JP2020508657A - Il−13ra2を標的とする抗体及びその応用 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)抗体であって、重鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域はSEQ ID NO:9、45、46、47、48、49、50、51、63、または64に示されるHCDR1、及び/またはSEQ ID NO:10、52、53、54、55、56、57、58、65、または66に示されるHCDR2、及び/またはSEQ ID NO:11またはSEQ ID NO:12のいずれかに示されるHCDR3を含むものである;
(2)抗体であって、軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域はSEQ ID NO:13に示されるLCDR1、及び/またはSEQ ID NO:14に示されるLCDR2、及び/またはSEQ ID NO:15またはSEQ ID NO:16のいずれかに示されるLCDR3を含むものである;
(3)抗体であって、(1)に記載の抗体の重鎖可変領域と(2)に記載の抗体の軽鎖可変領域を含むものである;
(4)抗体であって、(1)〜(3)のいずれかに記載の抗体の変異体であり、且つ(1)〜(3)のいずれかに記載の抗体と同じまたは類似の活性を有するものである。
(1)抗体であって、軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域はSEQ ID NO:4に示されるアミノ酸配列、SEQ ID NO:8に示されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:4及びSEQ ID NO:8に示される変異体の配列を含むものである;
(2)抗体であって、重鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域はSEQ ID NO:2、6、29、31、33、35、37、39、41、43、59または61に示される配列、または前記配列の変異体を含むものである;
(3)抗体であって、(1)に記載の前記抗体の重鎖可変領域及び(2)に記載の前記抗体の軽鎖可変領域を含むものである。
(1)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:9に示されるHCDR1、SEQ ID NO:10に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(2)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:16に示されるLCDR3;SEQ ID NO:9に示されるHCDR1、SEQ ID NO:10に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:12に示されるHCDR3;
(3)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:16に示されるLCDR3;SEQ ID NO:64に示されるHCDR1、SEQ ID NO:66に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:12に示されるHCDR3;
(4)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:45に示されるHCDR1、SEQ ID NO:52に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(5)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:16に示されるLCDR3;SEQ ID NO:63に示されるHCDR1、SEQ ID NO:65に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:12に示されるHCDR3;
(6)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:50に示されるHCDR1、SEQ ID NO:56に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(7)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:46に示されるHCDR1、SEQ ID NO:52に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(8)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:48に示されるHCDR1、SEQ ID NO:54に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(9)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:47に示されるHCDR1、SEQ ID NO:53に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(10)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:49に示されるHCDR1、SEQ ID NO:55に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(11)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:51に示されるHCDR1、SEQ ID NO:57に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(12)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:49に示されるHCDR1、SEQ ID NO:58に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3。
