JP2018523488A - 自己免疫疾患の治療及び診断のために組み合わせて使用するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年8月21日に出願された米国仮出願第62/208383号及び2016年4月8日に出願された同第62/320400号に対する優先権を主張し、これらは、その全内容が本明細書に参照により援用される。
本発明は、National Institutes of Healthにより、付与番号DP3DK085708、RC1AR058606、U01HG006830、CA127334、及びR01−HG006849で資金提供を受けている。したがって、米国政府は、本発明に権利を有する。
rs2066363 1p31.1 LPHN2(該pAIDは、CVID及びJIAから選択される);
rs7660520 4q35.1 TNM3(該pAIDは、THY、AS、CEL、SLE、CVID、及びJIAから選択される);
rs7100025 10p11.21 ANKRD30A(該pAIDは、JIAである);
rs77150043 16q12.1 ADCY7(該pAIDは、PS及びCDである);
rs2807264 Xq26.3 CD40LG(該pAIDは、CEL、UC、及びCDである)
から選択される、染色体領域及び関連する遺伝子における少なくとも1つの遺伝子改変の存在を検出することであって、該遺伝子改変のうちの該1つ又は複数の検出が、該遺伝子改変を有さないコントロール患者と比較して、1つ又は複数のAIDを発症するリスクの改変と相関する、ことと、c)示されるpAID関連遺伝子又はその相互作用ネットワークを標的とする、有効量の、表11及び12に列挙されている1つ又は複数の医薬品で患者を治療することとを含む方法も含む。そのような方法は、
rs11580078 1p31.3 IL23R;
rs6679677 1p13.2 PTPN22;
rs36001488 2q37.1 ATG16L1;
rs4625 3p21.31 DAG1;
rs62324212 4q27 IL21;
rs7725052 5p13.1 PTGER4;
rs7731626 5q11.2 ANKRD55;
rs11741255 5q31.1 IL5;
rs755374 5q33.3 IL12B;
rs4246905 9q32 TNFSF15;
rs11145763 9q34.3 CARD9;
rs706778 10p15.1 IL2RA;
rs10822050 10q21.2 ZNF365;
rs1250563 10q22.3 ZMIZ1;
rs1332099 10q24.2 NKX2−3;
rs17885785 11p15.5 INS;
rs17466626 12q12 LRRK2;
rs1689510 12q13.2 SUOX;
rs72743477 15q22.33 SMAD3;
rs12598357 16p11.2 SBK1;
rs117372389 16q12.1 NOD2;及び
rs2836882 21q22.2 PSMG1
の検出をさらに含んでもよい。
本発明の目的で、「1つの(a)」又は「1つの(an)」実体は、その実体の1つ又は複数を指し、例えば、「1つのcDNA」は、1つ若しくは複数のcDNA、又は少なくとも1つのcDNAを指す。したがって、「1つの(a)」又は「1つの(an)」、「1つ又は複数」、及び「少なくとも1つの」という用語は、本明細書において互換可能に使用することができる。また、「含む(comprising)」、「含む(including)」、及び「有する」という用語が、互換可能に使用され得ることにも留意されたい。さらに、「からなる群から選択される」化合物は、続くリスト内の化合物のうちの1つ又は複数を指し、これには、化合物のうちの2つ以上の混合物(すなわち、組合せ)も含まれる。本発明によると、単離された、又は生物学的に純粋な分子は、その天然の環境から取り出された化合物である。そのため、「単離された」及び「生物学的に純粋な」とは、必ずしも、化合物が精製されている程度を反映するわけではない。本発明の単離された化合物は、その天然の供給源から得ることができるか、実験室での合成技法を使用して生成することができるか、又は任意のそのような合成経路によって生成することができる。
Tm=81.5℃+16.6Log[Na+]+0.41(%G+C)−0.63(ホルムアミド%)−600/二重鎖の塩基数
遺伝子改変を検出する方法
一部の実施態様において、1つ又は複数の遺伝子における遺伝子改変は、核酸レベルで検出することができる。血液、尿、血清、胃洗浄、CNS流体、任意の種類の細胞(例えば、脳細胞、白血球、単核細胞)又は身体組織を含むがこれらに限定されない、任意の生物学的試料を使用することができる。DNAを抽出することができる任意の生物源材料を使用することができる。試料は、新たに採取してもよく、又は試料は、任意の用途/目的のために以前に採取され、遺伝子改変に関して試験するときまで保管されていてもよい。以前に異なる目的で精製されたDNAもまた、使用され得る。
患者がある遺伝子に遺伝子改変を有するかどうかを決定することは、Illumina又はAffymetrixから市販のものなどのSNV/SNPジェノタイピングアレイを使用して、SNV/SNPジェノタイピングによって行うことができる。上述のように、「単一ヌクレオチド変異(SNV)」は、本明細書において「単一ヌクレオチド多型(SNP)」とも互換可能に称され、DNAにおける単一の塩基がその位置の通常の塩基とは異なる変化を指す。
比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)は、遺伝子改変を評価するために使用することができる別の方法である。CGHは、競合的蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)を使用して、遺伝子改変を基準試料と比較して分析するための分子細胞遺伝学的方法である。DNAを、患者及び基準源から単離し、DNAの変性後に、蛍光分子(すなわち、フルオロフォア)で独立して標識する。フルオロフォアと得られた試料とのハイブリダイゼーションを、各染色体の長さにわたって比較して、2つの源の間での染色体の相違を特定する。色の不一致は、特定の領域における試験試料内の物質の増減を示し、一方で色の一致は、特定の領域において試験試料と基準試料との間でコピー数などの遺伝子改変に相違がないことを示す。
全ゲノム配列決定、全エクソーム配列決定、又は標的化配列決定もまた、複数の遺伝子における遺伝子改変を分析するために使用することができる。全ゲノム配列決定(全長ゲノム配列決定、完全ゲノム配列決定、又はゲノム全体配列決定としても知られている)は、タンパク質をコードする遺伝子又はコードしない遺伝子を含め、種の全ゲノムを配列決定することを含む。全エクソーム配列決定は、対照的に、ゲノム内のタンパク質をコードする遺伝子のみ(ゲノムのおよそ1%)の配列決定である。標的化配列決定は、ゲノムの選択された部分のみの配列決定を含む。
以下の実施例、図面、及び表に記載されているように、小児対象における本発明者らの研究により、27個の全ゲノムで有意な(GWS)遺伝子座が特定され、ここで、遺伝子改変は、1つ又は複数のpAIDの存在と関連している。加えて、特定のpAIDとの関連性において、少なくとも全ゲノムでのわずかな有意性(GWM)に達した遺伝子座が46個あった。したがって、本開示は、例えば、それらの遺伝子改変を有するAID患者に適した治療を決定することに役立てるため、又は患者における1つ若しくは複数のAIDを診断するため、又は対象が今後1つ若しくは複数のAIDを発症しやすいかかどうかを決定するために、これらのGWS及びGWM遺伝子座におけるSNVなどの遺伝子改変を特定する方法を包含する。
一部の実施態様において、上述の遺伝子における1つ又は複数の遺伝子改変を有することが判明したAID患者は、改変された遺伝子の産物が含まれる経路を標的とする特定の治療法へと誘導され得る。本明細書における一部の実施態様は、まず、上述の遺伝子改変のうちの1つ若しくは複数に関して調べることによって患者におけるAIDを診断するか、又はこれまでに診断されているAID患者が、上述の遺伝子改変のうちの1つ若しくは複数を有するかどうかを決定し、次いで、そのような改変が存在する場合に、改変された遺伝子(1つ又は複数)の産物と関連する経路を標的とする特定の治療薬に関する情報を含む報告書を提供することを含む。一部の実施態様において、本方法は、そのような治療薬を患者に投与することを含む。
本開示は、例えば、上述の遺伝子のうちの1つ又は複数における遺伝子改変に関して対象を試験するために使用することができる、キット及び製品も包含する。例えば、一部の実施態様において、遺伝子改変を特定するために必要な試薬、例えば、上述の遺伝子のうちの1つ又は複数におけるSNV及び/又はCNVを認識することができる特定のポリヌクレオチド配列、例えば、SNV及び/又はCNVを検出するためのプローブとして作用し得るAID関連SNV特異的マーカーポリヌクレオチドを含有する、固体支持マトリックスが使用され得る。一部の実施態様において、固体支持マトリックスは、チップの形態であってもよい。AID関連SNV特異的マーカーポリヌクレオチド又はGene Chipなどの固体支持マトリックスに固定された1つ若しくは複数のそのようなマーカーを含む、前述のものの製品のいずれも、キットに組み込むことができる。キットはまた、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド、ペプチド、抗体、標識、マーカー、若しくはレポーターなどの分子、薬学的に許容される担体、生理学的に許容される担体、使用のための説明書、容器、投与のための器、アッセイ基板、又はそれらの任意の組合せも含み得、キットはまた、使用のための説明書も含み得る。
本明細書において特定されたSNVは、AIDの病因と関連しているため、そのようなSNVを含む遺伝子及びそれらがコードする産物の活性を調節する薬剤を特定するための方法により、この状態の治療に有効な治療剤の生成がもたらされ得る。
本明細書に記載されるAID関連SNVがAID表現型の調節に果たす役割を解明することにより、pAIDを含むAIDの治療及び診断に有用なさらなる薬学的組成物の開発が促進され得る。また、そのような情報により、AIDの治療のために、既存の医薬品を新たに組み合わせて使用することも可能となる。これらの組成物は、上述の物質のうちのいずれかに加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、バッファー、安定剤、又は当業者に周知の他の材料を含み得る。そのような材料は、非毒性であり、活性成分の有効性を妨害しないものとする。担体又は他の材料の厳密な性質は、投与の経路、例えば、経口、静脈内、皮膚若しくは皮下、鼻腔内、エアロゾル、筋肉内、及び腹腔内の経路に依存し得る。
pAIDの遺伝子マーカーの特定
