JP2020508366A - 非ペプチド性重合体リンカー化合物、そのリンカー化合物を含む結合体、及びそれらの製造方法 - Google Patents
非ペプチド性重合体リンカー化合物、そのリンカー化合物を含む結合体、及びそれらの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020508366A JP2020508366A JP2019542628A JP2019542628A JP2020508366A JP 2020508366 A JP2020508366 A JP 2020508366A JP 2019542628 A JP2019542628 A JP 2019542628A JP 2019542628 A JP2019542628 A JP 2019542628A JP 2020508366 A JP2020508366 A JP 2020508366A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- compound
- group
- factor
- bioactive polypeptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 38
- -1 linker compound Chemical class 0.000 title claims description 177
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 22
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 232
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 190
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 186
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 151
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 133
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 120
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 120
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 61
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 77
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 55
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 claims description 37
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 claims description 32
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 27
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 claims description 26
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 26
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 23
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N cyclooctyne Chemical compound C1CCCC#CCC1 ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 19
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 19
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 19
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 13
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 13
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 13
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical group [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical group O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 claims description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 125000006835 (C6-C20) arylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 claims description 10
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 claims description 10
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 claims description 9
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 claims description 9
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 claims description 9
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 claims description 9
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 claims description 9
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 9
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 claims description 9
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 9
- ZJJAWGLRWHRNGC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxy-1-azacyclooct-7-yne Chemical compound COC1CCCCC#CN1OC ZJJAWGLRWHRNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GKSFVIWCGXWBRG-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-didehydro-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[8]annulen-1-yl)acetic acid Chemical compound C1#CCCCCC2=C1C=CC=C2CC(=O)O GKSFVIWCGXWBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YGWKNEANLXWJDM-UHFFFAOYSA-N 4,5-didehydro-6,7,8,9-tetrahydro-1H-cycloocta[b]pyrrole Chemical compound N1C=CC2=C1CCCCC#C2 YGWKNEANLXWJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 8
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 claims description 8
- ZUHQCDZJPTXVCU-UHFFFAOYSA-N C1#CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 Chemical compound C1#CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZUHQCDZJPTXVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PGJBQBDNXAZHBP-UHFFFAOYSA-N Dimefox Chemical compound CN(C)P(F)(=O)N(C)C PGJBQBDNXAZHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 claims description 8
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 8
- SBTXYHVTBXDKLE-UHFFFAOYSA-N bicyclo[6.1.0]non-6-yne Chemical group C1CCCC#CC2CC21 SBTXYHVTBXDKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 8
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 8
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 8
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 7
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 claims description 6
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 claims description 6
- 102000012421 C-Type Natriuretic Peptide Human genes 0.000 claims description 6
- 101800000060 C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 claims description 6
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 claims description 6
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 claims description 6
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 claims description 6
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 claims description 6
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 6
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 6
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 claims description 6
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 claims description 6
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 claims description 6
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 claims description 6
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 claims description 6
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 claims description 6
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 claims description 6
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 6
- 102400000752 Xenin Human genes 0.000 claims description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 6
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 claims description 6
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 claims description 6
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 claims description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 6
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 6
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 claims description 6
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- IDHVLSACPFUBDY-QCDLPZBNSA-N xenin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CN=CN1 IDHVLSACPFUBDY-QCDLPZBNSA-N 0.000 claims description 6
- 108010006643 xenin 25 Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 5
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 claims description 5
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 claims description 5
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims description 5
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 5
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 claims description 5
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 239000000859 incretin Substances 0.000 claims description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 4
- DNUQYCIIJUCMFI-UHFFFAOYSA-N 3,3,6,6-tetramethyl-1lambda4-thiacyclohept-7-yne Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C#SC1 DNUQYCIIJUCMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 claims description 4
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 4
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- RWBLWXCGQLZKLK-USVTTYPOSA-N (2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxob Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN)C(C)C)C1=CN=CN1 RWBLWXCGQLZKLK-USVTTYPOSA-N 0.000 claims description 3
- LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N 0.000 claims description 3
- SDAFHXYVWUEZIJ-LRHNFOCQSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminom Chemical group C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C1=CC=CC=C1 SDAFHXYVWUEZIJ-LRHNFOCQSA-N 0.000 claims description 3
- HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 75976-10-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 0.000 claims description 3
- 102000014777 Adipokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108010078606 Adipokines Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 101800000068 Antioxidant peptide Proteins 0.000 claims description 3
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 claims description 3
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 claims description 3
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 claims description 3
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 3
- 101000645291 Bos taurus Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 229940122097 Collagenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 3
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 101800002242 Dermorphin Proteins 0.000 claims description 3
- FHZPGIUBXYVUOY-VWGYHWLBSA-N Dermorphin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 FHZPGIUBXYVUOY-VWGYHWLBSA-N 0.000 claims description 3
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 claims description 3
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010051021 Eledoisin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 3
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 claims description 3
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 claims description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 3
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims description 3
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 claims description 3
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 3
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 claims description 3
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 claims description 3
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims description 3
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 claims description 3
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 claims description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 claims description 3
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 claims description 3
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 claims description 3
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 claims description 3
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102400000203 Pancreastatin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800005322 Pancreastatin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 claims description 3
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 claims description 3
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108010087786 Prolactin-Releasing Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102100028850 Prolactin-releasing peptide Human genes 0.000 claims description 3
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 claims description 3
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 claims description 3
- 101710205037 Sarafotoxin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 3
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 claims description 3
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 claims description 3
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 claims description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 102000000479 TCF Transcription Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010016283 TCF Transcription Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 claims description 3
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 claims description 3
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 claims description 3
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 claims description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 claims description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 3
- 239000000478 adipokine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 claims description 3
- 108010055455 allatostatin Proteins 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 3
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 claims description 3
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 claims description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 3
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 3
- 229950008486 carperitide Drugs 0.000 claims description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 3
- DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N chembl2104402 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N 0.000 claims description 3
- 108700032673 cocaine- and amphetamine-regulated transcript Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 3
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 claims description 3
- 229960000756 elcatonin Drugs 0.000 claims description 3
- AYLPVIWBPZMVSH-FCKMLYJASA-N eledoisin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=CC=C1 AYLPVIWBPZMVSH-FCKMLYJASA-N 0.000 claims description 3
- 229950011049 eledoisin Drugs 0.000 claims description 3
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 3
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 claims description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 claims description 3
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 claims description 3
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 claims description 3
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims description 3
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 claims description 3
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 3
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 claims description 3
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 claims description 3
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 claims description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 3
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 claims description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 3
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 3
- RYZUEKXRBSXBRH-CTXORKPYSA-N pancreastatin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CN=CN1 RYZUEKXRBSXBRH-CTXORKPYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002877 prolactin releasing hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 claims description 3
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 3
- WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N sermorelin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002758 sermorelin Drugs 0.000 claims description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 claims description 3
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 claims description 3
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 claims description 3
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims 3
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 claims 2
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 claims 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 claims 2
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 claims 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims 2
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 claims 2
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 claims 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 claims 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 claims 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 claims 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 claims 2
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 claims 2
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 claims 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 claims 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 claims 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims 2
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 claims 2
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 claims 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims 2
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 claims 2