(1)前記軽鎖可変領域はSEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域はSEQ ID NO:2に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(2)前記軽鎖可変領域はSEQ ID NO:8に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域はSEQ ID NO:6に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(3)前記軽鎖可変領域はSEQ ID NO:8に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域はSEQ ID NO:61に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(4)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:29に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(5)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:8に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:59に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(6)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:39に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(7)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:31に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(8)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:35に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(9)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:33に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(10)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:37に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(11)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:41に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(12)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:43に示される配列またはその変異体の配列を有するものである。
第一〜第三の側面に記載の抗体と、それと接続する機能性分子とを含み、
前記機能性分子は、腫瘍表面マーカーを標的とする分子、腫瘍を抑制する分子、免疫細胞の表面マーカーを標的とする分子、または測定可能マーカーから選ばれるものである。
前記の腫瘍を抑制する分子は抗腫瘍のサイトカインまたは抗腫瘍の毒素である;
比較的好ましくは、前記サイトカインは、IL−12、IL−15、I型インターフェロン、TNF−alphaから選ばれるものである。
具体的な実施形態において、前記多機能免疫複合体は融合ポリペプチドであり、第一の側面〜第三の側面のいずれかに記載の抗体と、それと連結する機能性分子との間に、さらに連結ペプチドが含まれる。
第一〜第三の側面に記載のいずれかに記載の抗体、CD8及びCD3ζ;
第一〜第三の側面に記載のいずれかに記載の抗体、CD8、CD137及びCD3ζ;または
第一〜第三の側面に記載のいずれかに記載の抗体、CD28分子の膜貫通領域、CD28分子の細胞内シグナル領域及びCD3ζ;または
第一〜第三の側面に記載のいずれかに記載の抗体、CD28分子の膜貫通領域、CD28分子の細胞内シグナル領域CD137及びCD3ζ。
第十二の側面において、本発明はウイルスを提供し、前記ウイルスは第十一の側面に記載の前記ベクターを含む。
第十三の側面において、本発明はキメラ抗原受容体によって修飾される免疫細胞を提供し、
第十の側面に記載の核酸、または第十一の側面に記載の発現ベクターまたは第十二の側面に記載のウイルスが形質導入され、またはその表面に第九の側面に記載のキメラ抗原受容体を発現するもので、
比較的好ましくは、前記免疫細胞はTリンパ細胞、NK細胞またはNKTリンパ細胞とすることができる。
外来のサイトカインをコードする配列を携帯し、または
さらに他の種類のキメラ抗原受容体を発現し、該受容体はCD3ζを含まない;または
さらにケモカイン受容体を発現する;
比較的好ましくは、前記ケモカイン受容体はCCRを含み、または
それはPD−1にて発現するsiRNAを低下させることができまたはPD−L1のタンパク質を遮断できる;または
細胞中の内在のPD−1が遺伝子編集技術によってノックアウトされている;または
さらにセーフティスイッチを発現するものである。
第一の側面〜第三の側面に記載の抗体、または該抗体をコードする核酸、または
第七の側面に記載の免疫複合体または該免疫複合体をコードする核酸;または
第九の側面に記載のキメラ抗原受容体または該キメラ抗原受容体をコードする核酸;または
第十三の側面に記載のキメラ抗原受容体によって修飾される免疫細胞、及び
薬学上許容されるベクターまたは賦形剤を含む。
容器、及び容器中にある第十四の側面に記載の医薬組成物、または
容器、及び容器中にある第一〜第三の側面に記載の抗体または該抗体をコードする核酸、または
第七の面に記載の免疫複合体または該免疫複合体をコードする核酸;または
第九の面に記載の前記キメラ抗原受容体または該キメラ抗原受容体をコードする核酸;または
第十三の側面に記載のキメラ抗原受容体に修飾される免疫細胞を含む。
比較的好ましくは、前記のIL−13RA2を発現する腫瘍は、脳がん(脳腫瘍)、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、膀胱がん、膵臓がん、胃がん、腸がん、頭頸がん、甲状腺がん、前立腺がん、カポジ肉腫である;最も好ましくは、前記脳がんは星状細胞腫、髄膜腫、稀突起膠細胞腫、神経膠腫から選ばれるものである。
本文において、scFvの抗原結合領域に基づく抗原結合タンパクについて記載し、抗体を含む。そのうち組み換えIL−13RA2を用いて、ヒトscFvファージディスプレイ(Phage display)ライブラリーからscFvを選択する。これらの分子は精細な特異性を示している。例えば、該抗体はIL−13RA2のみを識別し、IL−13RA1を識別しない。本発明において特に説明しない場合、IL−13RA2はヒトIL−13RA2を指す。
さらに好ましくは、前記IL−13RA2に結合する抗体はSEQ ID NO:9に示されるHCDR1、NO:10に示されるHCDR2、SEQ ID NO:12に示されるHCDR3、及びSEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2、SEQ ID NO:16に示されるLCDR3を含む。
抗体例えば抗IL−13RA2の抗体の結合能力を評価するための標準測定は本分野において知られるものであり、例えばELISA、biacore、ウェスタンブロット及びフローサイトメトリーによる分析である。適切な測定は詳細に実施例中に記載している。
本発明はさらにIL−13RA2に結合する抗体及びそのフラグメントをコードする分離された核酸、ベクター及び前記核酸またはベクターを含む宿主細胞を提供する。核酸は完全細胞、細胞分裂液中または部分的に精製されまたはほぼ精製された形で存在する。
本発明は多機能免疫複合体を提供し、本文の前記抗体及びさらに少なくとも一種類の他のタイプの機能性分子を含む。前記機能性分子は以下から選ばれるがこれらに限られない:腫瘍表面マーカーを標的とする分子、腫瘍を抑制する分子、免疫細胞の表面マーカーを標的とする分子、または測定可能なマーカーである。前記抗体と前記機能性分子は共有結合、カップリング、付着、クロスリンク等の方式により複合体を形成する。
一部の実施形態において、前記細胞は腫瘍細胞である。一部の実施形態において、前記細胞は脳腫瘍であり、より具体的に、星状細胞腫、髄膜腫、神経膠腫とすることができる。
もう一方において、本文は治療を必要とする個体の腫瘍を治療する方法を提供し、前記方法は前記個体に対して有効量の本文に記載の抗体、キメラ抗原受容体、組成物、ベクターまたは宿主細胞を提供することを含む。
<IL−13RA2及びIL−13RA1組み換えタンパクの製造>
a.IL−13RA2_huFc、IL−13RA1_huFc発現プラスミドの構築
体外においてヒトIL−13RA2の細胞外ドメイン(extracellular domain)Asp27−Arg343(SEQ ID NO:18)遺伝子(SEQ ID NO:17)を合成し、該遺伝子をヒトIgG1重鎖定常領域のFcフラグメントAsp104−Lys330を含む真核発現プラスミド中に挿入し、間を「GS」で連結させ、融合発現タンパクIL−13RA2_huFc(SEQ ID NO:22)を形成し、対応の遺伝子配列は例えばSEQ ID NO:11に示される通りである。またIL−13RA1細胞外ドメイン遺伝子(SEQ ID NO:19)をヒトIgG1重鎖定常領域のFcフラグメントAsp104−Lys330を含む真核発現プラスミド中に挿入し、融合タンパクIL−13RA1_huFc(SEQ ID NO:24)を形成し、対応の遺伝子配列はSEQ ID NO:23に示される通りである。
1)形質転換する前日に、6〜7×105/mlの293F細胞を125ml培養フラスコ中に接種する;
2)形質転換当日に、3×107細胞を28mlのFreeStyleTM 293 expression medium中で調整する;
3)下記操作ステップに応じてlipid−DNA複合体を準備する;
Opti−MEM Iを用いて30ug DNAを希釈し、最終体積が1mlとなるようにし、充分に混合する;
Opti−MEM Iを用いて60ul 293fectinTMを希釈し、最終体積が1mlとなるようにし、充分に混合する;
室温において5分間インキュベーションする;
4)希釈されたDNAと293fectinTMを混合し、20分間保温インキュベーションする;
5)2mlのDNA−293fectin複合体を28ml細胞中に入れ、37℃、8% CO2、125rpmにて3〜4日間培養し、上澄みを回収する;
1)13000rpmにて培養上澄みを15min遠心する;
2)protein Aフィラーを用いてアフィニティ精製を行い、具体的な操作ステップは以下に示す通りである:
平衡化:10カラム体積分の平衡化buffer平衡protein Aフィラー;
サンプルの添加:0.45μmのフィルターメンブレンにより処理されたサンプルを全部添加する;
不純物除去:20カラム体積分の平衡化bufferで不純物を洗浄し、物質の流出がなくなるまでにフロースルーする;
溶出:10カラム体積分の溶出bufferを入れて目的タンパク質を溶出する(収集チューブ中に予め6%の中和バッファーを入れる)。
平衡化buffer:PBS pH7.4
溶出buffer:0.1M グリシン pH2.6
中和buffer:1M Tris
3)溶出した物を0.22umのメンブレンでろ過した後、カットオフ分子量が10KDであるmillipore超ろ過チューブを用いて濃縮を行い、体積が1ml以内になるように濃縮し、PD−Midi脱塩カラムを用いて脱塩し、1.5mlのサンプルを収集する。OD280/1.47によりタンパク質濃度を測定する。
<全人ファージディスプレイライブラリを用いてIL−13RA2に特異的scFvをスクリーニングする>
本発明が使用するファージディスプレイライブラリはわが社が構築した全人(ヒト)の天然のscFvファージディスプレイライブラリであり、ライブラリーの規模は1E+11である。当業者が既に知っているスクリーニング方法によりIL−13RA2に対する高度特異的なscFvフラグメントを得る。簡単に言えば、それぞれ10ug/ml抗原IL−13RA2_huFc及びIL−13RA1_huFcを免疫チューブ中にコーテイングする。特異的にIL−13RA2に結合する抗体をスクリーニングするため、ファージディスプレイライブラリをIL−13RA1_huFcをコーテイングした免疫チューブ中に入れて1hr結合させる。上澄みを取ってIL−13RA2_huFcをコーテイングしている免疫チューブ中に入れて1.5時間結合させ、それから非特異性のファージを洗浄により除去し、結合したファージを溶出させてさらに対数成長期にある大腸菌TG1に感染させる。溶出されたファージを拡大培養してさらにPEG/NaClを用いて沈殿を精製した後に拡大後のファージディスプレイライブラリを次のスクリーニングに使用する。3〜4サイクルの淘汰選別を行いIL−13RA2と特異的に結合するscFvファージクローンを濃縮する。IL−13RA2_huFcに対する標準的なELISA法により陽性クローンを確定する。ELISAはIL−13RA1_huFcを無関連抗原として抗体の特異性を検証する。全部で3420個のクローンをスクリーニングし、そのうち44個のクローンはELISA実験において特異的にIL−13RA2_huFcと結合し、IL−13RA1_huFcに結合しない。配列決定により、5つの単一の配列が得られた。これらの5つのクローンを発現及び精製し、そのうち2つのみIL13RA2を発現するU251細胞(中国科学院細胞庫から購入)に特異的に結合している(図2、4)、クローンの名称は31C2、32H4である。
