JP2020505465A - Lightに結合する抗原結合分子 - Google Patents
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Abstract
Description
いくつかのTNFリガンド−受容体結晶構造において見られる保存に基づき、膜LIGHTの立体構造は、HVEMに結合し、シグナル伝達を活性化するために(隣接する細胞膜おいて)トランスでなければならない。BTLAは、フローサイトメトリーに基づくFRETシステムによって明らかにされるように生存細胞の膜においてダイマーを形成する。BTLAのダイマー構造は、HVEMを凝集させるメカニズムを示し、このメカニズムは、BTLAが膜タンパク質またはIgGのFcを有する可溶性ダイマー融合タンパク質として操作されたもののいずれかとしてHVEMの活性化を誘導することを示す実験において確認された(“TNF SUPERFAMILY NETWORKS:Bidirectional and Interference Pathways of the Herpesvirus Entry Mediator(TNFSF14)”,Ware CF and Sedy J Curr Opin Immunol.2011,23:627−631)。
T細胞におけるHVEMおよびBTLAの共発現は、HVEMに接触してこれを活性化するLIGHTおよび他のリガンドの能力に干渉する固有のメカニズムを作成する(“T cell intrinsic heterodimeric complexes between HVEM and BTLA determine receptivity to the surrounding microenvironment”,Cheung TC et al.J Immunol.2009;183:7286−7296)。以前の研究は主として、LIGHTの可溶性形態の挙動がその膜結合形態を表すと仮定していた。この仮定は、実際には、上皮細胞において可溶性LIGHTがLTβRまたはHVEMを活性化する場合である。しかしながら、可溶性および膜LIGHTの間の区別は、上皮細胞とは対照的に、HVEMをその阻害受容体BTLAと共発現する、T細胞の研究において出現した。ヒト血液およびナイーブマウス脾臓に由来するT細胞は、HVEMおよびBTLAを構成的に共発現する。HVEMおよびBTLAは、一方の遺伝子が遺伝的に欠損したマウスにおいて示されるように、互いとは無関係に発現する。共にHVEM−BTLAシス複合体は、安定であり、細胞表面で発現するが、シグナル伝達活性はHVEMと関連していない。シス複合体の形成は、BTLAの細胞外ドメインに結合するHVEMおよびトランスにおいてHVEMに結合するBTLAに影響を及ぼす突然変異のみを必要とし、またシスにおける結合に影響し、HVEM−BTLAシス複合体がトランスと同じ結合部位を占めることを示す。実際には、HVEMおよびBTLAを共発現する細胞は、HVEMまたはBTLA−Fcを結合することができず、これは、T細胞の細胞表面上でHVEMおよびBTLAを1:1の比でシス複合体における分子の>85%で定量化する方法を提供した。重要なことに、可溶性LIGHTまたはLTαの添加は、NFκBの誘導によって検出されるように、HVEMを活性化することができなかったが、LIGHTの結合は、予想されるように、HVEMを単独で発現する細胞において検出可能であり、これらのリガンドは完全に機能的であった。可溶性または膜位置のいずれかにおけるBTLAまたはCD160はまた、シス複合体を発現する細胞においてHVEMを活性化することができなかった。よって、BTLAは、HVEMと共発現する場合、阻害剤として機能する(“TNF SUPERFAMILY NETWORKS:Bidirectional and Interference Pathways of the Herpesvirus Entry Mediator(TNFSF14)”,Ware CF and Sedy J Curr Opin Immunol.2011,23:627−631)。
本発明の抗原結合分子は、抗体の断片、特に抗体の抗原結合断片であり得る。抗原結合断片は、1つ以上の抗原結合領域を含む。完全抗体の断片が結合抗原の機能を行うことができることが示されている。結合断片の例は、(i)VL、VH、CL、およびCH1ドメインからなるFab断片、(ii)VHおよびCH1ドメインからなるFd断片、(iii)単一抗体のVLおよびVHドメインからなるFv断片、(iv)VHドメインからなるdAb断片(Ward,E.S.et al.,Nature 341:544−546(1989))、(v)単離CDR領域、(vi)F(ab’)2断片、2つの結合Fab断片を含む二価断片、(vii)2つのドメインが会合して抗原結合部位を形成することを可能にするペプチドリンカーによってVHドメインおよびVLドメインが結合した、単鎖Fv分子(scFv)(Bird et al.,Science 242:423−426(1988)、Huston et al.,PNAS USA 85:5879−5883(1988))、(viii)二重特異性単鎖Fvダイマー(PCT/US92/09965)、ならびに(ix)「ダイアボディ」、遺伝子融合によって構成された多価または多重特異性断片(WO94/13804、P.Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444−6448(1993))である。典型的には、断片は、Fab、F(ab’)2、またはFv断片もしくはscFv断片である。
当該技術分野において知られる「同一性」とは、配列を比較することによって決定される、2つ以上のポリペプチド配列または2つ以上のポリヌクレオチド配列間の関係である。当該技術分野では、同一性はまた、そのような配列のストリング間の一致によって決定されるように、場合によって、ポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列間の配列関連性の程度を意味する。2つのポリペプチドまたは2つのポリヌクレオチド配列間の同一性を測定するための多数の方法が存在するが、同一性を決定するために一般的に利用される方法は、コンピュータプログラムにおいて体系化される。2つの配列間の同一性を決定するための好ましいコンピュータプログラムは、これらに限定されないが、GCGプログラムパッケージ(Devereux,et al.,Nucleic Acids Research,12,387(1984))、BLASTP、BLASTN、およびFASTA(Atschul et al.,J.Molec.Biol.215,403(1990))を含む。
本発明はまた、以下に言及されるペプチド配列のバリアントに及ぶ。本明細書で使用されるとき、「バリアント」という用語は、類似のアミノ酸配列を有するタンパク質および/または同じ機能を保持するタンパク質に関する。例えば、「バリアント」という用語は、1つ以上のアミノ酸付加、欠失、置換などを含むタンパク質またはポリペプチドを包含する。本発明のバリアントの例は、1つ以上のアミノ酸の1つ以上の他のアミノ酸での置換を除いて、以下に定義されるペプチドを含むタンパク質である。当業者は、様々なアミノ酸が類似の特性を有することを認識している。物質の1つ以上のそのようなアミノ酸は、多くの場合、その物質の所望の活性を除外することなく、1つ以上の他のそのようなアミノ酸によって置換することができる。
3B04
一実施形態では、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号8)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号4)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。一実施形態では、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号8)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号4)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号48)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号44)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。一実施形態では、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号48)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号44)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、アミノ酸配列SRGEYGNYDAMDY(配列番号88)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QQSNEDPLT(配列番号84)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。一実施形態では、アミノ酸配列SRGEYGNYDAMDY(配列番号88)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QQSNEDPLT(配列番号15)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号96)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号92)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。一実施形態では、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号96)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号92)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号104)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号100)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。一実施形態では、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号104)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号100)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、アミノ酸配列GTGDGFAY(配列番号112)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QQNNEDPYT(配列番号108)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。一実施形態では、アミノ酸配列GTGDGFAY(配列番号112)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QQNNEDPYT(配列番号108)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、アミノ酸配列SRGEYGNYDAMDY配列(配列番号120)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QQSNEDPYT(配列番号116)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。一実施形態では、アミノ酸配列SRGEYGNYDAMDY配列(配列番号120)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QQSNEDPYT(配列番号116)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。一実施形態では、重鎖可変領域は、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、および/または軽鎖可変領域は、アミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。一実施形態では、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/またはアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、例えば、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
3B04
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号6)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号7)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号8)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号2)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号3)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号4)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号6)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号7)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号8)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号2)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号3)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号4)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号6)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号7)を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号8)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号2)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号3)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号4)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号46)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号47)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号48)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号42)を含むVLCDR1に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号43)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号44)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号46)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号47)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号48)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号42)を含むVLCDR1に対して少なくとも90%の同一性、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号43)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号44)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号46)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号47)を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号48)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号42)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号43)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号44)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYAIH(配列番号86)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列VISTYYGDASYNQKFKG(配列番号87)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、アミノ酸SRGEYGNYDAMDY配列(配列番号88)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号82)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列AASNLES(配列番号83)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQSNEDPLT(配列番号84)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYAIH(配列番号86)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列VISTYYGDASYNQKFKG(配列番号87)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、アミノ酸SRGEYGNYDAMDY配列(配列番号88)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