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 claims 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 claims 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 2
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims 2
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 claims 1
- IIZIQAXVUGFNPF-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)acetamide Chemical class CC(=O)NC1CC(=O)NC1=O IIZIQAXVUGFNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 255
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 108
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 77
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 26
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 17
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 16
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 14
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 13
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 0 CC(*(C)=C)NCCCC(N(CC(C)=C(C)C=CC=C)c1c(C)cccc1)=O Chemical compound CC(*(C)=C)NCCCC(N(CC(C)=C(C)C=CC=C)c1c(C)cccc1)=O 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 5
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 4
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical group CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010461 azide-alkyne cycloaddition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HTFFMYRVHHNNBE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-6-azidohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCN=[N+]=[N-] HTFFMYRVHHNNBE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 3
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical group CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- OIGKWPIMJCPGGD-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound [N-]=[N+]=NCCOCCOCCOCCOCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O OIGKWPIMJCPGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-dithiol Chemical compound SCC(N)CS DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031793 Adipolin Human genes 0.000 description 2
- 101710099074 Adipolin Proteins 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004237 Decorin Human genes 0.000 description 2
- 108090000738 Decorin Proteins 0.000 description 2
- 102100030767 Erythroferrone Human genes 0.000 description 2
- 101710111526 Erythroferrone Proteins 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400001216 Irisin Human genes 0.000 description 2
- 101800001026 Irisin Proteins 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 2
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3SC2=C1 IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- LNQCUTNLHUQZLR-OZJWLQQPSA-N iridin Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C(OC)=C(O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)C=C3OC=2)=O)=C1 LNQCUTNLHUQZLR-OZJWLQQPSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013559 triple agonist Substances 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEASIOSTNPNFHD-YFKPBYRVSA-N (2s)-6-amino-2-hydrazinylhexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](NN)C(O)=O VEASIOSTNPNFHD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ICPSWZFVWAPUKF-UHFFFAOYSA-N 1,1'-spirobi[fluorene] Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4(C=5C(C6=CC=CC=C6C=5)=CC=C4)C=CC=C3C2=C1 ICPSWZFVWAPUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXBERJDEUDDMX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrazine Chemical compound C1=NC=NN=N1 ZFXBERJDEUDDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazine Chemical compound C1=NN=CN=N1 HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSUFQUCLACDTA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CCCC4=CC=C1C2=C43 UUSUFQUCLACDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUUZQMUWOVDZSD-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;pyrazine Chemical compound C1=CNC=N1.C1=CN=CC=N1 JUUZQMUWOVDZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGHOZKDBCCFNNC-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;quinoxaline Chemical compound C1=CNC=N1.N1=CC=NC2=CC=CC=C21 IGHOZKDBCCFNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPPANJXLZUWHT-UHFFFAOYSA-N 1h-naphtho[2,1-e]benzimidazole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(N=CN1)=C1C=C2 GZPPANJXLZUWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000018746 Apelin Human genes 0.000 description 1
- 108010052412 Apelin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012617 Butyl Sepharose™ 4 Fast Flow Substances 0.000 description 1
- VBKFQCBYGHLTQF-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12.C1=NC=CC2=CC=C3C(=C12)C=CC=C3 Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12.C1=NC=CC2=CC=C3C(=C12)C=CC=C3 VBKFQCBYGHLTQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKBWHIPCRNMYQZ-UHFFFAOYSA-N C[n]1nnc(-c2c3cccc2)c1-c1ccccc1CC3P Chemical compound C[n]1nnc(-c2c3cccc2)c1-c1ccccc1CC3P MKBWHIPCRNMYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025890 Complement C1q tumor necrosis factor-related protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 description 1
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101000933673 Homo sapiens Complement C1q tumor necrosis factor-related protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000013599 Kisspeptins Human genes 0.000 description 1
- 108010012048 Kisspeptins Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- YHBTXTFFTYXOFV-UHFFFAOYSA-N Liquid thiophthene Chemical compound C1=CSC2=C1C=CS2 YHBTXTFFTYXOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001165 Nesfatin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000396 Nesfatin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040556 Osteocrin Human genes 0.000 description 1
- 101710089325 Osteocrin Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- XBDYBAVJXHJMNQ-UHFFFAOYSA-N Tetrahydroanthracene Natural products C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=CC2=C1 XBDYBAVJXHJMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- BWVPHIKGXQBZPV-QKFDDRBGSA-N apelin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC1 BWVPHIKGXQBZPV-QKFDDRBGSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMUIZUWOEIQJEH-UHFFFAOYSA-N benzo[e][1,3]benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C(N=CO3)=C3C=CC2=C1 WMUIZUWOEIQJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- RZCSPUKVPNZXPV-UHFFFAOYSA-N dithieno[3,2-a:2',3'-d]pyridine Chemical compound S1C=CC2=C1C=NC1=C2SC=C1 RZCSPUKVPNZXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKNRNTYTYUWGLN-UHFFFAOYSA-N dithieno[3,2-a:2',3'-d]thiophene Chemical compound C1=CSC2=C1SC1=C2C=CS1 HKNRNTYTYUWGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229940121355 glucagon like peptide 2 (glp-2) analogues Drugs 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- PJULCNAVAGQLAT-UHFFFAOYSA-N indeno[2,1-a]fluorene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC=CC=C5C4=CC=C3C2=C1 PJULCNAVAGQLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- KAHDONZOCXSKII-NJVVDGNHSA-N kisspeptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 KAHDONZOCXSKII-NJVVDGNHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JAUCCASEHMVMPM-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,1-e][1,3]benzoxazole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(N=CO1)=C1C=C2 JAUCCASEHMVMPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N pentacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=C3C=C21 SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- MABNMNVCOAICNO-UHFFFAOYSA-N selenophene Chemical compound C=1C=C[se]C=1 MABNMNVCOAICNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IFLREYGFSNHWGE-UHFFFAOYSA-N tetracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C21 IFLREYGFSNHWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]thiophene Chemical compound S1C=CC2=C1C=CS2 VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D225/08—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ところで、前記作用基が蛋白質薬物と結合する際に、結合を所望する蛋白質の特定アミノ酸位置への反応において、反応に投入された全ての物質が、結合体へと変換されるわけではないので、結合体の製造収率が低下するという短所があり、更には、一部の反応基の場合には、血中で安定性が低下する短所があることが知られている。
非ペプチド性重合体の一末端に、免疫グロブリンFc領域または生理活性ポリペプチドと結合可能な作用基が導入され、他の一末端に、クリック反応可能な作用基が導入された化合物を提供するものである。
