JP2020509374A - 早期膵がん検出アッセイ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、概して分子生物学及び医学分野に関する。より詳細には、本発明は、膵がんの早期検出用バイオマーカーに関する。
膵管腺がん(PDAC)は米国におけるがんによる死亡原因の第4位であり、ほとんどの患者は、外科的切除がもはや治療上の選択肢でなくなった時点で局所進行性疾患(約30%)又は遠隔転移(約50%)を示す(Conlon et al.,1996;Rahib et al.,2014)。早期の切除可能な段階でのPDAC診断の影響は、5年生存率を30%以上に改善すると推定され、疾患を早期に診断することができたならば、PDAC患者の死亡率が実質的に低下するであろうことが示唆される(Chu et al.,2010)。
90%を超える膵臓腺がん(PDAC)患者はその疾患が原因で死亡し、そのため早期疾患の検出が決定的に重要となる。切除可能なステージで検出されると、PDAC5年生存率は大規模施設において30%にも上り、2cm未満のリンパ節転移陰性腫瘍で30〜60%及び約10mm未満の極めて小さい腫瘍で60%と推定されている(Ryan et al.,2014;Mayo et al.,2012;Ishikawa et al.,1999;Tsuchiyya et al.,1986)。現在のゴールドスタンダードである血液ベースのバイオマーカーCA19−9は、早期検出に必要な適中度に欠ける。一部の研究では、CA19−9性能を改善し得るマーカーが同定されているが、それらの研究は末期膵がんに限られるか、又はバイオマーカーが早期膵がんにおける複数の盲検化バリデーション試験を用いて検証されていない。更に、現在のバイオマーカーは、感度及び特異度が一般集団スクリーニングに十分な高さであることが示されていない。一般にアッセイは、DNA、マイクロRNA、又は多重プロテオミクス手法を多数のマーカーと共に用いるが、その臨床移行は困難で、時間及び費用がかかる。
本明細書で使用されるとき、指定の構成成分に関して「本質的に含まない」とは、本明細書では、指定の構成成分が一切組成物中に意図的に配合されていない、及び/又は混入物として若しくはごく微量に存在するに過ぎないことを意味して使用される。従って、組成物の任意の意図されない混入によって生じる指定の構成成分の総量は0.05%をはるかに下回り、好ましくは0.01%を下回る。最も好ましいのは、指定の構成成分が標準的分析方法で検出できない量である組成物である。
A.生体試料
本開示の特定の実施形態は、試料中のある種の抗原又はバイオマーカー(例えば、TNC−FN IIIC、TFPI、及び/又はCA19−9)の発現の検出及び定量化に関する。本明細書で使用されるとき、用語「生体試料」は、全生物又はその組織、細胞若しくは構成成分の部分集合を指し得る。「生体試料」はまた、全生物又はその組織、細胞若しくは構成成分の部分集合、又はその画分若しくは一部分から調製されたホモジネート、ライセート、又は抽出物も指し得る。典型的には、生体試料はアッセイの実施前に希釈される。生体試料の非限定的な例としては、尿、血液、脳脊髄液(CSF)、胸水、喀痰、及び腹水、膀胱洗浄液、分泌物、口腔洗浄液、組織試料、タッチプレップ、又は穿刺吸引物が挙げられる。試料は、限定はされないが、血液、組織生検、髄液、髄膜液、尿、肺胞液を含む体液及び組織試料を含み得る。一部の実施形態において、生体試料は、細胞株、細胞培養物又は細胞懸濁液であってもよい。好ましくは、生体試料は、その試料の由来となった親細胞に存在するDNA及び/又は発現産物の量及びタイプに対応する。生体試料は、ヒト又は非ヒト対象からのものであってもよい。詳細な実施形態において、試料は血漿試料である。アッセイはまた、手術中など、インビボ組織にも適用され得る。
本開示は、膵がんの検出用バイオマーカーパネルを提供する。本パネルは、バイオマーカーTNC−FN III−C、TFPI、及びCA19−9を含む。TNC−FN III−C及びTFPIは両方とも、2マーカーパネルとして(例えば、TNC−FN III−C/CA19−9又はTFPI/CA19−9)、及び3マーカーパネルとして(例えば、TNC−FN III−C/TFPI/CA19−9)、膵がんの検出におけるCA19−9の性能を高める。本バイオマーカーパネルは、CA19−9ゴールドスタンダードアッセイによる膵がん検出のAUC、特異度、並びに感度及び正確度を改善する。TNC−FN III−Cを加えることによってアッセイの特異度が高まることにより、本パネルは、患者をCTスキャン、MRI又は超音波などの更なる画像検査に送ることができるような程度まで偽陽性症例数を削減する。
