JP2020508063A - Csf1rベースのキメラタンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年2月27日出願の米国仮出願第62/463,997号の利益及び優先権を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は配列リストを含有する。配列リストは、「SHK−002PC_SequenceListing_ST25」というタイトルのASCIIテキストファイルとしてEFS−Webを介して電子的に送信された。配列リストは92,976バイトのサイズであり、2018年2月27日頃に作成された。配列リストは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、部分的には、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)の細胞外ドメインを含むキメラタンパク質、並びに癌及び/又は炎症性疾患のための免疫療法などの、疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
最近の臨床データは、例えば、ヤーボイYERVOY、キイトルーダ(KEYTRUDA)、及びオプジーボ(OPDIVO)の承認につながった臨床試験を含む、免疫共阻害分子を標的とする薬剤への印象的な患者の応答を実証した。これらの免疫療法は、チェックポイント阻害剤として集合的に特徴付けられ、不運にも、これらの治療法は、癌患者の約15〜30%に臨床的利益を提供するのみである。より広い癌患者の集団の臨床応答率を改善するための1つの有力なアプローチは、別の治療法とチェックポイント阻害剤療法を組み合わせることを含む。そのような組み合わせは、複数の個々の治療薬を使用して適用される場合に、臨床上の利益の向上につながり得るが、開発が厄介である。さらに、多くの免疫療法は、治療のための患者の治療ウィンドウを大幅に狭める重篤な副作用を併発する。
したがって、本発明は、部分的には、例えば、腫瘍微小環境において、複数の抑制メカニズムを克服すること、及び免疫抗腫瘍メカニズムを刺激することによる癌治療において使用される、組成物及び方法を提供する。同様に、組成物及び方法は、炎症性疾患の治療において使用される。例えば、本発明は、部分的には、CSF1/CSF1Rシグナル伝達を阻害することによる抑制性骨髄集団の二重標的化及びCD40/CD40Lシグナル伝達を刺激することによる抗原提示細胞の活性化を可能にする組成物及び方法を提供する。そのような同時におこるCSF1R遮断及びCD40アゴニズムは、とりわけ、免疫抑制細胞の全体的な減少及びより炎症性環境へのシフト及び増加された抗腫瘍効果を引き起こす。
本発明は、部分的には、CSF1Rリガンドに結合できるコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)の一部を含む第1ドメインを含む工学処理したキメラタンパク質の発見に基づいている。実施形態において、キメラタンパク質は、CD40L受容体に結合できるCD40リガンド(CD40L)の一部を含む第2ドメインをさらに含む。実施形態において、第1のドメイン及び第2のドメインはリンカーで連結される。実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、例えば、マクロファージ及び抗原提示細胞を活性化できる免疫刺激シグナルを提供し一方で、それ以外の場合はバランスを免疫抑制に向けてシフトさせることができる阻害シグナル(例えば、CSF1又はIL−34)に対する局所的なトラップを提供する。本発明の実施形態はそれにより、癌及び/又は炎症性疾患の効果的な治療を提供する。
実施形態において、本発明はドメイン、例えば、マクロファージコロニー刺激因子受容体(M−CSFR)及び分化のクラスター115(CD115)としても知られる免疫阻害受容体コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)の細胞外ドメインを含むように工学処理されたキメラタンパク質に関する。そのため、この開示を通して、CSF1R及びCD115は、単独で参照される場合及び/又はキメラタンパク質の文脈で参照される場合に同義であり、そのため、例えば、CSF1R−Fc−CD40Lは、CD115−Fc−CD40Lと同じキメラタンパク質である。CSF1Rは、コロニー刺激因子1(CSF1)の受容体として機能する1回膜貫通I型膜タンパク質である。CSF1Rはまた、IL−34の受容体であることが示されている。CSF1又はIL−34のいずれかへのCSF1Rの結合は、造血前駆細胞、特に、マクロファージ及び単球などの単核性食細胞の生存、増殖、及び分化において重要な役割を果たす。さらに、CSF1Rは、腫瘍微小環境内でCSF1又はIL−34のいずれかに結合することが示されている。これらのリガンドへの受容体の結合は、とりわけ、腫瘍関連マクロファージ(TAM)及び骨髄由来抑制細胞(MDSC)の誘導を通じて免疫抑制を誘導する。