R1は、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソピロリル、アルデヒド、マレイミド、C6−C20アリールジスルフィド、C5−C20ヘテロアリールジスルフィド、ビニルスルホン、チオール、ハロゲン化アセトアミド、スクシンイミド、p−ニトロフェニルカーボネート、及びそれらの誘導体からなる群のうちから選択される作用基を含む脂肪族炭化水素基であり、
該非ペプチド性重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールとの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、PLA(polylactic acid)、PLGA(polylactic−glycolic acid)、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸及び多糖類(polysaccharide)によって構成された群のうちから選択され、
Xは、−(CH2)jNHCO−または−(CH2)jNHCS−であり、ここで、jは、0ないし6の整数であり、
R2は、−(R3)k−(Z)l−(R4)m−(CZ)p−Yであり、
ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、C1−C6アルキレン、C6−C20アリーレン、または1個ないし3個のN、O、及びSのうちから選択されたヘテロ原子を有するC5−C20ヘテロアリーレンであり、
Zは、OまたはSであり、
Yは、C2−C6アルキニル、シクロアルキニル、アリールシクロアルキニル、ジアリールシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルまたはジアリールヘテロシクロアルキニルであり(ここで、それぞれのシクロアルキニルは、3個ないし8個の炭素原子を有し、それぞれのアリールは、5個ないし8個の炭素原子を有し、それぞれのヘテロシクロアルキニルは、3個ないし8個の原子を含み、環原子のうち1個ないし3個に、N、O及びSのうちから選択されたヘテロ原子を有する飽和環である)、
k、l、m及びpは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、いずれも同時に0ではなく、
前述のアルキニル、シクロアルキニル、アリールシクロアルキニル、ジアリールシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルまたはジアリールヘテロシクロアルキニルは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、オキソまたはハロゲンで置換もしくは非置換のものでもある。
非ペプチド性重合体の一末端に、クリック反応可能な作用基を導入する工程と、
前記非ペプチド性重合体の他の一末端に、免疫グロブリンFc領域あるいは生理活性ポリペプチドと結合可能な作用基を導入する工程と、を含む、前述の本発明の一様相による化合物の製造方法を提供するものである。
R1は、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソピロリル、アルデヒド、マレイミド、C6−C20アリールジスルフィド、C5−C20ヘテロアリールジスルフィド、ビニルスルホン、チオール、ハロゲン化アセトアミド、スクシンイミド、p−ニトロフェニルカーボネート、及びそれらの誘導体からなる群のうちから選択される作用基を含む脂肪族炭化水素基であり、
該非ペプチド性重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールとの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、PLA、PLGA、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸及び多糖類(polysaccharide)によって構成された群のうちから選択され、
Xは、−(CH2)jNHCO−または−(CH2)jNHCS−であり、ここで、jは、0ないし6の整数であり、
R2は、−(R3)k−(Z)l−(R4)m−(CZ)p−Yであり、
ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、C1−C6アルキレン、C6−C20アリーレン、または1個ないし3個のN、O及びSのうちから選択されたヘテロ原子を有するC5−C20ヘテロアリーレンであり、
Zは、OまたはSであり、
Yは、C2−C6アルキニル、シクロアルキニル、ビシクロアルキニル、アリールシクロアルキニル、ジアリールシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルまたはジアリールヘテロシクロアルキニルであり(ここで、それぞれのシクロアルキニルは、3個ないし8個の炭素原子を有し、それぞれのアリールは、5個ないし8個の炭素原子を有し、それぞれのヘテロシクロアルキニルは、3個ないし8個の原子を含み、環原子のうち1個ないし3個に、N、O及びSのうちから選択されたヘテロ原子を有する飽和環である)、前述のk、l、m及びpは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、いずれも同時に0ではなく、
前述のアルキニル、シクロアルキニル、ビシクロアルキニル、アリールシクロアルキニル、ジアリールシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルまたはジアリールヘテロシクロアルキニルは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、オキソまたはハロゲンで置換もしくは非置換のものでもある。
nは、20ないし1,000、具体的には、20ないし500、さらに具体的には、20ないし250の整数であり、
jは、0ないし6の整数、具体的には、0または2であり、
R1は、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソピロリル、アルデヒド、マレイミド、C6−C20アリールジスルフィド、C5−C20ヘテロアリールジスルフィド、ビニルスルホン、チオール、ハロゲン化アセトアミド、スクシンイミド、p−ニトロフェニルカーボネート、及びそれらの誘導体からなる群のうちから選択される作用基を含む脂肪族炭化水素基であり、
R2は、前記R2は、−(R3)k−(Z)l−(R4)m−(CZ)p−Yであり、
ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、C1−C6アルキレン、C6−C20アリーレン、または1個ないし3個のN、O及びSのうちから選択されたヘテロ原子を有するC5−C20ヘテロアリーレンであり、
Zは、OまたはSであり、
Yは、BCN(bicyclo[6.1.0]nonyne)、DBCO(dibenzocyclooctyne)、DIFO(difluorinated cyclooctyne)、DIFO2、DIFO3、DIBO(dibenzoannulated cyclooctyne)、BARAC(biarylazacyclooctynone)、OCT(cyclooctyne)、ALO(aryl−less cyclooctyne)、MOFO(monofluorinated cyclooctyne)、DIMAC(dimethoxyazacyclooctyne)、TMDIBO(2,3,6,7−tetramethoxy−DIBO)、COMBO(carboxymethylmonobenzocyclooctyne)、PYRROC(pyrrolocyclooctyne)、DIBAC(dibenzo−aza−cyclooctyne)、TMTH(3,3,6,6−tetramethylthiacycloheptyne)、Sondheimerジイン及びS−DIBO(sulfonylated DIBO)によって構成された群のうちから選択され、
前述のk、l、m及びpは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、いずれも同時に0ではない。
C6−C20アリーレンは、例えば、ベンゼン、ビフェニレン、トリフェニレン、ナフタレン、アントラセン、ビナフチレン、フェナントレン、ピレン、ジヒドロピレン、クリセン、ペリレン、テトラセン、ペンタセン、ベンズピレン、フルオレン、インデン、インデノフルオレン、スピロビフルオレンのような芳香族基の二価形態でもあり、さらに具体的には、ベンゼンの二価形態でもあり、
C5−C20ヘテロアリーレンは、例えば、5員環(例:ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、セレノフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2−チアゾール、1,3−チアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,5−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール);6員環(例:ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4,5−テトラジン、1,2,3,4−テトラジン、1,2,3,5−テトラジン);または融合された基(例:カルバゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、ナフトイミダゾール、フェナントロイミダゾール、ピリドイミダゾール、ピラジンイミダゾール、キノキサリンイミダゾール、ベンズオキサゾール、ナフトオキサゾール、アントルオキサゾール、フェナントロオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ジベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、プテリジン、ベンゾ−5,6−キノリン、ベンゾ−6,7−キノリン、ベンゾ−7,8−キノリン、ベンゾイソキノリンアクリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、ベンゾピリダジン、ベンゾピリミジン、キノキサリン、フェナジン、ナフチリジン、アザカルバゾール、ベンゾカルボリン、フェナントリジン、フェナントロリン、チエノ[2,3−b]チオフェン、チエノ[3,2−b]チオフェン、ジチエノチオフェン、ジチエノピリジン、イソベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾチオフェン)のようなヘテロ芳香族基の二価形態でもある。
nは、20ないし1,000、具体的には、20ないし500、さらに具体的には、20ないし250の整数でもあり、
jは、0ないし6の整数、具体的には、0または2でもあり、
R1は、アルデヒド基を含むC1−C6脂肪族炭化水素基でもある。
非ペプチド性重合体の一末端に、クリック反応可能な作用基を導入する工程と、
前記非ペプチド性重合体の他の一末端に、免疫グロブリンFc領域あるいは生理活性ポリペプチドと結合可能な作用基を導入する工程と、を含む、前述の本発明の一様相による化合物の製造方法を提供する。
2)前記R2が導入された非ペプチド性重合体の他の一末端に、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソピロリル、アルデヒド、マレイミド、C6−C20アリールジスルフィド、C5−C20ヘテロアリールジスルフィド、ビニルスルホン、チオール、ハロゲン化アセトアミド、スクシンイミド、p−ニトロフェニルカーボネート、及びそれらの誘導体からなる群のうちから選択される作用基を含む脂肪族炭化水素基を導入する工程と、を含んでもよく、前記R2は、前記化学式1または1aで定義された通りである。
[アミノ酸]は、天然状態の前記生理活性ポリペプチド配列を構成するアミノ酸のうちいずれか一つであるか、あるいはそれに属さない追加または置換されたアミノ酸である。
R1、j及びnは、前記化学式1aで定義された通りであり、
[アミノ酸]は、天然状態の前記生理活性ポリペプチド配列を構成するアミノ酸のうちいずれか一つであるか、あるいはそれに属さない追加または置換されたアミノ酸である。
R3、R4、Z、j、k、l、m、n及びpは、前記化学式1aで定義された通りであり、
[アミノ酸]は、天然状態の前記生理活性ポリペプチド配列を構成するアミノ酸のうちいずれか一つであるか、あるいはそれに属さない追加または置換されたアミノ酸であり、
qは、1ないし6の整数である。
j及びnは、前記化学式1aで定義された通りであり、
[アミノ酸]は、天然状態の前記生理活性ポリペプチド配列を構成するアミノ酸のうちいずれか一つであるか、あるいはそれに属さない追加または置換されたアミノ酸であり、
qは、1ないし6の整数である。
生理活性ポリペプチドにアジド基を導入させる工程と、
前記アジド基と、下記化学式1の化合物のR2のエチニレン基(−C≡C−)とをクリック反応(click reaction)による環付加反応させ、1,2,3−トリアゾールを形成させることによって結合させる工程と、
免疫グロブリンFc領域のアミノ酸を、前記化学式1の化合物のR1と共有結合させる工程と、を含む、化学式1の化合物をリンカーにして、生理活性ポリペプチド及び免疫グロブリンFc領域が結合された生理活性ポリペプチド結合体の製造方法を提供する:
R1は、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソピロリル、アルデヒド、マレイミド、C6−C20アリールジスルフィド、C5−C20ヘテロアリールジスルフィド、ビニルスルホン、チオール、ハロゲン化アセトアミド、スクシンイミド、p−ニトロフェニルカーボネート、及びそれらの誘導体からなる群のうちから選択される作用基を含む脂肪族炭化水素基であり、
Xは、−(CH2)jNHCO−または−(CH2)jNHCS−であり、ここで、jは、0ないし6の整数であり、
R2は、−(R3)k−(Z)l−(R4)m−(CZ)p−Yであり、ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、C1−C6アルキレン、C6−C20アリーレン、または1個ないし3個のN、O及びSのうちから選択されたヘテロ原子を有するC5−C20ヘテロアリーレンであり、Zは、OまたはSであり、
Yは、C2−C6アルキニル、シクロアルキニル、ビシクロアルキニル、アリールシクロアルキニル、ジアリールシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルまたはジアリールヘテロシクロアルキニルであり(ここで、それぞれのシクロアルキニルは、3個ないし8個の炭素原子を有し、それぞれのアリールは、5個ないし8個の炭素原子を有し、それぞれのヘテロシクロアルキニルは、3個ないし8個の原子を含み、環原子のうち1個ないし3個に、N、O及びSのうちから選択されたヘテロ原子を有する飽和環である)、
k、l、m及びpは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、いずれも同時に0ではなく、
前述のアルキニル、シクロアルキニル、ビシクロアルキニル、アリールシクロアルキニル、ジアリールシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルまたはジアリールヘテロシクロアルキニルは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、オキソまたはハロゲンで置換もしくは非置換のものでもある。
反応容器に、化合物1(MW=10,000)20gとジクロロメタン60mLとを投入した。反応温度を10℃以下に維持しながら、トリエチルアミン1.11gとメタンスルホニルクロリド1.15gを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、水100mLとジクロロメタン40mLとを投入し、5分間撹拌した。有機層を分離した後、水層にさらにジクロロメタン100mLを投入し、追加抽出した。有機層を集め、水100mLで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して残った濾液を減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン20mLを添加して溶解させた後、メチルt−ブチルエーテル300mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(2)(MW=10,000)17.2gを得た。
反応容器に、アンモニア水溶液200mLと塩化アンモニウム20gとを投入した。化合物2(MW=10,000)10gを添加した後、室温で4日間撹拌した。反応完結後、ジクロロメタン200mLを投入し、5分間撹拌した。有機層を分離した後、水層にさらにジクロロメタン200mLを投入し、追加抽出した。有機層を集め、水200mLで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して残った濾液を減圧蒸溜した。濃縮液にジクロロメタン10mLを添加して溶解させた後、メチルt−ブチルエーテル150mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(3)(MW=10,000)8.5gを得た。
反応容器に、化合物3(MW=10,000)1.66gとジクロロメタン17mLとを投入した。化合物4 200mg、トリエチルアミン50mgを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、溶媒を減圧蒸溜し、水35mLを投入して溶解させた。酢酸エチル(35mLx3)を投入し、5分撹拌後、水層を分離し、ジクロロメタン35mLを利用して2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液にジクロロメタン2mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル30mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(5)(MW=10,000)1.0gを得た。
