thr Gly Pro Gly Leu Asp Arg Glu Gln Leu
13865 13870 13875
Tyr Leu Glu Leu Ser Gln Leu Thr His Ser Ile Thr Glu Leu Gly
13880 13885 13890
Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asp Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr
13895 13900 13905
His Arg Ser Ser Val Pro Thr Thr Ser Thr Gly Val Val Ser Glu
13910 13915 13920
Glu Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Asn Asn Leu Arg Tyr Met
13925 13930 13935
Ala Asp Met Gly Gln Pro Gly Ser Leu Lys Phe Asn Ile Thr Asp
13940 13945 13950
Asn Val Met Gln His Leu Leu Ser Pro Leu Phe Gln Arg Ser Ser
13955 13960 13965
Leu Gly Ala Arg Tyr Thr Gly Cys Arg Val Ile Ala Leu Arg Ser
13970 13975 13980
Val Lys Asn Gly Ala Glu Thr Arg Val Asp Leu Leu Cys Thr Tyr
13985 13990 13995
Leu Gln Pro Leu Ser Gly Pro Gly Leu Pro Ile Lys Gln Val Phe
14000 14005 14010
His Glu Leu Ser Gln Gln Thr His Gly Ile Thr Arg Leu Gly Pro
14015 14020 14025
Tyr Ser Leu Asp Lys Asp Ser Leu Tyr Leu Asn Gly Tyr Asn Glu
14030 14035 14040
Pro Gly Pro Asp Glu Pro Pro Thr Thr Pro Lys Pro Ala Thr Thr
14045 14050 14055
Phe Leu Pro Pro Leu Ser Glu Ala Thr Thr Ala Met Gly Tyr His
14060 14065 14070
Leu Lys Thr Leu Thr Leu Asn Phe Thr Ile Ser Asn Leu Gln Tyr
14075 14080 14085
Ser Pro Asp Met Gly Lys Gly Ser Ala Thr Phe Asn Ser Thr Glu
14090 14095 14100
Gly Val Leu Gln His Leu Leu Arg Pro Leu Phe Gln Lys Ser Ser
14105 14110 14115
Met Gly Pro Phe Tyr Leu Gly Cys Gln Leu Ile Ser Leu Arg Pro
14120 14125 14130
Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Thr Thr Cys Thr Tyr
14135 14140 14145
His Pro Asp Pro Val Gly Pro Gly Leu Asp Ile Gln Gln Leu Tyr
14150 14155 14160
Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr His Gly Val Thr Gln Leu Gly Phe
14165 14170 14175
Tyr Val Leu Asp Arg Asp Ser Leu Phe Ile Asn Gly Tyr Ala Pro
14180 14185 14190
Gln Asn Leu Ser Ile Arg Gly Glu Tyr Gln Ile Asn Phe His Ile
14195 14200 14205
Val Asn Trp Asn Leu Ser Asn Pro Asp Pro Thr Ser Ser Glu Tyr
14210 14215 14220
Ile Thr Leu Leu Arg Asp Ile Gln Asp Lys Val Thr Thr Leu Tyr
14225 14230 14235
Lys Gly Ser Gln Leu His Asp Thr Phe Arg Phe Cys Leu Val Thr
14240 14245 14250
Asn Leu Thr Met Asp Ser Val Leu Val Thr Val Lys Ala Leu Phe
14255 14260 14265
Ser Ser Asn Leu Asp Pro Ser Leu Val Glu Gln Val Phe Leu Asp
14270 14275 14280
Lys Thr Leu Asn Ala Ser Phe His Trp Leu Gly Ser Thr Tyr Gln
14285 14290 14295
Leu Val Asp Ile His Val Thr Glu Met Glu Ser Ser Val Tyr Gln
14300 14305 14310
Pro Thr Ser Ser Ser Ser Thr Gln His Phe Tyr Leu Asn Phe Thr
14315 14320 14325
Ile Thr Asn Leu Pro Tyr Ser Gln Asp Lys Ala Gln Pro Gly Thr
14330 14335 14340
Thr Asn Tyr Gln Arg Asn Lys Arg Asn Ile Glu Asp Ala Leu Asn
14345 14350 14355
Gln Leu Phe Arg Asn Ser Ser Ile Lys Ser Tyr Phe Ser Asp Cys
14360 14365 14370
Gln Val Ser Thr Phe Arg Ser Val Pro Asn Arg His His Thr Gly
14375 14380 14385
Val Asp Ser Leu Cys Asn Phe Ser Pro Leu Ala Arg Arg Val Asp
14390 14395 14400
Arg Val Ala Ile Tyr Glu Glu Phe Leu Arg Met Thr Arg Asn Gly
14405 14410 14415