実施形態において、本発明は、癌及び/又は腫瘍、例えば、癌及び/若しくは腫瘍の治療又は予防に関する。本明細書の他の場所に記載するように、癌の治療は、実施形態において、免疫阻害よりも免疫刺激を優先するように本発明のキメラタンパク質で免疫系を調節することを伴い得る。
実施形態において、本発明は、対象に追加の薬剤を投与することをさらに含むキメラタンパク質及び方法を提供する。実施形態において、本発明は、共投与及び/又は共製剤化に関する。本明細書に記載の組成物はいずれも、共製剤化及び/又は共投与され得る。
本明細書に記載のキメラタンパク質(及び/又は追加の薬剤)は、医薬として許容される塩を形成するために、無機酸若しくは有機酸と反応できる十分に基本的な官能基、又は無機塩基若しくは有機塩基と反応できるカルボキシシル基を保有できる。医薬として許容される酸添加塩は、当技術分野で周知の医薬として許容される酸から形成される。そのような塩は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるJournal of Pharmaceutical Science,66,2−19(1977)並びに医薬塩のハンドブック;性質、選択、及び使用(The Handbook of Pharmaceutical Salts;Properties,Selection,and Use)、P.H.Stahl及びC.G.Wermuth(編集),Verlag,Zurich(Switzerland)2002に列挙される医薬として許容される塩を含む。
本発明は、記載のキメラタンパク質(及び/又は追加の薬剤)を様々な製剤中に含む。本明細書に記載の任意のキメラタンパク質(及び/又は追加の薬剤)は、溶液、懸濁液、エマルション、液滴、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、徐放性製剤、坐剤、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、又は使用に適する任意の他の形態をとり得る。タンパク質配列をコードするDNA又はRNA構築物も使用され得る。一実施形態において、組成物は、カプセルの形態にある(例えば、米国特許第5、698、155号を参照されたい)。適切な医薬賦形剤の他の例は、参照により本明細書に組み込まれるレミントンの薬学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)1447−1676(Alfonso R.Gennaro編集,第19版、1995)に記載されている。
実施形態において、本発明は、本明細書に記載のキメラタンパク質をコードする核酸を含む発現ベクターを提供する。実施形態において、発現ベクターは、DNA又はRNAを含む。実施形態において、発現ベクターは、哺乳動物発現ベクターである。
実施形態において、対象及び/又は動物は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ウサギ、ヒツジ、又はサル、チンパンジー、若しくはヒヒなどの非ヒト霊長類である。実施形態において、対象及び/又は動物は、例えば、ゼブラフィッシュなどの非哺乳動物である。実施形態において、対象及び/又は動物は、蛍光タグ付き細胞(例えば、GFPで)を含み得る。実施形態において、対象及び/又は動物は、蛍光細胞を含むトランスジェニック動物である。
本発明は、本明細書に記載の任意の薬剤の投与を簡素化できるキットを提供する。本発明の例示的なキットは、本明細書に記載の任意の組成物を単位剤形で含む。一実施形態において、単位剤形は、殺菌できる予め充填された注射器などの容器であり、本明細書に記載の任意の薬剤及び医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はビヒクルを含有する。キットは、本明細書に記載の任意の薬剤の使用を説明するラベル又は印刷された説明書をさらに含んでよい。キットはまた、蓋スペキュラム、局所麻酔薬、及び投与場所のための洗浄剤を含み得る。キットはまた、本明細書に記載の1以上の追加の薬剤をさらに含んでよい。一実施形態において、キットは、本明細書に記載のものなどの、有効量の本発明の組成物及び有効量の別の組成物を含有する容器を含む。
実施例1:単量体CSF1R−Fc−CD40Lキメラタンパク質の予測される作用機序及びコンピュータ予測構造
図1Aは、CSF1R−Fc−CD40Lキメラタンパク質の期待される作用機序の概略図を示す。CSF1Rドメインは、CSF1及び/又はIL−34を結合して「シンク効果」を提供し、CSF1及び/又はIL−34が抗原提示細胞の表面でCSF1Rに結合するのを防ぎ、それにより免疫阻害シグナルを遮断する。同時に、キメラタンパク質のCD40Lドメインは、抗原提示細胞の表面上でCD40を結合し、それにより免疫活性化シグナルを提供する。これらの2つの事象の最終効果は、阻害シグナル(IL−34及び/又はCSF1を介する)を遮断すること及びCD40を介する活性化シグナルを提供することにより免疫応答を増加させる。
ヒトCSF1R−Fc−CD40L(本明細書ではCD115−Fc−CD40Lとも呼ばれる)キメラタンパク質を、詳細な説明で上に記載されるように、かつ内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第62/464,002号のように構築した。キメラタンパク質を、キメラタンパク質の各ドメインに対する、すなわち、抗CSF1R、抗Fc、及び抗CD40L抗体によるウェスタンブロット分析を行うことにより特徴付けた。
酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)アッセイを、hCSF1R−Fc−CD40L(本明細書ではCD115−Fc−CD40Lとも呼ばれる)の異なるドメインの、それらのそれぞれの結合パートナー(すなわち、CSF1、hIgG、又はCD40)に対する結合親和性を実証するために開発した。具体的には、キメラタンパク質のFc部分を、プレート結合ヒトIgGへ捕捉すること及びHRPコンジュゲート抗ヒトIgG抗体を介して検出することにより検出した(図3の左上四分円)。hCSF1R−Fc−CD40Lキメラタンパク質のCSF1Rドメインを、プレート結合組換えヒトCSF1タンパク質に捕捉すること及びHRPコンジュゲート抗ヒトIgG抗体を介して検出することにより検出した(図3の右上四分円)。キメラタンパク質のCD40Lドメインを、プレート結合組換えヒトCD40タンパク質に捕捉すること及びCD40L特異的抗体を介して検出することにより検出した(図3の左下四分円)。最後に、CSF1とCD40の両方への同時結合を、組換えCD40を用いてCSF1R−Fc−CD40Lを捕捉しかつ組換えCSF1を用いてCSF1R−Fc−CD40L(図3の右下部)を検出するデュアルELISAフォーマットを用いて実証した。
細胞結合アッセイを行って、哺乳動物細胞膜の表面上のそれらのそれぞれの結合パートナーに対するmCSF1R−Fc−CD40Lキメラタンパク質の異なるドメインの結合親和性を実証した。
hCSF1R−Fc−CD40Lキメラタンパク質の異なるドメインの結合親和性を、BioRad ProteOn XPR 360システムを用いる表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定した。具体的には、ヒトCSF1及びCD40に対するキメラタンパク質の親和性を決定し、組換え対照タンパク質と比較し、結果を以下の表に示す。
CSF1Rは、2つのリガンド:CSF1とIL−34の両方を結合することが報告されている。そのため、CSF1R−Fc−CD40LがCSF1とIL−34の両方に結合できることを実証することが望ましい。これを、バイオレイヤー表面干渉法(Octet)を用いて試験し、結果を図6に示した。CSF1R−Fc−CD40LのCSF1及びIL−34への結合は、区別がつかなかった。そのため、曲線は事実上互いの上で重なる。
マウスCSF1R−Fc−CD40L(本開示ではmCSF1R−Fc−CD40Lとも呼ばれる)キメラタンパク質を、詳細な説明で上に記載されるように、かつ内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第62/464,002号のように構築した。キメラタンパク質を、キメラタンパク質の各ドメインに対する、すなわち、α−CSF1R、α−Fc、及びα−CD40L抗体によるウェスタンブロット分析を行うことにより特徴付けた。
細胞結合アッセイを行って、哺乳動物細胞膜の表面上のそれらのそれぞれの結合パートナーに対するmCSF1R−Fc−CD40Lキメラタンパク質の異なるドメインの結合親和性を実証した。
ヒトCD40はホモ三量体受容体であり、活性化されると、NF−κΒとNIKの両方の活性化を伴うシグナル伝達カスケードの誘導をもたらす。図9は、ヒトCSF1R−Fc−CD40Lキメラタンパク質を用いるインビトロNF−κΒ/NIKシグナル伝達アッセイからの例示的なデータを示す。DiscoverX NIKシグナル伝達アッセイからのU2OS細胞を、市販の片側CD40L−Fc、片側CSF1R−Fc、又はCD40アゴニスト抗体、又はヒトCSF1R−Fc−CD40Lキメラタンパク質のいずれかの滴定と培養した。相対ルシフェラーゼ単位(RLU)は、示されたレジメンによる処理後に活性化されたNF−κΒ/NIKシグナル伝達の相対強度を示す。hCSF1R−Fc−CD40Lは、CD40L−Fcキメラタンパク質と同等の程度に、NF−κΒ及びNIKを介するシグナル伝達を強く活性化したことが示される。CD40アゴニスト抗体は、この抗体がCD40受容体の適切なクラスタリングを促進するためにFc受容体架橋を必要とするので、このアッセイではCD40活性化を刺激しなかった。
CSF1R(CD115とも呼ばれる)は、腫瘍微小環境内でのCSF1及び/又はIL−34への結合におけるその役割のために、緊急免疫チェックポイントとして特定されている。図1Aに示すように、これら2つのリガンドのいずれかへのCSF1Rの結合は、骨髄由来抑制細胞の誘導を含む様々なメカニズムを介して免疫抑制を刺激する。理論に縛られることなく、CSF1R−Fc−CD40Lキメラタンパク質は同時に、CSF1/IL−34のサイトカイントラップとして作用しかつCD40を介してマクロファージ及び抗原提示細胞を刺激し、それにより強力な抗腫瘍免疫を生じると考えられる。
mCSF1R−Fc−CD40Lキメラタンパク質のインビボ抗腫瘍活性を、CT26マウス大腸腫瘍モデルを用いて分析した。
免疫表現型検査もまた、腫瘍接種後13日目に脾細胞、リンパ節細胞及び腫瘍浸潤リンパ球を分析することによって行った。図12Aに示すように、mCD115−Fc−CD40Lキメラタンパク質で処置したマウスは、未処置マウスと比較してリンパ節又は腫瘍ではなく、脾臓においてCD4+T細胞とCD8+T細胞の両方の頻度の増加を示した。さらに、キメラタンパク質で処置したマウスは、脾臓及び腫瘍においてCD4+CD25+細胞の割合の減少を示し、キメラタンパク質が制御性T細胞を減少させることを示唆する(図12B)。特に、腫瘍内では全CD8+細胞の割合は顕著に増加しなかったにもかかわらず(図12A)、AH1腫瘍抗原に特異的なCD8+T細胞の割合の顕著な増加(四量体染色による)が、mCD115−Fc−CD40Lキメラタンパク質で処置したマウスにおいて検出され(図12C)、キメラタンパク質がCD8+T細胞による腫瘍認識を高めたことを示唆する。
インビボ研究もまた驚くべきことに、mCD115−Fc−CD40Lキメラタンパク質が高められた安全性プロファイルを示したことを実証した。具体的には、CD40アゴニスト抗体とCD40+CD115抗体の併用治療で処置したマウスは、実験の過程で著しい下痢及び体重減少を発症することが観察された。CD40アゴニスト抗体で処置したマウスにおいて、腸内炎症応答が開始され下痢及び体重減少をもたらし、それはその後CD115遮断との併用治療によって顕著に悪化した。抗体併用(CD115+CD40抗体)グループのマウスは、体重を25%超失い(図13B)、瀕死の外観を有し、場合によっては、この炎症応答は致死的であった(図13A参照)。これに対し、mCD115−Fc−CD40Lキメラタンパク質で処置したマウスは、健康的に見え、下痢又は体重減少の兆候は現れず、正常に行動した(図13A及び図13B)。
この実施例において、本発明のキメラタンパク質の機能性へのリンカー中のFcドメインの寄与をアッセイした。ここで、PD1−Fc−OX40LをFc含有キメラタンパク質のモデルとして用いた。そのため、以下に示すデータは、本発明のキメラタンパク質に関連する。
この実施例で、本発明の追加のキメラタンパク質を記載する。このような追加のキメラタンパク質を、CSF1R−Fc−CD40Lキメラタンパク質の作製方法と同様に、例えば、詳細な説明で上に記載されるように、かつ内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第62/464,002号のように作製した。
Claims (70)
- (a)CSF1Rリガンドを結合できるコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)の一部を含む第1ドメイン、
(b)CD40L受容体を結合できるCD40リガンド(CD40L)の一部を含む第2ドメイン、及び
(c)前記第1ドメインと前記第2ドメインを連結するリンカー
を含む異種キメラタンパク質。 - 前記第1ドメインが、前記CSF1Rの細胞外ドメインの実質的に全てを含みかつ前記第2ドメインが、前記CD40Lの細胞外ドメインの実質的に全てを含む、請求項1に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、免疫抑制シグナルを阻害できる、請求項1又は請求項2に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、
(a)前記CSF1Rの一部がそのリガンドに結合した時に免疫阻害シグナルを低減若しくは排除できかつ/又は
(b)前記CD40Lの一部がその受容体に結合した時に免疫刺激シグナルを増加若しくは活性化できる、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。 - 前記CSF1Rリガンドが、CSF1又はIL−34である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記CD40L受容体が、CD40である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、前記CSF1Rリガンド及び前記CD40L受容体を同時に結合でき、前記CSF1Rリガンドが、CSF1又はIL−34でありかつ前記CD40L受容体が、CD40である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、インビトロで組換えヒトCD40及びヒトCSF1を同時に結合できる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、必要に応じて血清中で、CSF1及び/又はIL−34を枯渇させる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、CD40アゴニスト抗体及び/又はCSF1R拮抗抗体と比較して高められた安全性プロファイル及び/又は低減された毒性プロファイルを示す、請求項1〜9のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、CD40アゴニスト抗体及び/又はCSF1R拮抗抗体と比較して増強された抗腫瘍効果を示す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、CD4+及び/又はCD8+T細胞のサブ集団の低下を増加させること又は防止することができる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、T細胞による腫瘍殺傷活性を増強できる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、持続的な免疫調節効果を提供できる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、抗原提示細胞の活性化を引き起こすことができる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、抗原を提示する抗原提示細胞の能力を増強できる、請求項1〜15のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、腫瘍を保護する細胞とは反対に腫瘍を死滅させることができる細胞に有利に免疫細胞の比をシフトさせる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記腫瘍を死滅させることができる細胞が、T細胞、細胞傷害性Tリンパ球、Tヘルパー細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、抗腫瘍マクロファージ(例えば、M1マクロファージ)、B細胞、及び樹状細胞から選択され、腫瘍を保護する細胞が、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)、制御性T細胞(Treg)、腫瘍関連好中球(TAN)、M2マクロファージ、及び腫瘍関連マクロファージ(TAM))から選択される、請求項17に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、抗腫瘍マクロファージ及び抗原提示細胞を刺激し、一方でCSF1及び/又はIL−34の阻害によるMDSCの誘導を回避する、請求項18に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、制御性T細胞に対するエフェクターT細胞の比を増加させる、請求項1〜19のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、免疫阻害シグナルの持続的なマスキング効果を提供する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、前記キメラタンパク質の血清t1/2と比較してより長いオンターゲット(例えば、腫瘍内)の半減期(t1/2)を提供する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、CSF1R及びCD40に対する抗体での治療と比較して毒性を低減する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記リンカーが、柔軟なアミノ酸配列、IgGヒンジ領域、又は抗体配列から選択されるポリペプチドである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記リンカーが、IgG4由来のヒンジ−CH2−CH3 Fcドメインを含む、請求項24に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記ヒンジ−CH2−CH3 Fcドメインが、ヒトIgG4由来である、請求項25に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、分泌可能で機能的な単一ポリペプチド鎖として哺乳動物宿主細胞により発現される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記CSF1Rの一部が、配列番号1又は配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記CD40Lの一部が、配列番号3又は配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記リンカーが、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記リンカーが、配列番号28〜74から独立して選択される、1以上の結合リンカーを含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記リンカーが、配列番号28〜74からそれぞれ独立して選択される2以上の結合リンカーを含み、1つの結合リンカーが、ヒンジ−CH2−CH3−Fc ドメインに対しN末端でありかつ別の結合リンカーが、ヒンジ−CH2−CH3−Fc ドメインに対しC末端である、請求項31に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、組換え融合タンパク質である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記キメラタンパク質が、細胞間で安定なシナプスを形成できる、請求項1〜33のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記細胞間で安定なシナプスが、腫瘍縮小に有利である空間的配向を提供する、請求項34に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記空間的配向が、腫瘍細胞を攻撃するようT細胞を位置づけかつ/又は本発明のキメラタンパク質によってマスクされるもの以外の負のシグナルを含む、負のシグナルの送達から腫瘍細胞を立体的に防ぐ、請求項34又は請求項35に記載の異種キメラタンパク質。
- そのそれぞれの結合パートナーへの細胞外ドメインのいずれか又は両方の結合が、受容体とそのリガンドの長い相互作用を提供する遅いオフ速度(Koff)で生じる、請求項1〜36のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記長い相互作用が、より長い正のシグナル効果を送達する、請求項37に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記より長い正のシグナル効果が、抗腫瘍効果のためにエフェクター細胞が十分に刺激されることを可能にする、請求項38に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記長い相互作用が、T細胞増殖を提供しかつ抗腫瘍攻撃を可能にする、請求項37〜39のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記長い相互作用が、刺激シグナルの放出を提供するのに十分なシグナル伝達を可能にする、請求項37〜40のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質。
- 前記刺激シグナルが、サイトカインである、請求項41に記載の異種キメラタンパク質。
- 請求項1〜42のいずれか一項に記載の異種キメラタンパク質をコードする核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項43に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1〜42のいずれか一項に記載の治療有効量の異種キメラタンパク質を含む、医薬組成物。
- 癌又は炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項45に記載の有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 患者の免疫応答を調節する方法であって、それを必要とする対象に請求項45に記載の有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記患者のT細胞が、活性化される、請求項46又は請求項47に記載の方法。
- 前記患者が、腫瘍を有しかつ1以上の腫瘍細胞が、免疫抑制シグナルを伝達することを防止される、請求項46又は請求項47に記載の方法。
- それを必要とする対象に有効量の医薬組成物を投与することを含む癌又は炎症性疾患を治療するための方法であって、前記医薬組成物が、
(a)CSF1Rリガンドを結合できるコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)の一部を含む第1ドメイン、
(b)CD40L受容体を結合できるCD−40リガンド(CD40L)の一部を含む第2ドメイン、及び
(c)前記第1のドメインと前記第2のドメインを連結するリンカー、
を含む異種キメラタンパク質を含む、方法。 - 前記対象のT細胞が、前記異種キメラタンパク質の第2のドメインにより結合される時に活性化されかつ、
(a)1以上の腫瘍細胞が前記異種キメラタンパク質の前記第1のドメインにより結合される時に免疫抑制シグナルを伝達することを防止され、
(b)前記対象の末梢血中の定量化可能なサイトカイン応答が達成され、かつ/又は
(c)腫瘍成長がCD40ブロッキング抗体、及び/若しくはCSF1若しくはIL−34ブロッキング抗体で治療された対象と比較してそれを必要とする対象において低下される、
請求項50に記載の方法。 - 前記方法が、CSF1Rシグナル伝達を阻害しかつ抑制性骨髄細胞集団を阻害する、請求項50又は請求項51に記載の方法。
- 前記方法が、CD40シグナル伝達を刺激しかつ抗原提示細胞を活性化する、請求項50〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、未治療の対象又はCD40/CD40L及びCSF1/CSF1Rの一方を標的とする対象と比較して腫瘍関連マクロファージ(TAM)の量又は活性を低下させる、請求項50〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、未治療の対象又はCD40/CD40L及びCSF1/CSF1Rの一方を標的とする対象と比較して腫瘍微小環境(TME)において腫瘍関連マクロファージ(TAM)の量又は活性を低下させる、請求項50〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、未治療の対象又はCD40/CD40L及びCSF1/CSF1Rの一方を標的とする対象と比較して制御性T細胞(Treg)の量又は活性を低下させる、請求項50〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、未治療の対象又はCD40/CD40L及びCSF1/CSF1Rの一方を標的とする対象と比較してIL−10及び/又はIL−4の量又は活性を低下させる、請求項50〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、未治療の対象又はCD40/CD40L及びCSF1/CSF1Rの一方を標的とする対象と比較して炎症促進性マクロファージ及び樹状細胞の成熟並びに分化を増加させる、請求項50〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、未治療の対象又はCD40/CD40L及びCSF1/CSF1Rの一方を標的とする対象と比較して前記対象の流入領域リンパ節においてエフェクターT細胞のプライミングを増加させる、請求項50〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、未治療の対象又はCD40/CD40L及びCSF1/CSF1Rの一方を標的とする対象と比較して免疫抑制細胞の全体的な減少及びより炎症性の腫瘍環境へのシフトを引き起こす、請求項50〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬としての使用のための請求項1〜42のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
- 癌の治療での使用のための請求項1〜42のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
- 炎症性疾患の治療での使用のための請求項1〜42のいずれか一項に記載のキメラタンパク質。
- 薬剤の製造における請求項1〜42のいずれか一項に記載のキメラタンパク質の使用。
- N末端−(a)−(b)−(c)−C末端の一般構造を含み、式中、
(a)が、配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも95%同一でありかつCSF1Rリガンドを結合できるCSF1Rの細胞外ドメインを含む第1のドメインであり、
(b)が、前記第1のドメイン及び前記第2のドメインを連結しかつヒトIgG4に由来するヒンジ−CH2−CH3 Fcドメインを含むリンカーであり、かつ必要に応じて配列番号28〜74からの結合リンカー配列であり、並びに
(c)が、配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも95%同一でありかつCD40L受容体を結合できるCD40リガンド(CD40L)の細胞外ドメインを含む第2のドメインである、
組換え融合タンパク質。 - 前記リンカーが、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である配列を含む、請求項65に記載の組換え融合タンパク質。
- 医薬としての使用のための、請求項65又は請求項66に記載の組換え融合タンパク質。
- 癌の治療での使用のための、請求項65〜67のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質。
- 炎症性疾患の治療での使用のための、請求項65〜68のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質。
- 薬剤の製造における請求項65〜69のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質の使用。
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