反応容器に、化合物5(MW=10,000)0.8gと蒸溜水14.4mLとを投入した。0.1N HCl 1.6mLを添加し、室温で2時間撹拌した後、NMRを利用し、反応完結を確認した。反応液を5%(w/v)重曹水溶液で中和し、ジクロロメタン20mLを利用して2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン1mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル15mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(6)(MW=10,000)498mgを得た。化合物6(MW=10,000)は、ALD−PEG 10K−DBCOと命名した。図1は、リンカー化合物6(MW=10,000)の1H NMR結果である。
2−1:化合物2(MW=5,000)の製造
反応容器に、化合物1(MW=5,000)20gとジクロロメタン60mLとを投入した。反応温度を10℃以下に維持しながら、トリエチルアミン2.23gとメタンスルホニルクロリド2.29gとを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、水100mLとジクロロメタン40mLとを投入し、5分間撹拌した。有機層を分離した後、水層にさらにジクロロメタン100mLを投入し、追加抽出した。有機層を集め、水100mLで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して残った濾液を減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン20mLを添加して溶解させた後、メチルt−ブチルエーテル300mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(2)(MW=5,000)16.2gを得た。
反応容器に、アンモニア水溶液200mLと塩化アンモニウム20gとを投入した。化合物2(MW=5,000)10gを添加した後、室温で4日間撹拌した。反応完結後、ジクロロメタン200mLを投入し、5分間撹拌した。有機層を分離した後、水層にさらにジクロロメタン200mLを投入し、追加抽出した。有機層を集め、水200mLで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して残った濾液を減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン10mLを添加して溶解させた後、メチルt−ブチルエーテル150mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(3)(MW=5,000)8.1gを得た。
反応容器に、化合物3(MW=5,000)2gとジクロロメタン20mLとを投入した。化合物4 483mg、トリエチルアミン122mgを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、溶媒を減圧蒸溜し、水30mLを投入して溶解させた。酢酸エチル(30mLx3)を投入し、5分撹拌後、水層を分離し、ジクロロメタン30mLを利用して2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン2mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル30mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(5)(MW=5,000)1.2gを得た。
反応容器に、化合物5(MW=10,000)0.8gと蒸溜水14.4mLとを投入した。0.1N HCl 1.6mLを添加し、室温で2時間撹拌した後、NMRを利用し、反応完結を確認した。反応液を5%(w/v)重曹水溶液で中和し、ジクロロメタン20mLを利用して2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン1mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル15mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(6)(MW=5,000)500mgを得た。化合物6(MW=5,000)は、ALD−PEG 5K−DBCOと命名した。図2は、リンカー化合物6(MW=5,000)の1H NMR結果である。
3−1:化合物2(MW=3400)の製造
反応容器に、化合物1(MW=3,400)20gとジクロロメタン60mLとを投入した。反応温度を10℃以下に維持しながら、トリエチルアミン3.27gとメタンスルホニルクロリド3.37gとを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、水100mLとジクロロメタン40mLとを投入し、5分間撹拌した。有機層を分離した後、水層にさらにジクロロメタン100mLを投入し、追加抽出した。有機層を集め、水100mLで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して残った濾液を減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン40mLを添加して溶解させた後、メチルt−ブチルエーテル400mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(2)(MW=3,400)17.1gを得た。
反応容器に、アンモニア水溶液200mLと塩化アンモニウム20gとを投入した。化合物2(MW=3,400)10gを添加した後、室温で4日間撹拌した。反応完結後、ジクロロメタン200mLを投入し、5分間撹拌した。有機層を分離した後、水層にさらにジクロロメタン200mLを投入し、追加抽出した。有機層を集め、蒸溜水200mLで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して残った濾液を減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン20mLを添加して溶解させた後、メチルt−ブチルエーテル200mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(3)(MW=3,400)8.7gを得た。
反応容器に、化合物3(MW=3,400)1.7gとジクロロメタン17mLとを投入した。化合物4 604mg、トリエチルアミン152mgを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、溶媒を減圧蒸溜し、水35mLを投入して溶解させた。酢酸エチル(35mLx3)を投入し、5分撹拌後、水層を分離し、ジクロロメタン35mLを利用して2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン3.5mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル35mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(5)(MW=3,400)1.1gを得た。
反応容器に、化合物5(MW=10,000)0.9gと蒸溜水16.2mLとを投入した。0.1N HCl 1.8mLを添加し、室温で2時間撹拌した後、NMRを利用し、反応完結を確認した。反応液を5%(w/v)重曹水溶液で中和し、ジクロロメタン20mLを利用して2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン2mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル20mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(6)(MW=3,400)590mgを得た。化合物6(MW=5,000)は、ALD−PEG 3.4K−DBCOと命名した。図3は、リンカー化合物6(MW=3,400)の1H NMR結果である。
4−1:化合物2(MW=2,000)の製造
反応容器に、化合物1(MW=2,000)29.3gとジクロロメタン90mLとを投入した。反応温度を10℃以下に維持しながら、トリエチルアミン8.2gとメタンスルホニルクロリド8.4gとを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、水150mLとジクロロメタン60mLとを投入し、5分間撹拌した。有機層を分離した後、水層にさらにジクロロメタン150mLを投入し、追加抽出した。有機層を集め、水150mLで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して残った濾液を減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン30mLを添加して溶解させた後、メチルt−ブチルエーテル900mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(2)(MW=2,000)23.0gを得た。
反応容器に、アンモニア水溶液200mLと塩化アンモニウム20gとを投入した。化合物2(MW=2,000)10gを添加した後、室温で4日間撹拌した。反応完結後、ジクロロメタン200mLを投入し、5分間撹拌した。有機層を分離した後、水層にさらにジクロロメタン200mLを投入し、追加抽出した。有機層を集め、蒸溜水200mLで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して残った濾液を減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン10mLを添加して溶解させた後、メチルt−ブチルエーテル300mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(3)(MW=2,000)8.1gを得た。
反応容器に、化合物3(MW=2,000)1.5gとジクロロメタン15mLとを投入した。化合物4 905mg、トリエチルアミン228mgを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、溶媒を減圧蒸溜し、水30mLを投入して溶解させた。酢酸エチル(30mLx3)を投入し、5分撹拌後、水層を分離し、ジクロロメタン30mLを利用して2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン2mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル60mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(5)(MW=2,000)1.0gを得た。
反応容器に、化合物5(MW=10,000)0.65gと蒸溜水12.6mLとを投入した。0.1N HCl 1.6mLを添加し、室温で2時間撹拌した後、NMRを利用し、反応完結を確認した。反応液を5%(w/v)重曹水溶液で中和し、ジクロロメタン20mLを利用して2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン1mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル30mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(6)(MW=2,000)410mgを得た。化合物6(MW=2,000)は、ALD−PEG 2K−DBCOと命名した。図4は、リンカー化合物6(MW=2,000)の1H NMR結果である。
1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 9.78(s,1H)、7.65(d,1H)、7.51(d,1H)、7.38−7.24(m,6H)、6.11(br s,1H)、5.13(d,1H)、3.82−3.37(m,187H)、3.32(m,2H)、2.67(m,1H)、2.67(t,2H)、2.45(m,1H)、2.15(m,1H)、1.93(m,1H)
前記実施例1−1と同一方法を遂行し、化合物2(MW=10,000)を得た。
前記実施例1−2と同一方法を遂行し、化合物3(MW=10,000)を得た。
反応容器に、化合物3(MW=10,000)1.76gとジクロロメタン17mLとを投入した。化合物7 154mg、トリエチルアミン54mgを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、溶媒を減圧蒸溜し、蒸溜水35mLを投入して溶解させた。酢酸エチル(35mLx3)を投入し、5分撹拌後、水層を分離し、ジクロロメタン35mLを利用して2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン2mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル30mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(8)(MW=10,000)1.0gを得た。
反応容器に、化合物5(MW=10,000)0.4gと蒸溜水7.2mLとを投入した。0.1N HCl 0.8mLを添加し、室温で2時間撹拌した後、NMRを利用し、反応完結を確認した。反応液を5%(w/v)重曹水溶液で中和し、ジクロロメタン10mLを利用して2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン1mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル15mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(9)(MW=10,000)260mgを得た。化合物9(MW=10,000)は、ALD−PEG 10K−BCNと命名した。図5は、リンカー化合物9(MW=10,000)の1H NMR結果である。
6−1:化合物2(MW=5,000)の製造
前記実施例2−1と同一方法を遂行し、化合物2(MW=5,000)を得た。
前記実施例2−2と同一方法を遂行し、化合物3(MW=5,000)を得た。
反応容器に、化合物3(MW=5,000)3gとジクロロメタン30mLとを投入した。化合物7 524mg、トリエチルアミン182mgを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、溶媒を減圧蒸溜し、水30mLを投入して溶解させた。酢酸エチル(30mLx3)を投入し、5分撹拌後、水層を分離し、ジクロロメタン30mLを利用して2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン3mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル45mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(8)(MW=5,000)2.0gを得た。
反応容器に、化合物5(MW=5,000)1.7gと蒸溜水30.6mLとを投入した。0.1N HCl 3.4mLを添加し、室温で2時間撹拌した後、NMRを利用し、反応完結を確認した。反応液を5%(w/v)重曹水溶液で中和し、ジクロロメタン34mLを利用して2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン2mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル30mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(9)(MW=5,000)1.25gを得た。化合物9(MW=5,000)は、ALD−PEG 5K−BCNと命名した。
7−1:化合物2(MW=3,400)の製造
前記実施例3−1と同一方法を遂行し、化合物2(MW=3,400)を得た。
前記実施例3−2と同一方法を遂行し、化合物3(MW=3,400)を得た。
反応容器に、化合物3(MW=3,400)2.5gとジクロロメタン50mLとを投入した。化合物7 643mg、トリエチルアミン223mgを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、溶媒を減圧蒸溜し、水50mLを投入して溶解させた。酢酸エチル(50mLx3)を投入し、5分撹拌後、水層を分離し、ジクロロメタン50mLを利用して2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン5mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル50mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(8)(MW=3,400)1.4gを得た。
反応容器に、化合物5(MW=3,400)1gと蒸溜水18mLとを投入した。0.1N HCl 2mLを添加し、室温で2時間撹拌した後、NMRを利用し、反応完結を確認した。反応液を5%(w/v)重曹水溶液で中和し、ジクロロメタン20mLを利用して2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン2mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル20mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(9)(MW=3,400)630mgを得た。化合物9(MW=3,400)は、ALD−PEG 3.4K−BCNと命名した。
8−1:化合物2(MW=2,000)の製造
前記実施例4−1と同一方法を遂行し、化合物2(MW=2,000)を得た。