Thr Gln Leu Gln Asn Phe Thr Leu Asp Arg Ser Ser Val Leu Val
14420 14425 14430
Asp Gly Tyr Ser Pro Asn Arg Asn Glu Pro Leu Thr Gly Asn Ser
14435 14440 14445
Asp Leu Pro
14450
<210> 3
<211> 400
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Thr Ser Tyr Ser Tyr Arg Gln Ser Ser Ala Thr Ser Ser Phe Gly
1 5 10 15
Gly Leu Gly Gly Gly Ser Val Arg Phe Gly Pro Gly Val Ala Phe Arg
20 25 30
Ala Pro Ser Ile His Gly Gly Ser Gly Gly Arg Gly Val Ser Val Ser
35 40 45
Ser Ala Arg Phe Val Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ala Tyr Gly Gly Gly
50 55 60
Tyr Gly Gly Val Leu Thr Ala Ser Asp Gly Leu Leu Ala Gly Asn Glu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Met Gln Asn Leu Asn Asp Arg Leu Ala Ser Tyr Leu Asp
85 90 95
Lys Val Arg Ala Leu Glu Ala Ala Asn Gly Glu Leu Glu Val Lys Ile
100 105 110
Arg Asp Trp Tyr Gln Lys Gln Gly Pro Gly Pro Ser Arg Asp Tyr Ser
115 120 125
His Tyr Tyr Thr Thr Ile Gln Asp Leu Arg Asp Lys Ile Leu Gly Ala
130 135 140
Thr Ile Glu Asn Ser Arg Ile Val Leu Gln Ile Asp Asn Ala Arg Leu
145 150 155 160
Ala Ala Asp Asp Phe Arg Thr Lys Phe Glu Thr Glu Gln Ala Leu Arg
165 170 175
Met Ser Val Glu Ala Asp Ile Asn Gly Leu Arg Arg Val Leu Asp Glu
180 185 190
Leu Thr Leu Ala Arg Thr Asp Leu Glu Met Gln Ile Glu Gly Leu Lys
195 200 205
Glu Glu Leu Ala Tyr Leu Lys Lys Asn His Glu Glu Glu Ile Ser Thr
210 215 220
Leu Arg Gly Gln Val Gly Gly Gln Val Ser Val Glu Val Asp Ser Ala
225 230 235 240
Pro Gly Thr Asp Leu Ala Lys Ile Leu Ser Asp Met Arg Ser Gln Tyr
245 250 255
Glu Val Met Ala Glu Gln Asn Arg Lys Asp Ala Glu Ala Trp Phe Thr
260 265 270
Ser Arg Thr Glu Glu Leu Asn Arg Glu Val Ala Gly His Thr Glu Gln
275 280 285
Leu Gln Met Ser Arg Ser Glu Val Thr Asp Leu Arg Arg Thr Leu Gln
290 295 300
Gly Leu Glu Ile Glu Leu Gln Ser Gln Leu Ser Met Lys Ala Ala Leu
305 310 315 320
Glu Asp Thr Leu Ala Glu Thr Glu Ala Arg Phe Gly Ala Gln Leu Ala
325 330 335
His Ile Gln Ala Leu Ile Ser Gly Ile Glu Ala Gln Leu Gly Asp Val
340 345 350
Arg Ala Asp Ser Glu Arg Gln Asn Gln Glu Tyr Gln Arg Leu Met Asp
355 360 365
Ile Lys Ser Arg Leu Glu Gln Glu Ile Ala Thr Tyr Arg Ser Leu Leu
370 375 380
Glu Gly Gln Glu Asp His Tyr Asn Asn Leu Ser Ala Ser Lys Val Leu
385 390 395 400
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<211> 381
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ala Glu Ser His Leu Leu Gln Trp Leu Leu Leu Leu Leu Pro Thr
1 5 10 15
Leu Cys Gly Pro Gly Thr Ala Ala Trp Thr Thr Ser Ser Leu Ala Cys
20 25 30
Ala Gln Gly Pro Glu Phe Trp Cys Gln Ser Leu Glu Gln Ala Leu Gln
35 40 45
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50 55 60
Ala Asp Asp Leu Cys Gln Glu Cys Glu Asp Ile Val His Ile Leu Asn
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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145 150 155 160
Pro Lys Pro Leu Arg Asp Pro Leu Pro Asp Pro Leu Leu Asp Lys Leu
165 170 175
Val Leu Pro Val Leu Pro Gly Ala Leu Gln Ala Arg Pro Gly Pro His
180 185 190
