JP2020510655A5

JP2020510655A5 -

Info

Publication number: JP2020510655A5
Application number: JP2019546391A
Authority: JP
Filing date: 2018-02-28
Publication date: 2021-04-08

Description

さらに他の実施形態では、薬学的に許容され得る担体と組み合わせた、ＧａｍＢ阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経口、髄腔内（intrathecally）、または粘膜などに投与され得る。例えば、組成物は、錠剤、カプセル剤、ゲル剤または液剤の形態であり得る。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）を有する化合物および薬学的に許容され得る担体を含む、皮膚の水疱形成および／または剥離を処置および／または予防するための組成物であって、ここで、式Ｉが、

｛式中、
Ｒ _１は、
（ａ）１，２，３−トリアゾリル、および
（ｂ）１，２，３，４−テトラゾリル
から選択されるヘテロアリール基であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ _２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ _３は、
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じてカルボン酸、カルボン酸塩、またはカルボン酸Ｃ _１〜Ｃ _８エステル基（−ＣＯ _２Ｈ、−ＣＯ _２ ⁻ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ _１〜Ｃ _８）で置換されたＣ _１〜Ｃ _４アルキル、必要に応じてアルキルヘテロアリール基、またはヘテロアリール基で置換されたアミドから選択され；
Ｚは、基

（式中、
Ｙは、水素、複素環、−ＮＨ _２、またはＣ _１〜Ｃ _４アルキルであり；
Ｒ _４は、
（ｉ）Ｃ _１〜Ｃ _１２アルキル、
（ｉｉ）必要に応じてＣ _１〜Ｃ _６アルキルで置換されたＣ _１〜Ｃ _６ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ _３〜Ｃ _６シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ _６〜Ｃ _１０アリール、
（ｖ）ヘテロシクリル、
（ｖｉ）Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）アラルキル、および
（ｖｉｉｉ）ヘテロアルキルアリールから選択され；
Ｒ _５は、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ _１０であり、式中、Ｒ _１０は、
（ｉ）必要に応じて、Ｃ _６〜Ｃ _１０アリール、Ｃ _１〜Ｃ _１０ヘテロアリール、アミノ、またはカルボン酸で置換されたＣ _１〜Ｃ _１２アルキル、
（ｉｉ）必要に応じて、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルまたはカルボン酸で置換されたＣ _１〜Ｃ _１０ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）必要に応じて、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、必要に応じて置換されたＣ _６〜Ｃ _１０アリール、必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロアリール、アミノ、またはカルボン酸で置換された、Ｃ _３〜Ｃ _６シクロアルキル、
（ｉｖ）必要に応じて、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、必要に応じて置換されたＣ _６〜Ｃ _１０アリール、必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロアリール、アミノ、またはカルボン酸で置換された、Ｃ _６〜Ｃ _１０アリール、
（ｖ）ヘテロシクリル、
（ｖｉ）Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）アラルキル、および
（ｖｉｉｉ）ヘテロアルキルアリールから選択される）から選択されるアシル基である｝、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容され得る塩、ならびに薬学的に許容され得る担体を含む、組成物。
（項目２）
前記化合物が、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記化合物が、４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１に記載の組成物。
（項目４）
経口投与、経鼻投与、局所投与、角層下投与、表皮内投与、表皮下投与のために；または注射による投与のために製剤化された、項目１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５）
前記局所製剤が、皮膚浸透促進剤をさらに含む、項目１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
前記皮膚浸透促進剤がプロピレングリコールである、項目５に記載の組成物。
（項目７）
前記局所製剤が増粘剤をさらに含む、項目５に記載の組成物。
（項目８）
前記増粘剤が架橋ポリアクリレートポリマーである、項目７に記載の組成物。
（項目９）
前記局所製剤が、約４〜約７．４のｐＨを有する、項目１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
前記局所製剤が、約６．０のｐＨを有する、項目１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
前記局所製剤が、約０．５〜約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物を含むゲルの形態である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１２）
前記局所製剤が、約１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物を含むゲルの形態である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
治療上有効な量の項目１〜１２のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象の皮膚の水疱形成および／または剥離を処置および／または予防する方法。
（項目１４）
前記組成物が、経口投与、経鼻投与、局所投与、角層下投与、表皮内投与、または表皮下投与のために製剤化される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記組成物が、注射による投与のために製剤化される、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
治療上有効な量の項目１〜１２のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象の水疱のできた、かつ／または剥離した皮膚を治癒させる方法。
（項目１７）
前記組成物が、経口投与、経鼻投与、局所投与、角層下投与、表皮内投与、または表皮下投与のために製剤化される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記組成物が、注射による投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒａｔｉｏｎ）のために製剤化される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
治療上有効な量の項目１〜１２のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象の皮膚の水疱形成および／または剥離を減少および／または予防するための方法。
（項目２０）
前記組成物が、経口投与、経鼻投与、局所投与、角層下投与、表皮内投与、または表皮下投与のために製剤化される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記組成物が、注射による投与のために製剤化される、項目１９に記載の方法。

Claims

式（Ｉ）を有する化合物および薬学的に許容され得る担体を含む、皮膚の水疱形成および／または剥離を処置および／または予防するための組成物であって、ここで、式Ｉが、

｛式中、
Ｒ_１は、
（ａ）１，２，３−トリアゾリル、および
（ｂ）１，２，３，４−テトラゾリル
から選択されるヘテロアリール基であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_３は、
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じてカルボン酸、カルボン酸塩、またはカルボン酸Ｃ_１〜Ｃ_８エステル基（−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ ⁻、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８）で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル、必要に応じてアルキルヘテロアリール基、またはヘテロアリール基で置換されたアミドから選択され；
Ｚは、基

（式中、
Ｙは、水素、複素環、−ＮＨ_２、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、
（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）必要に応じてＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、
（ｖ）ヘテロシクリル、
（ｖｉ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）アラルキル、および
（ｖｉｉｉ）ヘテロアルキルアリールから選択され；
Ｒ_５は、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０であり、式中、Ｒ_１０は、
（ｉ）必要に応じて、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、またはカルボン酸で置換されたＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）必要に応じて、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはカルボン酸で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）必要に応じて、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリール、必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、またはカルボン酸で置換された、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｖ）必要に応じて、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリール、必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、またはカルボン酸で置換された、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、
（ｖ）ヘテロシクリル、
（ｖｉ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）アラルキル、および
（ｖｉｉｉ）ヘテロアルキルアリールから選択される）から選択されるアシル基である｝、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容され得る塩、ならびに薬学的に許容され得る担体を含む、組成物。
前記化合物が、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
前記化合物が、４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の組成物。
経口投与、経鼻投与、局所投与、角層下投与、表皮内投与、表皮下投与のために；または注射による投与のために製剤化された、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
前記局所製剤が、皮膚浸透促進剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
前記皮膚浸透促進剤がプロピレングリコールである、請求項５に記載の組成物。
前記局所製剤が増粘剤をさらに含む、請求項５に記載の組成物。
前記増粘剤が架橋ポリアクリレートポリマーである、請求項７に記載の組成物。
前記局所製剤が、約４〜約７．４のｐＨを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
前記局所製剤が、約６．０のｐＨを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
前記局所製剤が、約０．５〜約２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物を含むゲルの形態である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
前記局所製剤が、約１０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物を含むゲルの形態である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物が、経口投与、経鼻投与、局所投与、角層下投与、表皮内投与、または表皮下投与のために製剤化されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物が、注射による投与のために製剤化されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
対象の水疱のできた、かつ／または剥離した皮膚を治癒させるための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物が、経口投与、経鼻投与、局所投与、角層下投与、表皮内投与、または表皮下投与のために製剤化されている、請求項１５に記載の組成物。
前記組成物が、注射による投与のために製剤化されている、請求項１５に記載の組成物。
対象の皮膚の水疱形成および／または剥離を減少および／または予防するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物が、経口投与、経鼻投与、局所投与、角層下投与、表皮内投与、または表皮下投与のために製剤化されている、請求項１８に記載の組成物。
前記組成物が、注射による投与のために製剤化されている、請求項１８に記載の組成物。