前記実施例4−2と同一方法を遂行し、化合物3(MW=2,000)を得た。
反応容器に、化合物3(MW=2,000)1.5gとジクロロメタン30mLとを投入した。化合物7 655mg、トリエチルアミン230mgを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、溶媒を減圧蒸溜し、水30mLを投入して溶解させた。酢酸エチル(30mLx3)を投入し、5分撹拌後、水層を分離し、ジクロロメタン30mLを利用して2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン3mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル90mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(8)(MW=2,000)900mgを得た。
反応容器に、化合物5(MW=2,000)0.8gと蒸溜水14.4mLとを投入した。0.1N HCl 1.6mLを添加し、室温で2時間撹拌した後、NMRを利用し、反応完結を確認した。反応液を5%(w/v)重曹水溶液で中和し、ジクロロメタン20mLを利用して2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン2mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル60mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(9)(MW=2,000)549mgを得た。化合物9(MW=2,000)は、ALD−PEG 2K−BCNと命名した。
反応容器に、化合物10(MW=10,000)27.7gとジクロロメタン83mLとを投入した。反応温度を10℃以下に維持しながら、トリエチルアミン1.54gとメタンスルホニルクロリド1.59gとを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、水140mLとジクロロメタン57mLとを投入し、5分間撹拌した。有機層を分離した後、水層にさらにジクロロメタン140mLを投入し、追加抽出した。有機層を集め、水140mLで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して残った濾液を減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン30mLを添加して溶解させた後、メチルt−ブチルエーテル450mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(11)(MW=10,000)25.5gを得た。
反応容器に、アンモニア水溶液200mLと塩化アンモニウム20gとを投入した。化合物11(MW=10,000)10gを添加した後、室温で4日間撹拌した。反応完結後、ジクロロメタン200mLを投入し、5分間撹拌した。有機層を分離した後、水層にさらにジクロロメタン200mLを投入し、追加抽出した。有機層を集め、蒸溜水200mLで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して残った濾液を減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン10mLを添加して溶解させた後、メチルt−ブチルエーテル150mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、室温で窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(12)(MW=10,000)8.1gを得た。
反応容器に、化合物12(MW=10,000)3gとジクロロメタン30mLとを投入した。化合物4 362mg、トリエチルアミン91mgを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、溶媒を減圧蒸溜し、水30mLを投入して溶解させた。酢酸エチル(30mLx3)を投入し、5分撹拌後、水層を分離し、ジクロロメタン30mLを利用して2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン3mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル45mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(13)(MW=10,000)1.7gを得た。
反応容器に、化合物5(MW=10,000)1.6gと蒸溜水28.8mLとを投入した。0.1N HCl 3.2mLを添加し、室温で2時間撹拌した後、NMRを利用し、反応完結を確認した。反応液を5%(w/v)重曹水溶液で中和し、ジクロロメタン32mLを利用して2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン2mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル30mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(14)(MW=10,000)1.2gを得た。化合物14(MW=10,000)は、PeAL−PEG 10K−DBCOと命名した。図6は、リンカー化合物14(MW=10,000)の1H NMR結果である。
前記実施例9−1と同一方法を遂行し、化合物11(MW=10,000)を得た。
前記実施例9−2と同一方法を遂行し、化合物12(MW=10,000)を得た。
反応容器に、化合物12(MW=10,000)3gとジクロロメタン30mLとを投入した。化合物7 262mg、トリエチルアミン91mgを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、溶媒を減圧蒸溜し、水30mLを投入して溶解させた。酢酸エチル(30mLx3)を投入し、5分撹拌後、水層を分離し、ジクロロメタン30mLを利用して2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン3mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル45mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(15)(MW=10,000)1.6gを得た。
反応容器に、化合物5(MW=10,000)1.5gと蒸溜水27mLとを投入した。0.1N HCl 3mLを添加し、室温で2時間撹拌した後、NMRを利用し、反応完結を確認した。反応液を5%(w/v)重曹水溶液で中和し、ジクロロメタン30mLを利用して2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧蒸溜した。濃縮液に、ジクロロメタン2mLを投入して溶かした後、メチルt−ブチルエーテル30mLを20分間滴加した。生成された結晶を濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した後、窒素乾燥させ、目的化合物である化合物(16)(MW=10,000)1.1gを得た。化合物16(MW=10,000)は、PeAL−PEG 10K−BCNと命名した。図7は、リンカー化合物16(MW=10,000)の1H NMR結果である。
前記実施例で製造したリンカー化合物に対して、マルディトフ(MALDI−TOF)質量分析機を使用し、質量分析を行った。その結果は、ポリツールソフトウェア(Polytool software)を使用して分析した。
図8は、リンカー化合物ALD−PEG 10K−DBCOの質量分析結果である。
図9は、リンカー化合物ALD−PEG 5K−DBCOの質量分析結果である。
図10は、リンカー化合物ALD−PEG 3.4K−DBCOの質量分析結果である。
図11は、リンカー化合物ALD−PEG 2K−DBCOの質量分析結果である。
図12は、リンカー化合物PeALD−PEG 10K−BCNの質量分析結果である。
図13は、リンカー化合物PeALD−PEG 10K−DBCOの質量分析結果である。
図14は、リンカー化合物ALD−PEG 10K−BCNの質量分析結果である。
実施例5のALD−PEG 10K−BCNリンカーに、生理活性ポリペプチドを結合させ、生理活性ポリペプチド連結体を製造した。
次に、前記実施例11で精製されたモノPEG化された(mono−pegylated)HMT211−azido−PEGと、免疫グロブリンFcとのモル比が1:4になるようにし、最終濃度を10mg/mlにし、25゜Cで15時間反応させた。このとき、反応液は、10mMリン酸化カリウム(potassium phosphate)(pH6.0)と、還元剤として、20mMシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。
実施例1のALD−PEG 10K−DBCOリンカーに、生理活性ポリペプチドを結合させ、生理活性ポリペプチド連結体を製造した。
次に、前記実施例13の方法で精製されたモノPEG化された(mono−pegylated)GLP−2類似体−azido−PEGと、免疫グロブリンFcとのモル比が1:4になるようにし、最終濃度を10mg/mlにし、2〜8℃で12〜18時間反応させた。このとき、反応液は、100mMリン酸カリウム(potassium phosphate)、20%(v/v)イソプロパノール(isopropanol)(pH6.0)に、還元剤である20mMシアノ水素化ホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride(NaCNBH3))が添加された環境下で行われた。
実施例10のPeAL−PEG 10K−BCNリンカーに、生理活性ポリペプチドを結合させ、生理活性ポリペプチド連結体を製造した。
次に、前記実施例15の方法で精製されたモノPEG化された(mono−pegylated)グルカゴン類似体−azido−PEGと、免疫グロブリンFcとのモル比が1:4になるようにし、最終濃度を10mg/mlにし、2〜8℃で12〜18時間反応させた。このとき、反応液は100mMリン酸カリウム(potassium phosphate)、20%(v/v)イソプロパノール(isopropanol)(pH6.0)に還元剤である20mMシアノ水素化ホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride(NaCNBH3))が添加された環境下で行われた。
Claims (30)
- 下記化学式1の化合物、その立体異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択された化合物:
R1は、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソピロリル、アルデヒド、マレイミド、C6−C20アリールジスルフィド、C5−C20ヘテロアリールジスルフィド、ビニルスルホン、チオール、ハロゲン化アセトアミド、スクシンイミド、p−ニトロフェニルカーボネート、及びそれらの誘導体からなる群のうちから選択される作用基を含む脂肪族炭化水素基であり、
該非ペプチド性重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールとの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、PLA(polylactic acid)、PLGA(polylactic−glycolic acid)、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸及び多糖類によって構成された群のうちから選択され、
Xは、−(CH2)jNHCO−または−(CH2)jNHCS−であり、ここで、jは、0ないし6の整数であり、
R2は、−(R3)k−(Z)l−(R4)m−(CZ)p−Yであり、
ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、C1−C6アルキレン、C6−C20アリーレン、または1個ないし3個のN、O及びSのうちから選択されたヘテロ原子を有するC5−C20ヘテロアリーレンであり、
Zは、OまたはSであり、
Yは、C2−C6アルキニル、シクロアルキニル、ビシクロアルキニル、アリールシクロアルキニル、ジアリールシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルまたはジアリールヘテロシクロアルキニルであり(ここで、それぞれのシクロアルキニルは、3個ないし8個の炭素原子を有し、それぞれのアリールは、5個ないし8個の炭素原子を有し、それぞれのヘテロシクロアルキニルは、3個ないし8個の原子を含み、環原子のうち1個ないし3個に、N、O及びSのうちから選択されたヘテロ原子を有する飽和環である)、
k、l、m及びpは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、いずれも同時に0ではなく、
前述のアルキニル、シクロアルキニル、ビシクロアルキニル、アリールシクロアルキニル、ジアリールシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルまたはジアリールヘテロシクロアルキニルは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、オキソまたはハロゲンで置換もしくは非置換のものでもある。 - 前記R1は、アルデヒド基を含むC1−C6脂肪族炭化水素基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記Yは、BCN(bicyclo[6.1.0]nonyne)、DBCO(dibenzocyclooctyne)、DIFO(difluorinated cyclooctyne)、DIFO2、DIFO3、DIBO(dibenzoannulated cyclooctyne)、BARAC(biarylazacyclooctynone)、OCT(cyclooctyne)、ALO(aryl−less cyclooctyne)、MOFO(monofluorinated cyclooctyne)、DIMAC(dimethoxyazacyclooctyne)、TMDIBO(2,3,6,7−tetramethoxy−DIBO)、COMBO(carboxymethylmonobenzocyclooctyne)、PYRROC(pyrrolocyclooctyne)、DIBAC(dibenzo−aza−cyclooctyne)、TMTH(3,3,6,6−tetramethylthiacycloheptyne)、Sondheimerジイン及びS−DIBO(sulfonylated DIBO)によって構成された群のうちから選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記化学式1は、下記化学式1aであることを特徴とする請求項1に記載の化合物:
nは、20ないし1,000の整数であり、
jは、0ないし6の整数であり、
R1は、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソピロリル、アルデヒド、マレイミド、C6−C20アリールジスルフィド、C5−C20ヘテロアリールジスルフィド、ビニルスルホン、チオール、ハロゲン化アセトアミド、スクシンイミド、p−ニトロフェニルカーボネート、及びそれらの誘導体からなる群のうちから選択される作用基を含む脂肪族炭化水素基であり、
R2は、−(R3)k−(Z)l−(R4)m−(CZ)p−Yであり、
ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、C1−C6アルキレン、C6−C20アリーレン、または1個ないし3個のN、O及びSのうちから選択されたヘテロ原子を有するC5−C20ヘテロアリーレンであり、
Zは、OまたはSであり、
Yは、BCN(bicyclo[6.1.0]nonyne)、DBCO(dibenzocyclooctyne)、DIFO(difluorinated cyclooctyne)、DIFO2、DIFO3、DIBO(dibenzoannulated cyclooctyne)、BARAC(biarylazacyclooctynone)、OCT(cyclooctyne)、ALO(aryl−less cyclooctyne)、MOFO(monofluorinated cyclooctyne)、DIMAC(dimethoxyazacyclooctyne)、TMDIBO(2,3,6,7−tetramethoxy−DIBO)、COMBO(carboxymethylmonobenzocyclooctyne)、PYRROC(pyrrolocyclooctyne)、DIBAC(dibenzo−aza−cyclooctyne)、TMTH(3,3,6,6−tetramethylthiacycloheptyne)、Sondheimerジイン及びS−DIBO(sulfonylated DIBO)によって構成された群のうちから選択され、
k、l、m及びpは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、いずれも同時に0ではない。 - 非ペプチド性重合体の一末端に、アミノ基(−NH2)を導入した後、前記アミノ基とのアミド結合により、非ペプチド性重合体の一末端に、R2を導入する工程であり、前記R2は、請求項1で定義されたものである、工程と、
前記R2が導入された非ペプチド性重合体の他の一末端に、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソピロリル、アルデヒド、マレイミド、C6−C20アリールジスルフィド、C5−C20ヘテロアリールジスルフィド、ビニルスルホン、チオール、ハロゲン化アセトアミド、スクシンイミド、p−ニトロフェニルカーボネート、及びそれらの誘導体からなる群のうちから選択される作用基を含む脂肪族炭化水素基を導入する工程と、