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195 200 205
Trp Leu Cys Arg Ala Leu Ile Lys Arg Ile Gln Ala Met Ile Pro Lys
210 215 220
Gly Ala Leu Ala Val Ala Val Ala Gln Val Cys Arg Val Val Pro Leu
225 230 235 240
Val Ala Gly Gly Ile Cys Gln Cys Leu Ala Glu Arg Tyr Ser Val Ile
245 250 255
Leu Leu Asp Thr Leu Leu Gly Arg Met Leu Pro Gln Leu Val Cys Arg
260 265 270
Leu Val Leu Arg Cys Ser Met Asp Asp Ser Ala Gly Pro Arg Ser Pro
275 280 285
Thr Gly Glu Trp Leu Pro Arg Asp Ser Glu Cys His Leu Cys Met Ser
290 295 300
Val Thr Thr Gln Ala Gly Asn Ser Ser Glu Gln Ala Ile Pro Gln Ala
305 310 315 320
Met Leu Gln Ala Cys Val Gly Ser Trp Leu Asp Arg Glu Lys Cys Lys
325 330 335
Gln Phe Val Glu Gln His Thr Pro Gln Leu Leu Thr Leu Val Pro Arg
340 345 350
Gly Trp Asp Ala His Thr Thr Cys Gln Ala Leu Gly Val Cys Gly Thr
355 360 365
Met Ser Ser Pro Leu Gln Cys Ile His Ser Pro Asp Leu
370 375 380
Claims (228)
- 하기의 단계를 포함하는, 대상체가 폐암에 걸릴 위험을 결정하는 방법:
생물학적 샘플에서의 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 의 수준을 측정하는 단계;
여기서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 Pro-SFTPB 각각, 또는 이에 결합된 리포터 분자의 수준이 건강한 대상체에 비해 대상체에서 상승된 것은, 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있는 것으로 분류함. - 삭제
- 제 1 항에 있어서, 하기의 단계를 추가로 포함하는 결정 방법:
생물학적 샘플에서의 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준을 측정하는 단계;
여기서, 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준이 건강한 대상체에 비해 상승된 때, 대상체가 폐암에 걸릴 위험이 있는 것으로 분류함. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 생물학적 샘플이 혈액, 혈장 및 혈청에서 선택되는 결정 방법.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 생물학적 샘플이 혈액, 혈장 및 혈청에서 선택되고, 측정된 수준이 하기 표에 제시된 컷오프에서의 감도 및 특이성 값에 기초하여 바이오마커 점수를 계산하는데 사용되는 결정 방법:
. - 제 6 항에 있어서, 생물학적 샘플에서의 바이오마커 점수를 통계적 모델의 예측과 비교하는 단계를 추가로 포함하는 결정 방법.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 수준의 측정이 실질적으로 동시에 또는 단계적으로 이루어지는 결정 방법.
- 제 1 항에 있어서, 폐암의 분류가 78 % 특이성에서 0.76 의 감도를 갖고, 94 % 특이성에서 0.42 의 감도를 갖는 결정 방법.
- 제 1 항에 있어서, CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 수준이, 선암종 또는 편평 상피 세포암을 갖는 기준 생물학적 샘플 또는 기준 그룹에서의 CEA, CA125, CYFRA21-1 및 pro-SFTPB 의 수준과 비교하여 상승된 결정 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 폐암에 걸릴 위험이 경계 절제 가능 시기에 또는 그 전에 또는 절제 가능 시기에 진단되는 결정 방법.
- 제 3 항에 있어서,
방법이 CEA, CA125, CYFRA21-1, Pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 바이오마커에 선택적으로 결합하는 하나 이상의 수용체 분자를 분석하는 단계를 포함하는 결정 방법. - 제 3 항에 있어서,
CEA, CA125, CYFRA21-1, pro-SFTPB 및 디아세틸스페르민 (DAS) 의 수준이 비이드의 사용으로 검출되는 결정 방법. - 삭제
- 제 15 항에 있어서,
하나 이상의 리포터 분자가 검출 가능한 신호를 제공하는 결정 방법. - 삭제
- 제 18 항에 있어서, 검출 가능한 신호가 UV-가시광선 분광법, 질량 분광 분석법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 프로톤 NMR 분광법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광 분석법, 기체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석법 (LC-MS), 상관 분광법 (COSy), 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (NOESY), 회전 프레임 핵 오버하우저 (Overhauser) 효과 분광법 (ROESY), LC-TOF-MS, LC-MS/MS, 및 모세관 전기영동-질량 분광 분석법에서 선택되는 방법에 의해 검출 가능한 결정 방법.
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