CA19−9は、ルイス血液型タンパク質に関係する腫瘍関連ムチン糖タンパク質抗原である。高CA 19−9は、最も一般的には膵がんに関連するが、結腸直腸がん、肺がん、及び胆嚢がんなどの他のがんもまたレベルの上昇を引き起こし得る。高CA 19−9レベルはまた、胆石、胆管閉塞(黄疸)、膵炎、嚢胞性線維症、及び肝疾患など、非がん性病態によっても引き起こされ得る。
テネイシンCは、4つのドメインで構成される細胞外マトリックス糖タンパク質である。1つのサブユニットはN端側末端にTAドメイン、次に上皮成長因子様配列ドメイン(EGF様ドメイン)、フィブロネクチンIII型(FN III)繰り返しドメイン、及びC端側末端にフィブリノゲン様ドメインを有する。FN IIIドメインには選択的スプライシングを受けるドメインがあり、それがテネイシンCの幾つかの変異体タイプを生じさせる。組織においては、これらのサブユニットはN端側コイル状ドメインでねじれることにより三量体を形成し、ジスルフィド結合によって六量体を形成する。正常組織にはテネイシンCの低分子量変異体が存在するが、本開示は、膵がんで発現するテネイシンCの高分子変異体、TNC−FN III−Cを同定した。従って、このアイソフォームを膵がんのバイオマーカーと同定したのは本研究が初めてである。
組織因子経路インヒビター(TFPI)は、クニッツ型セリンプロテアーゼインヒビターとして働く抗凝固タンパク質である。TFPIは、第Xa因子を可逆的に阻害することのできる単鎖ポリペプチドである。Xaが阻害される一方、続いてXa−TFPI複合体もまたFVIIa−組織因子複合体を阻害することができる。血管における不適切な血栓形成は、とりわけ心筋梗塞、脳卒中、及び肺塞栓症など、心血管疾患を引き起こし得るため、FPIはTF誘導性血栓形成の調節において重要と考えられている。TFPIは、単独で、又は組み合わせで、PanINなどの前がん病変の検出用バイオマーカーとして使用することができる。
バイオマーカーパネルの発現レベルは、ELISA、ウエスタンブロッティング、質量分析、キャピラリー免疫検出法、等電点電気泳動、免疫沈降法又は免疫組織化学によって計測されてもよい。他の方法としては、検出のが挙げられ、抗体ベースの光学イメージング、超音波イメージング、MRIイメージング、PETイメージング、及び光線療法が挙げられる。詳細な実施形態において、本方法は、TNC−FN IIIC、TFPI、及びCA19−9などの1つ以上のバイオマーカーの発現を検出するため1つ以上のELISAアッセイを実施することに関する。
特定の実施形態において、本開示は、検出可能部分を有する抗体を使用して標的抗原をイメージングする方法を企図する。抗体は、当該技術分野において公知の様々な方法によって検出し得る蛍光及び/又は放射能で標識することができる。
本開示の態様は、例えば、対象から細胞又は組織試料を入手すること、並びに3つのバイオマーカーTNF−FN III−C、TFPI、及びCA19−9の発現の変化があるかに関してかかる試料をアッセイすることによる、対象のがんの発症、進行、又は退縮の診断又はモニタリング方法を含む。本明細書で使用されるとき、用語「がん」は、身体器官及びシステムの正常な働きを妨げ得る無制御な細胞増殖を指し、原発性腫瘍及び転移性腫瘍の両方を含む。元の部位から移動して重要臓器に播種する原発性腫瘍又はがんは、最終的には罹患臓器の機能悪化による対象の死亡につながり得る。転移は、原発性腫瘍部位と異なる、原発性腫瘍から他の身体部分へのがん細胞の播種によって生じるがん細胞又はがん細胞群である。転移は最終的には対象の死亡をもたらし得る。
一部の実施形態において、本方法は、3つのバイオマーカーTNC−FN III−C、TFPI、及びCA19−9の発現の変化を検出することにより、対象が膵がんなどのがんを有することを同定する。更なる実施形態において、本開示は、1つ以上の抗がん療法を投与することにより、がんを有すると同定された対象を処置する方法を提供する。
本実施形態においては多種多様な化学療法剤を使用することができる。用語「化学療法」は、がんを処置するための薬物の使用を指す。「化学療法剤」は、がんの処置において投与される化合物又は組成物を含意して使用される。こうした薬剤又は薬物は、細胞内でのその活性様式、例えばそれが細胞周期に影響を与えるかどうか、及びどのような段階で与えるかによって分離される。或いは、薬剤は、それがDNAを直接架橋する能力、DNAにインターカレートする能力、又は核酸合成に影響を与えることにより染色体異常及び有糸分裂異常を誘導する能力に基づき特徴付けられてもよい。
