JP2020507608A - 3’デアミノ−3’−(2”−ピロリン−1”−イル)−5−イミノ−13−デオキシアントラサイクリンおよび調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
2017年2月16日に出願された米国特許出願第15/434,617号の優先権を主張し、これによって、該米国特許出願の全内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、13−デオキシアントラサイクリンに関し、より詳細には3’−デアミノ−3’−(2”−ピロリン−1”−イル)−5−イミノ−13−デオキシアントラサイクリンおよびそれらを作製および使用するプロセスに関する。本開示はまた、2−ピロリノ−13−デオキシアントラサイクリンと13−デオキシアントラサイクリンの相乗的組合せにも関する。
アントラサイクリン抗生物質であるドキソルビシンは、最も広く使用され、非常に強力な抗がん剤の1つである。それは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、軟部組織および骨肉腫、乳癌、卵巣癌、移行細胞膀胱癌、甲状腺癌、胃癌、ホジキン病、悪性リンパ腫、および気管支癌の処置において有用である広域スペクトルの抗がん活性を有する(ドキソルビシン添付文書、Pfizer Inc.、New York、NY)。アントラサイクリン抗生物質の構造に固有の並外れた殺腫瘍性の潜在能力をさらに開拓するために、何千という合成誘導体が、様々な担持高分子に連結されたそれらの類似体を含めて記述されてきた。
本発明によれば、アントラサイクリンの良好な安全性プロファイルおよび広域スペクトルの特徴を保持しながら、広域スペクトルの抗がん効力を増大させる、2−ピロリノ部分を有するアントラサイクリン化合物が提供される。特に、本発明による化合物は、式X:
R1、R2、およびR3はそれぞれ個別に、HまたはOHであり、
R4は、H、OH、アルキル、およびO−アルキルからなる群から選択され、
R5は、OまたはNHであり、
R6は、2−ピロリノ−ダウノサミンまたは2−ピロリノ−エピダウノサミンである]
により表されるもの、それらの薬学的に許容される塩、それらの重水素化形態、それらのプロドラッグ、それらの異性体、それらの溶媒和物、およびそれらの混合物である。
第1の化合物が、式X:
R1、R2、およびR3はそれぞれ個別に、HまたはOHであり、
R4は、H、OH、アルキル、およびO−アルキルからなる群から選択され、
R5は、OまたはNHであり、
R6は、2−ピロリノ−ダウノサミンまたは2−ピロリノ−エピダウノサミンである]
を有する2−ピロリノ−13−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
第2の化合物が、式:
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、HおよびOHからなる群から選択され、
R4は、H、OH、アルキル、およびO−アルキルからなる群から選択され、
R5は、OおよびNHからなる群から選択され、
R6は、糖部分である]
を有する13−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
治療有効量の相乗的組合せ調製物が、細胞の増殖を抑制する、相乗的組合せ調製物にさらに関する。
以下の説明は、本開示のいくつかの実施形態を詳述するが、本開示は、他の実施形態が可能であり、様々な方式で実施可能であるので、その適用において、添付の実施例および実験に記載されている化合物の組成物および組合せの詳述に限定されるものではないことを理解すべきである。
を有する。より代表的な2−ピロリノ−13−デオキシアントラサイクリンは、2−ピロリノ−13−デオキシドキソルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシダウノルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシエピルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシカルミノマイシンおよび2−ピロリノ−13−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの5−イミノ類似体(R5=NH)である。
(a)カルボキサミド、−NHC(O)R
(b)カルバメート、−NHC(O)OR
(c)(アシルオキシ)アルキルカルバメート、NHC(O)OROC(O)R
(d)エナミン、−NHCR(=CHCO2R)または−NHCR(=CHCONR2)
(e)シッフ塩基、−N=CR2。
5−イミノ−13−デオキシドキソルビシンHCl塩(III、62.4mg、0.1104mmol)を、フラスコ中で10mlのジメチルホルムアミド(DMF)および90mlのジクロロメタンに溶解させた。フラスコを窒素でパージし、次いで10mlのジクロロメタン中の4−ヨードブチルアルデヒド(0.697g、3.535mmol、33当量)を滴下して加えた。次に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.152g、205μL、1.178mmol、11当量)を注射器によって添加し、反応フラスコを箔で包み、室温で1.25時間撹拌した。反応が完了した後、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定する場合には、メタノール中1%トリフルオロ酢酸(TFA)を20mL添加した。溶液を、回転蒸発によってその元の体積の1/4に濃縮した。エーテル/ヘキサン溶液(1:5、100ml)を添加すると、そのとき、濃紫色の沈澱物が形成された。固体を沈降させ、淡紫色の母液をカニューレによってデカンテーションした。残っている固体を、追加の体積のエーテル/ヘキサン(1:5)で洗浄し、次いでアルミニウム箔で包んだフラスコ中、高真空下にて終夜乾燥した。2−ピロリノ−5−イミノ−13−デオキシドキソルビシンIVは紫色の粉末として、収量61.0mg(0.0878mmol、79.5%)であり、HPLCで測定して、純度92%であった。
レサズリン蛍光アッセイを使用して、2−ピロリノ−5−イミノ−13−デオキシドキソルビシンIV、5−イミノ−13−デオキシドキソルビシンIII、およびドキソルビシンIのいくつかのがん細胞系に対する増殖阻害効力を評価した。増殖阻害効力は、細胞増殖を50%阻害するのに要した化合物の阻害濃度(IC50)として測定した。がん細胞を、適切な培地の96ウェルプレートに播種し(0.5〜1×104細胞/ウェル)、薬物と共に48時間インキュベートし、次いで非蛍光青色色素レサズリンで24時間処理した(最終濃度、0.01%)。BioTek SynergyHTマルチウェルプレート蛍光計を使用して、蛍光(Ex560nm/Em590nm)を記録した。健全な細胞は、レサズリンを蛍光淡紅色色素レゾルフィンに代謝する。したがって、蛍光は細胞生存率の代わりを務め、細胞傷害性剤の細胞培養に対する効果を決定するのに使用される。5つのヒトがん細胞系および1つのヒト正常細胞系における細胞傷害活性アッセイの結果を表1に要約する。2−ピロリノ−5−イミノ−13−デオキシドキソルビシンIVは、すべてのがん細胞に対して親化合物5−イミノ−13−デオキシドキソルビシンIIIより有意に強力であり、IC50値が、5−イミノ−13−デオキシドキソルビシンIIIのIC50値の27分の1から13分の1であった。2−ピロリノ−5−イミノ−13−デオキシドキソルビシンIVの活性は、ドキソルビシンIの活性より高く、IC50値が、平均するとドキソルビシンIのIC50値より低かった。
肉腫の原発腫瘍増殖モデルに対するin vivo薬物活性を評定するために、ルシフェラーゼを発現するように設計された市販のヒトHT1080線維肉腫細胞(HT1080−luc;PerkinElmer)を使用して、実験を実施した。化合物IIIおよび化合物IVのHT1080−lucに対する阻害効力を、実施例2に記載されている方法によってin vitroで測定した。IC50±SEM(μM)は、化合物IVの場合、3.51±1.79であり、化合物IIIの場合、10.0±6.1であった。HT1080−luc腫瘍は、6週齢の雌性SCIDマウス(Harlan)において、各側腹部への1×106個の細胞の同所性皮下注射によって開始された。腫瘍を6日間樹立させた後、マウスを3つの処置群のうちの1つにランダム化し、1週間当たり3回、緩衝生理食塩水(PBS)中の2.4mg/kgの化合物IVまたは化合物III、またはビヒクル(PBS)を腹腔内注射することによって処置した。結果を表3に示す。in vivo生物発光画像処理の結果に基づいて、化合物IVで処置されたマウスにおける腫瘍進行は、20日目に、PBSのみの処置を受けたマウスにおける腫瘍進行に対して、統計的に有意に低減した。化合物IIIでは、腫瘍進行は有意に低減しなかった。20日目に、腫瘍重量は、化合物IVの場合、53%低減したが、同じ所与の用量の化合物IIIの場合には36%低減したのみであった。これらの結果は、化合物IIIと比べて、所与の用量における化合物IVの効能の増加を示し、上に示されたin vitroの結果と一致している。化合物IVは、マウスによって良好な忍容性が認められ、死亡、ならびに下垂、脊椎前彎、嗜眠、および体重減少などの毒性の明瞭な徴候がなかった。これは、その有効用量範囲において致死性を示すことがある2−ピロリノドキソルビシンとは対照的である。
線維肉腫細胞系HT1080を使用して、実施例2に記載されているように化合物IVおよび化合物IIIのIC50およびIC10(細胞増殖を10%阻害するのに要する化合物の阻害濃度)を測定した。IC50濃度は、化合物の治療量を表す。IC10は、化合物の非治療的無効量を表す。細胞を継代培養し、96ウェルプレートに5,000細胞/ウェルで播種し、プレートを24時間インキュベートした。インキュベートした後、培地を変え、48時間インキュベートした後、化合物IVおよび化合物IIIのIC50およびIC10を測定した。次いで、IC10濃度の化合物IIIの存在下での化合物IVのIC50およびIC10濃度の化合物IVの存在下での化合物IIIのIC50を、48時間インキュベートした後に測定した。インキュベートした後、20μMの1×PBS中0.1%AlamarBlueを各ウェルに添加した。次いで、プレートを最終の24時間インキュベートした。プレートを、マイクロプレートリーダーにて485/528のex/emで読み取った。
実施形態A. 式:
R1、R2、およびR3はそれぞれ個別に、HまたはOHであり、
R4は、H、OH、アルキル、およびO−アルキルからなる群から選択され、
R5は、OまたはNHであり、
R6は、2−ピロリノ−ダウノサミンまたは2−ピロリノ−エピダウノサミンである]
により表される化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物。
実施形態B. 前記化合物が、2−ピロリノ−13−デオキシドキソルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシダウノルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシエピルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシカルミノマイシンおよび2−ピロリノ−13−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの5−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体である、実施形態Aの化合物。
実施形態C. 実施形態AまたはBの化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
実施形態D. 細胞の増殖を抑制する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式:
R1、R2、およびR3はそれぞれ個別に、HまたはOHであり、
R4は、H、OH、アルキル、およびO−アルキルからなる群から選択され、
R5は、OまたはNHであり、
R6は、2−ピロリノ−ダウノサミンまたは2−ピロリノ−エピダウノサミンである]
を有する2−ピロリノ−13−デオキシアントラサイクリンを含む化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。
実施形態E. 前記化合物が、2−ピロリノ−13−デオキシドキソルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシダウノルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシエピルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシカルミノマイシンおよび2−ピロリノ−13−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの5−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体である、実施形態Dの方法。
実施形態F. 第1の化合物と第2の化合物とを含む治療有効量の相乗的組合せ調製物であって、第1の化合物が、式:
R1、R2、およびR3はそれぞれ個別に、HまたはOHであり、
R4は、H、OH、アルキル、およびO−アルキルからなる群から選択され、
R5は、OまたはNHであり、
R6は、2−ピロリノ−ダウノサミンまたは2−ピロリノ−エピダウノサミンである]
を有する2−ピロリノ−13−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
第2の化合物が、式:
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、HおよびOHからなる群から選択され、
R4は、H、OH、アルキル、およびO−アルキルからなる群から選択され、
R5は、OおよびNHからなる群から選択され、
R6は、糖部分である]
を有する13−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
前記治療有効量が、細胞の増殖を抑制する、相乗的組合せ調製物。
実施形態G. 前記第1の化合物が、2−ピロリノ−13−デオキシドキソルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシダウノルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシエピルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシカルミノマイシンおよび2−ピロリノ−13−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの5−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体であり、前記第2の化合物が、13−デオキシドキソルビシン、13−デオキシダウノルビシン、13−デオキシエピルビシン、13−デオキシカルミノマイシン、13−デオキシイダルビシン、13−デオキシアナマイシンおよび13−デオキシアムルビシン、ならびにそれらの5−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体である、実施形態Fの相乗的組合せ調製物。
実施形態H. 実施形態FまたはGの相乗的組合せ調製物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
実施形態I. 細胞の増殖を第1の化合物と第2の化合物の相乗的組合せ調製物で抑制する方法であって、前記方法は、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の前記相乗的組合せ調製物を投与するステップを含み、前記第1の化合物が、式:
R1、R2、およびR3はそれぞれ個別に、HまたはOHであり、
R4は、H、OH、アルキル、およびO−アルキルからなる群から選択され、
R5は、OまたはNHであり、
R6は、2−ピロリノ−ダウノサミンまたは2−ピロリノ−エピダウノサミンである]
を有する2−ピロリノ−13−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
前記第2の化合物が、式:
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、HおよびOHからなる群から選択され、
R4は、H、OH、アルキル、およびO−アルキルからなる群から選択され、
R5は、OおよびNHからなる群から選択され、
R6は、糖部分である]
を有する13−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
前記治療有効量が、細胞の増殖を抑制する、方法。
実施形態J. 前記第1の化合物が、2−ピロリノ−13−デオキシドキソルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシダウノルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシエピルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシカルミノマイシンおよび2−ピロリノ−13−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの5−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体であり、第2の化合物が、13−デオキシドキソルビシン、13−デオキシダウノルビシン、13−デオキシエピルビシン、13−デオキシカルミノマイシン、13−デオキシイダルビシン、13−デオキシアナマイシンおよび13−デオキシアムルビシン、ならびにそれらの5−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体である、実施形態Iの方法。
実施形態K. 前記第2の化合物が、その治療有効量より少ない量で存在する、実施形態FまたはGの相乗的組合せ調製物。
実施形態L. 第2の化合物対第1の成分の重量比が、約0.005〜約0.10:1である、実施形態Kの相乗的組合せ調製物。
実施形態M. 第2の化合物対第1の成分の重量比が、約0.01〜約0.10:1である、実施形態Kの相乗的組合せ調製物。
実施形態N. 前記第1の化合物が、その治療有効量より少ない量で存在する、実施形態FまたはGの相乗的組合せ調製物。
実施形態O. 第1の化合物対第2の成分の重量比が、約0.005〜約0.10:1である、実施形態Nの相乗的組合せ調製物。
実施形態P. 第1の化合物対第2の成分の重量比が、約0.01〜約0.10:1である、実施形態Nの相乗的組合せ調製物。
実施形態Q. 前記第2の化合物が、その治療有効量より少ない量で投与される、実施形態IまたはJの方法。
実施形態R. 第2の化合物対第1の成分の重量比が、約0.005〜約0.10:1である、実施形態Qの方法。
実施形態S. 第2の化合物対第1の成分の重量比が、約0.01〜約0.10:1である、実施形態Qの方法。
実施形態T. 前記第2の化合物が、その治療有効量より少ない量で投与される、実施形態IまたはJの方法。
実施形態U. 第1の化合物対第2の成分の重量比が、約0.005〜約0.10:1である、実施形態Tの方法。
実施形態V. 第1の化合物対第2の成分の重量比が、約0.01〜約0.10:1である、実施形態Qの方法。
Claims (20)
- 前記化合物が、2−ピロリノ−13−デオキシドキソルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシダウノルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシエピルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシカルミノマイシンおよび2−ピロリノ−13−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの5−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項2に記載の化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 細胞の増殖を抑制する方法であって、前記方法は、それを必要とする哺乳動物に、2−ピロリノ−13−デオキシアントラサイクリン、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物の治療有効量を投与するステップを含み、前記2−ピロリノ−13−デオキシアントラサイクリンは、式:
R1、R2、およびR3はそれぞれ個別に、HまたはOHであり、
R4は、H、OH、アルキル、およびO−アルキルからなる群から選択され、
R5は、OまたはNHであり、
R6は、2−ピロリノ−ダウノサミンまたは2−ピロリノ−エピダウノサミンである、
方法。 - 前記化合物が、2−ピロリノ−13−デオキシドキソルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシダウノルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシエピルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシカルミノマイシンおよび2−ピロリノ−13−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの5−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体である、請求項5に記載の方法。
- 第1の化合物と第2の化合物とを含む治療有効量の相乗的組合せ調製物であって、前記第1の化合物が、式:
R1、R2、およびR3はそれぞれ個別に、HまたはOHであり、
R4は、H、OH、アルキル、およびO−アルキルからなる群から選択され、
R5は、OまたはNHであり、
R6は、2−ピロリノ−ダウノサミンまたは2−ピロリノ−エピダウノサミンである、
2−ピロリノ−13−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
前記第2の化合物が、式:
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、HおよびOHからなる群から選択され、
R4は、H、OH、アルキル、およびO−アルキルからなる群から選択され、
R5は、OおよびNHからなる群から選択され、
R6は、糖部分である、
13−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
前記治療有効量が、細胞の増殖を抑制する、相乗的組合せ調製物。 - 前記第1の化合物が、2−ピロリノ−13−デオキシドキソルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシダウノルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシエピルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシカルミノマイシン、および2−ピロリノ−13−デオキシイダルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物およびその混合物、ならびにそれらの5−イミノ類似体であり、前記第2の化合物が、13−デオキシドキソルビシン、13−デオキシダウノルビシン、13−デオキシエピルビシン、13−デオキシカルミノマイシン、13−デオキシイダルビシン、13−デオキシアナマイシンおよび13−デオキシアムルビシン、ならびにそれらの5−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物である、請求項7に記載の相乗的組合せ調製物。
- 請求項7に記載の相乗的組合せ調製物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項8に記載の相乗的組合せ調製物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 細胞の増殖を第1の化合物と第2の化合物の相乗的組合せ調製物で抑制する方法であって、前記方法は、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の前記相乗的組合せ調製物を投与するステップを含み、前記第1の化合物が、式:
R1、R2、およびR3はそれぞれ個別に、HまたはOHであり、
R4は、H、OH、アルキル、およびO−アルキルからなる群から選択され、
R5は、OまたはNHであり、
R6は、2−ピロリノ−ダウノサミンまたは2−ピロリノ−エピダウノサミンである、
2−ピロリノ−13−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
前記第2の化合物が、式:
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、HおよびOHからなる群から選択され、
R4は、H、OH、アルキル、およびO−アルキルからなる群から選択され、
R5は、OおよびNHからなる群から選択され、
R6は、糖部分である、
13−デオキシアントラサイクリン、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、
前記治療有効量が、前記細胞の増殖を抑制する、方法。 - 前記第1の化合物が、2−ピロリノ−13−デオキシドキソルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシダウノルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシエピルビシン、2−ピロリノ−13−デオキシカルミノマイシンおよび2−ピロリノ−13−デオキシイダルビシン、ならびにそれらの5−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物であり、前記第2の化合物が、13−デオキシドキソルビシン、13−デオキシダウノルビシン、13−デオキシエピルビシン、13−デオキシカルミノマイシン、13−デオキシイダルビシン、13−デオキシアナマイシンおよび13−デオキシアムルビシン、ならびにそれらの5−イミノ類似体からなる群から選択されるアントラサイクリンの誘導体、その薬学的に許容される塩、その重水素化形態、そのプロドラッグ、その異性体、その溶媒和物、およびその混合物である、請求項11に記載の方法。
- 前記第2の化合物が、その治療有効量より少ない量で存在する、請求項7に記載の相乗的組合せ調製物。
- 前記第2の化合物対前記第1の成分の重量比が、約0.005〜約0.10:1である、請求項13に記載の相乗的組合せ調製物。
- 前記第1の化合物が、その治療有効量より少ない量で存在する、請求項7に記載の相乗的組合せ調製物。
- 前記第1の化合物対前記第2の成分の重量比が、約0.005〜約0.10:1である、請求項15に記載の相乗的組合せ調製物。
- 前記第2の化合物が、その治療有効量より少ない量で投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記第2の化合物対前記第1の成分の重量比が、約0.005〜約0.10:1である、請求項17に記載の方法。
- 前記第2の化合物が、その治療有効量より少ない量で投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記第1の化合物対前記第2の成分の重量比が、約0.005〜約0.10:1である、請求項19に記載の方法。
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