<ELISA結合実験>
標準的なELISA法を用いて抗体31C2、32H4の種属特異性を測定する。ラットIL−13RA2はSino Biological Inc社から購入したものである。5ug/ml、100ul/ウェル ラットIL−13RA2でELISAプレートをコーテイングし、4℃において終夜放置する。PBSを用いてコーテイングされたELISAプレートを3回洗浄する。200ul/ウェルの2%脱脂粉乳を含むPBSを入れて室温にて1hrブロックする。PBSを用いて3回洗浄する。段階的に希釈された抗体を入れ、開始濃度は10ug/ml、3倍に希釈され、室温において1hrインキュベーションする。PBSTを用いて3回洗浄し、PBSを用いて3回洗浄する。HRPによってマークされたヒツジ抗ヒトFcを添加し、室温にて1hrインキュベーションする。PBSTで3回洗浄し、PBSで3回洗浄する。TMBを添加して15分間呈色した後、硫酸を入れて反応を終了させマイクロプレートリーダを用いて読み出す。結果は図3に示される通りである。抗体31C2はラットIL−13RA2と結合できるが、32H4はラットIL−13RA2と結合しない。
<抗IL−13RA2scFv_Fc融合抗体の構築及びその真核細胞中における一過性形質転換(transient transfection)と精製、活性鑑定>
それぞれ31C2、32H4のVH及びVLフラグメントに対してプライマーを設計し、15個のフレキシブルなアミノ酸(GGGGSGGGGSGGGGS)からなるlinkerを導入して連結してscFvとなる;VH上流において適切な酵素消化部位及び保護塩基を導入し、VLの下流において適切な酵素消化位置及び保護塩基を導入する。1%アガロースゲル電気泳動によりPCR生成物を分析しさらに精製して回収を行う。酵素切断(消化)した後に適切な真核発現ベクターに組み込む。293fectin<商標> Transfection reagent (Invitrogen,12347−019)またはポリエチレンイミン(PEI)(Sigma−Aldrich,408727)を用いて対数成長期の293F細胞を一過性形質転換させる。形質転換してから5〜7日後に培養上澄みを収集してProtein Aによりアフィニティ精製を行う。
<表面プラズモン共鳴技術(Surface Plasmon Resonance,SPR)を用いて抗体の親和力を測定する>
異なる抗体のIL−13RA2に対する親和力についてbiacoreT200を用いて測定した。具体的なやり方は下記の通りである:
IL−13RA2_huFcを、アミノ基カップリングの方式によりCM5チップ上にコーテイングし、500RU前後にコーテイングする。段階的に希釈された抗体を流動相として30ul/minの流速にて抗原をコーテイングした通路を通過させる。動作緩衝液はHBS−Nであり、温度は25℃である。実験データについてはBIAevaluation3.2を用いて解析を行い、キネティック曲線は1:1のlangmuirモデルを用いてフィッテイングを行う。そのうち31C2(scFv_Fc)のKDは1.79nMで、32H4(scFv_Fc)のKDは3.76nMである(図5参照)。
<FACsを利用して抗体とU251細胞の結合EC50を測定する>
細胞を収集し、成長培地を用いて細胞を一回洗浄し、PBS中に改めて再懸濁させ、細胞濃度が4E+5細胞/mlとなるように調整する。氷上において段階的に希釈されたscFv_Fc融合抗体と細胞を30分間インキュベーションさせ、抗体の開始濃度は500nMで、5倍希釈し、8つの段階の濃度を有する。それからFITCで標識された抗ヒトIgG二次抗体とインキュベーションする。二回の洗浄ステップの後に、Guava easyCyteTM HT System装置を用いて測定を行う。結果は図6に示される通りであり、そのうちの二つの抗体はU251細胞と段階的濃度に依存するように結合し、31C2(ScFv_Fc)のEC50は2.8nMで、32H4(ScFv_Fc)のEC50は1nMである。
<抗体の親和性成熟>
ファージディスプレイ技術を用いて親和性成熟を行う。
31C2及び32H4を親抗体として、それぞれ二つのファージディスプレイライブラリを構築し、一つはランダム化された軽鎖のCDR1及びCDR2で、もう一つはランダム化された重鎖CDR2及びCDR2である。それから抗原に対して選別を行い、SPR技術を用いて高い親和力を有する抗体をスクリーニングし、即ち31C2及び32H4の変異体である。プライマーの情報は図7に示される通りである。
<ファージディスプレイライブラリのスクリーニング>
本発明実施例2の方法を参照する。抗原IL13RA2_huFcの開始濃度は50nMで、2倍に段階的に希釈して次のスクリーニングを行う。淘汰選別を2〜3サイクル行いIL13RA2_huFcと特異的に結合するscFvファージクローンを濃縮させる。IL13RA2_huFcに対する標準ELISA法により陽性クローンを決定する。ELISAはヒトIL13RA1_huFcフラグメントを無関連抗原として用いて抗体の特異性を検証する。全部で111個のELISA陽性のクローンを取り、新に誘導した後にbiacoreにより上澄みの解離定数Kdを測定する。そのうち10個のクローンの解離定数Kdは母クローンより10倍以上低く、図8に示される通りである。
<scFvの発現及び精製>
抗体遺伝子を含むTG1に対して線画培養を行い、単一のクローンを選択して2xTY−Amp−5% Glucose培地中に接種し、37℃、220rpmにおいてOD600nM = 0.8〜0.9となるように培養し、最終濃度は1 mM IPTGを入れ、25℃ 220rpmにおいて終夜培養し、scFvの発現を誘導する。