を含む、請求項1ないし5のうちいずれか1項に記載の化合物の製造方法。 - 請求項1ないし5のうちいずれか1項に記載の化合物に作用基Yを介して、生理活性ポリペプチドが結合されたものである生理活性ポリペプチド連結体。
- 生理活性ポリペプチドにアジド基が導入された後、前記アジド基と、化学式1の化合物の作用基Yのエチニレン基(−C≡C−)とが互いにクリック反応による環付加反応により、1,2,3−トリアゾールを形成することによって結合されたことを特徴とする請求項7に記載の生理活性ポリペプチド連結体。
- 前記生理活性ポリペプチド連結体が、下記の化学式3aないし3lのうちいずれか1つの構造式を有することを特徴とする請求項7に記載の生理活性ポリペプチド連結体:
nは、20ないし1,000の整数であり、
jは、0ないし6の整数であり、
R1は、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソピロリル、アルデヒド、マレイミド、C6−C20アリールジスルフィド、C5−C20ヘテロアリールジスルフィド、ビニルスルホン、チオール、ハロゲン化アセトアミド、スクシンイミド、p−ニトロフェニルカーボネート、及びそれらの誘導体からなる群のうちから選択される作用基を含む脂肪族炭化水素基であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、C1−C6アルキレン、C6−C20アリーレン、または1個ないし3個のN、O及びSのうちから選択されたヘテロ原子を有するC5−C20ヘテロアリーレンであり、
Zは、OまたはSであり、
k、l、m及びpは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、いずれも同時に0ではなく、
[アミノ酸]は、天然状態の前記生理活性ポリペプチド配列を構成するアミノ酸のうちいずれか一つであるか、あるいはそれに属さない追加または置換されたアミノ酸である。 - 前記[アミノ酸]は、前記生理活性ポリペプチドの天然配列のリシン残基からイプシロン−アミノ基を除いた部分であり、前述の化学式3aないし3lのトリアゾール窒素は、前記リシン側鎖のイプシロン炭素に連結されていることを特徴とする請求項9に記載の生理活性ポリペプチド連結体。
- 前記[アミノ酸]は、前記生理活性ポリペプチドの天然配列のリシン残基からイプシロン−アミノ基を除いた部分であり、前述の化学式4aないし4nのトリアゾール窒素は、前記リシン側鎖のイプシロン炭素に連結されていることを特徴とする請求項11に記載の生理活性ポリペプチド連結体。
- 前記生理活性ポリペプチドが、ホルモン、サトカイン、酵素、抗体、成長因子、転写調節因子、血液因子、ワクチン、インシュリン分泌ペプチド、ニューロペプチド、脳下垂体ホルモン、抗肥満ペプチド、抗ウイルスペプチド、生理活性を有する非天然型ペプチド誘導体、構造蛋白質、リガンド蛋白質、及び受容体からなる群のうちから選択されることを特徴とする請求項7に記載の生理活性ポリペプチド連結体。
- 前記生理活性ポリペプチドが、グルカゴン、GIP(gastric inhibitory polypeptide)、キセニン(Xenin)、インシュリン、CCK(cholecystokinin)、アミリン(amylin)、ガストリン(gastrin)、グレリン(ghrelin)、胃や腸で血糖及び体重を調節するインクレチン類(incretins)、脂肪(adipose)から分泌されるアジポキン類(adipokines)、脳分泌ニューロペプチド類(neuropeptides)、筋肉分泌ペプチドあるいは蛋白質類、血管作用腸ペプチド(vasoactive intestinal peptide)、ナトリウム利尿ペプチド(natriuretic peptide)、ソマトスタチン、NPY(neuropeptide Y)、GLP−1(glucagon−like peptide−1)、GLP−2(glucagon−like peptide−2)、エキセンジン−4(exendin−4)、オキシントモジュリン(Oxyntomodulin)、線維芽細胞成長因子(fibroblast growth factor)、アンジオテンシン、ブレジキニン、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン(corticotropin)、エレドイシン(eledoisin)、オキシトシン(oxytocin)、バソプレッシン(vasopressin)、黄体形成ホルモン、黄体刺激ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、濾胞刺激ホルモン、副甲状線ホルモン、セクレチン(secretin)、セルモレリン(sermorelin)、ヒト成長ホルモン(hGH)、成長ホルモン放出ペプチド、コロニー刺激因子(GCSF)類、インターフェロン(IFN)類、インターフェロン受容体、インターロイキン(interleukin)類、インターロイキン受容体、インターロイキン結合蛋白質、プロラクチン放出ペプチド、オレキシン(orexin)、甲状腺放出ペプチド、コレシストキニン(cholecystokinin)、ガストリン抑制ペプチド、カルモジュリン、ガストリン遊離ペプチド(gastric releasing peptide)、モチリン(motilin)、血管活性腸管ペプチド(vasoactive intestinal peptide)、心房ナトリウム利尿ペプチド(ANP:atrial natriuretic peptide)、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP:B−type natriuretic peptide)、C−型ナトリウム利尿ペプチド(CNP:C−type natriuretic peptide)、ニューロキニン(neurokinin)A、ニューロメジン(neuromedin)、レニン(renin)、エンドセリン(endothelin)、サラホトキシンペプチド(sarafotoxin peptide)、カルソモルフィンペプチド(carsomorphin peptide)、デルモルフィン(dermorphin)、ダイノルフィン(dynorphin)、エンドルフィン(endorphin)、エンケファリン(enkepalin)、腫瘍懐死因子、腫瘍懐死因子受容体、ウロキナーゼ受容体、腫瘍抑制因子、コルラゲナーゼ抑制剤、チモポイエチン(thymopoietin)、チムリン(thymulin)、チモペンチン(thymopentin)、チモシン(tymosin)、胸腺体液性因子(thymichumoral factor)、アドレノモジュリン(adrenomodullin)、アラトスタチン(allatostatin)、アミロイドベータ−プロテイン断片(amyloid beta−protein fragment)、抗菌性ペプチド、抗酸化剤ペプチド、ボンベシン(bombesin)、オステオカルシン(osteocalcin)、CARTペプチド、E−セレクチン(E−selectin)、ICAM−1、VCAM−1、ロイコカイン(leucokine)、クリングル−5(kringle−5)、ラミニン(laminin)、インヒビン(inhibin)、ガラニン(galanin)、ピブロネクチン(fibronectin)、パンクレアスタチン(pancreastatin)、フゼオン(Fuzeon)、グルカコン−類似ペプチド、オキシントモジュリン、Gプロテイン関連受容体(G protein−coupled receptor)、酵素類、サトカイン結合蛋白質、マクロファージ活性因子、マクロファージペプチド、B細胞因子、T細胞因子、蛋白質A、アレルギー抑制因子、細胞懐死糖蛋白質、免疫毒素、リンパ毒素、転移成長因子、アルファ−1アンチトリプシン、アルブミン、α−ラクトアルブミン、アポリポ蛋白質−E、赤血球生成因子、高糖鎖化赤血球生成因子、アンジオポエチン類、ヘモグロビン、トロンビン、トロンビン受容体活性ペプチド、トロンボモジュリン、血液因子VII,VIIa,VIII,IX及びXIII、プラスミノーゲン活性因子、フィブリン結合ペプチド、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン、蛋白質C、C−反応性蛋白質、レニン抑制剤、スーパーオキサイドジスムターゼ、血小板由来成長因子、上皮細胞成長因子、表皮細胞成長因子、アンジオスタチン、骨形成成長因子、骨形成促進蛋白質、アトリオペプチン、軟骨誘導因子、エルカトニン、結合組織活性因子、組織因子経路抑制剤、神経成長因子、リラクシン、ソマトメジン、インシュリン類似成長因子、副腎皮質ホルモン、膵臓ポリペプチド、ガストリン放出ペプチド、コルチコトロピン放出因子、甲状腺刺激ホルモン、オートタキシン、ラクトフェリン、ミオスタチン、細胞表面抗原、ウイルス由来ワクチン抗原、単一クローン抗体、多重クローン抗体及び抗体断片、赤血球増殖因子、白血球増殖因子、及びそれらの類似体(analogs)からなる群のうちから選択されることを特徴とする請求項7に記載の生理活性ポリペプチド連結体。
- 請求項1ないし5のうちいずれか1項に記載の化合物をリンカーにし、生理活性ポリペプチド及び免疫グロブリンFc領域が結合された生理活性ポリペプチド結合体。
- 生理活性ポリペプチドにアジド基が導入された後、前記アジド基と、化学式1の化合物の作用基Yのエチニレン基とがクリック反応による環付加反応により、1,2,3−トリアゾールを形成することによって結合され、前記免疫グロブリンFc領域のアミノ酸が、化学式1の化合物のR1と共有結合によって結合されたことを特徴とする請求項15に記載の生理活性ポリペプチド結合体。
- 前記生理活性ポリペプチド結合体は、下記の化学式5aないし5lのうちいずれか1つの構造式を有することを特徴とする請求項15に記載の生理活性ポリペプチド結合体:
nは、20ないし1,000の整数であり、
jは、0ないし6の整数であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、C1−C6アルキレン、C6−C20アリーレン、または1個ないし3個のN、O及びSのうちから選択されたヘテロ原子を有するC5−C20ヘテロアリーレンであり、
Zは、OまたはSであり、
k、l、m及びpは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、いずれも同時に0ではなく、
[アミノ酸]は、天然状態の前記生理活性ポリペプチド配列を構成するアミノ酸のうちいずれか一つであるか、あるいはそれに属さない追加または置換されたアミノ酸であり、
qは、1ないし6の整数である。 - 前記[アミノ酸]は、前記生理活性ポリペプチドの天然配列のリシン残基からイプシロン−アミノ基を除いた部分であり、前述の化学式5aないし5lのトリアゾール窒素は、前記リシン側鎖のイプシロン炭素に連結されていることを特徴とする請求項17に記載の生理活性ポリペプチド結合体。
- 前記[アミノ酸]は、前記生理活性ポリペプチドの天然配列のリシン残基からイプシロン−アミノ基を除いた部分であり、前述の化学式6aないし6nのトリアゾール窒素は、前記リシン側鎖のイプシロン炭素に連結されていることを特徴とする請求項19に記載の生理活性ポリペプチド結合体。
- 前記生理活性ポリペプチドが、ホルモン、サトカイン、酵素、抗体、成長因子、転写調節因子、血液因子、ワクチン、インシュリン分泌ペプチド、ニューロペプチド、脳下垂体ホルモン、抗肥満ペプチド、抗ウイルスペプチド、生理活性を有する非天然型ペプチド誘導体、構造蛋白質、リガンド蛋白質、及び受容体からなる群のうちから選択されることを特徴とする請求項15に記載の生理活性ポリペプチド結合体。
- 前記生理活性ポリペプチドが、グルカゴン、GIP(gastric inhibitory polypeptide)、キセニン(Xenin)、インシュリン、CCK(cholecystokinin)、アミリン(amylin)、ガストリン(gastrin)、グレリン(ghrelin)、胃や腸で血糖及び体重を調節するインクレチン類(incretins)、脂肪(adipose)から分泌されるアジポキン類(adipokines)、脳分泌ニューロペプチド類(neuropeptides)、筋肉分泌ペプチドあるいは蛋白質類、血管作用腸ペプチド(vasoactive intestinal peptide)、ナトリウム利尿ペプチド(natriuretic peptide)、ソマトスタチン、NPY(neuropeptide Y)、GLP−1(glucagon−like peptide−1)、GLP−2(glucagon−like peptide−2)、エキセンジン−4(exendin−4)、オキシントモジュリン(Oxyntomodulin)、線維芽細胞成長因子(fibroblast growth factor)、アンジオテンシン、ブレジキニン、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン(corticotropin)、エレドイシン(eledoisin)、オキシトシン(oxytocin)、バソプレッシン(vasopressin)、黄体形成ホルモン、黄体刺激ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、濾胞刺激ホルモン、副甲状線ホルモン、セクレチン(secretin)、セルモレリン(sermorelin)、ヒト成長ホルモン(hGH)、成長ホルモン放出ペプチド、コロニー刺激因子(GCSF)類、インターフェロン(IFN)類、インターフェロン受容体、インターロイキン(interleukin)類、インターロイキン受容体、インターロイキン結合蛋白質、プロラクチン放出ペプチド、オレキシン(orexin)、甲状腺放出ペプチド、コレシストキニン(cholecystokinin)、ガストリン抑制ペプチド、カルモジュリン、ガストリン遊離ペプチド(gastric releasing peptide)、モチリン(motilin)、血管活性腸管ペプチド(vasoactive intestinal peptide)、心房ナトリウム利尿ペプチド(ANP:atrial natriuretic peptide)、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP:B−type natriuretic peptide)、C−型ナトリウム利尿ペプチド(CNP:C−type natriuretic peptide)、ニューロキニン(neurokinin)A、ニューロメジン(neuromedin)、レニン(renin)、エンドセリン(endothelin)、サラホトキシンペプチド(sarafotoxin peptide)、カルソモルフィンペプチド(carsomorphin peptide)、デルモルフィン(dermorphin)、ダイノルフィン(dynorphin)、エンドルフィン(endorphin)、エンケファリン(enkepalin)、腫瘍懐死因子、腫瘍懐死因子受容体、ウロキナーゼ受容体、腫瘍抑制因子、コルラゲナーゼ抑制剤、チモポイエチン(thymopoietin)、チムリン(thymulin)、チモペンチン(thymopentin)、チモシン(tymosin)、胸腺体液性因子(thymichumoral factor)、アドレノモジュリン(adrenomodullin)、アラトスタチン(allatostatin)、アミロイドベータ−プロテイン断片(amyloid beta−protein fragment)、抗菌性ペプチド、抗酸化剤ペプチド、ボンベシン(bombesin)、オステオカルシン(osteocalcin)、CARTペプチド、E−セレクチン(E−selectin)、ICAM−1、VCAM−1、ロイコカイン(leucokine)、クリングル−5(kringle−5)、ラミニン(laminin)、インヒビン(inhibin)、ガラニン(galanin)、ピブロネクチン(fibronectin)、パンクレアスタチン(pancreastatin)、フゼオン(Fuzeon)、グルカコン−類似ペプチド、オキシントモジュリン、Gプロテイン関連受容体(G protein−coupled receptor)、酵素類、サトカイン結合蛋白質、マクロファージ活性因子、マクロファージペプチド、B細胞因子、T細胞因子、蛋白質A、アレルギー抑制因子、細胞懐死糖蛋白質、免疫毒素、リンパ毒素、転移成長因子、アルファ−1アンチトリプシン、アルブミン、α−ラクトアルブミン、アポリポ蛋白質−E、赤血球生成因子、高糖鎖化赤血球生成因子、アンジオポエチン類、ヘモグロビン、トロンビン、トロンビン受容体活性ペプチド、トロンボモジュリン、血液因子VII,VIIa,VIII,IX及びXIII、プラスミノーゲン活性因子、フィブリン結合ペプチド、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン、蛋白質C、C−反応性蛋白質、レニン抑制剤、スーパーオキサイドジスムターゼ、血小板由来成長因子、上皮細胞成長因子、表皮細胞成長因子、アンジオスタチン、骨形成成長因子、骨形成促進蛋白質、アトリオペプチン、軟骨誘導因子、エルカトニン、結合組織活性因子、組織因子経路抑制剤、神経成長因子、リラクシン、ソマトメジン、インシュリン類似成長因子、副腎皮質ホルモン、膵臓ポリペプチド、ガストリン放出ペプチド、コルチコトロピン放出因子、甲状腺刺激ホルモン、オートタキシン、ラクトフェリン、ミオスタチン、細胞表面抗原、ウイルス由来ワクチン抗原、単一クローン抗体、多重クローン抗体及び抗体断片、赤血球増殖因子、白血球増殖因子、及びそれらの類似体(analogs)からなる群のうちから選択されることを特徴とする請求項15に記載の生理活性ポリペプチド結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、非糖鎖化されたことを特徴とする請求項15に記載の生理活性ポリペプチド結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、CH1,CH2,CH3及びCH4ドメインからなる基から選択された1個ないし4個のドメインからなることを特徴とする請求項15に記載の生理活性ポリペプチド結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、ヒンジ領域を追加して含むことを特徴とする請求項15に記載の生理活性ポリペプチド結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、それらの組み合わせ、及びそれらのハイブリッドによるFc領域からなる群のうちから選択されることを特徴とする請求項15に記載の生理活性ポリペプチド結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、それらの組み合わせ、及びそれらのハイブリッドのFc領域からなる群のうちから選択されることを特徴とする請求項15に記載の生理活性ポリペプチド結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、IgG4Fc領域であることを特徴とする請求項15に記載の生理活性ポリペプチド結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、ヒト非糖鎖化IgG4Fc領域であることを特徴とする請求項15に記載の生理活性ポリペプチド結合体。