DNA損傷を生じさせる、且つ広範に用いられている他の因子としては、γ線、X線として一般に知られるもの、及び/又は腫瘍細胞へのラジオアイソトープの標的化した送達が挙げられる。マイクロ波、陽子線照射(米国特許第5,760,395号明細書及び同第4,870,287号明細書)、及び紫外線照射など、他の形態のDNA損傷因子もまた企図される。これらの因子は全て、DNA、DNAの前駆体、DNAの複製及び修復、並びに染色体のアセンブリ及び維持に広範囲の損傷を与える可能性が最も高い。X線の線量範囲は、長期間にわたって(3〜4週間)50〜200レントゲンの1日用量から2000〜6000レントゲンの単回用量までの範囲である。ラジオアイソトープの線量範囲は幅広く異なり、アイソトープの半減期、放出される放射線の強度及び種類、及び新生細胞による吸収量に依存する。
がん処置との関連において、免疫療法薬は、概して、がん細胞を標的化して破壊するために免疫エフェクター細胞及び分子の使用に頼る。リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))は、その例である。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上の何らかのマーカーに特異的な抗体であってもよい。抗体単独が療法のエフェクターとして働いてもよく、又はそれは、他の細胞が実際に細胞死滅に影響を及ぼすように動員してもよい。抗体はまた、薬物又は毒素(化学療法薬、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素等)にコンジュゲートされて、ターゲティング薬剤として働いてもよい。或いは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接、或いは間接的に相互作用する表面分子を担持するリンパ球であってもよい。様々なエフェクター細胞には、細胞傷害性T細胞及びNK細胞が含まれる。
がんを有する人の約60%が何らかのタイプの手術を受けることになり、手術には、予防、診断又は病期判定、治癒、及び緩和のための手術が含まれる。治癒手術は、がん性組織の全て又は一部が物理的に取り除かれ、切り取られ、及び/又は破壊される切除を含み、本実施形態の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、及び/又は代替療法など、他の療法と併せて用いられ得る。腫瘍切除は、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍切除に加えて、手術による処置には、レーザー手術、凍結手術、電気手術、及び顕微鏡下手術(モース術)が含まれる。
他の薬剤を単独で、又は他の抗がん療法と組み合わせて使用して処置の治療有効性を改善し得ることが企図される。こうした追加的な薬剤には、細胞表面受容体及びGAPジャンクションの上方制御に影響を及ぼす薬剤、細胞増殖抑制剤及び分化剤、細胞接着阻害薬、アポトーシス誘導物質に対する過剰増殖細胞の感度を増加させる薬剤、又は他の生物学的薬剤が含まれる。GAPジャンクションの数が増えることにより細胞間シグナル伝達が増加すれば、隣接過剰増殖細胞集団に対する抗過剰増殖効果が高まり得る。他の実施形態では、細胞増殖抑制剤又は分化剤を本実施形態のある種の態様と組み合わせて使用して、処置の抗過剰増殖有効性を改善することができる。細胞接着阻害薬は、本実施形態の有効性を改善することが企図される。細胞接着阻害薬の例は、接着斑キナーゼ(FAK)阻害薬及びロバスタチンである。更に、抗体c225など、アポトーシスに対する過剰増殖細胞の感度を増加させる他の薬剤を本実施形態のある種の態様と組み合わせて使用して処置の有効性を改善し得ることが企図される。
