JP2018529658A - Dcr3又はdcr3ネットワーク遺伝子に遺伝子変異を有する患者における自己免疫状態を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2015年8月21日に出願された米国仮出願第62/208383号及び2016年4月8日に出願された同第62/320400号に対する優先権を主張し、これらは、その全内容が本明細書に参照により援用される。
(a)患者が、少なくとも1つのDcR3ネットワーク遺伝子に少なくとも1つの遺伝子改変、例えば、TNFRSF6Bに、DcR3の発現若しくは分泌の低減又はDcR3リガンド結合活性の低減と関連するものなど、DcR3のレベル又は活性の低減と関連する少なくとも1つの遺伝子改変を有するかどうかを決定することと、患者がそのような突然変異を有する場合には、
(b)患者に、有効量のDcR3リガンド阻害剤を投与することと
を含む方法を含む。
配列番号2、3、4、5、6、及び7;
配列番号10、11、12、13、14、及び15;
配列番号16、17、18、19、20、及び21;
配列番号22、23、24、25、26、及び27;
配列番号28、29、30、31、32、及び33;
配列番号34、35、36、37、38、及び39;
配列番号40、41、42、43、44、及び45;
配列番号46、47、48、49、50、及び51;並びに
配列番号52、53、54、55、56、及び57
のうちの1つをともに含む、重鎖及び軽鎖を含み得る。
(a)TNFRSF6Bに、DcR3の発現若しくは分泌の低減又はDcR3リガンド結合活性の低減と関連するものなど、DcR3のレベル又は活性の低減と関連する少なくとも1つの遺伝子改変を発現する、細胞を提供することと、
(b)野生型TNFRSF6B対立遺伝子を含む細胞を提供することと、
(c)a)の細胞及びb)の細胞を試験薬剤と接触させることと、
(d)薬剤が、a)の細胞の免疫シグナル伝達を、b)の細胞と比べて改変するかどうかを決定することと
を含む方法も含む。
本発明の目的で、「1つの(a)」又は「1つの(an)」実体は、その実体の1つ又は複数を指し、例えば、「1つのcDNA」は、1つ若しくは複数のcDNA、又は少なくとも1つのcDNAを指す。したがって、「1つの(a)」又は「1つの(an)」、「1つ又は複数」、及び「少なくとも1つの」という用語は、本明細書において互換可能に使用することができる。また、「含む(comprising)」、「含む(including)」、及び「有する」という用語が、互換可能に使用され得ることにも留意されたい。さらに、「からなる群から選択される」化合物は、続くリスト内の化合物のうちの1つ又は複数を指し、これには、化合物のうちの2つ以上の混合物(すなわち、組合せ)も含まれる。本発明によると、「単離された」又は「生物学的に純粋な」分子は、その天然の環境から取り出された化合物である。そのため、「単離された」及び「生物学的に純粋な」という用語は、必ずしも、化合物が精製されている程度を反映するわけではない。本発明の単離された化合物は、その天然の供給源から得ることができるか、実験室での合成技法を使用して生成することができるか、又は任意のそのような合成経路によって生成することができる。
Tm=81.5℃+16.6Log[Na+]+0.41(%G+C)−0.63(ホルムアミド%)−600/二重鎖の塩基数
一部の実施態様において、対象、又は対象から得られた生物学的試料をアッセイして、DcR3ネットワーク遺伝子、又はそれらのタンパク質配列、例えば、TNFRSF6B遺伝子座若しくはDcR3タンパク質配列における遺伝子改変(複数可)の存在又は不在を決定する。一部の実施態様において、遺伝子改変は、DR3、TL1A、LIGHT、FasL、若しくはそれらの受容体の活性の増強、又はDcR3の活性の低減と関連している。一部の実施態様において、遺伝子改変は、T細胞活性の増大又はIFN−ガンマ産生の増大など、炎症活性の増大と関連している。
一部の実施態様において、DcR3ネットワーク遺伝子、例えば、TNFRSF6Bにおける遺伝子改変は、核酸レベルで検出することができる。血液、尿、血清、胃洗浄、CNS流体、任意の種類の細胞(例えば、脳細胞、白血球、単核細胞)又は身体組織を含むがこれらに限定されない、任意の生物学的試料を使用することができる。DNAを抽出することができる任意の生物源材料を使用することができる。試料は、新たに採取してもよく、又は試料は、任意の用途/目的のために以前に採取され、遺伝子改変に関して試験するときまで保管されていてもよい。以前に異なる目的で精製されたDNAもまた、使用され得る。
患者がある遺伝子に遺伝子改変を有するかどうかを決定することは、Illumina又はAffymetrixから市販のものなどのSNV/SNPジェノタイピングアレイを使用して、SNV/SNPジェノタイピングによって行うことができる。「単一ヌクレオチド変異(SNV)」は、本明細書において「単一ヌクレオチド多型(SNP)」とも互換可能に称され、DNAにおける単一の塩基がその位置の通常の塩基とは異なる変化を指す。
比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)は、遺伝子改変を評価するために使用することができる別の方法である。CGHは、競合的蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)を使用して、遺伝子改変を基準試料と比較して分析するための分子細胞遺伝学的方法である。DNAを、患者及び基準源から単離し、DNAの変性後に、蛍光分子(すなわち、フルオロフォア)で独立して標識する。フルオロフォアと得られた試料とのハイブリダイゼーションを、各染色体の長さにわたって比較して、2つの源の間での染色体の相違を特定する。色の不一致は、特定の領域における試験試料内の物質の増減を示し、一方で色の一致は、特定の領域において試験試料と基準試料との間でコピー数などの遺伝子改変に相違がないことを示す。
全ゲノム配列決定、全エクソーム配列決定、又は標的化配列決定もまた、複数の遺伝子における遺伝子改変を分析するために使用することができる。全ゲノム配列決定(全長ゲノム配列決定、完全ゲノム配列決定、又はゲノム全体配列決定としても知られている)は、タンパク質をコードする遺伝子又はコードしない遺伝子を含め、種の全ゲノムを配列決定することを含む。全エクソーム配列決定は、対照的に、ゲノム内のタンパク質をコードする遺伝子のみ(ゲノムのおよそ1%)の配列決定である。標的化配列決定は、ゲノムの選択された部分のみの配列決定を含む。
本開示は、DcR3リガンド阻害剤、例えば、FasL、TL1A、又はLIGHT阻害剤、例えば、FasL、TL1A、又はLIGHTアンタゴニスト抗体を用いて自己免疫疾患を治療する方法を包含する。一部の実施態様において、治療を受けている対象は、少なくとも1つのTNFRSF6B遺伝子改変を有するか、又はDcR3若しくはDcR3ネットワークタンパク質に少なくとも1つの突然変異を有する。一部の実施態様において、対象は、そのような改変、例えば、DcR3の分泌、発現、又はリガンド結合活性を低減する改変に関して、ヘテロ接合型又はホモ接合型である。一部の実施態様において、対象は、別のDcR3ネットワーク遺伝子に少なくとも1つの遺伝子改変を有する。
一部の実施態様において、DcR3リガンド阻害剤は、抗LIGHT抗体である。抗LIGHT抗体は、E1抗体、E13抗体、E63抗体、F19抗体、又はF23抗体のCDR配列を含み得、これらの抗体は、国際公開第2008/027338号及び米国特許第8058402号B2、米国特許第8461307号B2、及び米国特許第8974787号B2に記載されており、これらのそれぞれは、本明細書に参照により援用される。
一部の実施態様において、DcR3リガンド阻害剤は、AID関連mRNAの発現を阻害する、siRNAなどの核酸分子であってもよい。例えば、siRNAを、DcR3リガンドを下方制御する手段として使用して、DcR3リガンドを標的とすることができる。siRNAは、以下に記載のように、担体を用いて全身的又は局所的のいずれかで患者にインビボで送達することができる。本発明の組成物は、単独で使用してもよく、又は組成物の有効性を増強するための他の薬剤若しくはタンパク質をコードする遺伝子と組み合わせて使用してもよい。AIDを治療するために本発明のsiRNAをインビボ投与するには、ネイキッドsiRNA送達、siRNAコンジュゲーション及び送達、リポソーム担体媒介型送達、ポリマー担体送達、ナノ粒子組成物、プラスミドに基づく方法、及びウイルスの使用を含むがこれらに限定されない、いくつかの手段が存在する。
EBV(エプスタイン・バーウイルス(Epstein−Barr virus))を形質転換した、TNFRSF6B(SNP rs2315008から)に遺伝子改変を有するIBD患者及び有さないIBD患者に由来する細胞株において、DcR3によって媒介される免疫調節を、下記の実施例Iに説明されるように行った。TNFRSF6B遺伝子の改変を有するIBD患者に由来するEBV細胞株は、差次的パターンのDcR3発現及びNF−κB活性化を呈し得、これが、IBD対象において炎症を促進し得る。結果は、IBDにおける病原性炎症が、部分的に、非カノニカル発生シグナルがNF−κBシグナル伝達に影響を及ぼしている結果であり得ることを示唆する。
上述の結果は、非カノニカルNF−κB経路に作用することもまた、DcR3ネットワークタンパク質における遺伝子改変、例えば、DcR3の発現、分泌、又はリガンド結合の低減と関連する改変を有する自己免疫疾患患者を治療する手段であり得ることを示唆する。
前述の生成物のいずれも、AID関連SNP特異的マーカーポリヌクレオチド又はGene Chipに固定化された1つ若しくは複数のそのようなマーカー、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド、ペプチド、抗体、1つ若しくは複数の天然に存在しない検出可能な標識、マーカー、若しくはレポーター、薬学的に許容される担体、生理学的に許容される担体、使用のための説明書、容器、投与のための器、アッセイ基板、又はそれらの組合せを含む、キットに組み込むことができる。
ある特定のSNPは、DcR3シグナル伝達経路が関与するAIDの病因と関連付けられている。したがって、DcR3ネットワークにこのようなSNPを含む遺伝子及びそれらの遺伝子によりコードされる産物の活性を調節する薬剤を特定するための方法は、AID、ある特定の実施態様ではpAIDの治療に有効な治療剤の生成をもたらし得る。
IBDにおけるDcR3変異体の役割の特徴をより良好に明らかにするために、多数の白色人種の小児IBD症例及び健常コントロールにおいてTNFRSF6Bのエクソンの配列決定を行った。TNFRSF6B遺伝子座に、培養細胞からのDcR3分泌に影響を及ぼす複数のミスセンス変異体を発見し、これは、IBD症例において有意に多く含まれた。これらのサイトカインは、炎症促進性であるため、DcR3の発現、分泌、又はリガンド結合の欠損は、対抗するものがない炎症性シグナル及びIBDの増悪を引き起こし、このような変異を有するDcR3は、IBD症例において炎症を引き起こすリガンドの下方制御があまり効果的でない可能性があることが示唆される。したがって、DCR3は、自然免疫系及び獲得免疫系において複数の複雑な役割を有し、この免疫系は、正確な内容に基づいて、また特定の配列変異体によってさらに修飾され、炎症促進性作用又は抗炎症作用をもたらし得る(参考文献7、8)。
DcR3がIκBαの分解を誘導する能力を、イムノブロット解析によって決定した。簡単に述べると、TNFRSF6Bにリスク変異体(A対立遺伝子)を有するコントロール及びIBD患者のEBV形質導入細胞株に由来する1×106個の細胞を、経時変化実験においてTNF−α(10ng/ml)で活性化し、これを使用して0分〜60分の範囲の時点のIκBα分解の動態を評価した。細胞を、次いで、NuPAGE LDS試料バッファー(Invitrogen Life Technologies)中に溶解させ、ローディング前に5分間煮沸した。試料当たり合計10ugのタンパク質を、MOPS SDSランニングバッファー中4−12%のビス−トリスの密度勾配ゲルで分離し、ニトロセルロース膜の膜(Invitrogen Life Technologies)に移し、これを、3%BSA及び0.1%Tween 20でブロッキングした後、ウサギポリクローナル抗IκBα C−21(Santa Cruz Bio− technology)とともにインキュベートした。結合した抗体を、HRPコンジュゲートロバ抗ウサギ(Amersham Biosciences)及びECL検出系(Amersham Biosciences)を使用して検出した。指定されている場合、膜を、TBS中の0.2Mグリシン(pH2.5)、0.05%Tween 20、及び140mM NaClにおいて、50℃で30分間ストリッピングし、3%BSAでブロッキングし、マウス抗β−アクチンモノクローナル抗体(Santa Cruz Bio−technology)で再プローブした。
NF−κB動態を、経時変化実験において、TNF−α(10ng/ml)で活性化した細胞からの細胞質抽出物及び核抽出物のイムノブロット解析によって決定した。簡単に述べると、核抽出物は、細胞を1mlの氷冷PBSで2回洗浄し、1MのHEPES、0.5MのEDTA、0.1MのEGTA、2MのKCl、0.1MのDTT、5ug/mlのプロテアーゼ阻害剤ミックス(Roche)、及び10%Nonidet P−40を含有する400ulの氷冷溶解バッファーに再懸濁させ、時々かき混ぜながら氷上で15分間インキュベートして、完全な細胞溶解物及び核の放出を得た。チューブを、13,400×gで1分間遠心分離し、上清(細胞質抽出物)を採取し、残りの核を、1M HEPES、5MのNaCl、0.5M EDTA、0.1M DTT、並びに5ug/mlのプロテアーゼ阻害剤の混合物(Roche)を含有する25ulの氷冷核抽出バッファー中に再懸濁させ、30分間氷上でインキュベートし、13,400×gで5分間遠心分離した。可溶性核タンパク質を含有する上清を、予備冷蔵したチューブにアリコートを取り、液体窒素で瞬間冷凍し、使用するまで−80℃で保管した。界面活性剤適合タンパク質アッセイ(Bio−Rad)を使用して決定した等量のタンパク質量の抽出物(10ug)を、これらの実験で使用した。
細胞増殖に対するDcR3の作用を、MTT(マイクロタイターテトラゾリウム、Sigma、USA)に基づくアッセイを使用した比色MTTアッセイによって測定した。簡単に述べると、細胞(5,000/ml)を、示されている時間、最終体積0.2mlで96ウェルプレート(Costar、Cambridge、MA、USA)において3重にインキュベートした。その後、20μlのMTT溶液(5g/L)を各ウェルに添加し、次いで、12時間インキュベートした。遠心分離の後、上清を各ウェルから取り出した。MTTから析出した有色のホルマザン結晶を、0.15mlのDMSO中に溶解させ、次いで、光学密度(OD)値を、マイクロプレートリーダーで測定した。各実験を2重に行い、5回繰り返した。
経時変化実験でのTNF−α(10ng/ml)活性化細胞に由来する全細胞溶解物のアリコート(10μgのタンパク質)を、4−12%のビス−トリスゲルで分離させ、ニトロセルロース膜にブロッティングし、カスパーゼ−8、カスパーゼ−3、カスパーゼ−9、及びBcl−2に対する抗体(Sigma、USA)でプローブした。膜を、PBS中0.05%(体積/体積)のTween 20(pH7.6)で洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体の1:10,000希釈物とともに室温で60分間インキュベートした。結合した抗体を、ECL検出系(Amersham Biosciences)を使用して検出した。指定されている場合、膜を、TBS中の0.2Mグリシン(pH2.5)、0.05%Tween 20、及び140mM NaClにおいて、50℃で30分間ストリッピングし、3%BSAでブロッキングし、マウス抗β−アクチンモノクローナル抗体(Santa Cruz Biotechnology)で再プローブした。
DcR3の発現を、TNFRSF6Bにリスク変異体(A対立遺伝子)を有するコントロール及びIBD患者に由来するEBVを形質転換した細胞株においてsiRNAを使用して低減させた。簡単に述べると、3×106個の細胞に、Amaxa Nucleofector Kit及びプログラムT−20を使用して、100nMのDcR3 siRNA二重鎖又はDcR3非サイレンシングコントロールをトランスフェクトした。siRNAをトランスフェクトした細胞を、ヌクレオフェクション後に48時間インキュベートし、コントロールsiRNAの導入と比べたノックダウンの程度を、全細胞溶解物におけるDcR3マウスモノクローナル抗体(Abgent)を使用したウェスタンブロットによって確認した。21量体siRNAを、DHARMACONによって合成した。DcR3 siRNA配列は、以下の通りであった:センス配列、5’−GCC AGG CUC UUC CUC CCA UdTdT−3’(配列番号1);アンチセンス配列、5’−AUG GGA GGA AGA GCC UGG CdTdT−3’(配列番号2)。非サイレンシングコントロールsiRNA配列は、以下の通りであった:センス配列、5’−GCC CGC UUU CCC UCA GCA UdTdT−3’(配列番号3);アンチセンス配列、5’−AUG CUG AGG GAA AGC GGG C−3(配列番号4)。
EBVを形質転換した非分泌型コントロール及び患者に由来する細胞株におけるDcR3の発現
DcR3は、膜貫通配列が欠如しており、可溶性タンパク質であるため、イムノブロットアッセイを使用して、コントロール及び患者由来の固定化細胞株(TNF受容体スーパーファミリー6B遺伝子にリスク変異体を有するもの及び有さないもの)に由来する全細胞溶解物及び培地上清におけるDcR3の発現を、DcR3に対するマウスモノクローナル抗体を使用して決定した。非分泌型細胞株を、アッセイモデルの開発のためのベースラインコントロールとして使用した。図1に示されるように、リスク対立遺伝子1及び2(1はA又はTを指し、2はG又はCを指す)がホモ接合型のコントロール及び患者は、全細胞溶解物及び上清において内因性DcR3タンパク質の同様な発現レベルを示した。コントロールと比較して、ヘテロ接合型の患者(1/2)は、全細胞溶解物及び上清の両方において、DcR3タンパク質レベルの増大を示した。しかしながら、非分泌型は、全細胞溶解物において低い内因性DcR3タンパク質のレベルを示し、上清では検出可能なレベルは示さず、トランスフェクトした293T細胞において前述した、IBD患者及びコントロールに由来するヒト由来のEBV細胞における分泌欠損が強調された。
NF−κBは、IBDの免疫学的環境における重要な制御因子のうちの1つであり、したがって、IBDにおける治療的介入の非常に有望な標的と考えられる。続いて、異なる組合せのリスク変異体を有することが、DcR3によって誘導されるNF−κBの差次的活性化をもたらすかどうか、これが、その機能に差次的に影響を及ぼすかどうかを評価した。まず、0分間〜60分間の範囲の時間で、TNF−αで活性化したこれらの細胞株におけるIκBα分解の動態を評価した。図2に示されるように、コントロールと比較して、リスク変異体対立遺伝子1がホモ接合型である患者は、30分以内での早期な最大IκBα分解を示した。しかしながら、リスク対立遺伝子変異体がホモ接合型(2/2)及びヘテロ接合型(1/2)である患者は、最大60分までのIκBα分解の延長を示した。この活性が、患者細胞で特異的に制限されていたことをさらに確認するために、各群からのコントロール細胞及び患者細胞を、RPMI培地、コントロール上清、DcR3含有上清、及びその逆の処理に、60分間供した。すべての場合において、患者由来のDcR3上清でのコントロール細胞の短時間の処理は、NF−κB活性化を示すIκBαの実質的な分解をもたらした(図3)。
アポトーシスが組織のホメオスタシスの制御において中心的な役割を果たすことを考慮すると、細胞死と細胞生存を支持する増殖との間の不均衡は、慢性腸炎症をもたらす可能性がある。続いて、DcR3のリスク対立遺伝子変異体を有することによる、外因性及び内因性の細胞アポトーシス経路及び細胞生存に対する差次的影響を調査した。カスパーゼ−8/9/3及び抗アポトーシスBcl−2のタンパク質発現に関して、0分間〜60分間の範囲の経時変化実験において、TNF−αで活性化した非分泌型、コントロール、及び患者のEBV形質転換細胞の全細胞溶解物に、ウェスタンブロット解析を行った(図5A)。ホモ接合型リスク対立遺伝子1を有する患者細胞は、コントロール細胞と比較して、カスパーゼ−8、9、及び3のレベルに差異を呈さないが、高い抗アポトーシスBcl2タンパク質レベルを呈する。ヘテロ接合型リスク対立遺伝子(1/2)を有する患者EBV細胞は、コントロール細胞と比較して、高いレベルのカスパーゼ−9及び3を呈し、高いレベルの抗アポトーシスBcl2タンパク質レベルを呈する。ホモ接合型リスク対立遺伝子2を有する患者EBV細胞は、コントロール細胞と比較して、減少したレベルのカスパーゼ8、9、3を示し、低いレベルの抗アポトーシスBcl2タンパク質を示した。しかしながら、非分泌型は、棒グラフに示される時間過程にわたって、カスパーゼ8及び9のみを示し、検出可能なレベルのカスパーゼ3は示さず、低いレベルの抗アポトーシスBcl2を示した(図5B)。これらのデータは、異なる組合せのDcR3リスク変異体の存在が、細胞の死滅及び生存の機能の差次的な制御及び活性化をもたらすことを暗示する。
NF−κBは、IBDの免疫学的環境における重要な制御因子のうちの1つであり、したがって、IBDにおける治療介入の非常に有望な標的と考えられるが、いずれにせよ、NF−κBが、正常な細胞の生理学にも関与することを念頭に置くことが重要である。続いて、NF−κB調節の状況において、DcR3のリスク対立遺伝子変異体の存在と関連する作用を調査した。NF−κBファミリーの転写因子には、RelA(p65)、RelB、c−Rel、NF−kB1(p50)、及びNF−kB2(p52)の5つのメンバーが含まれる。これらのタンパク質の間に多様性が存在することにより、特定の機能が、異なる刺激に応答して特定のヘテロダイマー又はホモダイマーによって誘導され得る可能性をもたらしている。p65(RelA)及びp50又はc−Relからなるヘテロダイマーが、最も典型的である。NF−κB活性化の具体的なパラダイム及び個々のNF−κBファミリーメンバーがヒトIBDの発症機序に果たし得る役割についてはほとんど知られていないため、非分泌型、コントロール、及び患者に由来するEBV形質転換細胞株におけるNF−κB複合体の活性化及び発現パターンの基本的な生理学の理解を試みた。NF−ΚB成分の発現の増強及び局在化も小児IBD患者において検出可能であるかどうかを決定するために、細胞質抽出物並びに核抽出物を、非分泌型、コントロール、及び患者の形質転換EBV細胞株から調製した。異なるNF−κBファミリーメンバーの存在及び正確な核転位を、TNF−αで活性化した細胞から、経時変化実験においてウェスタンブロットによって決定した(図6A及びB)。β−アクチンを、細胞質抽出物のコントロールとして含み、これにより、アクチンが少ない核画分が確認される。ホモ接合型リスク対立遺伝子1を有する患者細胞は、コントロール細胞と比較して、c−Rel、p52(非古典的成分)の核局在化の増大を呈し、古典的ヘテロダイマーp65及びp50は類似のレベルで呈した。別の重要な発見としては、ヘテロ接合型リスク対立遺伝子(1/2)を有する患者EBV細胞の核に、古典的及び非古典的の両方のNF−κB経路メンバーが存在することである。ヘテロ接合型リスク対立遺伝子(1/2)を有する患者EBV細胞は、コントロール細胞と比較して、相対的に高いレベルの核内p50、c−Rel、RelB、及びp52を呈し、類似のレベルのp65を呈する。ホモ接合型リスク対立遺伝子2を有する患者EBV細胞は、コントロール細胞と比較して、高いレベルのp50を示し、類似のレベルのp65及びp52を示す。しかしながら、非分泌型は、核内に古典的NF−κB経路のメンバーのみを示した。加えて、p50は、対立遺伝子のバックグラウンドに関係なく、すべての静止コントロールEBV細胞及び患者EBV細胞の核内に優先的に集中しており、これは、阻害性の役割を果たすことについて既述の核内p50ホモダイマーの存在と一致する(21、22)。これらのデータは、異なる組合せのDcR3リスク変異体を有することにより、NF−κBファミリーメンバーの発現及び局在化が差次的に制御されることを示唆する。
これまでの研究により、DcR3が、デコイレセプターとして作用し、FasLに媒介されるアポトーシスシグナルを中和することが実証されている(1、4)。ヘテロ接合型のリスク対立遺伝子(1/2)を有する患者EBV細胞は、我々の実験モデルではより攻撃的な炎症マーカーの上方制御を呈するため、次に、これらのEBV細胞が、DcR3発現のノックダウンによって利益を受けるかどうかを試験した。図7A及びBは、P(1/2)EBV細胞へのコントロールsiRNA及びDcR3 siRNAのヌクレオフェクション後のDcR3発現の減少を示す。ヌクレオフェクションの24時間後、48時間後、及び72時間後に、細胞を採取し、全細胞溶解物を、イムノブロット解析によってDcR3発現に関して評価した。ブロットは、DcR3レベルの低減が24時間時点で最初に確認され、少なくとも48時間維持されたことを示す。ヌクレオフェクションは、細胞生存率に対して有害作用を有さなかった(データは示されない)。加えて、24時間後にコントロール及びDcR3のsiRNAをヌクレオフェクションした細胞を、sFasLで処理し、MTT増殖アッセイを使用して細胞死に関して分析した。DcR3 siRNAを受容し、sFasLで処理した細胞は、CsiRNA及びsFasLを受容した細胞と比較して、細胞増殖の減少を示した(図7C)。これらの結果は、siRNAによるDcR3発現のノックダウンが、FasLによって誘導される細胞傷害性作用を緩和することを示す。
この実施例のデータは、TNFRSF6B遺伝子にリスク変異体を有する患者が、差次的パターンのDcR3発現及びNF−κB活性化を呈することを示す。このデータはまた、DcR3ネットワーク内の他の遺伝子にリスク変異体を有する患者が、同様の差次的パターンのDcR3発現及びNF−κB活性化を示し得ることも示す。
まとめると、TNFRSF6Bにリスク変異体を有する患者及び有さない患者に由来するEBV形質転換細胞株におけるDcR3の免疫調節役割を調査した。TNFRSF6B(rs2315008 SNPのA対立遺伝子など)にリスク変異体を有するIBD患者に由来するEBV形質転換細胞株は、野生型と比較して、差次的なDcR3発現パターン及びNF−κB動態を呈し、FasLによって誘導されるアポトーシスを阻害することによってクローン病において炎症を促進する。ヌクレオフェクションの24時間後のsiRNAに媒介されるノックダウンは、DcR3発現の減少、細胞死の増大、及び細胞増殖の減少をもたらし、これらの作用は、ジェノタイプ依存性でもあった。我々の結果は、CDの発症機序における非カノニカルNF−κBシグナル伝達の関与の初めての実験的根拠を提供する。CDにおける病原性炎症が、部分的に、非カノニカル発生シグナルがIκBタンパク質のホメオスタシスが改変されたNF−κBシグナル伝達モジュールに影響を及ぼしている結果であることを提案する。我々の発見により、非カノニカルNF−κB経路が、IBDの発症機序において重要な役割を果たすものであり、新しい治療法の開発を通じてDcR3ネットワーク遺伝子を標的とする治療的介入のための新しい道を提供することを確立される。
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TNFRSF6B遺伝子改変及び複数の小児自己免疫疾患に関するGWAS研究データ
TNFRSF6Bにおける遺伝子改変と炎症性腸疾患(IBD)との間の関連性は、当初、Children’s Hospital of Philadelphia(CHOP)において行われた全ゲノム相関解析(GWAS)の一部として発見された。(国際公開第2009/105590号を参照されたい)。TL1A(TNFSF15)の遺伝子改変とIBDとの間の相関性もまた、この研究において観察された。さらなるGWAS解析により、現在では、TNFRSF6Bにおける遺伝子改変と、多発性硬化症(MS)、甲状腺炎、及び乾癬などのさらなる自己免疫疾患(AID)との間の関連性が特定されている。そのさらなる研究の目的は、小児対象におけるAID(pAID)の発症と相関する遺伝子改変を全ゲノムで特定することであった。
IBD対象におけるさらなるDCR3ネットワーク遺伝子改変の特定
小児IBD罹患者におけるさらなるGWASデータにより、IBD症例において、コントロールと比較して少なくとも2倍多く含む複数のDcR3ネットワーク遺伝子の遺伝子改変(具体的には、SNP)も明らかになっている。
自己免疫疾患の治療に有効な治療薬を特定するためのスクリーニングアッセイ
本明細書において上述の情報は、AID又はDcR3分泌の改変と関連する1つ若しくは複数の自己免疫疾患(AID)を発症する可能性の増大に関する患者の診断、並びに治療的介入に、臨床的に応用することができる。マイクロアレイを含む診断用組成物、及び方法は、AIDを発症する可能性を評価するために、患者に由来する核酸において本明細書に記載されるSNPを特定するように設計することができる。これは、患者がクリニックに到着した後に生じ得る。患者を採血し、本明細書に記載される診断方法を使用して、臨床医は、実施例Iに記載されるように単一ヌクレオチド多型を検出することができる。患者試料から得られた情報は、任意選択的に、評価の前に増幅させてもよく、これを使用して、AIDを発症する可能性の増大又は減少を有する患者を診断する。本発明の診断方法を行うためのキットもまた、本明細書に提供される。このようなキットは、本明細書に提供されるSNPのうちの少なくとも1つを含むマイクロアレイ、並びに上述ように患者試料を評価するのに必要な試薬を含み得る。代替として、又は追加として、キットは、試料におけるシグナルのレベルを増大させるためにPCRを行うのに必要な試薬を含んでもよい。
AIDと関連する症状を緩和するための試験及び治療方法
AIDを有する個体を治療するため、疾患の兆候又は症状を緩和するために、本明細書の表に開示される遺伝子を標的とする好適な薬剤を、患者に治療的利点を提供するために組み合わせて投与することができる。このような薬剤は、有効量で投与すべきである。
Claims (63)
- 自己免疫疾患の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、
(a)前記患者が、DcR3ネットワーク遺伝子に少なくとも1つの遺伝子改変、例えば、TNFRSF6Bに、DcR3の発現若しくは分泌の低減又はDcR3リガンド結合活性の低減と関連するものなど、DcR3のレベル又は活性の低減と関連する少なくとも1つの遺伝子改変を有するかどうかを決定することと、前記患者がそのような突然変異を有する場合には、
(b)前記患者に、有効量のDcR3リガンド阻害剤を投与することと
を含む方法。 - 部分(a)は、前記患者が、TNFRSF6Bに、DcR3の発現若しくは分泌又はDcR3リガンド結合活性の低減と関連するものなど、DcR3のレベル又は活性の低減と関連する少なくとも1つの遺伝子改変を有するかどうかを決定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 部分(a)は、前記患者が、DcR3、DR3、TL1A、LIGHT、FasL、HVEM、LTA、LTB、FasR(CD95)、及びLIGHT受容体をコードする遺伝子のうちの1つ又は複数に、少なくとも1つの遺伝子改変を有するかどうかを決定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの遺伝子改変が、T細胞活性の増大及び/又はIFN−ガンマ産生の増大と関連している、請求項3に記載の方法。
- 前記患者が、小児患者である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、成人である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、強直性脊椎炎(AS)、乾癬(PS又はPSOR)、セリアック病(CEL)、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、分類不能型免疫不全(CVID)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、I型糖尿病(T1D)、若年性特発性関節炎(JIA)、クローン病(CD)、円形脱毛症(AA)、多発性硬化症(MS)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、関節リウマチ(RA)、シェーグレン症候群(SJO)、全身性硬化症(SSC)、脊椎関節症(SPA)、白斑(VIT)、喘息、又は甲状腺炎(AITD、THY、又はTH)のうちの1つ又は複数である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 