<抗体scFv_Fc形式の発現及び親和性測定>
そのうちの親和力の比較的高い六つの抗体、5D7、2C7、5G3、2D4、2D3、1B11を選んで、scFv_Fc融合形式の構築を行う。
<抗体のscFv_Fc形式のU251細胞との結合EC50の測定>
実施例6の方法を参照して、細胞を収集し、成長培地で細胞を洗浄し、PBS中に再懸濁させ、細胞濃度が4E+5細胞/mlとなるように調整する。氷上において段階的に希釈されたscFv_Fc融合抗体と細胞を30分間インキュベーションさせ、抗体の開始濃度は2000nMで、5倍希釈し、11個の段階を有する。それからFITCで標識した抗ヒトIgG二次抗体とインキュベーションする。二回の洗浄ステップ後に、Guava easyCyteTM HT System装置を用いて測定を行う。結果は図12に示される通り、抗体5D7、2C7、5G3、2D4、2D3、1B11のscFv_Fc形式のU251細胞との結合EC50がそれぞれ0.56nM、0.57nM、0.53nM、0.37nM、0.33nM、0.47nMである。母抗体と比べて2〜8倍向上されている。
<2D4及び5G3を用いてCAR−T細胞の製造及び抗腫瘍活性の研究を行う。>
1.レンチウイルスパッケージングプラスミドpRRL−hu8E3−28Zの構築
PRRLSIN−cPPT.EF−1αをベクターとして、抗体2D4及び5G3のキメラ抗原受容体を発現するレンチウイルスプラスミドを構築し、PRRLSIN−cPPT.EF−1α−2D4−28Z、PRRLSIN−cPPT.EF−1α−2D4−BBZ、PRRLSIN−cPPT.EF−1α−2D4−28BBZ以及PRRLSIN−cPPT.EF−1α−5G3−28Z、PRRLSIN−cPPT.EF−1α−5G3−BBZ、PRRLSIN−cPPT.EF−1α−5G3−28BBZを含む。
1.7×107の密度にて293T細胞を15cm培養皿中に接種し、培地は10%胎児ウシ血清(BioWest)を含むDMEMである。それぞれ目的遺伝子プラスミドPRRLSIN−2D4−28Z、PRRLSIN−2D4−BBZ、PRRLSIN−2D4−28BBZ、PRRLSIN−5G3−28Z、PRRLSIN−5G3−BBZ、PRRLSIN−5G3−28BBZプラスミド13.73μgとパッケージングプラスミドpRsv−REV 16.4μg、RRE−PMDLg 16.4μg、Vsvg 6.4μgを2048μLのブランクDMEM培養液中に溶解させ、均一に混合する。
2D4−28Z:3.89E×108 U/ml
2D4−BBZ:3.08E×108 U/ml
2D4−28BBZ:2.72E×108 U/ml
5G3−28Z:3.7E×108 U/ml
5G3−BBZ:1.88E×108 U/ml
5G3−28BBZ:3.11E×108 U/ml
Tリンパ細胞活性化:約5×105/mLの密度にてリンパ細胞培地培養液を添加し、磁気ビーズ:細胞の比が2:1となるように同時に抗CD3及び抗CD28抗体をコーテイングしている磁気ビーズ(Invitrogen)及び最終濃度が500U/mLの組み換えヒトIL−2(上海華新生物高技術有限公司)を入れて24−48h刺激培養を行う;
Retronectinを用いて24ウェルプレートをコーテイングする:各ウェルに380μl 5μg/mlのretronectin溶液(PBS)を添加し、4℃において終夜インキュベーションする。24ウェルプレート中のretronectin溶液(PBS)を捨て、1ml PBSで2回洗浄し、培地を一回洗浄する(ウェルを湿潤的に維持する);retronectinをコーテイングしている24ウェルプレート中に細胞を接種して、各ウェルの細胞数は5×105であり、培養液の体積は500μlである;MOI=15に応じて細胞中に濃縮後のレンチウイルスを添加し、32℃、1200gにおいて60min遠心した後、細胞インキュベーター(培養器)中に移動させ、ウイルスにより24h感染した後、低速遠心にて液交換する(300rpm、10min、大型遠心装置)。感染してから3−4日後に磁気ビーズを取り除くことができる。
レンチウイルスによって感染されたTリンパ細胞を培養して7日目に、1×106のT細胞を取り、二等分し、4℃、5000 rpmにおいて5min遠心し、上澄みを廃棄し、PBSで二回洗浄する。コントロール群の細胞に50μl PE−SA(1:200希釈)抗体を添加し、氷上において45minインキュベーションし、PBS(2% NBS)で2回洗浄し、再懸濁後にコントロールとする;測定群の細胞に50μlの1:50で希釈したbiotin−Goat anti human IgG,F(ab’)2抗体を入れて、氷上において45minインキュベーションする;PBS(2% NBS)で2回洗浄する;50μl PE−SA(1:200希釈)抗体を入れて氷上において45minインキュベーションする;2ml PBS(2% NBS)による再懸濁細胞を入れ、4℃,5000rpm/minにて5分間遠心した後上澄みを除去する;二回繰り返す;フローサイトメトリーを用いてCAR陽性のT細胞比を測定する。
UTD、2D4−28Z、2D4−BBZ、2D4−28BBZ、5G3−28Z、5G3−BBZ、5G3−28BBZ CAR T細胞のインビトロキラー活性を測定した際、六種類のCAR T細胞の感染陽性率はそれぞれ66.0%、26.3%、34.8%、59.9%、35.5%及び23.8%である。
エフェクター細胞:18時間後、エフェクター−ターゲット比 3:1、1:1または1:3に応じてUTD及び異なるキメラ抗原受容体を発現するCAR T細胞を添加する;
各群にいずれも2つのウェル(平行ウェル)を設け、2つのウェルの平均値を取る。測定時間は38時間目である。
各実験群:各ターゲット細胞+異なるキメラ抗原受容体を発現するCAR T
コントロール群1:ターゲット細胞
コントロール群2:ブランク培地
細胞毒性計算式:%細胞毒性=[(実験群−エフェクター細胞自発群−ターゲット細胞自発群)/(ターゲット細胞最大−ターゲット細胞自発)]*100である。
Claims (32)
- IL−13RA2を特異的に識別する抗体であって、
前記抗体とIL−13RA2を内在的に発現するU251細胞との結合相対親和力EC50は100nM以下であり、好ましくは10nM以下であり、さらに好ましくは0.01−10nMであることを特徴とする、前記抗体。 - 前記抗体は以下:
(1)抗体であって、重鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域はSEQ ID NO:9、
45、46、47、48、49、50、51、63、または64に示されるHCDR1、及び/またはSEQ ID NO:10、52、53、54、55、56、57、58、65、または66に示されるHCDR2、及び/またはSEQ ID NO:11またはSEQ ID NO:12のいずれかに示されるHCDR3を含むものである;
(2)抗体であって、軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域はSEQ ID NO:13に示されるLCDR1、及び/またはSEQ ID NO:14に示されるLCDR2、及び/またはSEQ ID NO:15またはSEQ ID NO:16のいずれかに示されるLCDR3を含むものである;
(3)抗体であって、(1)に記載の抗体の重鎖可変領域と(2)に記載の抗体の軽鎖可変領域を含むものである;
(4)抗体であって、(1)〜(3)のいずれかに記載の抗体の変異体であり、且つ(1)〜(3)のいずれかに記載の抗体と同じまたは類似の活性を有するものである;
から選ばれるいずれか一種であることを特徴とする、請求項1に記載の抗体。 - 前記抗体は以下:
(1)抗体であって、軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域はSEQ ID NO:4に示されるアミノ酸配列、SEQ ID NO:8に示されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:4及びSEQ ID NO:8に示される変異体の配列を含むものである;
(2)抗体であって、重鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域はSEQ ID NO:2、6、29、31、33、35、37、39、41、43、59または61に示される配列、または前記配列の変異体を含むものである;
(3)抗体であって、(1)に記載の抗体の重鎖可変領域及び(2)に記載の抗体の軽鎖可変領域を含むものである;
から選ばれるいずれか一種であることを特徴とする、請求項2に記載の抗体。 - 前記抗体の軽鎖可変領域はSEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15またはSEQ ID NO:16に示されるLCDR3を含むことを特徴とする、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体の軽鎖可変領域はSEQ ID NO:4または8に示される配列、または前記いずれかの配列と少なくとも80%、例えば、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の類似性を有する配列であることを特徴とする、請求項4に記載の抗体。
- 前記抗体の重鎖可変領域はSEQ ID NO:9、45、46、47、48、49、50、51、63または64に示されるHCDR1、SEQ ID NO:10、52、53、54、55、56、57、58、65または66に示されるHCDR2、及びSEQ ID NO:11またはSEQ ID NO:12に示されるHCDR3を含むことを特徴とする、請求項4または5に記載の抗体。
- 前記抗体の重鎖可変領域はSEQ ID NO:2、6、29、31、33、35、37、39、41、43、59または61に示される配列を含み、または前記いずれかの配列と少なくとも80%、より好ましくは85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の類似性を有する配列を有することを特徴とする、請求項6に記載の抗体。
- 前記軽鎖可変領域のCDR領域及び前記重鎖可変領域のCDR領域は下記:
(1)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:9に示されるHCDR1、SEQ ID NO:10に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(2)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:16に示されるLCDR3;SEQ ID NO:9に示されるHCDR1、SEQ ID NO:10に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:12に示されるHCDR3;
(3)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:16に示されるLCDR3;SEQ ID NO:64に示されるHCDR1、SEQ ID NO:66に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:12に示されるHCDR3;
(4)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:45に示されるHCDR1、SEQ ID NO:52に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(5)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:16に示されるLCDR3;SEQ ID NO:63に示されるHCDR1、SEQ ID NO:65に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:12に示されるHCDR3;
(6)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:50に示されるHCDR1、SEQ ID NO:56に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(7)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:46に示されるHCDR1、SEQ ID NO:52に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(8)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:48に示されるHCDR1、SEQ ID NO:54に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(9)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:47に示されるHCDR1、SEQ ID NO:53に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(10)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:49に示されるHCDR1、SEQ ID NO:55に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(11)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:51に示されるHCDR1、SEQ ID NO: 57に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
(12)SEQ ID NO:13に示されるLCDR1、SEQ ID NO:14に示されるLCDR2及びSEQ ID NO:15に示されるLCDR3;SEQ ID NO:49に示されるHCDR1、SEQ ID NO: 58に示されるHCDR2及びSEQ ID NO:11に示されるHCDR3;
いずれかの配列又はその変異体を有するものであることを特徴とする、請求項6に記載の抗体。 - (1)前記軽鎖可変領域はSEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域はSEQ ID NO:2に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(2)前記軽鎖可変領域はSEQ ID NO:8に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域はSEQ ID NO:6に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(3)前記軽鎖可変領域はSEQ ID NO:8に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域はSEQ ID NO:61に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(4)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:29に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(5)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:8に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:59に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(6)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:39に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(7)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:31に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(8)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:35に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(9)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:33に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(10)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:37に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(11)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:41に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
(12)前記軽鎖可変領域具有SEQ ID NO:4に示される配列またはその変異体の配列を有し、前記重鎖可変領域具有SEQ ID NO:43に示される配列またはその変異体の配列を有するものである;
ことを特徴とする、請求項7に記載の抗体。 - 請求項1〜9のいずれかに記載の抗体と同じ抗原決定部位を識別することを特徴とする、IL−13RA2を特異的に識別する抗体。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の抗体と競合的にIL−13RA2に結合することを特徴とする、IL−13RA2を特異的に識別する抗体。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体をコードする核酸。
- 請求項12に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項13に記載の発現ベクターを含み、またはゲノム中に請求項12に記載の核酸が組み込まれていることを特徴とする、宿主細胞。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体と、それと接続する機能性分子とを含み、
前記機能性分子は、腫瘍表面マーカーを標的とする分子、腫瘍を抑制する分子、免疫細胞の表面マーカーを標的とする分子、または測定可能マーカーから選ばれるものであることを特徴とする、多機能免疫複合体。 - 前記腫瘍表面マーカーを標的とする分子は、IL−13RA2を除く他の腫瘍表面マーカーに結合する抗体またはリガンドである;または
前記の腫瘍を抑制する分子は抗腫瘍のサイトカインまたは抗腫瘍の毒素である;
より好ましくは、前記サイトカインは、IL−12、IL−15、I型インターフェロン、TNF−alphaから選ばれるものであることを特徴とする、請求項15に記載の多機能免疫複合体。 - 前記免疫細胞の表面マーカーを標的とする分子は、免疫細胞表面のマーカーに結合する抗体であり、好ましくは、前記結合する免疫細胞の表面マーカーは、CD3、CD16、CD28から選ばれるものであり、より好ましくは、前記免疫細胞の表面マーカーに結合する抗体は、抗CD3抗体であることを特徴とする、請求項15に記載の多機能免疫複合体。
- 前記免疫細胞の表面マーカーを標的とする分子はT細胞表面マーカーに結合する抗体であり、請求項1〜11のいずれかに記載の抗体とT細胞が関与する二機能抗体を形成することを特徴とする、請求項17に記載の多機能免疫複合体。
- 融合ポリペプチドであり、請求項1〜11のいずれかに記載の抗体と、それと連結する機能性分子との間に、さらに連結ペプチドが含まれることを特徴とする、請求項17に記載の多機能免疫複合体。
- 請求項15〜19のいずれかに記載の多機能免疫複合体をコードする核酸。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体を含み、順的に連結されている請求項1〜11のいずれかに記載の抗体、膜貫通領域及び細胞内シグナル領域を含むことを特徴とする、キメラ抗原受容体。
- 前記細胞内シグナル領域はCD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、FcRγ(FCER1G)、FcRβ(FcεR1b)、CD79a、CD79b、FcγRIIa、DAP10及びDAP12のタンパク質の機能シグナル伝達ドメイン、またはその組み合わせから選ばれることを特徴とする、請求項21に記載のキメラ抗原受容体。
- 前記細胞内シグナル領域はさらに共刺激シグナル伝達ドメインを含み、
前記共刺激シグナル伝達ドメインはCD27、CD28、4−1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD−1、ICOS、リンパ細胞機能関連抗原−1(LFA−1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、CD83に特異的に結合するリガンド、CDS、ICAM−1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244,2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A,Ly108)、SLAM(SLAMF1,CD150,IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46及びNKG2Dまたはその組み合わせから選ばれるタンパク質の機能シグナル伝達ドメインを含むものであることを特徴とする、請求項22に記載のキメラ抗原受容体。 - 順に接続する請求項1〜11のいずれかに記載の抗体、CD8及びCD3ζ;
順に接続する請求項1〜11のいずれかに記載の抗体、CD8、CD137及びCD3ζ;または
順に接続する請求項1〜11のいずれかに記載の抗体、CD28分子の膜貫通領域、CD28分子の細胞内シグナル領域及びCD3ζ;または
順に接続する請求項1〜11のいずれかに記載の抗体、CD28分子の膜貫通領域、CD28分子の細胞内シグナル領域CD137及びCD3ζ;
を含むことを特徴とする、請求項21に記載のキメラ抗原受容体。 - 請求項21〜24のいずれかに記載のキメラ抗原受容体をコードする核酸。
- 請求項25に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項26に記載のベクターを含むウイルス。
- 請求項27に記載の核酸、または請求項26に記載の発現ベクターまたは請求項27に記載のウイルスが形質導入され、またはその表面に請求項21〜24のいずれかに記載のキメラ抗原受容体を発現する免疫細胞であり、
より好ましくは、前記免疫細胞はTリンパ細胞、NK細胞またはNKTリンパ細胞であることを特徴とする、キメラ抗原受容体によって修飾される免疫細胞。 - 外来のサイトカインをコードする配列をキャリーし、または
さらに他の種類のキメラ抗原受容体を発現し、該受容体はCD3ζを含まない;または
さらにケモカイン受容体を発現する;
より好ましくは、前記ケモカイン受容体はCCRを含み、または
PD−1の発現を低下させることができるsiRNAまたはPD−L1を抑制するタンパク質を発現する;または
細胞中の内在のPD−1が遺伝子編集技術によってノックアウトされている;または
さらにセーフティスイッチを発現することを特徴とする、請求項28に記載の免疫細胞。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体または該抗体をコードする核酸、または
請求項15〜19のいずれかに記載の免疫複合体または該免疫複合体をコードする核酸;または
請求項21〜24のいずれかに記載のキメラ抗原受容体または該キメラ抗原受容体をコードする核酸;または
請求項28または29に記載のキメラ抗原受容体によって修飾される免疫細胞、及び
薬学上許容し得る担体または賦形剤を含むことを特徴とする、医薬品組成物。 - 容器、及び容器中にある請求項30に記載の医薬組成物、または
容器、及び容器中にある請求項1〜11のいずれかに記載の抗体または該抗体をコードする核酸、または
請求項15〜19のいずれかに記載の免疫複合体または該免疫複合体をコードする核酸;または
請求項21〜24のいずれかに記載のキメラ抗原受容体または該キメラ抗原受容体をコードする核酸;または
請求項28または29に記載のキメラ抗原受容体に修飾される免疫細胞を含むことを特徴とする、試薬キット。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体または該抗体をコードする核酸、または
請求項15〜19のいずれかに記載の免疫複合体または該免疫複合体をコードする核酸;または請求項21〜24のいずれかに記載のキメラ抗原受容体または該キメラ抗原受容体をコードする核酸;または
請求項28または29に記載のキメラ抗原受容体によって修飾される免疫細胞の、
IL−13RA2を発現する腫瘍の治療における用途であって、
より好ましくは、前記のIL−13RA2を発現する腫瘍は、脳がん、膵臓がん、卵巣がん、腎臓がん、膀胱がん、膵臓がん、胃がん、腸がん、頭頸がん、甲状腺がん、前立腺がん、カポジ肉腫である;
さらに好ましくは、前記脳がんは星状細胞腫、髄膜腫、稀突起膠細胞腫、神経膠腫から選ばれるものである。
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