また、血漿試料に対してELISAアッセイを実施して膵がんなどのがんを検出するためのキットも本発明の範囲内にある。かかるキットの例は、3つのバイオマーカーに特異的な抗体のセットを含み得る。本キットは、血漿試料中のバイオマーカーの発現変化を同定するためのELISAアッセイの実施に関する抗体の使用説明書を更に含み得る。本キットは、がん患者からのバイオマーカーパネルの発現上昇が膵がんリスクの増加の指標であることを指示する診断目的の説明書を更に含み得る。本キットは、血漿中のバイオマーカーパネルの発現変化が、患者を更なる診断検査に送るべき、及び/又は膵がんに関して抗がん剤で処置すべき指標であることを指示する説明書を更に含み得る。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。当業者は、以下の実施例に開示される技法が、本発明者によって本発明の実施で良好に機能することが発見された技法に相当し、従ってその実施に好ましい態様を成すと考え得ることを理解するはずである。しかしながら、当業者は、本開示を踏まえて、開示される具体的な実施形態に多くの変更を行うことができ、それでもなお本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく同様又は類似の結果を達成し得ることを理解しなければならない。
盲検化CLIA認定臨床検査室研究における遊走シグネチャパネルバリデーション:本研究で新規膵がんバイオマーカーとして同定されているスプライス型のTNC、TNC−FN III−Cを使用して、TFPIに関してはサンドイッチELISA(Balasenthil et al.,2011)及びTNCに関しては最適化したサンドイッチELISAを用いて遊走シグネチャの臨床検査室再現性を試験した。以前実施された遊走シグネチャアッセイを盲検化したCLIA検査室において同一の試料で繰り返した。20例のPDACステージIV血漿試料及び20例の健常対照をCA 19−9、TNC−FN III−C及びTFPIに関してスクリーニングした。患者特性は表5に示す。結果は、CLIA検査室においてマーカーアッセイがロバストで再現性があったことを示しており、TFPI、TNC−FN III−C及びCA19−9の組み合わせパネルについてAUCは両方の検査室で0.92に達し(95%CI=0.82〜1.00)、対してCA19−9単独に基づく性能は低かった(AUC0.71、95%CI=0.52〜0.90MDACC)及びAUC−0.72(95%CI=0.54〜0.90CLIA検査室)。AUC及び最適カットオフにおける感度/特異度の値を表6に示す。これらのCA19−9アッセイはまた、FDA承認済みのキットでも以前比較されており、事実上同じ結果が得られることが分かっている(Haab et al.,2015)。
臨床コホート:CLIA検査室バリデーション研究には、20例の後期ステージIV PDAC及び20例の正常対照の血漿コホートを使用した。早期プレバリデーションコホート1には、85例の早期PDAC症例:ステージI(n=28)、ステージII(n=57)、及びTexGenリポジトリ、テキサスメディカルセンター(Texas Medical Center)コンソーシアムから入手した30例のGIスクリーニング対照を含む115例の試料が含まれた。ピッツバーグ大学(University of Pittsburgh)からの早期盲検化バリデーションコホート2には、64例の試料:ステージIIB(n=23)、慢性膵炎(n=24)、及びGI対照(n=17)が含まれた。早期盲検化バリデーションコホート3は、98例の早期PDAC症例:ステージIA(n=7)、IB(n=8)、II(n=1)、IIA(n=40)、IIB(n=42)、62例の慢性膵炎対照、31例の急性胆管閉塞対照及び61例の健常対照を含む252例の血漿試料のNCI早期発見研究ネットワーク(Early Detection Research Network:EDRN)膵がんリファレンスセットである(Haab et al.,2015)。研究プロトコルは治験審査委員会で承認されており、全ての患者が書面によるインフォームドコンセントを提出した。
遊走シグネチャバイオマーカーパネルの追加的なバリデーションとして、本遊走シグネチャバイオマーカーパネルを使用して使用するELISAアッセイを行い、39例の早期PDAC及び89例の健常対照からなる国際がん研究機関(International Agency for Research:IARC)からの独立した盲検血漿試料セットにおいてその性能を分析した。このアッセイに関して統計的分析を実施した。IARCセットを使用した全早期PDAC対全健常コホートについて(表12)、両方のバイオマーカーとCA19−9の組み合わせでは、CA19−9がAUC0.81(95%CI=0.72〜0.90)から0.86のAUC(95%CI=0.78〜0.93)へと有意に改善された。分析に追加の共変量(*年齢+性別+施設+喫煙歴+飲酒歴)を含めると、組み合わせパネルではAUCが0.90(95%CI=0.84〜0.96)に更に改善された。利用したアルゴリズムが実施例1で確立されたものと異なったことに伴い結果は有意で、この場合もやはり、複数の盲検試料セットにおいて本バイオマーカーパネルがCA19−9性能を改善したことを示しており、このバイオマーカーパネルの臨床的価値を強調するものである。
参考文献
以下の参考文献は、それが本明細書に示されるものを補足する例示的な手順上又は他の詳細を提供する限りにおいて、具体的に参照により本明細書に援用される。
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国際公開第01/14424号パンフレット
国際公開第98/42752号パンフレット
国際公開第2000037504号パンフレット
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国際公開第2015016718号パンフレット
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米国特許第8,008,449号明細書
米国特許第8,017,114号明細書
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米国特許出願公開第2010/0093557号明細書
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Claims (87)
- 抗原TNC−FN III−C、TFPI、及びCA19−9の発現を計測するためのアッセイであって、
(a)複数の抗原を抗TNC−FN III−C抗体、抗TFPI抗体、及び抗CA19−9抗体に接触させて抗原抗体複合体を形成すること;及び
(b)前記抗体の各々に個別的に結合する検出可能部分を使用して前記抗原抗体複合体を検出することであって、それにより前記抗原TNC−FN III−C、TFPI、及びCA19−9の発現を計測すること
を含むアッセイ。 - インビトロアッセイである、請求項1に記載のアッセイ。
- インビボアッセイである、請求項1に記載のアッセイ。
- 前記複数の抗原が生体試料から入手される、請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料が、手術標本又は生検標本、パラフィン包埋組織、凍結組織インプリント、末梢血、尿、又は穿刺吸引物である、請求項4に記載の方法。
- 前記試料が血液試料である、請求項4に記載の方法。
- 前記血液試料が血漿試料である、請求項6に記載の方法。
- 前記生体試料が、がんのリスクがある対象又は遺伝性がんの家族歴を有する者から入手される、請求項4に記載の方法。
- 前記生体試料が50歳超の対象から入手される、請求項4に記載の方法。
- 前記対象が以前にがんと診断されたことがない、請求項8又は9に記載の方法。
- 前記対象が糖尿病及び/又は慢性膵炎の検査を受けたことがない、請求項10に記載の方法。
- 前記対象が糖尿病及び/又は慢性膵炎を有しないと確定されている、請求項10に記載の方法。
- 検出することが、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を実施することとして更に定義される、請求項1に記載の方法。
- 1、2、又は3つのELISAが実施される、請求項13に記載の方法。
- 前記ELISAがサンドイッチELISAである、請求項14に記載の方法。
- 前記サンドイッチELISAがマルチプレックスELISAであり、ここでは2又は3つの抗原が同時に検出される、請求項15に記載の方法。
- ステップ(a)の前記抗体が表面にコンジュゲートされる、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)後に洗浄して、抗原抗体複合体になっていない抗原を除去することを更に含む、請求項17に記載の方法。
- 前記洗浄ステップの後に前記3つの抗原の各々に特異的な検出抗体を加えることを更に含む、請求項18に記載の方法。
- 前記検出抗体がビオチン化される、請求項19に記載の方法。
- 検出することが、ストレプトアビジンコンジュゲートフルオロフォアを加えること、及び前記フルオロフォアを計測することを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記試料が希釈されていない、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が少なくとも50倍希釈される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出可能部分が、ステップ(a)の前に前記抗体に結合される、請求項1に記載の方法。
- 前記検出可能部分が、蛍光プローブ、放射性プローブ、又は光増感剤を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記蛍光プローブが、インドシアニングリーン(ICG)、フルオレセインイソチオシアネート(fluoresceine isothiocyanate)(FITC)、及び/又はIRDye800を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記抗体に結合した前記検出可能部分が、光学イメージング、超音波、磁気共鳴画像法(MRI)、陽電子放射断層撮影法(PET)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)、又は光線療法によって検出される、請求項24に記載の方法。
- 前記複数の抗原が組織に含まれる、請求項24に記載の方法。
- 前記組織が腫瘍である、請求項28に記載の方法。
- 前記組織がヒト組織である、請求項28に記載の方法。
- 計測することが、前記3つの抗原の各々の発現を対照試料における発現と比較することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記対照試料が健常対象から単離される、請求項31に記載の方法。
- 前記対照試料が良性疾患対象から単離される、請求項31に記載の方法。
- 対照試料と比較したときの前記3つの抗原の発現の増加ががん又は前駆病変の存在を示す、請求項31〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが膵がんである、請求項34に記載の方法。
- 前記膵がんが早期膵がんである、請求項35に記載の方法。
- 前記早期膵がんがステージI又はステージII膵がんである、請求項36に記載の方法。
- 前記前駆病変が膵がん前駆病変(PanIN)である、請求項34に記載の方法。
- 前記ステージII膵がんがステージIIA又はステージIIB膵がんである、請求項37に記載の方法。
- 前記アッセイの特異度が少なくとも0.8である、請求項34〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アッセイの正確度が少なくとも0.7である、請求項34〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 膵がんに関する画像診を実施することを更に含む、請求項34〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ以上の抗がん療法を対象に投与することを含む、対象の膵がんを処置する方法であって、前記対象は、抗原TNC−FN III−C、TFPI、及びCA19−9の発現が対照における前記抗原の発現と比較したとき増加していることが同定される、方法。
- 前記対照が健常対象である、請求項43に記載の方法。
- 前記抗原の前記発現増加が、前記対象から入手された試料でELISAを実施することにより決定される、請求項43に記載の方法。
- 前記抗原の前記発現増加が、請求項1に記載の方法に従い決定される、請求項43に記載の方法。
- 前記試料が血漿試料である、請求項45に記載の方法。
- 前記膵がんが早期膵がんである、請求項43〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の抗がん療法が、化学療法、放射線療法、遺伝子療法、手術、ホルモン療法、抗血管新生療法、及び/又は免疫療法である、請求項43〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原TNC−FN III−C、TFPI、及びCA19−9に特異的な一組の抗体を含む膵がん検出用キット。
- (a)生体試料を入手すること;
(b)前記生体試料を抗TNC−FN III−C抗体、抗TFPI抗体、及び抗CA19−9抗体に接触させること;及び
(c)前記試料への前記抗TNC−FN III−C抗体、抗TFPI抗体、及び抗CA19−9抗体の結合を検出すること
を含むがん細胞のインビトロ検出方法であって、対照と比較したときの前記3つの抗原の発現増加ががん細胞の存在を示す、方法。 - 前記生体試料が、手術標本又は生検標本、パラフィン包埋組織、凍結組織インプリント、末梢血、尿、又は穿刺吸引物である、請求項51に記載の方法。
- 前記試料が血液試料である、請求項4に記載の方法。
- 前記血液試料が血漿試料である、請求項53に記載の方法。
- 前記生体試料が、がんのリスクがある対象又は遺伝性がんの家族歴を有する者から入手される、請求項4に記載の方法。
- 前記生体試料が50歳超の対象から入手される、請求項4に記載の方法。
- 前記対象が以前にがんと診断されたことがない、請求項55又は56に記載の方法。
- 前記対象が糖尿病及び/又は慢性膵炎の検査を受けたことがない、請求項57に記載の方法。
- 前記対象が糖尿病及び/又は慢性膵炎を有しないと確定されている、請求項57に記載の方法。
- 検出することが、ELISAを実施することとして更に定義される、請求項1に記載の方法。
- 1、2、又は3つのELISAが実施される、請求項60に記載の方法。
- 前記ELISAがサンドイッチELISAである、請求項61に記載の方法。
- 前記サンドイッチELISAがマルチプレックスELISAであり、ここでは2又は3つの抗原が同時に検出される、請求項62に記載の方法。
- ステップ(a)の前記抗体が表面にコンジュゲートされる、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)後に洗浄して、抗原抗体複合体になっていない抗原を除去することを更に含む、請求項64に記載の方法。
- 前記洗浄ステップの後に前記3つの抗原の各々に特異的な検出抗体を加えることを更に含む、請求項65に記載の方法。
- 前記検出抗体がビオチン化される、請求項66に記載の方法。
- 検出することが、ストレプトアビジンコンジュゲートフルオロフォアを加えること、及び前記フルオロフォアを計測することを含む、請求項67に記載の方法。
- 前記試料が希釈されていない、請求項1〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が少なくとも50倍希釈される、請求項1〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 計測することが、前記3つの抗原の各々の発現を対照試料における発現と比較することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記対照試料が健常対象から単離される、請求項71に記載の方法。
- 前記対照試料が良性疾患対象から単離される、請求項71に記載の方法。
- 前記がんが膵がんである、請求項34に記載の方法。
- 前記膵がんが早期膵がんである、請求項74に記載の方法。
- 前記早期膵がんがステージI又はステージII膵がんである、請求項75に記載の方法。
- 前記ステージII膵がんがステージIIA又はステージIIB膵がんである、請求項76に記載の方法。
- 抗原TFPIの発現を計測する方法であって、
(a)複数の抗原を抗TFPI抗体に接触させて抗原抗体複合体を形成すること;及び
(b)前記抗TFPI抗体に個別的に結合する検出可能部分を使用して前記抗原抗体複合体を検出することであって、それにより前記抗原TFPIの発現を計測すること
を含み、対照と比較したTFPIの発現増加が前がん病変の存在を示した、方法。 - 前記前がん病変がPanIN病変である、請求項78に記載の方法。
- 前記検出することが、ELISAを実施することとして更に定義される、請求項78に記載の方法。
- 前記複数の抗原が生体試料から入手される、請求項78に記載の方法。
- 前記生体試料が、手術標本又は生検標本、組織、パラフィン包埋組織、凍結組織インプリント、末梢血、尿、又は穿刺吸引物である、請求項81に記載の方法。
- 前記血液試料が血漿試料である、請求項78に記載の方法。
- 前記生体試料が、がんのリスクがある対象又は遺伝性がんの家族歴を有する者から入手される、請求項78に記載の方法。
- 前記検出可能部分がステップ(a)の前に前記抗体にコンジュゲートされる、請求項78に記載の方法。
- 前記検出可能部分が、蛍光プローブ、放射性プローブ、又は光増感剤を含む、請求項85に記載の方法。
- 前記抗体に結合した前記検出可能部分が、光学イメージング、超音波、磁気共鳴画像法(MRI)、陽電子放射断層撮影法(PET)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)、又は光線療法によって検出される、請求項85に記載の方法。
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