号82)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列AASNLES(配列番号83)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQSNEDPLT(配列番号84)に対して少なくとも790%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYAIH(配列番号86)を含むVHCDR1、アミノ酸配列VISTYYGDASYNQKFKG(配列番号87)を含むVHCDR2、アミノ酸SRGEYGNYDAMDY(配列番号88)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号82)を含むVLCDR1、アミノ酸配列AASNLES(配列番号83)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQSNEDPLT(配列番号84)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号94)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号95)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号96)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列SASSSVSYMY(配列番号90)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列DTSNLAS(配列番号91)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号92)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号94)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号95)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号96)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列SASSSVSYMY(配列番号90)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列DTSNLAS(配列番号91)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号92)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号94)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号95)を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号96)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列SASSSVSYMY(配列番号90)を含むVLCDR1、アミノ酸配列DTSNLAS(配列番号91)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号92)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号102)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号103)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号104)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列SASSSVSYMY(配列番号98)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列DTSNLAS(配列番号99)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号100)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号102)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号103)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号104)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列SASSSVSYMY(配列番号98)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列DTSNLAS(配列番号99)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号100)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号102)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号103)を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号104)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列SASSSVSYMY(配列番号98)を含むVLCDR1、アミノ酸配列DTSNLAS(配列番号99)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号100)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYYMY(配列番号110)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列AIGDGGIYTYYADTVKG(配列番号111)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、アミノ酸配列GTGDGFAY(配列番号112)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASESVDSYGNSFMH(配列番号106)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列LASNLES(配列番号107)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQNNEDPYT(配列番号108)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYYMY(配列番号110)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列AIGDGGIYTYYADTVKG(配列番号111)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、アミノ酸配列GTGDGFAY(配列番号112)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASESVDSYGNSFMH(配列番号106)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列LASNLES(配列番号107)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQNNEDPYT(配列番号108)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYYMY(配列番号110)を含むVHCDR1、アミノ酸配列AIGDGGIYTYYADTVKG(配列番号111)を含むVHCDR2、アミノ酸配列GTGDGFAY(配列番号112)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASESVDSYGNSFMH(配列番号106)を含むVLCDR1、アミノ酸配列LASNLES(配列番号107)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQNNEDPYT(配列番号108)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYAIH(配列番号118)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列VISTYYGDASYNQKFKG(配列番号119)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、アミノ酸配列SRGEYGNYDAMDY(配列番号120)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASESVDSYGNSFMH(配列番号114)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列RASNLES(配列番号115)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQSNEDPYT(配列番号116)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYAIH(配列番号118)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列VISTYYGDASYNQKFKG(配列番号119)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、アミノ酸配列SRGEYGNYDAMDY(配列番号120)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASESVDSYGNSFMH(配列番号114)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列RASNLES(配列番号115)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQSNEDPYT(配列番号116)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYAIH(配列番号118)を含むVHCDR1、アミノ酸配列VISTYYGDASYNQKFKG(配列番号119)を含むVHCDR2、アミノ酸配列SRGEYGNYDAMDY(配列番号120)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASESVDSYGNSFMH(配列番号114)を含むVLCDR1、アミノ酸配列RASNLES(配列番号115)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQSNEDPYT(配列番号116)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)に対して少なくとも90%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)を含むVHCDR2、およびVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)を含むVHCDR2、およびVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、
アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)に対して少なくとも90%の同一性を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)に対して少なくとも90%の同一性を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに/または
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体、その断片またはバリアントが提供される。
一実施形態では、本発明は、配列番号5、配列番号13、配列番号21、配列番号29、配列番号37、配列番号45、配列番号53、配列番号61、配列番号69、配列番号77、配列番号85、配列番号93、配列番号101、配列番号109、配列番号117からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有する重鎖可変領域、ならびに/または配列番号1、配列番号9、配列番号17、配列番号25、配列番号33、配列番号41、配列番号49、配列番号57、配列番号65、配列番号73、配列番号81、配列番号89、配列番号97、配列番号105、配列番号113からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有する軽鎖可変領域を含む、抗原結合分子、特にLIGHTに結合する抗体を提供する。
(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号1のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号5および配列番号1と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(b)配列番号45のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号41のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号45および配列番号41と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(c)配列番号85のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号81のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号85および配列番号81と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(d)配列番号93のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号89のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号93および配列番号89と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(d)配列番号101のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号97のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号101および配列番号97と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(e)配列番号109のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号105のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号109および配列番号105と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(f)配列番号117のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号113のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号117および配列番号113と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(g)配列番号13のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号9のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号13および配列番号9と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(h)配列番号21のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号9のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号21および配列番号9と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(i)配列番号29のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号9のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号29および配列番号9と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(j)配列番号37のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号9のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号37および配列番号9と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(k)配列番号13のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号17のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号13および配列番号17と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(l)配列番号21のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号17のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号21および配列番号17と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(m)配列番号37のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号17のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号37および配列番号17と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(n)配列番号13のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号25のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号13および配列番号25と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(o)配列番号21のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号25のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号21および配列番号25と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(p)配列番号29のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号25のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号37および配列番号25と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(q)配列番号29のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号25のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号37および配列番号25と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(r)配列番号13のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号33のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号13および配列番号33と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(s)配列番号21のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号33のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号21および配列番号33と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(t)配列番号29のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号33のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号29および配列番号33と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(u)配列番号37のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号33のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号37および配列番号33と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(v)配列番号53のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号49のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号53および配列番号49と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(x)配列番号61のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号49のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号61および配列番号49と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(y)配列番号69のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号49のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号69および配列番号49と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(z)配列番号77のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号49のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号77および配列番号49と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(aa)配列番号53のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号57のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号53および配列番号57と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(ab)配列番号61のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号57のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号61および配列番号57と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(ac)配列番号69のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号57のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号69および配列番号57と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(ad)配列番号77のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号57のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号77および配列番号57と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(ae)配列番号77のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号57のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号77および配列番号57と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(af)配列番号53のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号65のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号53および配列番号65と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(ag)配列番号61のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号65のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号61および配列番号65と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(ah)配列番号69のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号65のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号69および配列番号65と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(ai)配列番号77のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号65のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号77および配列番号65と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(aj)配列番号53のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号73のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号53および配列番号73と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(ak)配列番号61のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号73のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号61および配列番号73と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(al)配列番号69のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号73のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号69および配列番号73と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(am)配列番号77のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号73のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号77および配列番号73と少なくとも90%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、からなる群から選択される重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
本発明の一態様では、その断片およびバリアントを含む、本発明の抗原結合分子をコードする核酸配列が提供される。
式中、X1〜X8の各々は、任意のアミノ酸、好ましくは任意の自然発生アミノ酸である。好ましい実施形態では、X1〜X8の各々は、G、R、D、E、Y、S、M、I、A、N、K、およびQからなる群から選択される。より好ましい実施形態では:
X1は、GもしくはRまたはその保存的アミノ酸置換であり、
X2は、DもしくはEまたはその保存的アミノ酸置換であり、
X3は、YもしくはSまたはその保存的アミノ酸置換であり、
X4は、MもしくはIまたはその保存的アミノ酸置換であり、
X6は、DもしくはGまたはその保存的アミノ酸置換であり、
X7は、S、A、もしくはNまたはその保存的アミノ酸置換であり、
X8は、KもしくはQまたはその保存的アミノ酸置換である。
本発明の抗原結合分子は、LIGHT、特にヒトLIGHT、またはhLIGHTに特異的に結合する。最も好ましくは、本発明の抗原結合分子は、膜結合ヒトLIGHTに特異的に結合する。
ヒトLIGHT−214E
アミノ酸配列(配列番号121)
ヒトLIGHT−214K
アミノ酸配列(配列番号122)
ヒトLIGHT−32L(配列番号123)
抗原結合分子は、ヒトLIGHTのトリマーに1:1の比(例えば、膜LIGHTに対して少なくとも50倍優先)で結合し、
抗原結合分子は、可溶性LIGHTと比較して膜結合LIGHTに対してより高い親和性を有し、
抗原結合分子によって結合したエピトープは、GRATSSSRVW(配列番号124)を含む。
本発明の一態様では、本発明の抗原結合分子を含む薬学的組成物が提供される。
本発明の抗原結合分子は、LIGHT媒介障害または疾患、特に炎症障害または疾患の予防および/または治療に有用である。したがって、本発明のこの態様は、対象に本発明の抗原結合分子を投与することを含む、対象におけるLIGHT媒介障害または疾患(例えば、炎症障害または疾患)の治療のための方法も含む。したがって、本発明は、LIGHT媒介障害または疾患(例えば、炎症障害または疾患)の治療および/または予防における使用のための医薬品の製造における本発明の抗原結合分子の使用、ならびにそのような状態の予防および/または治療における本発明の抗原結合分子の使用にも及ぶ。
下記の例は、抗ヒト膜LIGHT Fabのパネルの生成および同定についての詳細な説明を提供する。免疫寛容化プロトコルを使用して、ヒト可溶性組み換えヒトLIGHT(アミノ酸74〜240)、シクロホスファミド、およびLIGHTを発現する組み換え細胞株の連続注射を含んだ改変された免疫化手順を用いて抗ヒト膜LIGHT Fabを生成した。このプロトコルは、膜LIGHTエピトープに対する反応性を有するクローンを効果的に増殖した。使用される方法は、Salata RA et al.(Application of an immune−tolerizing procedure to generate monoclonal antibodies specific to an alternate protein isoform of bovine growth hormone.Anal Biochem.1992 Nov 15;207(1):142−9)およびChin NW et al.(A novel monoclonal antibody to cytokeratin 18 with reactivity toward lung squamous cell carcinomas and adenocarcinomas of various sites.Am J Pathol.1992 May;140(5):1061−9)に記載のプロトコルと同様である。
全長ヒトLIGHT(214E対立遺伝子)およびカニクイザル(Macaca fascicularis)LIGHTタンパク質をコードするcDNAを、KpnI/NotIを介してpCDNA3.1(+)発現ベクターにクローニングした。
Balb/cマウスを、Sigmaアジュバントシステム(SAF、Sigma−Aldrich、S6322−1VL)における10ugの組み換えヒト可溶性LIGHTタンパク質(R&D Systems、664−LI−025)で、2週間おきに合計3回の腹腔内注射で免疫化した。シクロホスファミド一水和物(Sigma cat.no.C0768)を、0.1ml/マウス(PBS中20mg/ml)を、可溶性LIGHT後15分、1日および2日で腹腔内注射した。この手順を2週間おきに2回繰り返した。42日目に、SAFにおける200μlのCHO−LIGHT細胞(6x106)を各マウスに腹腔内注射し、56日目および70日目に繰り返した。87日目にCHO−LIGHT細胞(6x106)を静脈内注射し、脾臓を91日目に採取した。
100μlのFACSバッファー(1xPBS+0.5%Hi−FBS)中の2x105個のWT HEK293FF細胞、HEK293FF−ヒトLIGHT細胞、またはHEK293FF−カニクイザルLIGHT細胞を、96ウェルU底プレート(Greiner)に分配し、参照抗体(Human LIGHT/TNFSF14 MAb664、R&D Systems)で染色し、または予め調製され、FACSバッファーで希釈されたマウス血清の滴定で60分間4℃でインキュベートした。インキュベーション後、細胞および血清試料をFACSバッファーで3回洗浄し、50μlの1:500希釈の二次ヤギ抗マウスAPC複合抗体(BD Biosciences、550826)で30分間4℃でインキュベートし、光から保護した。インキュベーション細胞をFACSバッファーで3回洗浄した後、100μlのFACSバッファーに再懸濁した。正APCシグナル強度(幾何強度および結合パーセント)を、FACS Accuri C6装置をFL4チャネルで用いるフローサイトメトリーによって測定した。
各免疫化マウスについて、細胞懸濁液を、DNAse/RNAseフリー組織粉砕機およびTRIzol試薬(AMBION、cat.nr.15596026)を用いる機械および熱処理によって、脾臓の半分から調製した。細胞懸濁液からのRNA抽出を、Direct−zol RNA MiniPrep Kit(Zymo Research、cat.nr.R2050)を製造業者の仕様に従って用いて行った。抽出RNAの純度および完全性を、光学密度を260および280nmで測定することによって、ならびに28Sおよび18S rRNAに対応するバンドの1%アガロース/TAEゲル中での視覚分析によって確認した。
免疫レパートリーからの抗体遺伝子の増幅。抽出RNAから、cDNAを、SuperScript III First Strand Synthesis System(Invitrogen、cat.nr.18080−051)を用いるRT−PCRによって合成した。重鎖(VH)の可変ドメイン、IgG1重鎖の第1の定常ドメイン、およびヒンジの一部分(CH1−ヒンジ)、抗体カッパ軽鎖の可変ドメイン(Vκ)および定常ドメイン(Cκ)について体系化する遺伝子を、Expand High Fidelity System(Roche、cat.nr.4738268001)を用いてcDNAからPCR増幅した。これらのPCR反応に使用されるプライマーは、マウスヒンジおよびCκ領域の3’ならびに異なるマウスV遺伝子の1つのフレームワーク領域の5’においてアニールするように設計された。ネステッドPCRを、テンプレートとしての以前の増幅産物およびファージミドへのさらなるクローニングに必要な制限部位でタグ付けされた上記で使用されたものと同じプライマーを用いて行った。
ペリプラズム抽出物(P.E.)をFACSバッファー(1倍PBS+0.5%Hi−FBS)で1:5に希釈し、マウス抗c−mycで1:1000希釈(Gentaur CMYC−9E10、0.5mg/ml)で100μlの最終体積で、30分室温でプレートシェーカー上でインキュベートした。2,0E+05HEK293FFヒトLIGHTトランスフェクト細胞を、100μlの混合P.E.およびマウス抗c−mycで60分間4℃でプレートシェーカー上でインキュベートした。細胞を次いで3回FACSバッファーで洗浄し、50μlのヤギ抗マウスAPCで1:500希釈で30分間4℃でプレートシェーカー上で染色した。最後に細胞を3回FACSバッファーで洗浄し、100μlのFACSバッファーに再懸濁し、FACS Accuri C6装置を用いるフローサイトメトリーによってFL4チャネルで陽性バインダーを読み取った。
8個の陽性スクリーンクローンの各々の精製Fab(EC50濃度)を、1μgの可溶性LIGHTタンパク質ありおよびなしで30分RTでインキュベートした。インキュベーション後、Fabおよび可溶性LIGHTタンパク質の100μl混合物を、2,0E+05HEK293FFヒトLIGHT細胞で60分4℃でプレートシェーカー上でインキュベートした。細胞を3回FACSバッファーで洗浄し、50μlのヤギ抗マウスAPCで1:500希釈で30分間4℃でプレートシェーカー上で染色した。最後に細胞を3回FACSバッファーで洗浄し、FACS Accuri C6装置を用いるフローサイトメトリーによってFL4チャネルで陽性バインダーを読み取った。
ファージ発現Fabを、VCSM13ヘルパーファージを用いる標準的なプロトコルに従って産生し、PEG/NaClに沈殿させ、ヒトLIGHTを発現する細胞に対するパニングの2つの連続ラウンドで使用した。トランスフェクトHEK293FFおよびCHO−K1細胞を、それぞれ第1および第2ラウンドで使用した。ファージを溶液中の細胞で1時間4℃でインキュベートし、次いで10%FBS/PBSで数回洗浄した。トリプシンを室温で使用して結合ファージを回収した。プロテアーゼ活性を、プロテアーゼ阻害剤AEBSFによって直ちに中和した。全てのファージ産物を対数的に増殖させたE.coli TG1細胞に感染させ、個々のE.coli細胞における可溶性Fabの産生をイソプロピル1−チオ−β−D−ガラクトピラノシドによって誘導した。可溶性Fabを含有する細菌ペリプラズム抽出物(P.E.)を凍結/解凍サイクルによって抽出し、細菌をペレット化し、−20℃で一晩にわたって凍結し、次いで室温で解凍し、PBSに再懸濁した。可溶性Fabを含有する上清(P.E.)を、室温での30分の振盪および遠心分離後に収集した。可溶性Fabを含有する合計380個のP.E.を、FACにおいてヒトLIGHTトランスフェクトおよび非トランスフェクトHEK293FF細胞への結合について試験した。可溶性Fabの結合を、抗myc抗体(Gentaur、cat.nr.04−CMYC−9E10)およびヤギ抗マウスAPC複合抗体(BD Biosciences、cat.nr.550826)を用いて会合c−mycタグを検出することによって評価した。フローサイトメーター(Accuri C6、BD Biosciences)のFL4−Aチャネル検出器において陽性細胞のパーセンテージ(%)および平均強度蛍光レベル(MFI)を見ることによって結果を分析した。合計70個のクローンがトランスフェクト細胞への結合を示し、1個のクローンは非トランスフェクト細胞への結合も示した。
HEK293FFヒトLIGHTトランスフェクト細胞を、120分4℃でプレートシェーカー上で、マウス抗c−myc(1:1000)で30分RTでプレートシェーカー上で予めインキュベートされた選択されたクローン(1:5)からの50μlのP.E.および50μlのLTβR−Fcリガンド(15nM−EC50、R&D Systems cat.no.356−HV−100)または50μlのHVEM−Fc(45nM−EC50、R&D Systems cat.no.629−LR−100)でインキュベートした。細胞を3回FACSバッファーで洗浄し、50μlのヤギ抗マウスAPCで1:500希釈で30分間4℃でプレートシェーカー上で染色した。最後に細胞を3回FACSバッファーで洗浄し、FACS Accuri C6装置を用いるフローサイトメトリーによってFL4チャネルで陽性バインダーを読み取った。対照として、細胞を、リガンドのみでインキュベートし、50μlのヤギ抗ヒトIgG FITC(Sigma Cat.No.F9512−2ML、1:1500)(FL1チャネル)を用いて検出した。一次スクリーンにおける69個の陽性バインダーから、HEK293FF細胞上で発現したLIGHTへのLTβR−FcおよびHVEM−Fc結合の両方を阻害した24個の中和Fabが本発明者らによって選択された。
ヒトLIGHT発現HEK293FF細胞への特異的結合を示す69個のクローンのP.E.を、可溶性LIGHTタンパク質(R&D Systems、cat.no.664−LI0252)の存在および不在下で同じ細胞への結合について再試験した。競合アッセイに使用される可溶性LIGHTの量(10μg/ml)を、細胞への抗LIGHT抗体(R&D Systems、cat.no.MAB664)の結合をブロックし得る異なる量の可溶性LIGHTを試験することによって決定した。69クローンからのP.E.を、10μg/mlのLIGHTタンパク質の存在または不在下、マウス抗c−myc抗体(Gentaur、cat.no.04−CMYC−9E10)でプレインキュベートし、次いでヒトLIGHT HEK293FFトランスフェクト細胞に添加した。特異的膜LIGHTバインダーの決定のために、可溶性LIGHTの存在または不在下でのP.Eの結合%およびMFI値の比を計算し、0.70を上回る値を示すクローンを膜LIGHT特異的バインダーとみなした。
7つの抗LIGHTマウスFabのおよび無関係のFabの可変ドメインについて体系化する合成遺伝子を、(IgG4スイッチを防止する214位でのSからPへの変換および残留受容体結合活性を除去する248位でのLからEへの変換を含む)ヒトIgG4 HCおよびヒトCLドメインを含む哺乳動物発現ベクターにリクローニングした。哺乳動物発現系においてベクターを含有する重鎖および軽鎖のコトランスフェクションを行い、続いてキメラIgGのタンパク質Aベースの精製、変性および非変性PAGEでの定量化およびQCを行った。Nu−Page分析は、純度ならびに非還元条件についての150KDaバンドおよび還元条件下の2つのバンド(50および25KDa)の存在を確認する。
安定に形質導入されたLIGHT発現EL4細胞(マウスリンパ腫細胞株、EL4−LIGHT、Cheung et al.J.Immunol.2009;183:7286−7296)を、フローサイトメトリーに基づく結合分析に使用した。EL4−LIGHT細胞を、抗LIGHT IgG4クローン(0.017ng/ml〜70μg/mlの勾配濃度)で40分間4℃でインキュベートした。細胞を洗浄し、EL4−LIGHT細胞に結合した抗LIGHT IgGを検出するためにAlexa Fluor 647複合ヤギ抗ヒトIgG(Fab)2断片特異性ポリクローナル抗体(Jackson Immuno Research,West Grove,USA)を使用した。
ビオチン−LTβR−Fcおよびビオチン−HVEM−Fcを、ThermoFisher(EZ−Link NHS−LC−Biotin、cat.no.21336)から購入されたキットを製造業者の指示に従って用いて調製した。EL4−LIGHT細胞における抗膜LIGHT抗体での結合競合アッセイは次のとおりであった:50μl/ウェルの抗体3D12、3B04、3E09、2B11、2E08、3A07、3C10(3倍希釈300nM〜0,005nM)を、EL4−LIGHT細胞(0.25x106)に添加し、30分間4℃でインキュベートし、次いで50μl/ウェルの2倍EC50濃度の各リガンド(ビオチン−LTβR−Fcまたはビオチン−HVEM−Fc)を、EL4−LIGHT細胞単独または抗体を含むものに添加し、90分間4℃でインキュベートした。使用された希釈剤はFACSバッファーであった。細胞を3回FACSバッファーで洗浄し、細胞へのビオチン−LTβR−Fcおよびビオチン−HVEM−Fc結合検出をストレプトアビジン−APC(1:400、BioLegend cat.No.405207)で30分間4℃で行い、蛍光をRL−1チャネルで読み取った。抗HEL mAb 2A11をバックグラウンド対照として利用した。
CHO K1 LIGHT細胞アッセイ
HT29細胞(American Type Culture Collection、ATCC#HTB−38)をMcCoys 5a培地(GIBCO)+10体積/体積%FBS(GIBCO)に維持した。細胞を通常の培養のために100%コンフルエンシーから1:4と1:12とに分割した。100μlの0.03x106個の一時トランスフェクトLIGHT CHO K1細胞を、抗膜LIGHT抗体(または陰性対照抗HEL、鶏卵リソソーム抗体)で30分間37℃で細胞培養培地においてインキュベートし、次いで100μlの1x105個のHT29細胞に添加し、6時間37℃でCO2細胞インキュベーターチャンバーにおいてインキュベートした。上清を回収し、ヒトIL−8 Duo−set ELISA Kit(R&D Systems)を用いてIL−8レベルを決定した。HT−29細胞およびTNFα(10ng/ml)またはLTα1β2(0.5μg/ml)の陽性対照だけでなくHT29細胞の陰性対照も含めた。
HT29細胞(American Type Culture Collection、ATCC#HTB−38)をMcCoys 5a培地(GIBCO)+10体積/体積%FBS(GIBCO)に維持した。細胞を通常の培養のために100%コンフルエンシーから1:4と1:12とに分割した。100μlの1x105個のHT−29細胞を、一晩、加湿雰囲気チャンバーにおいて37℃で5%CO2で培地においてインキュベートした。
DcR3(TNFRSF6B)は、リガンド結合について受容体と競合するデコイ受容体である。DcR3は、高い親和性でLIGHTに、より低い親和性でTL1AおよびFasLで結合し、中和することができる(Zhan C et al.Structure.2011,19:162−71“Decoy strategies: the structure of TL1A:DcR3 complex”)。安定に形質導入されたLIGHT発現EL4細胞(マウスリンパ腫細胞株、EL4−LIGHT)を、フローサイトメトリーに基づく競合結合分析に使用した。
EL4−LIGHT細胞を、Alexa Fluor 647複合DcR3−Fc(DcR3−Fc−AF647、0.8μg/ml)および勾配濃度(31pg/ml〜128μg/ml)の抗膜LIGHT抗体(3B04、03D12、および02B11)で40分間4℃でコインキュベートした。可溶性および膜LIGHTの両方に結合するmAbの対照も含めた(EP2292663からのからのF19)。試料を3回洗浄し、フローサイトメトリー分析を行った。EL4細胞上のLIGHTへのDcR3−Fc−AF647の結合から得られた具体的な平均蛍光強度(MFI)を使用して、競合結合のレベルを決定した。
EL4−LIGHT細胞(0.25x106)を、抗膜LIGHT mAb(0〜300nM)で15分間4℃でプレインキュベートし、続いてDcR3−Hisタグ付き(1nM、Creative BioMart、ref:TNFRSF6B−552H、ロット:962512)で30分間4℃でインキュベートした。試料を次いでマウス抗hisタグ抗体(1:500希釈、Biolegend、cat.no.652502)で30分間4℃でインキュベートし、続いて抗マウスAPC(1:500希釈、BDBiosciences、cat.no.550826)で30分間4℃でインキュベートした。検出抗体工程の各々の後チューブを3回洗浄し、フローサイトメトリー分析を行った。EL4細胞上のLIGHTへのDcR3−Hisの結合から得られた具体的な平均蛍光強度(MFI)を使用して、競合結合のレベルを決定した。
40mlの血液を正常血液ドナーから収集し、20mlの血液(PBS中1:1希釈)をPercoll(10ml)、Polymorphprep(10ml)勾配に重ねることによって単離のために細胞を調製した。勾配を500gで30分間25℃で最小限の加速およびブレーキなしで遠心分離した。単核細胞(MNC)を血液とPercollとの間の界面から50mlコニカルチューブに採取し、リン酸緩衝食塩水(PBS)を50mlの合計体積まで添加し、細胞を1500rpmで10分間4℃で遠心分離した。上清をデカントし、細胞を50mlのPBSに再懸濁し、再度1200rpmで5分間4℃で遠心分離した。上清をデカントし、細胞を1x106/mlで10%RPMIに再懸濁した。100uLの細胞を、次いで1ug/mlの抗CD3で予め被覆された平底96ウェルプレートのウェルに添加し、次いで100uLの2ug/mlの可溶性抗CD28を次いで各ウェルに添加した。プレートを37℃、5%CO2で5日間インキュベートし、次いで細胞をU底96ウェルプレートに移し、1800rpmで2分間遠心分離して細胞をペレットし、上清をデカントした。細胞を次いで1回FACSバッファー中1800rpmで2分間遠心分離することによって洗浄し、次いで1:100ヒトFcブロックでFACSバッファー中30分間室温でブロックした。
TCR−PE、CD14−eVolve 605、CD8−APCe780、CD4−V450、CD19−Alexa 700、CD16−BV711、CD15−PerCPe710、CD11b−PECy7、CD45−V500、およびAPC(ThermoFisher、各1ug)で標識された抗膜LIGHT mAb。30分間室温で暗室でのインキュベーション後、細胞を、1回FACSバッファーで1800rpmで2分間洗浄し、次いで2%パラホルムアルデヒド中4℃で暗室で20分間固定し、フローサイトメーターで読み取った。
LIGHT SNPへのmAbの特異性を決定するために、下記の細胞株を利用した:II23、II23−LIGHT 214E、II23−LIGHT 214K、およびII23−LIGHT 32L。細胞を1x107細胞/mlで懸濁し、100uLアリコートを96ウェルプレートのウェルに配置し、細胞をFACSバッファー中1800rpmで2分間スピンダウンおよび洗浄した。細胞を抗CD16/CD32(eBioscience,San Diego, USA)の1:100希釈でFACSバッファー中20分間室温でブロックし、次いで1回FACSバッファー中1800rpmで2分間洗浄した。細胞を、次いで100uLのFACSバッファー+4ugの抗膜LIGHT mAbまたは抗LIGHT−PE(eBioscience、ロット:E01621−1632)中30分間暗室で室温で再懸濁し、続いて1回FACSバッファー中1800rpmで2分間洗浄し、次いで100uLのFACSバッファーおよび1:100ヤギ抗ヒトFcγ−PE二次抗体または二次抗体なしで4℃で暗室で30分間再懸濁した。細胞を、再度1回FACSバッファー中1800rpmで2分間洗浄し、200uLの2%パラホルムアルデヒド中で一晩4℃で固定し、フローサイトメーターで読み取った。
「表面プラズモン共鳴」という用語は、本明細書で使用されるとき、例えば、BIAcoreシステム(GE Healthcare)を用いる、バイオセンサーマトリックス内でのタンパク質濃度の変化の検出によるリアルタイム生物特異性相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。さらなる説明については、Jonsson,U.,et al.(1993)Ann.Biol.Clin.51:19−26、Jonsson,U.,et al.(1991)Biotechniques 11:620−627、Johnsson,B.,et al.(1995)J.Mol.Recognit.8:125−131、およびJohnnson,B.,et al.(1991)Anal.Biochem.198:268−277を参照されたい。
ヤギ抗ヒトFc IgGを介してバイオセンサーマトリックス上で捕捉された捕捉抗体(キメラ抗膜LIGHTモノクローナル抗体)と組み換え可溶性LIGHTとの間のリアルタイム結合相互作用を、BIAcoreシステム(GE Healthcare)を製造業者の指示および標準的な手順に従って用い、表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定した。簡単に、可溶性LIGHTをHBS泳動バッファー(GE Healthcare)で希釈し、アリコートを固定化タンパク質マトリックスを通して30ul/mmの流量で注入した。BIA評価ソフトウェアを使用して、会合速度(ka)、解離速度(kd)、および親和性(KD)を計算した。
(“Discovery and characterization of 2−aminobenzimidazole derivatives as selective NOD1 inhibitors”.Correa RG et al.,Chemistry and Biology 2011,18:825−832に記載されるように)NF−kBルシフェラーゼレポーターを含有するレンチウイルスベクターで形質導入することによって、安定なHeLa−NF−kBレポーター細胞を生成した。形質導入細胞を、10%FBSを含むDMEMにおいて37℃で48時間インキュベートした。細胞を次いで、10%FBSを含むDMEMにおいて5回洗浄し、96ウェルプレートにおいて20,000細胞/ウェルの密度で10%FBSを含む100μlのDMEMにおいて3〜4時間37℃のCO2インキュベーターで培養した。可溶性LIGHT(R&D Systems、664−LI/CF、74−240)をバッファーまたは抗体で20分間4℃でインキュベートし、100μlのLIGHT/抗体を細胞に添加し、37℃で24時間インキュベートした。培地を除去し、細胞をPBSで2回洗浄した。50μlの1倍受動的溶解バッファーを次いで各ウェルに添加し、穏やかに振盪しながら30分間室温でインキュベートし、続いて50μlのルシフェラーゼ試薬を各ウェルに添加した(Promega Dual−Luciferase Reporter Assay、E1960)。発光を次いでプレートリーダーで読み取った。
ネイティブ質量分析方法
LIGHTタンパク質(R&D Systems 664−LI−025)はPBSバッファーに4μΜの最終濃度で可溶化し、mAbはPBS中20μΜで維持した。試料を質量分析最適化の前に40kDaのカットオフでカラムを介して異なる濃度の酢酸アンモニウムpH7.4にバッファー交換した。LIGHTタンパク質および抗体について最大6つの脱塩工程を行い、最適な酢酸アンモニウム濃度は200mMであることが見出された。試料を4℃で保存し、1週間以内に使用した。抗体をMS分析の前に1μΜまで希釈した。複合体形成について、LIGHTタンパク質を氷上で1:5比で別々に各抗体でインキュベートし、ネイティブ質量測定をインキュベーション30分後に行った。
LIGHTタンパク質(R&D Systems 664−LI−025)はPBSバッファーに8μΜの最終濃度で可溶化し、抗体はPBS中20μΜで維持した。複合体形成について、LIGHTタンパク質を氷上で1:5比で別々に各抗体でインキュベートし、HDX測定をインキュベーション30分後に行った。全てのデータを、HDXプラットフォームを備えたウォーターズSynapt G2Siで記録した。試料を低温に維持するために各試料の装填を手動で行い、これはタンパク質安定性にとって重要であることが見出された。5μLの試料を65μLの重水素化PBSバッファーに添加することによって重水素標識を行い、4つの時点、20秒、60秒、300秒、および1800秒で平衡させた。その後各試料を50μLの2M塩化グアニジウムでpH2でクエンチした。試料をペプシンカラムに5分間通してタンパク質を消化し、逆相クロマトグラフィーを用いてペプチドを分離した。データをDynamXソフトウェアで分析した。15アミノ酸の最大長および5ppmの質量精度誤差を有するペプチドを選択した。これらのフィルター設定は、LIGHTタンパク質について48個のユニークペプチドをもたらした。分析を各mAbについて3回繰り返した。
抗体のエピトープであるLIGHT内の特定の残基または領域の同定のための有用な方法は、Cunningham and Wells in Science,244:1081−1085(1989)によって記載されるように「アラニンスキャニング変異導入」と呼ばれる。ここで、標的残基の残基または群を、中性アミノ酸(最も好ましくはアラニン)によって同定および置換して、アミノ酸と抗体との相互作用に影響を及ぼす。置換に対する機能感受性を示すそれらのアミノ酸位置を次いで同定する。
実験を、Manfroi B et al.(Cancer Res.2017;77:1097−1107)に記載されるように、ヒト臍帯血から単離されたCD34+造血幹細胞が生着したNOD/Shi−scid/IL−2Rγヌル免疫不全マウス株(NOG)で実施した。マウスにおけるヒト免疫系の再構成が少なくとも14週間にわたって起こり、少なくとも25%ヒトCD45+/総CD45細胞を有したhu−マウスが使用された。雌hu−NOGマウスを、ヒト化速度およびCD34+細胞ドナーを考慮して3つの群(n=10)にランダム化した。この研究において記載される全ての動物研究は、地域倫理委員会(CELEAG)によって検討および承認されている。マウスを実験の開始前の5日間にわたって実験環境に順応させた。DSSを2日目〜8日目まで7日間投与した。DSS(3%)を飲用水(自由摂取)に添加し、2日おきに新しいものと取り替えた。
LIGHTの膜形態に偏った免疫応答を生成するために、マウスをまず可溶性LIGHTに対する免疫化で寛容化した後、続いてCHO細胞上で発現したLIGHTでの免疫化レジームを行った。4匹全てのマウスが、1/4000〜1/39000のFACS分析によって測定されたヒトLIGHTおよびカニクイザルLIGHT特異的IgG力価の範囲で、抗LIGHT特異的抗体を向上させた。Fabライブラリーを次いで全ての4つの脾臓から生成した。合計380個の可溶性Fabを、HEK293細胞上で発現した膜LIGHTへの特異的結合について試験した。これらのうち、69個のFabを、HVEM−FcおよびLTβRでの中和アッセイにおいて試験するために選択した。HEK293FF細胞上で発現したLIGHTへの両方の受容体の結合を阻害した24個の中和Fabを選択した。これらの24個のクローンを、次いでカニクイザル膜LIGHTに対する交差反応性および可溶性LIGHTに対する反応性について試験した。膜LIGHTに対する選択性の望ましい特性を有し、膜LIGHTへのHVEMおよびLTBR結合を中和し、カニクイザル膜LIGHT交差反応性であった7つの抗膜Fabを単離した。これらのFabをさらなる試験のためにキメラIgG4 mAbに変換した。
ヒトLIGHTについて少なくとも3つの非同義一塩基多型(SNP)バリアントが存在する。1つのSNPバリアントはアミノ酸位置214にあるグルタミン酸(E)またはリジン(K)のいずれかをコードし、他のSNPバリアントはアミノ酸位置32にあるセリン(S)またはロイシン(L)のいずれかをコードする。様々な民族集団にわたる各SNPバリアントの対立遺伝子頻度は変動し、したがって、所与のSNPバリアントに結合する抗膜LIGHT抗体は、所与のSNPバリアントのより高い発生率を有する民族集団におけるLIGHT媒介疾患またはその症状の治療または予防においてより有効であり得る。
mAb 3B04および3D12のヒト化および脱免疫化バリアントの配列を図9および10に示す。3B04および3D12の16個全てのバリアントを、ヒトIgG4(S241PおよびL248E、Kabat)として調製し、2つのアッセイ、EL4細胞上で安定に発現したLIGHTへのmAb結合のEC50分析および膜LIGHT(EL4−NC−LIGHT細胞)によって刺激されたHT−29細胞からのIL−8分泌のmAb阻害についてのIC50計算において試験した。分析の結果を表13に示す。
ネイティブ質量分光測定を利用して、ネイティブトリマーLIGHTに結合したmAbの比を決定した。3B04_(IgG4)の測定質量は147256±0.7Daであり、F19 抗LIGHT mAb、(EP2292663からのIgG4 mAb)は147364±6.6Daであった。モノクローナル抗体とは異なり、LIGHTタンパク質は、翻訳後グリコシル化によって、予想どおり高度に異種性であった。Lightタンパク質の2つの主要な集団を68kDaおよび71kDaの測定質量で記録した。これらのプロテオフォームの両方は、タンパク質の理論的なトリマー質量、62827.38Daよりも質量が高い。付加された質量値は、それぞれモノマーあたり2000Daおよび3002Daであり、異なるグリカンによるものである。LIGHTを、1:5モル比(タンパク質:抗体)で、各抗体でインキュベートして、LIGHT−抗体複合体を形成した。LIGHTのF19 mAbでのインキュベーションは、1つのLIGHTタンパク質の化学量論および3つのF19抗体(504370±57 Da)での大きな複合体の形成を引き起こし、(可溶性および膜LIGHTに等しく結合する)F19 mAbがトリマー中のLIGHTの1コピーに結合すること(すなわち、3:1比)を示した。3B04でのLIGHT結合の場合、化学量論は、1つのLIGHTタンパク質あたり1つの抗体に割り当てることができる(219630±221Daおよび216960±380の質量が記録された)。
図11は、EL4細胞上で安定に発現したLIGHTに結合する抗膜LIGHT mAb(3B04および3D12)のフローサイトメトリー分析を示す。膜LIGHTへのIgG4 mAb 3B04および3D12結合の最大シグナルは、約40000MFIである。対照的に、抗LIGHT mAbs F19およびF23(EP2292663からのIgG4 mAb)は、約120000MFIの最大シグナルをもたらした。mAb F19およびmAb F23の結合比は、抗膜LIGHT mAb 3B04および3D12の約3倍である。このデータは、mAb 3B04および3D12が膜LIGHTに1:1比で結合し、これがLIGHTに3:1比で結合する膜および可溶性LIGHTの両方に結合する他の抗LIGHTと全く対照的であることを示す。本発明の他のmAb、2E08、3A07、3C10、3E09、および2B11も、フローサイトメトリーによってmAb F19およびF23と比較される場合、LIGHTに1:1比で結合する。
HDXを出発点として用い、LIGHTタンパク質に結合する抗体3B04のエピトープを同定した。LIGHTタンパク質の69.2%の配列カバレッジを達成し、観察されなかった領域はジサルフェート結合およびグリコシル化の存在によるものであった。ネイティブ状態のタンパク質の構造を保存するために、グリカンはLIGHTから除去しなかった。LIGHTの消化は合計50個のペプチドをもたらし、これらのペプチドのうちの48個を(LIGHTの残基84〜238をカバーする)分析に使用した。表14におけるデータは、トリプリケートにおける4つの時点からのものであり、48個のLIGHTペプチドのうちの5個の結果ならびにmAb 3B04および対照mAbの存在下での重水素の取り込みを示す。ペプチド203〜209および203〜219は、3B04と対照mAbとの間で取り込みに有意な差を示さないことが示される。他の43個のペプチドも、重水素の存在または不在下でmAb 3B04の取り込みに差がないことを示した(データは示されない)。LIGHTおよび重水素化LIGHTへのmAb 3B04結合を比較することによって、3B04が特にアミノ酸R195、V196、およびW197でより低い取り込みをもたらしたことが観察された。(3B04と対照mAbとの間の取り込みの差、表14、太字の値)。HDXによって定義されるmAb 3B04のエピトープは、可溶性LIGHTの残基195〜197に集中している。HDX分析の結果をガイドとして用いて、アラニンスキャニングを用いてその後分析された関心領域を同定した。
HDX質量分析からの結果は、195〜197エピトープを含んだが、HDXによってカバーされないペプチド(例えば、LIGHTのアミノ酸188〜193)も含んだ、アラニンスキャニング変異誘発のためのペプチドを設計するのを補助した。加えて、この方法論は、ネイティブ膜LIGHTにおいてエピトープを定義するのに用いることができる。
抗膜LIGHT mAb 3B04 var16のインビボ有効性を、hu−NOGマウスにおけるDSS誘導性大腸炎モデルにおいて試験した(図13)。このモデルでは、陽性対照、ヒュミラ(抗TNF)は通常、グローバル臨床スコアの有意な低下をIgG対照と比較して9〜11日目から誘導する。意外であったのは、mAb 3B04 var16が、IgGおよびヒュミラ対照に対してこのモデルにおいてグローバル臨床スコアの有意な(p<0.05)減少を早くも2日目に誘導したことである。3B04 var16は、実験プロトコル全体を通して持続された疾患退行の速やかな早期発生を誘導した。3B04 var16の効果は、このモデルにおいても抗TNF陽性対照に対して有意に優れていた(p<0.05)。少なくとも3B04、3D12、3B04_var1、3B04_var2、3B04_var3、3B04_var4、3B04_var5、3B04_var6、3B04_var7、3B04_var8、3B04_var9、3B04_var10、3B04_var11、3B04_var12、3B04_var13、3B04_var14、3B04_var15、3D12_var1、3D12_var2、3D12_var3、3D12_var4、3D12_var5、3D12_var6、3D12_var7、3D12_var8、3D12_var9、3D12_var10、3D12_var11、3D12_var12、3D12_var13、3D12_var14、3D12_var15、および3D12_var16の投与は、hu−NOGマウスにおけるDSS誘導性大腸炎モデルにおいてグローバル臨床スコアの同様に有意な(p<0.05)減少をもたらすことが期待される。
本発明は、本発明の他の特徴および態様と組み合わされ得る、番号付けされた項として列挙される下記の実施形態をさらに提供する:
1.
配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、88、96、104、112、および120のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVHCDR3、ならびに/または
配列番号4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、92、100、108、および116のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVLCDR3を含む、抗LIGHT抗原結合分子。
配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、88、96、104、112、および120のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するVHCDR3、ならびに/または
配列番号4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、92、100、108、および116のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するVLCDR3を含む、項1の抗LIGHT抗原結合分子。
配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、88、96、104、112、および120のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHCDR3、ならびに/または
配列番号4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、92、100、108、および116のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVLCDR3を含む、項1の抗LIGHT抗原結合分子。
配列番号6、14、22、30、38、46、54、62、70、78、86、94、102、110、118のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVHCDR1、
配列番号7、15、23、31、39、47、55、63、71、79、87、95、103、111、119のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVHCDR2、および
配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、88、96、104、112、および120のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVHCDR3、
ならびに/または
配列番号2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、98、106、114のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVLCDR1、
配列番号3、11、19、27、35、43、51、59、67、75、83、91、99、107、115のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVLCDR2、および
配列番号4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、92、100、108、および116のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVLCDR3を含む、項1〜3のいずれか1つの抗LIGHT抗原結合分子。
配列番号6、14、22、30、38、46、54、62、70、78、86、94、102、110、118のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するVHCDR1、
配列番号7、15、23、31、39、47、55、63、71、79、87、95、103、111、119のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するVHCDR2、および
配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、88、96、104、112、および120のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するVHCDR3、
ならびに/または
配列番号2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、98、106、114のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するVLCDR1、
配列番号3、11、19、27、35、43、51、59、67、75、83、91、99、107、115のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するVLCDR2、および
配列番号4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、92、100、108、および116のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するVLCDR3を含む、項1〜4のいずれか1つの抗LIGHT抗原結合分子。
配列番号6、14、22、30、38、46、54、62、70、78、86、94、102、110、118のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHCDR1、
配列番号7、15、23、31、39、47、55、63、71、79、87、95、103、111、119のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHCDR2、および
配列番号8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、88、96、104、112、および120のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHCDR3、
ならびに/または
配列番号2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、98、106、114のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVLCDR1、
配列番号3、11、19、27、35、43、51、59、67、75、83、91、99、107、115のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVLCDR2、および
配列番号4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、92、100、108、および116のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVLCDR3を含む、項1〜5のいずれか1つの抗LIGHT抗原結合分子。
配列番号5、配列番号13、配列番号21、配列番号29、配列番号37、配列番号45、配列番号53、配列番号61、配列番号69、配列番号77、配列番号85、配列番号93、配列番号101、配列番号109、配列番号117からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する重鎖可変領域、
および/または
配列番号1、配列番号9、配列番号17、配列番号25、配列番号33、配列番号41、配列番号49、配列番号57、配列番号65、配列番号73、配列番号81、配列番号89、配列番号97、配列番号105、配列番号113からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する軽鎖可変領域を含む、項1〜6のいずれか1つの抗LIGHT抗原結合分子。
配列番号5、配列番号13、配列番号21、配列番号29、配列番号37、配列番号45、配列番号53、配列番号61、配列番号69、配列番号77、配列番号85、配列番号93、配列番号101、配列番号109、配列番号117からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有する重鎖可変領域、
および/または
配列番号1、配列番号9、配列番号17、配列番号25、配列番号33、配列番号41、配列番号49、配列番号57、配列番号65、配列番号73、配列番号81、配列番号89、配列番号97、配列番号105、配列番号113からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有する軽鎖可変領域を含む、項1〜7のいずれか1つの抗LIGHT抗原結合分子。
配列番号5、配列番号13、配列番号21、配列番号29、配列番号37、配列番号45、配列番号53、配列番号61、配列番号69、配列番号77、配列番号85、配列番号93、配列番号101、配列番号109、配列番号117からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、
および/または
配列番号1、配列番号9、配列番号17、配列番号25、配列番号33、配列番号41、配列番号49、配列番号57、配列番号65、配列番号73、配列番号81、配列番号89、配列番号97、配列番号105、配列番号113からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、項1〜8のいずれか1つの抗LIGHT抗原結合分子。
(a)アミノ酸配列DYEMH(配列番号6)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号7)を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号8)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号2)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号3)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号4)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(b)アミノ酸配列DSEIH(配列番号46)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号47)を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号48)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号42)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号43)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号44)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(c)アミノ酸配列DYAIH(配列番号86)を含むVHCDR1、アミノ酸配列VISTYYGDASYNQKFKG(配列番号87)を含むVHCDR2、アミノ酸配列SRGEYGNYDAMDY(配列番号88)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号82)を含むVLCDR1、アミノ酸配列AASNLES(配列番号83)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQSNEDPLT(配列番号84)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(d)アミノ酸配列DSEIH(配列番号94)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号95)を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号96)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列SASSSVSYMY(配列番号90)を含むVLCDR1、アミノ酸配列DTSNLAS(配列番号91)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号92)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(e)アミノ酸配列DSEIH(配列番号102)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号103)を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号104)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列SASSSVSYMY(配列番号98)を含むVLCDR1、アミノ酸配列DTSNLAS(配列番号99)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号100)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(f)アミノ酸配列DYYMY(配列番号110)を含むVHCDR1、アミノ酸配列AIGDGGIYTYYADTVKG(配列番号111)を含むVHCDR2、アミノ酸配列GTGDGFAY(配列番号112)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASESVDSYGNSFMH(配列番号106)を含むVLCDR1、アミノ酸配列LASNLES(配列番号107)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQNNEDPYT(配列番号108)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(g)アミノ酸配列DYAIH(配列番号118)を含むVHCDR1、アミノ酸配列VISTYYGDASYNQKFKG(配列番号119)を含むVHCDR2、アミノ酸配列SRGEYGNYDAMDY(配列番号120)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASESVDSYGNSFMH(配列番号114)を含むVLCDR1、アミノ酸配列RASNLES(配列番号115)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQSNEDPYT(配列番号116)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、からなる群から選択される、いずれかの先行項の抗LIGHT抗原結合分子。
(a)アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(b)アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(c)アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(d)アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(e)アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(f)アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(g)アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)を含むVLCDR3を含むか、
それらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(h)アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(i)アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(j)アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(k)アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(l)アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(m)アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(n)アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(o)アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(p)アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、からなる群から選択される、いずれかの先行項の抗LIGHT抗原結合分子。
(a)アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
GASENIYGALN(配列番号50)、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(b)アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
GASENIYGALN(配列番号50)、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(c)アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(d)アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(e)アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(f)アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(g)アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(h)アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(i)アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)を含むVHCDR2、およびVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(j)アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(k)アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(l)アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(m)アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)を含むVHCDR2、およびVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(n)アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(o)アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)を含むVLCDR3を含むか、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(p)アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、からなる群から選択される、いずれかの先行項の抗LIGHT抗原結合分子。
(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号1のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号5および配列番号1と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(b)配列番号45のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号41のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号45および配列番号41と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(c)配列番号85のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号81のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号85および配列番号81と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(d)配列番号93のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号89のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号93および配列番号89と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(d)配列番号101のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号97のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号101および配列番号97と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(e)配列番号109のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号105のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号109および配列番号105と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(f)配列番号117のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号113のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号117および配列番号113と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、からなる群から選択される重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、いずれかの先行項の抗LIGHT抗原結合分子。
(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号9のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号13および配列番号9と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(b)配列番号21のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号9のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号21および配列番号9と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(c)配列番号29のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号9のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号29および配列番号9と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(d)配列番号37のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号9のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号37および配列番号9と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号17のアミノ酸配列を含むVL(またはそれぞれ配列番号13および配列番号17と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むもの)と、
(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号17のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号21および配列番号17と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(g)配列番号37のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号17のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号37および配列番号17と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(h)配列番号13のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号25のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号13および配列番号25と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号25のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号21および配列番号25と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(j)配列番号29のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号25のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号37および配列番号25と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(k)配列番号29のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号25のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号37および配列番号25と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(l)配列番号13のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号33のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号13および配列番号33と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(m)配列番号21のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号33のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号21および配列番号33と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(n)配列番号29のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号33のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号29および配列番号33と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、
(o)配列番号37のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号33のアミノ酸配列を含むVL(それぞれ配列番号37および配列番号33と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列を含むものと、からなる群から選択される重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、いずれかの先行項の抗LIGHT抗原結合分子。
(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号49のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号53および配列番号49と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、
(b)配列番号61のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号49のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号61および配列番号49と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、
(c)配列番号69のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号49のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号69および配列番号49と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、
(d)配列番号77のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号49のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号77および配列番号49と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、
(e)配列番号53のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号57のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号53および配列番号57と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、
(f)配列番号61のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号57のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号61および配列番号57と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、
(g)配列番号69のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号57のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号69および配列番号57と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、
(h)配列番号77のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号57のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号77および配列番号57と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、
(i)配列番号53のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号65のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号53および配列番号65と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、
(j)配列番号69のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号65のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号69および配列番号65と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、
(k)配列番号77のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号65のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号77および配列番号65と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、
(l)配列番号53のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号73のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号53および配列番号73と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、
(m)配列番号61のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号73のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号61および配列番号73と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、
(n)配列番号69のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号73のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号69および配列番号73と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、
(o)配列番号77のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号73のアミノ酸配列を含むVL、またはそれぞれ配列番号77および配列番号73と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHおよびVL配列と、からなる群から選択される重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、いずれかの先行項の抗LIGHT抗原結合分子。
Claims (32)
- 抗LIGHT抗原結合分子であって、可溶性LIGHTと比較して膜結合LIGHTに対してより高い親和性を有する、抗LIGHT抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、可溶性LIGHTと比較して膜結合LIGHTに対して少なくとも約10倍高い親和性を有する、請求項1に記載の抗LIGHT抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、可溶性LIGHTと比較して膜結合LIGHTに対して少なくとも約50倍高い親和性を有する、請求項1に記載の抗LIGHT抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、
配列番号40、8、48、16、24、32、56、64、72、80、88、96、104、112、および120のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVHCDR3、ならびに/または
配列番号36、4、44、12、20、28、52、60、68、76、84、92、100、108、および116のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVLCDR3を含む、請求項〜3のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。 - 前記抗原結合分子が、
配列番号40、8、48、16、24、32、56、64、72、80、88、96、104、112、および120のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHCDR3、ならびに/または
配列番号36、4、44、12、20、28、52、60、68、76、84、92、100、108、および116のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVLCDR3を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。 - 前記抗原結合分子が、
配列番号38、6、46、14、22、30、54、62、70、78、86、94、102、110、118のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVHCDR1、
配列番号39、7、47、15、23、31、55、63、71、79、87、95、103、111、119のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVHCDR2、および
配列番号40、8、48、16、24、32、56、64、72、80、88、96、104、112、および120のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVHCDR3、
ならびに/または
配列番号34、2、42、10、18、26、50、58、66、74、82、90、98、106、114のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVLCDR1、
配列番号35、3、43、11、19、27、51、59、67、75、83、91、99、107、115のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVLCDR2、および
配列番号36、4、44、12、20、28、52、60、68、76、84、92、100、108、および116のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するVLCDR3を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。 - 前記抗原結合分子が、
配列番号38、6、46、14、22、30、54、62、70、78、86、94、102、110、118のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHCDR1、
配列番号39、7、47、15、23、31、55、63、71、79、87、95、103、111、119のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHCDR2、および
配列番号40、8、48、16、24、32、56、64、72、80、88、96、104、112、および120のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHCDR3、
ならびに/または
配列番号34、2、42、10、18、26、50、58、66、74、82、90、98、106、114のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVLCDR1、
配列番号35、3、43、11、19、27、51、59、67、75、83、91、99、107、115のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVLCDR2、および
配列番号36、4、44、12、20、28、52、60、68、76、84、92、100、108、および116のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVLCDR3を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。 - 前記抗原結合分子が、
配列番号37、配列番号5、配列番号45、配列番号13、配列番号21、配列番号29、配列番号53、配列番号61、配列番号69、配列番号77、配列番号85、配列番号93、配列番号101、配列番号109、配列番号117からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する重鎖可変領域、
および/または
配列番号33、配列番号1、配列番号41、配列番号9、配列番号17、配列番号25、配列番号49、配列番号57、配列番号65、配列番号73、配列番号81、配列番号89、配列番号97、配列番号105、配列番号113からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。 - 前記抗原結合分子が、
配列番号37、配列番号5、配列番号45、配列番号13、配列番号21、配列番号29、配列番号53、配列番号61、配列番号69、配列番号77、配列番号85、配列番号93、配列番号101、配列番号109、配列番号117からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、
および/または
配列番号33、配列番号1、配列番号41、配列番号9、配列番号17、配列番号25、配列番号49、配列番号57、配列番号65、配列番号73、配列番号81、配列番号89、配列番号97、配列番号105、配列番号113からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。 - 前記抗原結合分子が、
(a)アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(b)アミノ酸配列DYEMH(配列番号6)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号7)を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号8)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号2)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号3)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号4)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(c)アミノ酸配列DSEIH(配列番号46)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号47)を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号48)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号42)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号43)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号44)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(d)アミノ酸配列DYAIH(配列番号86)を含むVHCDR1、アミノ酸配列VISTYYGDASYNQKFKG(配列番号87)を含むVHCDR2、アミノ酸配列SRGEYGNYDAMDY(配列番号88)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号82)を含むVLCDR1、アミノ酸配列AASNLES(配列番号83)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQSNEDPLT(配列番号84)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(e)アミノ酸配列DSEIH(配列番号94)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号95)を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号96)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列SASSSVSYMY(配列番号90)を含むVLCDR1、アミノ酸配列DTSNLAS(配列番号91)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号92)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(f)アミノ酸配列DSEIH(配列番号102)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号103)を含むVHCDR2、アミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号104)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列SASSSVSYMY(配列番号98)を含むVLCDR1、アミノ酸配列DTSNLAS(配列番号99)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号100)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(g)アミノ酸配列DYYMY(配列番号110)を含むVHCDR1、アミノ酸配列AIGDGGIYTYYADTVKG(配列番号111)を含むVHCDR2、アミノ酸配列GTGDGFAY(配列番号112)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASESVDSYGNSFMH(配列番号106)を含むVLCDR1、アミノ酸配列LASNLES(配列番号107)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQNNEDPYT(配列番号108)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(h)アミノ酸配列DYAIH(配列番号118)を含むVHCDR1、アミノ酸配列VISTYYGDASYNQKFKG(配列番号119)を含むVHCDR2、アミノ酸配列SRGEYGNYDAMDY(配列番号120)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASESVDSYGNSFMH(配列番号114)を含むVLCDR1、アミノ酸配列RASNLES(配列番号115)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QQSNEDPYT(配列番号116)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(i)アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(j)アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(k)アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(l)アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号10)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号11)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号12)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(m)アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(n)アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(o)アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(p)アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号18)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号19)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号20)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(q)アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(r)アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(s)アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(t)アミノ酸配列DYEMH(配列番号38)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号39)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号40)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号26)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号27)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号28)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(u)アミノ酸配列DYEMH(配列番号14)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFKG(配列番号15)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号16)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(v)アミノ酸配列DYEMH(配列番号22)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号23)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号24)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(w)アミノ酸配列DYEMH(配列番号30)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGDTAYSQKFQG(配列番号31)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号32)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号34)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号35)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLTTPWT(配列番号36)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(x)アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
GASENIYGALN(配列番号50)、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)を含むVLCDR3を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(y)アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
GASENIYGALN(配列番号50)、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)を含むVLCDR3、
またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるVHCDRおよびVLCDR配列を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(z)アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(I)アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号50)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号51)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号52)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(II)アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号56)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(III)アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(IV)アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(V)アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号58)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号59)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号60)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(VI)アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)を含むVHCDR2、およびVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(VII)アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(VIII)アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(IX)アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列GASENIYGALN(配列番号66)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAD(配列番号67)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号68)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(X)アミノ酸配列DSEIH(配列番号54)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFKG(配列番号55)を含むVHCDR2、およびVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(XI)アミノ酸配列DSEIH(配列番号62)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYNQKFQG(配列番号63)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号64)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(XII)アミノ酸配列DSEIH(配列番号70)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号71)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号72)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、
(XIII)アミノ酸配列DSEMH(配列番号78)を含むVHCDR1、アミノ酸配列EIDPETGGTAYAQKFQG(配列番号79)を含むVHCDR2、およびアミノ酸配列ETDYFFDY(配列番号80)を含むVHCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列RASENIYGALN(配列番号74)を含むVLCDR1、アミノ酸配列GATNLAE(配列番号75)を含むVLCDR2、およびアミノ酸配列QNVLSTPWT(配列番号76)を含むVLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗LIGHT抗原結合分子と、からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。 - 前記抗LIGHT抗原結合分子が、3B04_var16、3B04、3D12、2E08、3A07、3C10、3E09 2B11、3B04_var1、3B04_var2、3B04_var3、3B04_var4、3B04_var5、3B04_var6、3B04_var7、3B04_var8、3B04_var9、3B04_var10、3B04_var11、3B04_var12、3B04_var13、3B04_var14、3B04_var15、3D12_var1、3D12_var2、3D12_var3、3D12_var4、3D12_var5、3D12_var6、3D12_var7、3D12_var8、3D12_var9、3D12_var10、3D12_var11、3D12_var12、3D12_var13、3D12_var14、3D12_var15、および3D12_var16からなる群から選択される抗体である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。
- 前記抗体が、6つ全てのCDR領域にわたる1〜10、1〜5、または1〜2個の保存的アミノ酸置換を含む、請求項11に記載の抗LIGHT抗原結合分子。
- 前記抗LIGHT抗原結合分子が、アミノ酸配列GRATSSSRVW(配列番号124)を含むヒトLIGHTのエピトープに結合する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。
- 前記抗LIGHT抗原結合分子が、ヒトLIGHTのトリマーに1:1の比で結合する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。
- アミノ酸配列GRATSSSRVW(配列番号124)を含むヒトLIGHTのエピトープに特異的に結合する、抗LIGHT抗原結合分子。
- ヒトLIGHTに特異的に結合する抗LIGHT抗原結合分子であって、ヒトLIGHTのトリマーに1:1の比で結合する、抗LIGHT抗原結合分子。
- LIGHTに特異的に結合し、請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗原結合分子とLIGHTへの結合について競合する、抗LIGHT抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、抗体またはその断片もしくは誘導体である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。
- 前記抗体断片または誘導体が、Fab、F(ab’)2、Fv、scFv、dAb、Fd、またはダイアボディである、請求項18に記載の抗LIGHT抗原結合分子。
- 前記抗LIGHT抗原結合分子が、モノクローナル抗体である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。
- 前記抗体または抗体断片が、IgA、IgD、IgE、IgG、IgM、またはIgY抗体または抗体断片であり、任意に前記抗体または抗体断片が、IgG抗体または抗体断片であり、さらに任意に前記抗体または抗体断片が、IgG4抗体または抗体断片である、請求項18〜20のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗体または抗体断片。
- 前記抗原結合分子が、膜LIGHTのHVEMおよび/もしくはLTβRへの結合またはLIGHT発現細胞のHVEMおよび/もしくはLTβRへの結合を阻害する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、膜LIGHTのデコイ受容体3への、または膜LIGHTを発現する細胞のデコイ受容体3への結合を部分的に阻害する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、インビボまたはインビトロで投与される場合、IL−8の分泌を減少させる、請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜24のいずれかに記載の抗LIGHT抗原結合分子または請求項25に記載の薬学的組成物を含み、追加の治療活性剤をさらに含む、キット。
- 医療における使用のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子、または請求項25に記載の薬学的組成物、または請求項26に記載のキット。
- 炎症障害もしくは疾患または自己免疫障害もしくは疾患の治療または予防における使用のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子、または請求項25に記載の薬学的組成物、または請求項26に記載のキット。
- 前記炎症または自己免疫障害または疾患が、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、セリアック病、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、関節リウマチ、乾癬、細気管支炎、歯肉炎、移植拒絶反応、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病(GvHD)、喘息、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性心不全、慢性閉塞性肺疾患、腎臓病、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、線維症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、狼瘡、気道炎症、肝臓病、肝炎、セリアック病、皮膚炎、好酸球増多症、および原発性胆汁性胆管炎からなる群から選択される、請求項28に記載の使用のための抗LIGHT抗原結合分子または薬学的組成物またはキット。
- 前記炎症疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項28に記載の使用のための抗LIGHT抗原結合分子または薬学的組成物またはキット。
- 対象に、請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子、または請求項25に記載の薬学的組成物、または請求項26に記載のキットの成分を投与することを含む、LIGHT媒介疾患または障害の治療または予防のための方法。
- LIGHTタンパク質のHVEMおよび/もしくはLTβRへの結合またはLIGHT発現細胞のHVEMおよび/もしくはLTβRへの結合を阻害する方法であって、前記LIGHTタンパク質またはLIGHT発現細胞を、請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗LIGHT抗原結合分子と接触させることを含む、方法。
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