- 生理活性ポリペプチドにアジド基を導入させる工程と、
前記アジド基と、下記化学式1の化合物のR2のエチニレン基(−C≡C−)とをクリック反応による環付加反応させ、1,2,3−トリアゾールを形成させることによって結合させる工程と、
免疫グロブリンFc領域のアミノ酸を、前記化学式1の化合物のR1と共有結合させる工程と、
を含む、化学式1の化合物をリンカーにして、生理活性ポリペプチド及び免疫グロブリンFc領域が結合された生理活性ポリペプチド結合体の製造方法:
R1は、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソピロリル、アルデヒド、マレイミド、C6−C20アリールジスルフィド、C5−C20ヘテロアリールジスルフィド、ビニルスルホン、チオール、ハロゲン化アセトアミド、スクシンイミド、p−ニトロフェニルカーボネート、及びそれらの誘導体からなる群のうちから選択される作用基を含む脂肪族炭化水素基であり、
Xは、−(CH2)jNHCO−または−(CH2)jNHCS−であり、ここで、jは、0ないし6の整数であり、
R2は、−(R3)k−(Z)l−(R4)m−(CZ)p−Yであり、ここで、R3及びR4は、それぞれ独立して、C1−C6アルキレン、C6−C20アリーレン、または1個ないし3個のN、O及びSのうちから選択されたヘテロ原子を有するC5−C20ヘテロアリーレンであり、Zは、OまたはSであり、
Yは、C2−C6アルキニル、シクロアルキニル、ビシクロアルキニル、アリールシクロアルキニル、ジアリールシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルまたはジアリールヘテロシクロアルキニルであり(ここで、それぞれのシクロアルキニルは、3個ないし8個の炭素原子を有し、それぞれのアリールは、5個ないし8個の炭素原子を有し、それぞれのヘテロシクロアルキニルは、3個ないし8個の原子を含み、環原子のうち1個ないし3個に、N、O及びSのうちから選択されたヘテロ原子を有する飽和環である)、
k、l、m及びpは、それぞれ独立して、0ないし3の整数であり、いずれも同時に0ではなく、
前述のアルキニル、シクロアルキニル、ビシクロアルキニル、アリールシクロアルキニル、ジアリールシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルまたはジアリールヘテロシクロアルキニルは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、オキソまたはハロゲンで置換もしくは非置換のものでもある。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2017-0016916 | 2017-02-07 | ||
KR20170016916 | 2017-02-07 | ||
PCT/KR2018/001660 WO2018147641A1 (ko) | 2017-02-07 | 2018-02-07 | 비펩티드성 중합체 링커 화합물, 그 링커 화합물을 포함하는 결합체, 및 이들의 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020508366A true JP2020508366A (ja) | 2020-03-19 |
JP7121024B2 JP7121024B2 (ja) | 2022-08-17 |
Family
ID=63107687
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019542628A Active JP7121024B2 (ja) | 2017-02-07 | 2018-02-07 | 非ペプチド性重合体リンカー化合物、そのリンカー化合物を含む結合体、及びそれらの製造方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11925691B2 (ja) |
EP (1) | EP3581208A4 (ja) |
JP (1) | JP7121024B2 (ja) |
KR (2) | KR20180091773A (ja) |
CN (1) | CN110545852B (ja) |
WO (1) | WO2018147641A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7186166B2 (ja) | 2016-12-30 | 2022-12-08 | バックスサイト・インコーポレイテッド | 非天然アミノ酸とのポリペプチド抗原接合体 |
US11951165B2 (en) | 2016-12-30 | 2024-04-09 | Vaxcyte, Inc. | Conjugated vaccine carrier proteins |
CN109234281A (zh) * | 2018-09-19 | 2019-01-18 | 北京环球科联高新科技发展有限公司 | 应用转人乳铁蛋白基因水稻提高细胞抗氧化能力的方法 |
KR102334315B1 (ko) * | 2019-07-18 | 2021-12-06 | 한미약품 주식회사 | 신규 중간체 제조를 통한 지속형 약물 결합체의 제조 방법 |
CN111534475B (zh) * | 2019-11-28 | 2022-03-15 | 厦门诺康得生物科技有限公司 | 一种细胞表面偶联抗体的方法及其应用 |
KR20210125880A (ko) * | 2020-04-08 | 2021-10-19 | 주식회사 프로앱텍 | 위치특이적으로 hsa가 부착된 glp-1 |
CN115636876A (zh) * | 2021-07-20 | 2023-01-24 | 重庆派金生物科技有限公司 | 胰高血糖素样肽-2突变体的定向化学偶联物及其应用 |
WO2024026099A1 (en) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Lymphatic targeted anti-coagulant for the prevention of lymphatic thrombosis |
CN116655906B (zh) * | 2023-04-13 | 2024-03-29 | 大连理工大学 | 一种硫酸化糖多肽、制备方法及抗病毒应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016054315A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Medimmune, Llc | Method of conjugating a polypeptide |
JP2016529227A (ja) * | 2013-07-12 | 2016-09-23 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 受容体媒介クリアランスが減少した、生理活性ポリペプチド単量体−免疫グロブリンFc断片結合体及びその製造方法 |
JP2017014371A (ja) * | 2015-06-30 | 2017-01-19 | 株式会社 東北テクノアーチ | ヘテロ型単分散ポリエチレングリコール、ヘテロ型単分散ポリエチレングリコール製造用中間体及びそれらの製造方法、並びに、ヘテロ型単分散ポリエチレングリコール結合体 |
JP2018062655A (ja) * | 2016-10-07 | 2018-04-19 | 国立大学法人東京工業大学 | 分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール、その製造方法、及びその結合体 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
WO1997034631A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
KR101968344B1 (ko) | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
US20160194359A1 (en) | 2012-11-15 | 2016-07-07 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Cell-reactive, long-acting, or targeted compstatin analogs and related compositions and methods |
SG11201506095TA (en) | 2013-02-26 | 2015-09-29 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Novel insulin analog and use thereof |
SG11201607579TA (en) * | 2014-03-14 | 2016-10-28 | Daniel J Capon | Hybrid immunoglobulin containing non-peptidyl linkage |
CN108025041A (zh) | 2015-06-30 | 2018-05-11 | 韩美药品株式会社 | 胰高血糖素衍生物和包含其长效缀合物的组合物 |
AU2016382394B2 (en) | 2015-12-31 | 2019-07-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Long-acting conjugate of triple glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist |
-
2018
- 2018-02-07 US US16/484,290 patent/US11925691B2/en active Active
- 2018-02-07 EP EP18750900.5A patent/EP3581208A4/en active Pending
- 2018-02-07 KR KR1020180015184A patent/KR20180091773A/ko not_active IP Right Cessation
- 2018-02-07 JP JP2019542628A patent/JP7121024B2/ja active Active
- 2018-02-07 CN CN201880023818.1A patent/CN110545852B/zh active Active
- 2018-02-07 WO PCT/KR2018/001660 patent/WO2018147641A1/ko unknown
-
2020
- 2020-11-19 KR KR1020200155786A patent/KR102271863B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016529227A (ja) * | 2013-07-12 | 2016-09-23 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 受容体媒介クリアランスが減少した、生理活性ポリペプチド単量体−免疫グロブリンFc断片結合体及びその製造方法 |
WO2016054315A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Medimmune, Llc | Method of conjugating a polypeptide |
JP2017014371A (ja) * | 2015-06-30 | 2017-01-19 | 株式会社 東北テクノアーチ | ヘテロ型単分散ポリエチレングリコール、ヘテロ型単分散ポリエチレングリコール製造用中間体及びそれらの製造方法、並びに、ヘテロ型単分散ポリエチレングリコール結合体 |
JP2018062655A (ja) * | 2016-10-07 | 2018-04-19 | 国立大学法人東京工業大学 | 分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール、その製造方法、及びその結合体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
""Site-Specific Conjugation of ScFvs Antibodies to Nanoparticles by Bioorthogonal Strain-Promoted Alk", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION, vol. 51, JPN6022005877, 2012, pages 496 - 499, ISSN: 0004709261 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2018147641A1 (ko) | 2018-08-16 |
JP7121024B2 (ja) | 2022-08-17 |
CN110545852B (zh) | 2023-05-26 |
KR20180091773A (ko) | 2018-08-16 |
EP3581208A4 (en) | 2020-12-30 |
EP3581208A1 (en) | 2019-12-18 |
US20230139745A1 (en) | 2023-05-04 |
KR20200135905A (ko) | 2020-12-04 |
KR102271863B1 (ko) | 2021-07-01 |
CN110545852A (zh) | 2019-12-06 |
US11925691B2 (en) | 2024-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7121024B2 (ja) | 非ペプチド性重合体リンカー化合物、そのリンカー化合物を含む結合体、及びそれらの製造方法 | |
JP7322105B2 (ja) | 免疫グロブリンFcフラグメント結合を用いたタンパク質及びペプチドの溶解度を改善する方法 | |
TWI784914B (zh) | 包含長效胰島素類似物接合物及長效促胰島素肽接合物之治療糖尿病組成物 | |
DK2552474T3 (en) | INSULIN CONJUGATE USING AN IMMUNGLOBULIN FRAGMENT | |
KR102182701B1 (ko) | 수용체-매개 제거가 감소된, 생리활성 폴리펩타이드 단량체-면역글로불린 Fc 단편 결합체 및 이의 제조방법 | |
JP6320293B2 (ja) | 持続型インスリン結合体及び持続型インスリン分泌ペプチド結合体を含む糖尿病治療用組成物 | |
TWI413528B (zh) | 使用免疫球蛋白片段的促胰島素複合物 | |
RU2639256C2 (ru) | Улучшенный способ получения конъюгата физиологически активного полипептида | |
KR102372857B1 (ko) | 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 이의 용도 | |
JP2022190132A (ja) | 持続性が増加した生理活性物質の結合体及びその用途 | |
JP2020535199A (ja) | 効力が向上した持続性タンパク質結合体 | |
US20220257779A1 (en) | Protein complex comprising non-peptidyl polymer-coupled fatty acid derivative compound as linker and preparation method therefor | |
RU2677796C9 (ru) | Улучшенный способ получения конъюгата физиологически активного полипептида с высоким выходом | |
JP2018523646A (ja) | 生理活性ポリペプチド結合体の製造方法 | |
KR20170100908A (ko) | 지속형 fgf21 수용체 아고니스트 결합체 및 지속형 인슐린 분비 펩타이드 결합체를 포함하는 대사증후군 치료용 조성물 | |
JP2023526550A (ja) | Glp-2の持続型結合体の液状製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210208 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220523 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220711 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220804 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7121024 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |