RU2019129835A - Химерные белки на основе csf1r - Google Patents

Химерные белки на основе csf1r Download PDF

Info

Publication number
RU2019129835A
RU2019129835A RU2019129835A RU2019129835A RU2019129835A RU 2019129835 A RU2019129835 A RU 2019129835A RU 2019129835 A RU2019129835 A RU 2019129835A RU 2019129835 A RU2019129835 A RU 2019129835A RU 2019129835 A RU2019129835 A RU 2019129835A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chimeric protein
cells
protein according
csf1r
heterologous chimeric
Prior art date
Application number
RU2019129835A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019129835A3 (ru
RU2792239C2 (ru
Inventor
Тейлор ШРЕЙБЕР
Джордж ФРОММ
СИЛЬВА Суреш ДЕ
Original Assignee
Шаттак Лабс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шаттак Лабс, Инк. filed Critical Шаттак Лабс, Инк.
Publication of RU2019129835A publication Critical patent/RU2019129835A/ru
Publication of RU2019129835A3 publication Critical patent/RU2019129835A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2792239C2 publication Critical patent/RU2792239C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/53—Colony-stimulating factor [CSF]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • C07K14/7153—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for colony-stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70575—NGF/TNF-superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Claims (86)

1. Гетерологичный химерный белок, содержащий:
(a) первый домен, содержащий фрагмент рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), способный связывать лиганд CSF1R;
(b) второй домен, содержащий фрагмент лиганда CD40 (CD40L), способный связывать рецептор CD40L; и
(c) линкер, соединяющий первый домен и второй домен.
2. Гетерологичный химерный белок по п.1, отличающийся тем, что первый домен по существу полностью содержит внеклеточный домен CSF1R, а второй домен по существу полностью содержит внеклеточный домен CD40L.
3. Гетерологичный химерный белок по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный химерный белок может ингибировать иммуносупрессивный сигнал.
4. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что указанный химерный белок способен:
(a) ослаблять или устранять иммуноингибиторный сигнал при связывании фрагмента CSF1R со своим лигандом и/или
(b) увеличивать или активировать иммуностимулирующий сигнал при связывании фрагмента CD40L со своим рецептором.
5. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что лиганд CSF1R представляет собой CSF1 или ИЛ-34.
6. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что рецептор CD40L представляет собой CD40.
7. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что указанный химерный белок способен одновременно связывать лиганд CSF1R и рецептор CD40L, причем лиганд CSF1R представляет собой CSF1 или ИЛ-34, а рецептор CD40L представляет собой CD40.
8. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что указанный химерный белок способен одновременно связывать рекомбинантный CD40 человека и CSF1 человека in vitro.
9. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что указанный химерный белок вызывает истощение CSF1 и/или ИЛ-34, необязательно в сыворотке.
10. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что указанный химерный белок демонстрирует расширенный профиль безопасности и/или сокращенный профиль токсичности по сравнению с агонистическими антителами к CD40 и/или антагонистическими антителами против CSF1R.
11. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что указанный химерный белок демонстрирует усиленное противоопухолевое действие по сравнению с агонистическими антителами к CD40 и/или антагонистическими антителами против CSF1R.
12. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что указанный химерный белок способен увеличивать или предотвращать снижение численности субпопуляции CD4+ и/или CD8+ Т-клеток.
13. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что указанный химерный белок способен усиливать активность Т-клеток по уничтожению опухоли.
14. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что указанный химерный белок способен обеспечивать долгосрочное иммуномодулирующее действие.
15. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что указанный химерный белок способен вызывать активацию антигенпрезентирующих клеток.
16. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что указанный химерный белок способен усиливать способность антигенпрезентирующих клеток презентировать антиген.
17. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что указанный химерный белок сдвигает соотношение иммунных клеток в пользу клеток, способных уничтожать опухоль и против клеток, защищающих опухоль.
18. Гетерологичный химерный белок по п.17, отличающийся тем, что клетка, способная уничтожать опухоль, выбрана из Т-клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-хелперных клеткок, естественных киллеров (NK-клеток), Т-клеток, обладающих свойствами естественных киллеров (NKT), противоопухолевых макрофагов (например, макрофагов M1), В-клеток и дендритных клеток, при этом клетка, защищающая опухоль, выбрана из супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC), регуляторных Т-клеток (Treg), опухоль-ассоциированных нейтрофилов (TAN), макрофагов М2 и опухоль-ассоциированных макрофагов (ТАМ).
19. Гетерологичный химерный белок по п.18, отличающийся тем, что указанный химерный белок стимулирует противоопухолевые макрофаги и антигенпрезентирующие клетки, избегая индукции MDSC за счет ингибирования CSF1 и/или ИЛ-34.
20. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-19, отличающийся тем, что указанный химерный белок увеличивает отношение эффекторных Т-клеток к регуляторным Т-клеткам.
21. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-20, отличающийся тем, что указанный химерный белок обеспечивает долгосрочный маскирующий эффект иммуноингибиторных сигналов.
22. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-21, отличающийся тем, что указанный химерный белок обеспечивает более длительное время полужизни
Figure 00000001
на мишени (например, внутри опухоли) по сравнению с
Figure 00000002
химерных белков в сыворотке.
23. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-22, отличающийся тем, что указанный химерный белок снижает токсичность по сравнению с лечением антителами против CSF1R и CD40.
24. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-23, отличающийся тем, что линкер представляет собой полипептид, выбранный из гибкой аминокислотной последовательности, шарнирной области IgG или последовательности антитела.
25. Гетерологичный химерный белок по п.24, отличающийся тем, что линкер содержит шарнир-СН2-СН3-Fc-домен, происходящий от IgG4.
26. Гетерологичный химерный белок по п.25, где шарнир-СН2-СН3-Fc-домен происходит от IgG4 человека.
27. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-26, отличающийся тем, что указанный химерный белок экспрессируется в клетке-хозяине млекопитающего в виде секретируемой и функциональной одиночной полипептидной цепи.
28. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-27, отличающийся тем, что фрагмент CSF1R по меньшей мере на 95% идентичен аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2.
29. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-28, отличающийся тем, что фрагмент CD40L по меньшей мере на 95% идентичен аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 4.
30. Химерный белок по любому из пп.1-29, отличающийся тем, что линкер содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26 или SEQ ID NO: 27.
31. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-30, отличающийся тем, что линкер содержит один или более соединяющих линкеров, независимо выбранных из SEQ ID NO: 28-74.
32. Гетерологичный химерный белок по п.31, отличающийся тем, что линкер содержит два или более соединяющих линкеров, каждый из которых независимо выбран из SEQ ID NO: 28-74; причем один соединяющий линкер является N-концевым относительно шарнир-СН2-CH3Fc-домена, а другой соединяющий линкер является С-концевым относительно шаринр-СН2-СН3-Fc-домена.
33. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-32, отличающийся тем, что указанный химерный белок представляет собой рекомбинантный гибридный белок.
34. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-33, отличающийся тем, что указанный химерный белок способен создавать стабильный синапс между клетками.
35. Гетерологичный химерный белок по п.34, отличающийся тем, что стабильный синапс между клетками обеспечивает пространственную ориентацию, благоприятствующую уменьшению опухоли.
36. Гетерологичный химерный белок по п.34 или 35, отличающийся тем, что пространственная ориентация приводит Т-клетки в положение для атаки опухолевых клеток и/или стерически предотвращает доставку опухолевыми клетками отрицательных сигналов, включая отрицательные сигналы помимо тех, которые маскирует химерный белок согласно настоящему изобретению.
37. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.1-36, отличающийся тем, что связывание одного из или обоих внеклеточных доменов с его соответствующим партнером по связыванию происходит с низкими скоростями диссоциации (Koff), что обеспечивает длительное взаимодействие рецептора и его лиганда.
38. Гетерологичный химерный белок по п.37, отличающийся тем, что длительное взаимодействие обеспечивает более длительный положительный сигнальный эффект.
39. Гетерологичный химерный белок по п.38, отличающийся тем, что более длительный положительный сигнальный эффект обеспечивает адекватную стимуляцию эффекторной клетки для противоопухолевого действия.
40. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.37-39, отличающийся тем, что длительное взаимодействие обеспечивает пролиферацию Т-клеток и позволяет выполнять противоопухолевую атаку.
41. Гетерологичный химерный белок по любому из пп.37-40, отличающийся тем, что длительное взаимодействие обеспечивает достаточную передачу сигнала для обеспечения высвобождения стимулирующих сигналов.
42. Гетерологичный химерный белок по п.41, отличающийся тем, что стимулирующий сигнал представляет собой цитокин.
43. Экспрессирующий вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую химерный белок по любому из пп.1-42.
44. Клетка-хозяин, содержащая экспрессирующий вектор по п.43.
45. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество гетерологичного химерного белка по любому из пп.1-42.
46. Способ лечения рака или воспалительного заболевания, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции по п.45 нуждающемуся в этом субъекту.
47. Способ модулирования иммунного ответа пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции по п.45 нуждающемуся в этом субъекту.
48. Способ по п.46 или 47, отличающийся тем, что Т-клетки пациента активируются.
49. Способ по п.46 или 47, отличающийся тем, что у пациента имеется опухоль и предотвращается передача иммуносупрессивного сигнала одной или более опухолевыми клетками.
50. Способ лечения рака или воспалительного заболевания, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции нуждающемуся в этом субъекту, причем фармацевтическая композиция содержит гетерологичный химерный белок, содержащий:
(a) первый домен, содержащий фрагмент рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), способный связывать лиганд CSF1R;
(b) второй домен, содержащий фрагмент лиганда CD40 (CD40L), способный связывать рецептор CD40L, и
(c) линкер, соединяющий первый домен и второй домен.
51. Способ по п.50, отличающийся тем, что Т-клетки субъекта активируются при связывании вторым доменом гетерологичного химерного белка, и:
(a) при связывании одной или более опухолевых клеток первым доменом гетерологичного химерного белка предотвращается передача ими иммуносупрессивного сигнала,
(b) достигается количественно измеримый цитокиновый ответ в периферической крови субъекта и/или
(c) снижается рост опухоли у нуждающегося в этом субъекта по сравнению с субъектом, получавшим лечение блокирующими антителами против CD40 и/или блокирующими антителами против CSF1 или ИЛ-34.
52. Способ по п.50 или 51, отличающийся тем, что указанный способ ингибирует сигнальный путь CSF1R и ингибирует популяции супрессивных миелоидных клеток..
53. Способ по любому из пп.50-52, отличающийся тем, что указанный способ стимулирует сигнальный путь CD40 и активирует антигенпрезентирующие клетки.
54. Способ по любому из пп.50-53, отличающийся тем, что указанный способ уменьшает количество или активность опухоль-ассоциированных макрофагов (ТАМ) по сравнению с субъектами, не получавшими лечения, или субъектами, подвергавшимися адресному воздействию на CD40/CD40L и CSF1/CSF1R.
55. Способ по любому из пп.50-54, отличающийся тем, что указанный способ уменьшает количество или активность опухоль-ассоциированных макрофагов (ТАМ) в микроокружении опухоли по сравнению с субъектами, не получавшими лечения, или субъектами, подвергавшимися адресному воздействию на CD40/CD40L и CSF1/CSF1R.
56. Способ по любому из пп.50-55, отличающийся тем, что указанный способ уменьшает количество или активность регуляторных Т-клеток (Treg) по сравнению с субъектами, не получавшими лечения, или субъектами, подвергавшимися адресному воздействию на CD40/CD40L и CSF1/CSF1R.
57. Способ по любому из пп.50-56, отличающийся тем, что указанный способ уменьшает количество или активность ИЛ-10 и/или ИЛ-4 по сравнению с субъектами, не получавшими лечения, или субъектами, подвергавшимися адресному воздействию на CD40/CD40L и CSF1/CSF1R.
58. Способ по любому из пп.50-57, отличающийся тем, что указанный способ усиливает созревание и дифференцировку провоспалительных макрофагов и дендритных клеток по сравнению с субъектами, не получавшими лечения, или субъектами, подвергавшимися адресному воздействию на CD40/CD40L и CSF1/CSF1R.
59. Способ по любому из пп.50-58, отличающийся тем, что указанный способ усиливает примирование эффекторных Т-клеток в дренирующих лимфатических узлах субъекта по сравнению с субъектами, не получавшими лечения, или субъектами, подвергавшимися адресному воздействию на CD40/CD40L и CSF1/CSF1R.
60. Способ по любому из пп.50-59, отличающийся тем, что указанный способ вызывает общее снижение количества иммуносупрессивных клеток и сдвиг в сторону более воспалительного окружения опухоли по сравнению с субъектами, не получавшими лечения, или субъектами, подвергавшимися адресному воздействию на CD40/CD40L и CSF1/CSF1R.
61. Химерный белок по любому из пп.1-42 для применения в качестве лекарственного средства.
62. Химерный белок по любому из пп.1-42 для применения при лечении рака.
63. Химерный белок по любому из пп.1-42 для применения при лечении воспалительного заболевания.
64. Применение химерного белка по любому из пп.1-42 при производстве лекарственного средства.
65. Рекомбинантный гибридный белок, содержащий общую структуру:
N-конец - (а) - (b) - (с) - С-конец,
где
(a) представляет собой первый домен, содержащий внеклеточный домен CSF1R, по меньшей мере на 95% идентичный аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2 и способный связывать лиганд CSF1R,
(b) представляет собой линкер, связывающий первый домен и второй домен и содержащий шарнир-СН2-СН3-Fc-домен, происходящие из IgG4 человека, и, необязательно, последовательность соединяющего линкера из SEQ ID 28-74, и
(c) представляет собой второй домен, содержащий внеклеточный домен лиганда CD40 (CD40L), по меньшей мере на 95% идентичный аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4 и способный связывать рецептор CD40L.
66. Рекомбинантный гибридный белок по п.65, отличающийся тем, что линкер содержит последовательность, по меньшей мере, на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26 или SEQ ID NO: 27.
67. Рекомбинантный гибридный белок по п.65 или 66 для применения в качестве лекарственного средства.
68. Рекомбинантный гибридный белок по любому из пп.65-67 для применения при лечении рака.
69. Рекомбинантный гибридный белок по любому из пп.65-68 для применения при лечении воспалительного заболевания.
70. Применение рекомбинантного гибридного белка по любому из пп.65-69 при производстве лекарственного средства.
RU2019129835A 2017-02-27 2018-02-27 Химерные белки на основе csf1r RU2792239C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762463997P 2017-02-27 2017-02-27
US62/463,997 2017-02-27
PCT/US2018/020039 WO2018157164A1 (en) 2017-02-27 2018-02-27 Csf1r-based chimeric proteins

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019129835A true RU2019129835A (ru) 2021-03-29
RU2019129835A3 RU2019129835A3 (ru) 2021-07-16
RU2792239C2 RU2792239C2 (ru) 2023-03-21

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
SA519402522B1 (ar) 2023-03-12
US20190169249A1 (en) 2019-06-06
EP3585409A4 (en) 2020-12-02
BR112019017713A2 (pt) 2020-04-07
SG11201906464UA (en) 2019-08-27
KR20190124247A (ko) 2019-11-04
JP7121029B2 (ja) 2022-08-17
IL268197A (en) 2019-09-26
CA3054132A1 (en) 2018-08-30
US20220144909A1 (en) 2022-05-12
WO2018157164A1 (en) 2018-08-30
US20190382466A1 (en) 2019-12-19
MX2019010173A (es) 2019-11-21
ZA201906235B (en) 2021-04-28
AU2018223822A1 (en) 2019-07-11
US10513548B2 (en) 2019-12-24
US20200123214A1 (en) 2020-04-23
PH12019501534A1 (en) 2019-09-09
JP2020508063A (ja) 2020-03-19
US11267856B2 (en) 2022-03-08
CN110381974A (zh) 2019-10-25
RU2019129835A3 (ru) 2021-07-16
JP2022159393A (ja) 2022-10-17
EP3585409A1 (en) 2020-01-01
US11267857B2 (en) 2022-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5798919B2 (ja) Ｐｄ−１アンタゴニストの組成物および使用方法
Jensen et al. Signaling through OX40 enhances antitumor immunity
CA2652599C (en) Cd40 agonist antibody/type1 interferon synergistic adjuvant combination, conjugates containing and use thereof as a therapeutic to enhance cellular immunity
AU2009288289B2 (en) PD-1 antagonists and methods of use thereof
JP2020508068A5 (ru)
US20230078665A1 (en) Cell compositions and methods for cancer therapy
JP2020508063A5 (ru)
CN101896191A (zh) 用于输送到xcr1阳性细胞中的系统及其用途
US9238067B2 (en) Methods of promoting immunity to an infectious agent by administering CD40 agonists and alpha-galactosyl ceramide
JP2022527643A (ja) がん治療のための免疫療法
KR102400253B1 (ko) Il-2 단백질 및 cd80 단백질을 포함하는 융합단백질 및 면역관문 억제제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물
JP7267014B2 (ja) 癌ワクチンにおける使用のためのｐｄｌ１ペプチド
JP2014027935A (ja) Ｃｄ４０アゴニスト抗体／ｉ型インターフェロン相乗性アジュバントの結合体、それを含む複合体、および細胞性免疫を強化する治療としてのその使用
Assudani et al. The role of CD4+ T cell help in cancer immunity and the formulation of novel cancer vaccines
RU2019129835A (ru) Химерные белки на основе csf1r
Danishmalik et al. Tumor regression is mediated via the induction of HER263-71-specific CD8+ CTL activity in a 4T1. 2/HER2 tumor model: no involvement of CD80 in tumor control
Melero et al. Co-stimulation agonists via CD137, OX40, GITR, and CD27 for immunotherapy of cancer
JP2020150950A (ja) 抗腫瘍剤及びその評価方法
Duhen et al. AGONISTIC ANTIBODIES IN CANCER IMMUNOTHERAPY
RU2019125682A (ru) Химерные белки на основе tigit и light
Fallatah Combination of immune stimulatory strategies to promote anti-tumour immunity
Shi Regulation of T cell response by a new member of the TNF receptor family
Yolcu et al. Targeting CD4+ CD2S+ FoxP3+ regulatory T-cells for the augmentation of cancer immunotherapy Rich-Henry Schabowsky1, 2, Shravan Madireddi1, 2, Rajesh Sharma1, 2
Mansoor et al. Genetically Modified T Cell Therapy Optimisation of the Chimeric T Cell Receptor for Cancer Therapy