自己免疫疾患は西半球に居住している個体の7〜10%が罹患しており1、慢性的な病的状態及び身体障害の大きな原因となっている。自己免疫疾患全体にわたって家系内集積性及び併存性の割合が高いことから、遺伝的素因が疾患の感受性の根底にあることが示唆される。自己免疫性甲状腺炎(AITD)2、乾癬(PSOR)3、若年性特発性関節炎(JIA)4、原発性胆汁性肝硬変(PBC)5、原発性硬化性胆管炎(PSC)6、関節リウマチ(RA)7、セリアック病(CEL)8、炎症性腸疾患(IBD、クローン病(CD)及び潰瘍性大腸炎(UC)9を含む)、並びに多発性硬化症(MS)10、11のGWAS及び免疫に焦点を当てた微細マッピング研究により、ゲノム全体にわたり自己免疫疾患に関連する単一ヌクレオチド多型(SNV)が数百個特定された12〜14。ある特定の全自己免疫遺伝子座におけるSNVの関連性、例えば、PTPN22 c.1858C>T(rs2476601)は、複数の自己免疫疾患にわたる独立したGWASにおいて明らかであり15〜18、一方でその他のものは、大規模なメタ解析(例えば、CEL/RA、T1D/CD)又は1つの疾患に由来する既知の遺伝子座を別のもの(例えば、SLE)において調べることを通じて明らかとなった19。これらの研究により、全ゲノムで有意な(GWS)自己免疫疾患関連性の半数以上が、少なくとも2つの異なる自己免疫疾患で共有されていることが示されている20、21。しかしながら、共有されている共通の遺伝子変異が、発症が小児期の異なる自己免疫疾患(pAID)のリスクに同様に影響を及ぼす程度、並びにこれらの作用が異質であるかどうかについては、複数の疾患にわたって同時にジェノタイプレベルで体系的に試験されてはいない。
10種類の小児自己免疫疾患にわたって共有されている遺伝的リスク関連性
10種類の臨床的に異なるpAIDにわたって6,035人の小児症例(補足の表1a)及び自己免疫/免疫媒介性障害の病歴のない10,718人の集団に基づくコントロール対象にわたる組合せコホートに、全ゲノムインピュテーションを行った。全染色体フェージングを行い、1,000 Genomes Project Phase I Integrated普遍的基準パネル(1KGP−RP)を、以前に記載されているようにインピュテーションに使用した(SHAPEIT及びIMPUTE2)22、23。自己申告で祖先がヨーロッパ系であり、主成分分析(図1E)によってそれが確認された個体のみを含んだ(方法を参照されたい)。まれな(マイナー対立遺伝子頻度[MAF]が1%未満)SNV及びインピュテーションが上手くいかなかった(INFO<0.8)SNVを除外し、合計7,347,414個の変異体が残った。
報告された関連性が、独立したデータセットにおいて再現され得るかどうかを試験するために、コンピュータによる分析を行った。疾患特異的再現の3つの事例を含め、5個の推定上の新規なGWS遺伝子座のうちの4個に、名目上有意な再現による裏付けを観察した(補足の表1d)。再現された遺伝子座の中でもとりわけ、CD40LGの70Kb上流にマッピングするchrXq26.3(rs2807264)は、UC(P<4.66×10−5)及びCD(P<5.81×10−4)の両方において疾患特異的な再現、並びにAS(P<9.54×10−3)における交差自己免疫再現を観察したため、注目に値する。rs2807264は、我々の分析では、小児ASと関連しているとして特定されてはいないが、成人発症型ASが、生物学的に、独立した遺伝的病因を有する異なる疾患であり得ることは十分に文書化されている28、29。第3の疾患特異的再現(P<5.99×10−6)は、CDにおいて、ADCY7のイントロン位置にマッピングするchr16q12.1(rs77150043)シグナルについて特定された。この後者の例及びUCにおけるCD40LG遺伝子座の再現は、156回の試験に、非常に保守的なボンフェローニの調整を行った後ですら、いずれも有意であった(P<3.21×10−4)。さらに、名目上有意な全自己免疫再現シグナル(P<1.69×10−2)が、UCにおいてLPHN2の近傍のchr1p31.1(rs2066363)において観察され、再現シグナル(P<3.65×10−3)はまた、PSにおいてchr4q35.1遺伝子座(rs77150043)で観察された(補足の表1d及び表2e)。
27個のGWS遺伝子座のうち、81%(22個)が、複数のpAID間で共有されているという根拠を示した。これらは、77個の固有なSNP−pAIDの組合せにマッピングし、そのうちの44個は、GWSであるか又はそれに近いことが報告されていたが(P<1×10−6)、一方で33個は、新規な疾患関連シグナルを表す可能性がある(表1及び補足の表1)。PTPN22 c.1858C>T(rs2476601)は、T1Dのリスクを増大するが、この変異体は、CDに関しては保護的である17、30〜32。モデルのpAIDの組合せによって共有されているリスク対立遺伝子が、別のpAIDに対する保護と関連していた他の8個の事例を特定した(P<0.05)(図2A及び図7A)。
CHR:染色体、SNP:dbSNP rsID、POS(Mb):hg19における位置、REGION:細胞遺伝学的バンド、A1:代替的な対立遺伝子、MAF:マイナー対立遺伝子頻度(コントロール)、GENE:候補遺伝子の名称(HNGC)、PMETA:メタ解析のP値、既知のP*:公開されている相関研究からの最も低いP値。「新規」は、今回の研究で初めてGWSに達した新しい遺伝子座(太字)を表す。pAID:遺伝子座と関連付けられたpAID。(#)は、SNP−疾患の関連性がこれまでに報告されているかどうかを示す。
近年の研究は、遺伝子に基づく関連性試験(GBAT)により、遺伝子発見の検出力を高めることができることを示している33〜35。全ゲノムの要約レベルのPMETA値を使用して、GBAT(VEGAS33)を行った。ゲノム内の〜17,500個のタンパク質コーディング遺伝子に対するボンフェローニの調整に基づいて182個の有意なpAID関連遺伝子(シミュレーションに基づくPsim<2.80×10−6)を特定した(表3a)。この遺伝子セットの生物学的関連性を例証するために、12,000個の遺伝子及び126個の組織/細胞型からなるヒト遺伝子発現マイクロアレイデータセットにおいて、それらの転写物のレベルを試験した36。pAID関連遺伝子の発現の分布は、片側ウィルコクソン順位和検定(P<1.66×10−10)に基づいて、非免疫組織又は細胞型(ES−NI=2.10)と比べて、免疫組織又は細胞型(ES−I=4.05)において著しく高かった。すべての拡張MHC遺伝子を除外した場合も、pAID関連遺伝子の平均発現は、非免疫細胞/組織(ES−NI=0.648)と比べて、免疫細胞/組織(ES−I=1.043)で有意に高いままであった(P<1.27×10−7)。pAID関連遺伝子転写産物が免疫特異的にエンリッチであることは、成人コホートで観察されたものと同等であり12、比較してみると、統合失調症関連遺伝子は、このようなエンリッチメントを全く示さなかった(図4A)。同様の結果が、コルモゴロフ−スミルノフ(KS)検定を使用して観察された(図5D)。
pAIDにわたる全ゲノムのペア毎の関連性シグナル共有を特異的に試験するための新規な方法(GPS試験)を開発した(方法を参照されたい)。ジェノタイピングしたpAIDコホートからのデータのみを、この分析に使用した。45個のペア毎の組合せについてボンフェローニの調整を行った後、GPS試験により、自己免疫疾患に関するこれまでの報告において認められているいくつかのpAIDペアの間での共有の根拠が特定され、これには、T1D−CEL(Pgps<3.44×10−5)、T1D−THY(Pgps<2.03×10−3)、UC−CD(Pgps<2.36×10−3)、及びAS−PS(Pgps<8.15×10−3)が含まれた。さらに、JIA−CVID(Pgps<6.88×10−5)について、強力なGPSスコアを特定した。興味深いことに、JIA−CVID間の相関性(Pgps<7.30×10−5)及びUC−CD間の相関性(Pgps<7.32×10−4)は、MHC領域内のマーカーを除外した後の方が、より有意であった(図7B)。
この研究の主要な目標は、pAID全体で共有されている遺伝的病因を特定し、それらが、どのようにしてpAID感受性に共同して影響を及ぼすか及び別個に影響を及ぼすかを例証することであった。
罹患した対象及びコントロールを、これまでの研究61、62、63、64、65、66、67、68、69、70に記載されているように直接的に、又はThe Children’s Hospital of Philadelphia(CHOP)においてゲノムバイオレポジトリーの非特定化試料及び関連する電子医療記録(EMR)からのいずれかで、特定した。含まれたIBD、T1D、及びCVIDの症例の大部分(80%を上回る)は、これまでの刊行物に記載されている。
疾患特異的QC。
各疾患特異的コホートから得られたジェノタイピング結果を、共通のコントロールから得られたデータと統合した後、Infinium HumanHap550及び610の両方のBeadChipアレイプラットフォームで共通しているSNPからジェノタイピング結果を抽出し、ジェノタイピングQCを行った。ジェノタイピング率が低い(95%未満)SNP若しくはMAFが低い(0.01未満)SNP、又は予測されたハーディ・ワインベルグ平衡(HWE;P<1×10−6)から著しく逸脱しているSNPを除外した。全体的なジェノタイピング決定率が低い(95%未満)試料又はPCAによりヨーロッパ系祖先から外れることが決定された(EIGENSTRATによって特定される標準偏差が6.074を上回る)試料を除外した。加えて、同型性(identity−by−state)分析(PI_HAT>0.1875)により決定された関係性のある個体の各ペアは一方を除外し、可能な場合には症例を優先的に保持した。
研究コホート全体にわたって全ゲノムインピュテーションの準備を整えるために、10種類のpAIDにわたる症例試料を、共通のコントロール試料と組み合わせた。ジェノタイピング及び試料のQCを、上述のものと同じ基準で繰り返し、個別のコホートのQC及び統合コホートのQCを通過した〜486,000個の共通のSNPの最終的なセットが残った。ここでも、同型性分析を行って、関係性のある試料を除去した(異なる疾患研究に動員されている可能性のある関係対象を除外するため)。さらに、PCAを繰り返し、集団から外れるものを除去した。上述のすべてのQC基準を適用した後の最終的なコホートには、合計で、10種類のpAIDを示す6,035人の患者及び10,718人の集団一致コントロールが含まれた。
全染色体プレフェージングにはSHAPEIT75を使用し、1KGP−RPへのインピュテーションにはIMPUTE2(参考文献76)を使用した(https://mathgen.stats.ox.ac.uk/impute/impute_v2.html、2014年6月、ハプロタイプリリース)。いずれの場合も、ソフトウェアの開発者らが推奨するパラメーター及び他の文献に記載されているパラメーター75、76、77を使用した。ゲノム全体にわたり、5Mbの領域毎にインピュテーションを行い、続いて、関連性試験のためにデータを統合した。インピュテーションの前に、すべてのSNPを、上述の基準を使用してフィルタリングした。
インピュテーション後のジェノタイプ確率を使用し、SNPTESTソフトウェア(v2.5)を用いて、全ゲノム関連試験を行った24。ロジスティック回帰を使用して、オッズ比及びベータ、95%信頼区間、並びに傾向のP値を、ジェノタイプ(0、1、又は2個のマイナー対立遺伝子)に関する補助的なコーディングを使用して推定した。常染色体領域については、スコア検定を使用し、一方でChrX上の領域については、ChrX特異的SNPTEST法Newmlを使用した。関連性試験の直後にQCを行い、INFOスコアが0.80未満のSNP、HWEのPが1×10−6未満のSNP、及びMAFが0.01未満(全体)のSNPをすべて除外した。
pAID全体にわたり共有されている関連性遺伝子座を特定するために、10種類すべての個別の疾患特異的分析での関連性試験の後のQCを通過したマーカーを抜き出した後に、研究コホートのそれぞれから要約レベルで検定統計量のメタ解析を行った。共通のコントロール集団又はプールのコントロール集団を使用することによる交絡を調整するために、これまでに公開されている方法を使用して、逆加重χ2メタ解析を行った80。
メタ解析により、少なくとも1つのpAIDと有意に関連しているSNPを特定した。各SNPが、どのpAIDと最も強力に関連しているかを決定するために、モデル又は「疾患組合せ」検索を実行した。各pAID関連遺伝子座におけるリードSNPについて、対応する症例をメガ解析で統合した場合に、最も大きな関連性検定統計量が得られるpAID疾患組合せを検索した。
上位46個の関連する遺伝子座(PMETA<1×10−6)のそれぞれについて、リードSNPが、サブタイプモデル検索によって特定された疾患組合せに対して報告されたものとは逆の効果方向を有しており、対応する関連性P値が、少なくとも名目上の有意性(P<0.05)に達した、遺伝子座を特定した(ロジスティック回帰のベータに基づいて)。9個の事例を特定した。
リードSNPを候補遺伝子にアノテーションを行うために、以下の様式で、候補遺伝子へのマッピングを系統的に優先順位付けした。
1.SNP又は遺伝子座が、これまでに、自己免疫疾患において全ゲノム有意性で報告されていた場合、利用可能な場合には、GWASカタログ84又はImmunoBase83において特定されている候補遺伝子符号を提供した。
2.SNPが、コーディングとしてアノテーションが付いているか、又はコーディングDNA配列内に含まれる(すなわち、イントロン性又はUTR内にある)場合、この遺伝子は、変異体効果予測因子(VEP)によって特定されたものであると報告した85。
3.SNPが、上流、下流、又は遺伝子間にある場合、この遺伝子は、ネットワークツールDAPPLEを用いて特定された最良の候補遺伝子を使用することによって優先順位付けした86。
4.上述のもののいずれも実行可能ではなかった場合、観察されたLDブロック、並びにdbSNP又はGWASカタログに提示されている自己免疫疾患又は他の免疫関連表現型とのこれまでの関連性シグナルの根拠に基づいて、最も「可能性の高い」遺伝子を手作業でキュレーションした。
公的に入手可能な機能的及び生物学的データベース及びリソースを使用して、リードpAID関連SNPにアノテーションを行った。インピュテーションした各遺伝子座の上位リードSNP、加えて、1KGP−RPに基づいてそのほぼ完全なプロキシ(上流又は下流500kB以内で、r2>0.8として定義)のいずれも、考慮した。
1.ゲノムマッピング及びアノテーション:SNAP87、SNP−Nexus88、Ensemble89、及びUCSC90。
2.制御性アノテーション:EnCODE(TF結合部位及びDNase過感受性部位)91、GTex92(eQTL)、及び公開されているリンパ芽球細胞株eQTLデータセット93。
3.機能的アノテーション:SIFT94、Polyphen95、miRNA標的部位多型96、97。
4.保存的又は進化的予測:GERP98、PHAST++99、CpGアイランド100。
5.文献検索:GAD101、NHGRI GWASカタログ102、dbGAP103、又は文献による裏付けについては公開されているImmunochipの研究104(http://www.immunobase.org)。
6.遺伝子発現及びエンリッチメント解析:ImmGen102(マウス)及び126個の組織にわたる全トランスクリプトーム解析104(ヒト)。
7.タンパク質−タンパク質の相互作用(PPI)データベース:DAPPLE86、STRING105。
8.経路に基づく及び遺伝子セットのエンリッチメント解析:Gene Ontogeny106、Webgestalt107、Wikipathways108、IPA109、DAVID110、GSEA111、及びPathways Commons112。
9.遺伝子ネットワーク分析及び可視化:候補病因遺伝子の順位付けのためのDAPPLE86及びVEP85、並びに共関連性(coassociation)に関するPubMedデータベースのテキストマイニングについてはGrail113。
1.制御性:EnCODEコンセンサスTF結合部位(T)、DNase I過感受性部位(S)、又は公開されているeQTLシグナル(E)
2.機能的:PolyPhen又はSIFTにおける既知の突然変異(A)、実験的に検証(miRBASE 18.0)及び予測(mirSNP)したmiRNA標的部位(R)、又はゲノム変異体のデータベース(DGV)によって報告されている共通のコピー数変異領域を含む領域をタグするSNP(V)
3.保存的:GERP++/phastConに基づく保存されたヌクレオチド配列(C)、又はエピジェネティックメチル化パターンと相関する既知のCpGアイランド(M)
4.文献による裏付け:候補研究により公開されている免疫疾患若しくは炎症性疾患又は免疫関連末端表現型との関連性、又はGenetic Association Database、NHGRI GWASカタログ、dbGAP、若しくはImmunochip研究において分類登録されているGWAS(L)。
ベータが効果量であると定義される、10回の疾患特異的GWASのそれぞれにおいてロジスティック回帰分析により得られた有向Zスコアを使用して、上位27個の独立した遺伝子座にわたって凝集型階層クラスタリングを行った。標準化及び正規化したZスコアを、凝集型階層クラスタリングへの入力として使用した。ウォード最小分散法を使用して、比較的一貫した遺伝子及び遺伝子座のクラスターサイズを特定した。
pAID全体にわたる遺伝子重複に対する関心を考慮して、遺伝子座及び表現型の異種性に非感受性である、疾患非特定様式で、pAIDと関連する遺伝子の特定を試みた。セットに基づく方法であるVEGAS114を使用して、GBATを行った。入力としては、ゲノムにわたる10種類のpAIDに対するプールの逆χ2メタ解析から得られた名目上のPMETA値を、VEGASの入力要約統計量として使用し、どの特定の疾患がモデル検索分析で特定されたかは考慮しなかった。SNPを遺伝子領域に割り当て、107回のシミュレーションを行って、VEGASの文書に記載されているように、遺伝子に基づくP値を推測した。試験したおよそ17,500個の遺伝子に対するボンフェローニの調整に基づいて、有意な候補遺伝子を特定するためのPsim<2.8×10−6と、0.0205未満のq値に相当する偽発見率(FDR)という2つの閾値を使用したが、後者は経路及び遺伝子セットのエンリッチメント解析にのみ使用した。
ほとんど例外なく、自己免疫疾患において病因的役割を有することが知られているほとんどの遺伝子は、免疫組織又は免疫関連組織において、分子プロセス又は細胞内プロセスを制御することが示されている。候補のpAID関連遺伝子が、自己免疫疾患の生物学的様態と関連している場合、これらの遺伝子の発現は、平均して、免疫組織又は免疫関連組織全体で(非免疫関連組織における発現と比較して)高くなることが予測されるであろう。したがって、GBATによって特定された候補pAID関連遺伝子の発現を、様々な組織における非候補遺伝子のものと比較した。
免疫系の細胞は、機能及び遺伝子発現が極めて多様である。pAID関連遺伝子の発現をより正確に評価するために、特定の免疫細胞サブタイプにわたって、並びに異なる発症時点において、pAID候補遺伝子のmRNA発現を試験した。
サブタイプモデル検索、これまでに公開されているImmunochip微細マッピング研究、又はそれらの組合せにおいて、少なくとも3種類の自己免疫疾患で特定された遺伝子(例えば、JIA及びUCと関連していると特定されたが、これまでにImmunochip分析により円形脱毛症の候補遺伝子と特定されている)の発現をプロファイリングした。217個の多面的な候補遺伝子を特定し、そのうちの191個が、ImmGenデータセット内の固有の遺伝子転写物にマッピングできた。
DAPPLE86:27個のGWS又は46個のGWM候補領域のいずれかのセットにおいて、PPIを特定した。入力シードは、各候補領域内で最も有意に関連しているSNP(hg19に基づく)の上流及び下流100kBの配列として定義した。他の入力パラメーターとしては、制御領域の長さ50kB、共通の相互作用因子の結合度のカットオフが2、及び以下に指定される既知の遺伝子:IL23R、PTPN22、INS、NOD2、DAG1、SMAD3、ATG16L1、ZNF365、PTGER4、NKX2−3、ANKRD55、及びIL12Bが含まれた。エンリッチメントネットワーク統計量を正確に計算するために、並べ替えを10,000回行った。シードスコアPdappleを使用して、ネットワークプロットにおけるタンパク質ノードを色分けした。
Webgestalt107:経路及び遺伝子セットの分析については、ウェブに基づくツールであるWebgestaltを使用して、共有されているTF結合、miRNA標的結合部位、並びに特定のGene Ontology及びPathway Commonsのカテゴリーにおけるエンリッチメントの根拠を試験した。この分析の入力としては、GBATからのすべてのリード遺伝子(FDR<2%)が含まれた(一貫性のため、以下の他の経路アノテーションデータベースに関するものに類似)。
任意の2種類の自己免疫疾患間において、遺伝的リスク感受性における重複の程度を試験するために、以下の統計学的尺度を開発及び/又は実装して、疾患間の遺伝子共有を定量化した。
1.LPS試験。2種類のpAIDが偶然に生じることが予測されるであろうものよりも多くの共通の遺伝子座を共有しているかどうかを評価するために最適化されている。スコアは、遺伝子座の多くが疾患特異的である場合、疾患ペアに「ペナルティを付与する」。この試験は、疾患が共通した特定の候補遺伝子又は関連遺伝子座を共有するかどうかに関するデータが判明している場合にのみ有用である。
2.GPS試験。任意の2つのpAIDにわたって観察された全ゲノムの関連性検定統計量のセット間の相関性を評価するために最適化されている。この試験は、選択される遺伝子セットから独立しており、したがって、入力データの有意性「閾値」を定義するために何らかの任意法を使用する必要がないため、有益である。
任意の2つの疾患D1とD2との間の類似性を、D1とD2とが独立した遺伝的リスク関連性(すなわち、遺伝子座、SNP、又は候補遺伝子)を共有する程度に基づいて定量化するために、以下のモデルを考察した。
ここで、n11+n12+n21+n22=nrとなり、D1(関連あり)又は(関連なし)は、それぞれ、SNP xiが、そのマーカーと関連しているか関連していないかを意味する。
GPS試験は、2つのpAIDが、遺伝的に関係しているかどうかを決定する。i番目のSNPについて、SNPが、実際に1つの疾患と関連している場合にはXi=1となり、そうでなければXi=0となる。同様に、Yiは、SNPがそのペアの他方の疾患と関連しているかどうかの指標として定義される。したがって、(Xi,Yi)=(1,1)を有するSNPが偶然に生じることが予測されるであろうものよりも多い場合、これらの疾患が、遺伝的に関係していると考えることができる。これは、Xi及びYiの独立性を試験することを意味する。
によって定義され、式中、nは、SNPの合計数であり、Fuv(u,v)は、経験的な二変量分布関数(Ui,Vi)であり、Fu(u)及びFv(v)は、それぞれ、経験的な一変量分布関数Ui及びViである。直感的に、Dの分子は、Ui及びViが、実際に独立していれば、それらの二変量分布は、一変量分布の積に等しくなるという事実より証明される。Dの分母は、試験が、非常に弱い相関性であってもそれを検出することができるようにする。遺伝子共有が存在しないという帰無仮説の下において、Dが、標準的なランダム指数変数の逆平方根に近似して分布することを示すことができる。これにより、P値を計算するための分析式が得られる。有意性の閾値は必要ないことに留意されたい。
グラフの図において、自己免疫疾患(ノード)間のペアでの関係性は、エッジによって表され、これらの重みは、LPS検定統計量の規模によって決定される(R統計ソフトウェアパッケージ、qグラフ)。特に、エッジの幅及び密度は、検定統計量を標準的に変換したものであり、色は、検定統計量の方向が正の方向(青色、予測したよりも共有が多いことを意味する)か負の方向(赤色、予測したよりも共有が少ないことを意味する)かを示す。グラフは、45個のペア毎の相互作用から構築されているが、簡素性及び可視化の改善のために、ボンフェローニの調整後又は名目上の(図7)有意性閾値(P<0.05)に達したペア毎の相互作用を表すエッジのみを示した。ノードは、フルシャーマン・レインゴールドのアルゴリズムに基づき、力の方向を示すレイアウトに基づいて配置されている。
再現セットI:以下のデータセットを、第1の再現セットで使用した:CASP117、CIDRセリアック病118、NIDDKクローン病119、Wellcome Trust Case Control Consortium(WT)クローン病及び1型糖尿病120、WT潰瘍性大腸炎121、並びにWT強直性脊椎炎122。これらのデータセットは、dbGaP又はWellcome Trust Case Control Consortiumを通じて入手した。検出力を最大化するために、7つの利用可能なデータセットのすべてにおいて、12個の有意なSNPのそれぞれの再現を探求した。すべての結果は、表2eに要約する。
補足の表1:10個の研究コホート及び小児自己免疫疾患と関連付けられた27個のGWS遺伝子座。
(a)10個のpAIDコホート及び共通のコントロール。女性対象と男性対象との比(F:M)、並びに各コホートの、主要組織適合領域(MHC)領域内のマーカーあり及びなし(exMHC)のいずれかで計算した逆カイ二乗メタ解析から得られたゲノムインフレーション因子(λGC)。λGCは、1000人の症例及び1000人のコントロールの予測研究コホートに合わせて調整(λ1000)。
(b)27個のGWS候補遺伝子と関連する自己免疫疾患。新規な遺伝子座は、アスタリスクで示す。赤色の長方形は、独立したデータセットにおけるコンピュータでの再現の事例を示す。
(c)5個の推定上の新規なGWS遺伝子座のコンピュータによる再現。略語:CHR:染色体、SNP:rsID dbSNP 138、位置:hg19における位置、遺伝子:候補遺伝子の名称(HGNC)、領域:細胞遺伝学的バンド、P_META:疾患特異的GWASロジスティック回帰P値、P_REP:指定のデータセットにおける疾患特異的再現P値、AI−D:再現コホートの自己免疫疾患
(d)27個のGWS遺伝子座のセットのそれぞれのカテゴリーにわたる重要な属性を表にする要約統計量(詳細は本文を参照されたい)。略語:Num:数、prev:以前
(e)ランダムに選択した5個のインピュテーションSNPのサンガー検証の結果
(f)Immunochipでジェノタイピングした選択された試料のインピュテーションコンコーダンス
補足の表1a:10個のpAIDコホート及びこの研究で特定された27個の全ゲノムで有意な遺伝子座
補足の表1b:10個のpAIDコホート及びこの研究で特定された27個の全ゲノムで有意な遺伝子座
補足の表1c:10個のpAIDコホート及びこの研究で特定された27個の全ゲノムで有意な遺伝子座
補足の表1d:10個のpAIDコホート及びこの研究で特定された27個の全ゲノムで有意な遺伝子座
補足の表1e:ランダムな試料にわたってサンガー配列決定によって評価したインピュテーションしたSNPのインピュテーションコンコーダンス
補足の表1f:immunochipプラットフォームでも直接的にジェノタイピングした試料のインピュテーションコンコーダンス;CVID(269人の対象)
**全重複SNPは、マイナー対立遺伝子頻度が0.01を上回り、個別の欠落が0.05未満であり、ジェノタイピング率が0.95を上回り、ハーディ・ワインベルグが1e-06を上回るSNPを保つように、プラットフォーム及び試料の両方に関してQCフィルタリングした後のものであることに留意されたい。
***インピュテーションのカラムは、分析から、両方のプラットフォームにおいて直接ジェノタイピングしたSNPは除外するが、これは、ichipジェノタイプでインピュテーションコンコーダンスを厳密に評価するためである。
表2a:GWM有意性(P_META<1×10-6)に達した46個のpAID関連遺伝子座
表2b: GWASカタログ及びImmunochipデータセットにおいてこれまでに報告されている上位46個の遺伝子座との関連性。
表2c
表2d: 27個のGWS及び46個のGWMリード遺伝子座のセットに関して表にした重要な要約の属性
表2e: PMETA<1×10-6に達した12個の推定上新規なpAID関連遺伝子座のコンピュータによる再現の結果。
表3a
表3b: pAIDと関連する遺伝子の発現は、免疫組織においてエンリッチである。pAID関連遺伝子セットに対するTGSEAウィルコクソン順位和検定の結果の平均ES値及びP値。
表3c: 含まれた細胞系統及び発生段階毎のImmGen(マウス)細胞株。
表4a: 全ゲノムでのペア毎の共有分析によって特定された有意なpAIDペア。
表4b: 遺伝子座特異的なペア毎の共有分析によって特定された有意な自己免疫疾患ペア。
**MHC全体での利用可能なデータが限られていたため、拡張MHC内の候補遺伝子は、この分析には含めなかったことに留意されたい。
表5: マイクロRNA標的(a)及び転写因子(b)のコンセンサス結合部位標的遺伝子セットのエンリッチメント解析。
表6a: PPI及び生物学的経路(wikipathways及びpathways commons)遺伝子セットのエンリッチメント解析。
表6b: pAID関連候補遺伝子がエンリッチであったWikipathwaysモジュール
表6c: pAID 関連候補遺伝子がエンリッチであったPathways commonsモジュール
表7a及び表7b: Dapple(a)及びString(b)におけるPPI分析から得られたネットワーク統計量。Dappleについては、連結性のネットワーク統計量の尺度に関して、予測数(予測されたもの)、観察数(観察されたもの)、及び並べ替えにより導出されたP値を提供する。Stringについては、(A)GWS遺伝子座、(B)GWS及びGWM遺伝子座、並びに(C)JAK-STAT経路内のものと重複するpAID候補遺伝子によってコードされる、候補タンパク質の観察(観察された)相互作用及び予測(予測された)相互作用、並びにエンリッチメントP値(ゲノムバックグラウンドに対する)を示す。
表7c: DAVID、IPA、及びGSEAで共有されているpAID遺伝子がエンリッチな有意な経路及び生物学的プロセス。GBATによって特定された候補pAID関連遺伝子の有意なエンリッチメントを示す生物学的経路。点数は、それぞれ個別の経路データベース分析法のP値に対応し、順位でプロットされており、縦軸の値が3つの経路データベースのフィッシャーメタ解析スコアに対応する灰色の境界線で囲まれている。
表8: 表現型略語のリスト。
表9a: この研究に適格なCHOPのバイオレポジトリーでジェノタイピングした対象
表9b: CHOP EMRに基づいて最初に対象をフィルタリングするために使用したICD9の診断及び検索ターム
注意:ICD9コードを、患者診断によるEPIC-SQL症例特定に使用した[%=ワイルドカード(0以上の文字)、_=ワイルドカード(1文字)]
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AIDの治療に有効な治療薬を特定するためのスクリーニングアッセイ
本明細書において上述の情報は、1つ又は複数の自己免疫疾患(pAIDを含む)の発症しやすさの増大に関する患者の診断、及び治療的介入に、臨床的に応用することができる。本発明の実施態様は、本明細書に記載された情報を患者に対して臨床的に応用することを含む。マイクロアレイを含む診断用組成物、及び方法は、AIDを発症する可能性を評価するために、患者に由来する核酸において本明細書に記載されるSNPを特定するように設計することができる。これは、患者がクリニックに到着した後に生じ得る。患者を採血し、本明細書に記載される診断方法を使用して、臨床医は、実施例Iに記載されるように単一ヌクレオチド多型などの遺伝子改変を検出することができる。患者試料から得られた情報は、任意選択的に、評価の前に増幅させてもよく、これを、AIDの発症しやすさが増大若しくは減少した患者を診断するために使用してもよく、又はこれまでにAIDと診断されている患者における治療を導くために使用してもよい。本発明の診断方法を行うためのキットもまた、本明細書に提供される。このようなキットは、本明細書に提供されるSNV/SNPのうちの少なくとも1つを含むマイクロアレイ、並びに上述のように患者試料を評価するのに必要な試薬を含み得る。
AIDと関連する症状を緩和するための試験及び治療方法
AID(pAIDを含む)を有する個体を治療するため、例えば、疾患の兆候又は症状を緩和するために、本明細書の表に開示される遺伝子を標的とする好適な薬剤を、患者に治療的利点を提供するために組み合わせて投与することができる。このような薬剤は、有効量で投与すべきである。
表10: 10個の小児自己免疫疾患コホートのコホート特性
a)pAIDの略称は、表1B、1C、及び2Aに対応しており、相互参照される
b)症例数は、すべてのQC及びフィルタリングを行った後のそれぞれのpAIDコホートからのものである
c)コントロールは、EMRの記録に基づいて、すべての免疫媒介型(自己免疫、免疫不全、及び炎症性)疾患にわたってICD9コードでの診断を示さないことを確認した
d)ゲノムインフレーション(λ)は、単一の疾患症例−(共通の)コントロール関連性分析の要約統計量に基づいて計算した
e)10回のそれぞれの古典的GWAS研究にわたる平均λ
f)1000症例−100コントロールのコホートサイズに関して調整、MHCを除く。補足の方法を参照されたい
表11(一番端のカラムに列挙されている数字は、上記の表10に列挙されているpAIDに対応する。)
表12: 特定の遺伝子と関連している開発中のある特定の分子
Claims (89)
- 患者における1つ又は複数の自己免疫障害(AID)を診断するための方法であって、
a)前記患者から生物学的試料を得ることと、
b)前記試料から得られた核酸をアッセイして、IL23R、LPHN2、PTPN22、TNFSF18、CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、ATG16L1、GPR35、DAG1、CYTL1、IL21、TNM3、PTGER4、ANKRD55、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、LURAP1L、TNFSF15、FNBP1、CARD9、IL2RA、ANKRD30A、ZNF365、ZMIZ1、NKX2−3、INS、LRRK2、SUOX、EFNB2、SMAD3、SBK1、ATXN2L、ADCY7、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、PSMG1、CD40LG、及びRBMXのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することであって、IL23R、LPHN2、PTPN22、TNFSF18、CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、ATG16L1、GPR35、DAG1、CYTL1、IL21、TNM3、PTGER4、ANKRD55、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、LURAP1L、TNFSF15、FNBP1、CARD9、IL2RA、ANKRD30A、ZNF365、ZMIZ1、NKX2−3、INS、LRRK2、SUOX、EFNB2、SMAD3、SBK1、ATXN2L、ADCY7、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、PSMG1、CD40LG、及びRBMXのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が、前記患者における1つ又は複数のAIDの存在と相関する、ことと、
c)遺伝子改変がIL23R、LPHN2、PTPN22、TNFSF18、CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、ATG16L1、GPR35、DAG1、CYTL1、IL21、TNM3、PTGER4、ANKRD55、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、LURAP1L、TNFSF15、FNBP1、CARD9、IL2RA、ANKRD30A、ZNF365、ZMIZ1、NKX2−3、INS、LRRK2、SUOX、EFNB2、SMAD3、SBK1、ATXN2L、ADCY7、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、PSMG1、CD40LG、及びRBMXのうちの1つ又は複数に存在する場合に、前記患者が1つ又は複数のAIDを有すると診断することと
を含む方法。 - 遺伝子改変が、IL23R、LPHN2、PTPN22、TNFSF18、CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、ATG16L1、GPR35、DAG1、CYTL1、IL21、TNM3、PTGER4、ANKRD55、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、LURAP1L、TNFSF15、FNBP1、CARD9、IL2RA、ANKRD30A、ZNF365、ZMIZ1、NKX2−3、INS、LRRK2、SUOX、§EFNB2、SMAD3、SBK1、ATXN2L、ADCY7、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、PSMG1、CD40LG、及びRBMXのうちの少なくとも5個、例えば、少なくとも10個、例えば、少なくとも15個、例えば、少なくとも20個、例えば、少なくとも25個、例えば、少なくとも30個、例えば、少なくとも35個、例えば、少なくとも40個、又はそれぞれに存在するかどうかを決定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記AIDが、強直性脊椎炎(AS)、乾癬(PS又はPSOR)、セリアック病(CEL)、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、分類不能型免疫不全(CVID)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、I型糖尿病(T1D)、若年性特発性関節炎(JIA)、クローン病(CD)、円形脱毛症(AA)、多発性硬化症(MS)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、関節リウマチ(RA)、シェーグレン症候群(SJO)、全身性硬化症(SSC)、脊椎関節症(SPA)、白斑(VIT)、喘息、又は甲状腺炎(AITD、THY、又はTH)のうちの1つ又は複数である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記患者が、小児患者である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、成人患者である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変が、単一ヌクレオチド変異体(SNV)である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子改変が、IL23R、LPHN2、PTPN22、TNM3、ANKRD30A、INS、NOD2、DAG1、SMAD3、ATG16L1、ZNF365、PTGER4、NKX2−3、ANKRD55、IL12B、LRRK2、IL5、SUOX、SBK1、ADCY7、IL2RA、TNFSF15、CD40LG、ZMIZ1、IL21、CARD9、及びPSMG1のうちの1つ又は複数に存在するかどうかを決定することを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子改変が、IL23R、LPHN2、PTPN22、TNM3、ANKRD30A、INS、NOD2、DAG1、SMAD3、ATG16L1、ZNF365、PTGER4、NKX2−3、ANKRD55、IL12B、LRRK2、IL5、SUOX、SBK1、ADCY7、IL2RA、TNFSF15、CD40LG、ZMIZ1、IL21、CARD9、及びPSMG1のうちの少なくとも5個、例えば、少なくとも10個、例えば、少なくとも15個、例えば、少なくとも20個、又はそれぞれに存在するかどうかを決定することを含む、請求項7に記載の方法。
- 遺伝子改変が、LPHN2、TNM3、ANKRD30A、ADCY7、及びCD40LGのうちの1つ又は複数に存在するかどうかを決定することを含む、請求項7又は8に記載の方法。
- 遺伝子改変が、IL23R、TNM3、LRRK2、SBK1、IL2RA、ZMIZ1、IL21、及びCARD9のうちの1つ又は複数に存在するかどうかを決定することを含み、IL23R、TNM3、LRRK2、SBK1、IL2RA、ZMIZ1、IL21、及びCARD9のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記患者がASに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- CRB1、GPR35、CYTL3、IL12B、8q24.23、JAK2、FNBP1、及びSMAD3のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- IL23R、PTPN22、TNM3、DAG1、ATG16L1、SUOX、SBK1、ADCY7、IL2RA、及びZMIZ1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、IL23R、PTPN22、TNM3、DAG1、ATG16L1、SUOX、SBK1、ADCY7、IL2RA、及びZMIZ1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記患者がPSに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- IL10、TSSC1、IL5、IL2RA、ADCY7、FUT2、及びTNFRSF6Bのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- TNM3、DAG1、SBK1、IL2RA、C40LG、ZMIZ1、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、TNM3、DAG1、SBK1、IL2RA、C40LG、ZMIZ1、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記患者がCELに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- IL18R1、CYTL1、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、IKZF3、CD40LG、及びRBMXのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- PTPN22及びTNM3のうちの一方又は両方における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、PTPN22及びTNM3のうちの一方又は両方における遺伝子改変は、前記患者がSLEに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- IL10、TSSC1、GPR35、JAK2、ZNF365、TYK2、及びTNFRSF6Bのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- LPHN2、TNM3、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、LPHN2、TNM3、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記患者がCVIDに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- EFNB2及びIKZF3のうちの一方又は両方における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項18に記載の方法。
- IL23R、LPHN2、DAG1、PTGER4、SBK1、TNFSF15、CD40LG、IL21、CARD9、及びPSMG1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、IL23R、LPHN2、DAG1、PTGER4、SBK1、TNFSF15、CD40LG、IL21、CARD9、及びPSMG1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記患者がUCに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- IL10、TSSC1、IL18R1、GPR35、CYTL1、IL12B、JAK2、NKX2、SMAD3、ATXN2L、IKZF3、及びTNFRSF6Bのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- PTPN22、INS、SUOX、IL2RA、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、PTPN22、INS、SUOX、IL2RA、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記患者がT1Dに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- CYTL1、8q24.23、TYK2、及びFUT2のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- LPHN2、PTPN22、TNM3、ANKRD30A、ANKRD55、IL2RA、CD40LG、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、LPHN2、PTPN22、TNM3、ANKRD30A、ANKRD55、IL2RA、CD40LG、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記患者がJIAに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- CYTL1、ERAP2、8q24.23、LURAP1L、FNBP1、EFNB2、IKZF3、TYK2、及びRBMXのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- IL23R、PTPN22、DAG1、ATG16L1、PTGER4、ANKRD55、LRRK2、SBK1、ADCY7、IL2RA、TNFSF15、CD40LG、ZMIZ1、IL21、CARD9、及びPSMG1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、IL23R、PTPN22、DAG1、ATG16L1、PTGER4、ANKRD55、LRRK2、SBK1、ADCY7、IL2RA、TNFSF15、CD40LG、ZMIZ1、IL21、CARD9、及びPSMG1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記患者がCDに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、CYTL1、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、FNBP1、ZNF365、NKX2、SMAD3、ATXN2L、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、及びRBMXのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- IL2RA及びIL21のうちの一方又は両方における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、IL2RA及びIL21のうちの一方又は両方における遺伝子改変は、前記患者がAAに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- PTGER4、ANKRD55、IL2RA、CD40LG、及びZMIZ1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、PTGER4、ANKRD55、IL2RA、CD40LG、及びZMIZ1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記患者がMSに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- IL2A又はIL21のうちの一方又は両方における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、IL2A又はIL21のうちの一方又は両方における遺伝子改変は、前記患者がPSCに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- PTPN22、ANKRD55、IL2RA、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、PTPN22、ANKRD55、IL2RA、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記患者がRAに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- PTPN22及びIL2RAのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、PTPN22及びIL2RAのうちの一方又は両方における遺伝子改変は、前記患者がVITに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- PTPN22、TNM3、SBK1、IL2RA、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、PTPN22、TNM3、SBK1、IL2RA、及びIL21のうちの一方又は両方における遺伝子改変は、前記患者がTHYに罹患していることを示す、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- IL18R1、CYTL1、FNBP1、IKZF3、TYK2、及びTNFRSF6Bのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項33に記載の方法。
- 前記方法において特定された前記遺伝子改変(複数可)に基づいて前記AIDに提案される治療(複数可)を含む報告書を提供することをさらに含む、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者における遺伝子改変の決定後に、前記診断を受けた患者に、有効量の治療薬を投与すること、例えば、前記遺伝子改変(複数可)を有する遺伝子(複数可)の相互作用ネットワーク内のタンパク質を標的とする分子を用いた治療を施すことをさらに含む、請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記診断を受けた患者に、有効量の表11及び12に列挙されている1つ又は複数の医薬品が処方される、請求項36に記載の方法。
- IL23R、LPHN2、PTPN22、TNFSF18、CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、ATG16L1、GPR35、DAG1、CYTL1、IL21、TNM3、PTGER4、ANKRD55、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、LURAP1L、TNFSF15、FNBP1、CARD9、IL2RA、ANKRD30A、ZNF365、ZMIZ1、NKX2−3、INS、LRRK2、SUOX、EFNB2、SMAD3、SBK1、ATXN2L、ADCY7、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、PSMG1、CD40LG、及びRBMXのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が、表2a、2b、2c、又は2eに列挙されている対応する染色体領域及び単一ヌクレオチド多型(SNP)位置にある、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、1つ又は複数の自己免疫障害(AID)を発症しやすいかどうかを決定するための方法であって、
a)前記対象から生物学的試料を得ることと、
b)前記試料から得られた核酸をアッセイして、IL23R、LPHN2、PTPN22、TNFSF18、CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、ATG16L1、GPR35、DAG1、CYTL1、IL21、TNM3、PTGER4、ANKRD55、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、LURAP1L、TNFSF15、FNBP1、CARD9、IL2RA、ANKRD30A、ZNF365、ZMIZ1、NKX2−3、INS、LRRK2、SUOX、EFNB2、SMAD3、SBK1、ATXN2L、ADCY7、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、PSMG1、CD40LG、及びRBMXのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が、前記核酸に存在するかどうかを決定することであって、IL23R、LPHN2、PTPN22、TNFSF18、CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、ATG16L1、GPR35、DAG1、CYTL1、IL21、TNM3、PTGER4、ANKRD55、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、LURAP1L、TNFSF15、FNBP1、CARD9、IL2RA、ANKRD30A、ZNF365、ZMIZ1、NKX2−3、INS、LRRK2、SUOX、EFNB2、SMAD3、SBK1、ATXN2L、ADCY7、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、PSMG1、CD40LG、及びRBMXのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が、対象における1つ又は複数のAIDの存在と相関する、ことと、
c)遺伝子改変がIL23R、LPHN2、PTPN22、TNFSF18、CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、ATG16L1、GPR35、DAG1、CYTL1、IL21、TNM3、PTGER4、ANKRD55、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、LURAP1L、TNFSF15、FNBP1、CARD9、IL2RA、ANKRD30A、ZNF365、ZMIZ1、NKX2−3、INS、LRRK2、SUOX、EFNB2、SMAD3、SBK1、ATXN2L、ADCY7、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、PSMG1、CD40LG、及びRBMXのうちの1つ又は複数に存在する場合に、前記対象が、1つ又は複数のAIDを発症しやすいと決定することと
を含む、方法。 - 遺伝子改変が、IL23R、LPHN2、PTPN22、TNFSF18、CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、ATG16L1、GPR35、DAG1、CYTL1、IL21、TNM3、PTGER4、ANKRD55、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、LURAP1L、TNFSF15、FNBP1、CARD9、IL2RA、ANKRD30A、ZNF365、ZMIZ1、NKX2−3、INS、LRRK2、SUOX、§EFNB2、SMAD3、SBK1、ATXN2L、ADCY7、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、PSMG1、CD40LG、及びRBMXのうちの少なくとも5個、例えば、少なくとも10個、例えば、少なくとも15個、例えば、少なくとも20個、例えば、少なくとも25個、例えば、少なくとも30個、例えば、少なくとも35個、例えば、少なくとも40個、又はそれぞれに存在するかどうかを決定することを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記AIDが、強直性脊椎炎(AS)、乾癬(PS又はPSOR)、セリアック病(CEL)、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、分類不能型免疫不全(CVID)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、I型糖尿病(T1D)、若年性特発性関節炎(JIA)、クローン病(CD)、円形脱毛症(AA)、多発性硬化症(MS)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、関節リウマチ(RA)、シェーグレン症候群(SJO)、全身性硬化症(SSC)、脊椎関節症(SPA)、白斑(VIT)、喘息、又は甲状腺炎(AITD、THY、又はTH)のうちの1つ又は複数である、請求項39又は40に記載の方法。
- 前記対象が、小児対象である、請求項39から41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、成人である、請求項39から41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変が、単一ヌクレオチド変異体(SNV)である、請求項39から43のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子改変が、IL23R、LPHN2、PTPN22、TNM3、ANKRD30A、INS、NOD2、DAG1、SMAD3、ATG16L1、ZNF365、PTGER4、NKX2−3、ANKRD55、IL12B、LRRK2、IL5、SUOX、SBK1、ADCY7、IL2RA、TNFSF15、CD40LG、ZMIZ1、IL21、CARD9、及びPSMG1のうちの1つ又は複数に存在するかどうかを決定することを含む、請求項39から44のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子改変が、IL23R、LPHN2、PTPN22、TNM3、ANKRD30A、INS、NOD2、DAG1、SMAD3、ATG16L1、ZNF365、PTGER4、NKX2−3、ANKRD55、IL12B、LRRK2、IL5、SUOX、SBK1、ADCY7、IL2RA、TNFSF15、CD40LG、ZMIZ1、IL21、CARD9、及びPSMG1のうちの少なくとも5個、例えば、少なくとも10個、例えば、少なくとも15個、例えば、少なくとも20個、又はそれぞれに存在するかどうかを決定することを含む、請求項45に記載の方法。
- 遺伝子改変が、LPHN2、TNM3、ANKRD30A、ADCY7、及びCD40LGのうちの1つ又は複数に存在するかどうかを決定することを含む、請求項45又は46に記載の方法。
- 遺伝子改変が、IL23R、TNM3、LRRK2、SBK1、IL2RA、ZMIZ1、IL21、及びCARD9のうちの1つ又は複数に存在するかどうかを決定することを含み、IL23R、TNM3、LRRK2、SBK1、IL2RA、ZMIZ1、IL21、及びCARD9のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記対象がASを発症しやすいことを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- CRB1、GPR35、CYTL3、IL12B、8q24.23、JAK2、FNBP1、及びSMAD3のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項48に記載の方法。
- IL23R、PTPN22、TNM3、DAG1、ATG16L1、SUOX、SBK1、ADCY7、IL2RA、及びZMIZ1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、IL23R、PTPN22、TNM3、DAG1、ATG16L1、SUOX、SBK1、ADCY7、IL2RA、及びZMIZ1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記対象がPSを発症しやすいことを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- IL10、TSSC1、IL5、IL2RA、ADCY7、FUT2、及びTNFRSF6Bのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項50に記載の方法。
- TNM3、DAG1、SBK1、IL2RA、C40LG、ZMIZ1、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、TNM3、DAG1、SBK1、IL2RA、C40LG、ZMIZ1、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記対象がCELを発症しやすいことを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- IL18R1、CYTL1、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、IKZF3、CD40LG、及びRBMXのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項52に記載の方法。
- PTPN22及びTNM3のうちの一方又は両方における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、PTPN22及びTNM3のうちの一方又は両方における遺伝子改変は、前記対象がSLEを発症しやすいことを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- IL10、TSSC1、GPR35、JAK2、ZNF365、TYK2、及びTNFRSF6Bのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項54に記載の方法。
- LPHN2、TNM3、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、LPHN2、TNM3、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記対象がCVIDを発症しやすいことを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- EFNB2及びIKZF3のうちの一方又は両方における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項56に記載の方法。
- IL23R、LPHN2、DAG1、PTGER4、SBK1、TNFSF15、CD40LG、IL21、CARD9、及びPSMG1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、IL23R、LPHN2、DAG1、PTGER4、SBK1、TNFSF15、CD40LG、IL21、CARD9、及びPSMG1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記対象がUCを発症しやすいことを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- IL10、TSSC1、IL18R1、GPR35、CYTL1、IL12B、JAK2、NKX2、SMAD3、ATXN2L、IKZF3、及びTNFRSF6Bのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項58に記載の方法。
- PTPN22、INS、SUOX、IL2RA、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、PTPN22、INS、SUOX、IL2RA、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記対象がT1Dを発症しやすいことを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- CYTL1、8q24.23、TYK2、及びFUT2のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項60に記載の方法。
- LPHN2、PTPN22、TNM3、ANKRD30A、ANKRD55、IL2RA、CD40LG、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、LPHN2、PTPN22、TNM3、ANKRD30A、ANKRD55、IL2RA、CD40LG、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記対象がJIAを発症しやすいことを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- CYTL1、ERAP2、8q24.23、LURAP1L、FNBP1、EFNB2、IKZF3、TYK2、及びRBMXのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項62に記載の方法。
- IL23R、PTPN22、DAG1、ATG16L1、PTGER4、ANKRD55、LRRK2、SBK1、ADCY7、IL2RA、TNFSF15、CD40LG、ZMIZ1、IL21、CARD9、及びPSMG1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、IL23R、PTPN22、DAG1、ATG16L1、PTGER4、ANKRD55、LRRK2、SBK1、ADCY7、IL2RA、TNFSF15、CD40LG、ZMIZ1、IL21、CARD9、及びPSMG1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記対象がCDを発症しやすいことを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、CYTL1、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、FNBP1、ZNF365、NKX2、SMAD3、ATXN2L、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、及びRBMXのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項64に記載の方法。
- IL2RA及びIL21のうちの一方又は両方における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、IL2RA及びIL21のうちの一方又は両方における遺伝子改変は、前記対象がAAを発症しやすいことを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- PTGER4、ANKRD55、IL2RA、CD40LG、及びZMIZ1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、PTGER4、ANKRD55、IL2RA、CD40LG、及びZMIZ1のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記対象がMSを発症しやすいことを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- IL2A又はIL21のうちの一方又は両方における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、IL2A又はIL21のうちの一方又は両方における遺伝子改変は、前記対象がPSCを発症しやすいことを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- PTPN22、ANKRD55、IL2RA、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、PTPN22、ANKRD55、IL2RA、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、患者がRAに罹患していることを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- PTPN22及びIL2RAのうちの一方又は両方における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、PTPN22及びIL2RAのうちの一方又は両方における遺伝子改変は、前記対象がVITを発症しやすいことを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- PTPN22、TNM3、SBK1、IL2RA、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することを含み、PTPN22、TNM3、SBK1、IL2RA、及びIL21のうちの1つ又は複数における遺伝子改変は、前記対象がTHYを発症しやすいことを示す、請求項39から47のいずれか一項に記載の方法。
- IL18R1、CYTL1、FNBP1、IKZF3、TYK2、及びTNFRSF6Bのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が存在するかどうかを決定することをさらに含む、請求項71に記載の方法。
- 前記方法において同定された前記遺伝子改変(複数可)に基づいて前記AIDに提案される治療(複数可)、例えば、前記遺伝子改変(複数可)を有する遺伝子(複数可)の相互作用ネットワーク内のタンパク質を標的とする分子を用いた治療を含む、報告書を提供することをさらに含む、請求項39から72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象における遺伝子改変の決定後に、前記対象に、有効量の治療薬を投与することをさらに含む、請求項39から73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に、有効量の表11及び12に列挙されている1つ又は複数の医薬品が処方される、請求項74に記載の方法。
- IL23R、LPHN2、PTPN22、TNFSF18、CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、ATG16L1、GPR35、DAG1、CYTL1、IL21、TNM3、PTGER4、ANKRD55、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、LURAP1L、TNFSF15、FNBP1、CARD9、IL2RA、ANKRD30A、ZNF365、ZMIZ1、NKX2−3、INS、LRRK2、SUOX、EFNB2、SMAD3、SBK1、ATXN2L、ADCY7、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、PSMG1、CD40LG、及びRBMXのうちの1つ又は複数における遺伝子改変が、表2a、2b、2c、又は2eに列挙されている対応する染色体領域及び単一ヌクレオチド多型(SNP)位置にある、請求項39から75のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ又は複数のAIDを有する患者を治療する方法であって、請求項1から35のいずれか一項に記載の方法に従って、遺伝子改変が前記患者に存在するかどうかを決定することと、決定された前記遺伝子改変(複数可)の特定に基づいて、前記患者に、有効量の表11及び12に列挙されている1つ又は複数の医薬品を投与することを含む、方法。
- 対象における遺伝子改変を検出するためのシステムであって、以下の遺伝子:IL23R、LPHN2、PTPN22、TNFSF18、CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、ATG16L1、GPR35、DAG1、CYTL1、IL21、TNM3、PTGER4、ANKRD55、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、LURAP1L、TNFSF15、FNBP1、CARD9、IL2RA、ANKRD30A、ZNF365、ZMIZ1、NKX2−3、INS、LRRK2、SUOX、EFNB2、SMAD3、SBK1、ATXN2L、ADCY7、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、PSMG1、CD40LG、及びRBMXのうちの少なくとも5個、例えば、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、又はそれぞれにおける単一ヌクレオチド変異(SNV)に特異的であり、それを決定することができるプローブを含むシステム。
- IL23R、LPHN2、PTPN22、TNFSF18、CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、ATG16L1、GPR35、DAG1、CYTL1、IL21、TNM3、PTGER4、ANKRD55、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、LURAP1L、TNFSF15、FNBP1、CARD9、IL2RA、ANKRD30A、ZNF365、ZMIZ1、NKX2−3、INS、LRRK2、SUOX、EFNB2、SMAD3、SBK1、ATXN2L、ADCY7、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、PSMG1、CD40LG、及びRBMXのうちの少なくとも5個、例えば、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、又はそれぞれにおけるコピー数変異(CNV)を決定することができる、請求項78に記載のシステム。
- IL23R、LPHN2、PTPN22、TNFSF18、CRB1、IL10、TSSC1、IL18R1、ATG16L1、GPR35、DAG1、CYTL1、IL21、TNM3、PTGER4、ANKRD55、ERAP2、IL5、IL12B、8q24.23、JAK2、LURAP1L、TNFSF15、FNBP1、CARD9、IL2RA、ANKRD30A、ZNF365、ZMIZ1、NKX2−3、INS、LRRK2、SUOX、EFNB2、SMAD3、SBK1、ATXN2L、ADCY7、NOD2、IKZF3、TYK2、FUT2、TNFRSF6B、PSMG1、CD40LG、及びRBMXのうちの1つ又は複数におけるSNVが、表2a、2b、2c、又は2eに列挙されている対応する染色体領域及びSNP位置にあることを決定することができる、請求項78又は79に記載のシステム。
- 前記プローブが、固体支持マトリックス、例えばチップ上に含まれる、請求項78から80のいずれか一項に記載のシステム。
- 患者における1つ又は複数の自己免疫障害(AID)を治療するための方法であって、
a)患者から得られた生物学的試料からジェノタイプ配列情報を取得することと、
b)
rs2066363 1p31.1 LPHN2(前記pAIDは、CVID及びJIAから選択される);
rs7660520 4q35.1 TNM3(前記pAIDは、THY、AS、CEL、SLE、CVID、及びJIAから選択される);
rs7100025 10p11.21 ANKRD30A(前記pAIDは、JIAである);
rs77150043 16q12.1 ADCY7(前記pAIDは、PS及びCDである);
rs2807264 Xq26.3 CD40LG(前記pAIDは、CEL、UC、及びCDである)
から選択される染色体領域及び関連する遺伝子における少なくとも1つの遺伝子改変の存在を検出することであって、前記遺伝子改変のうちの前記1つ又は複数の検出が、前記遺伝子改変を有さないコントロール患者と比較して、1つ又は複数のAIDを発症するリスクの変化と相関する、ことと、
c)示されたpAID関連遺伝子又はその相互作用ネットワークを標的とする、有効量の表11及び12に列挙されている1つ又は複数の医薬品で前記患者を治療することと
を含む方法。 - rs11580078 1p31.3 IL23R;
rs6679677 1p13.2 PTPN22;
rs36001488 2q37.1 ATG16L1;
rs4625 3p21.31 DAG1;
rs62324212 4q27 IL21;
rs7725052 5p13.1 PTGER4;
rs7731626 5q11.2 ANKRD55;
rs11741255 5q31.1 IL5;
rs755374 5q33.3 IL12B;
rs4246905 9q32 TNFSF15;
rs11145763 9q34.3 CARD9;
rs706778 10p15.1 IL2RA;
rs10822050 10q21.2 ZNF365;
rs1250563 10q22.3 ZMIZ1;
rs1332099 10q24.2 NKX2−3;
rs17885785 11p15.5 INS;
rs17466626 12q12 LRRK2;
rs1689510 12q13.2 SUOX;
rs72743477 15q22.33 SMAD3;
rs12598357 16p11.2 SBK1;
rs117372389 16q12.1 NOD2;及び
rs2836882 21q22.2 PSMG1
の検出をさらに含む、請求項82に記載の方法。 - 2つ以上の薬剤が投与される、請求項82又は83に記載の方法。
- 前記疾患が、JIAであり、前記薬物の標的が、ANKRD30Aである、請求項82又は83に記載の方法。
- 前記遺伝子改変の存在を検出する工程が、特異的ハイブリダイゼーションの検出、対立遺伝子サイズの測定、制限断片長多型分析、対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション分析、単一塩基プライマー伸長反応、及び増幅されたポリヌクレオチドの配列決定からなる群から選択されるプロセスを行うことによって、ポリヌクレオチド試料を分析して、前記遺伝子改変の存在を決定する工程をさらに含む、請求項82から85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ジェノタイプ配列情報が、DNAから取得される、請求項82から86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ジェノタイプ配列情報が、RNAから取得される、請求項82から86のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫シグナル伝達及び異常な自己免疫表現型を改変する薬剤を特定するための方法であって、
a)請求項1から88のいずれか一項に記載の少なくとも1つの遺伝子改変を含む少なくとも1つの核酸を発現する細胞を提供することと、
b)a)の遺伝子改変に対応する同種野生型配列を発現する細胞を提供することと、
c)a)の細胞及びb)の細胞を、試験剤と接触させることと、
d)前記薬剤が、工程b)の細胞と比較して、工程a)の細胞の免疫シグナル伝達及び/又は異常な自己免疫表現型を改変するかどうかを分析することと
を含む方法。
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