治療を受ける対象が、TNFアルファモノクローナル療法に対して低応答性であるか、又はそれに対する耐性を有するか若しくは発症している、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、IBDである、請求項7に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも1つの遺伝子改変を有するかどうかを決定することが、少なくとも1つのDcR3ネットワーク遺伝子若しくは前記遺伝子の転写産物の増幅及び配列決定を含むか、又は少なくとも1つのDcR3ネットワーク遺伝子への1つ若しくは複数の核酸プローブのハイブリダイゼーションを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変が、以下のDcR3突然変異:Gly6Arg、Pro23Leu、Gly29Arg、Ala102Thr、Arg103Gln、Arg116His、Gly124Val、Arg172His、Gly178Asp、Gly178Glu、Cys211Gly、Val215Ile、Ala220Val、Arg258Cys、Arg281Cys、及びVal282Metのうちの1つ又は複数を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変が、DcR3分泌欠損型突然変異を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DcR3リガンド阻害剤が、LIGHT、TL1A、又はFasLの阻害剤である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DcR3リガンド阻害剤が、抗体、リガンドトラップ、アンチセンス核酸若しくはsiRNAなどの核酸、又はアプタマーである、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DcR3リガンド阻害剤が、抗LIGHT抗体、抗TL1A抗体、又は抗FasL抗体などの抗体である、請求項14に記載の方法。
- 前記抗体が、抗LIGHT抗体である、請求項15に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体が、CDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号2、3、4、5、6、及び7;
(b)配列番号10、11、12、13、14、及び15;
(c)配列番号16、17、18、19、20、及び21;
(d)配列番号22、23、24、25、26、及び27;
(e)配列番号28、29、30、31、32、及び33;
(f)配列番号34、35、36、37、38、及び39;
(g)配列番号40、41、42、43、44、及び45;
(h)配列番号46、47、48、49、50、及び51;並びに
(i)配列番号52、53、54、55、56、及び57
のうちの1つをともに含む、重鎖及び軽鎖を含む、請求項16に記載の方法。 - 前記抗LIGHT抗体が、配列番号2、3、4、5、6、及び7をともに含む、重鎖及び軽鎖を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体が、配列番号8及び9又は配列番号58及び59に対して少なくとも85%、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の同一性を有する、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記抗体が、国際公開第2015/107331号に記載されている1C02抗体、13H04抗体、31A10抗体、1C06抗体、98C07抗体、18E04抗体、42A02抗体、29C09抗体、14B09抗体、117C06抗体、114F05抗体、又は62C01抗体のうちのいずれか1つのCDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3アミノ酸配列を含む、請求項16に記載の方法。
- 自己免疫疾患の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、前記患者が、DcR3ネットワーク遺伝子に少なくとも1つの遺伝子改変、例えば、TNFRSF6Bに、DcR3の発現若しくは分泌の低減又はDcR3リガンド結合活性の低減と関連するものなど、DcR3のレベル又は活性の低減と関連する少なくとも1つの遺伝子改変を有し、前記患者に、有効量のDcR3リガンド阻害剤を投与することを含む、方法。
- 前記DcR3ネットワーク遺伝子が、DcR3、DR3、TL1A、LIGHT、FasL、HVEM、LTA、LTB、FasR(CD95)、及びLIGHT受容体のうちの1つ又は複数である、請求項21に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの遺伝子改変が、T細胞活性の増大及び/又はIFN−ガンマ産生の増大と関連している、請求項21又は22に記載の方法。
- 前記患者が、小児患者である、請求項21から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、成人である、請求項21から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、強直性脊椎炎(AS)、乾癬(PS又はPSOR)、セリアック病(CEL)、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、分類不能型免疫不全(CVID)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、I型糖尿病(T1D)、若年性特発性関節炎(JIA)、クローン病(CD)、円形脱毛症(AA)、多発性硬化症(MS)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、関節リウマチ(RA)、シェーグレン症候群(SJO)、全身性硬化症(SSC)、脊椎関節症(SPA)、白斑(VIT)、喘息、又は甲状腺炎(AITD、THY、又はTH)のうちの1つ又は複数である、請求項21から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、IBDである、請求項26に記載の方法。
- 前記遺伝子改変が、TNFRSF6Bにおけるものであり、Gly6Arg、Pro23Leu、Gly29Arg、Ala102Thr、Arg103Gln、Arg116His、Gly124Val、Arg172His、Gly178Asp、Gly178Glu、Cys211Gly、Val215Ile、Ala220Val、Arg258Cys、Arg281Cys、及びVal282Metのうちの1つ又は複数を含む、請求項21から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DcR3リガンド阻害剤が、LIGHT、TL1A、又はFasLの阻害剤である、請求項21から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DcR3リガンド阻害剤が、抗体、リガンドトラップ、アンチセンス核酸若しくはsiRNAなどの核酸、又はアプタマーである、請求項21から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DcR3リガンド阻害剤が、抗体である、請求項30に記載の方法。
- 前記抗体が、抗LIGHT抗体である、請求項31に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体が、CDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号2、3、4、5、6、及び7;
(b)配列番号10、11、12、13、14、及び15;
(c)配列番号16、17、18、19、20、及び21;
(d)配列番号22、23、24、25、26、及び27;
(e)配列番号28、29、30、31、32、及び33;
(f)配列番号34、35、36、37、38、及び39;
(g)配列番号40、41、42、43、44、及び45;
(h)配列番号46、47、48、49、50、及び51;並びに
(i)配列番号52、53、54、55、56、及び57
のうちの1つをともに含む、重鎖及び軽鎖を含む、請求項32に記載の方法。 - 前記抗LIGHT抗体が、配列番号2、3、4、5、6、及び7をともに含む、重鎖及び軽鎖を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体が、配列番号8及び9又は配列番号58及び59に対して少なくとも85%、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の同一性を有する、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記抗体が、国際公開第2015/107331号に記載されている1C02抗体、13H04抗体、31A10抗体、1C06抗体、98C07抗体、18E04抗体、42A02抗体、29C09抗体、14B09抗体、117C06抗体、114F05抗体、又は62C01抗体のうちのいずれか1つのCDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3アミノ酸配列を含む、請求項32に記載の方法。
- 自己免疫疾患の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、前記患者が、DcR3ネットワーク遺伝子に少なくとも1つの遺伝子改変、例えば、TNFRSF6Bに、DcR3の発現若しくは分泌の低減又はDcR3リガンド結合活性の低減と関連するものなど、DcR3のレベル又は活性の低減と関連する少なくとも1つの遺伝子改変を有し、前記患者に、有効量の非カノニカルNF−κB阻害剤を投与することを含む、方法。
- 前記DcR3ネットワーク遺伝子が、DcR3、DR3、TL1A、LIGHT、FasL、HVEM、LTA、LTB、FasR(CD95)、及びLIGHT受容体のうちの1つ又は複数である、請求項37に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの遺伝子改変が、T細胞活性の増大及び/又はIFN−ガンマ産生の増大と関連している、請求項37又は38に記載の方法。
- 前記患者が、小児患者である、請求項37から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、成人である、請求項37から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、強直性脊椎炎(AS)、乾癬(PS又はPSOR)、セリアック病(CEL)、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、分類不能型免疫不全(CVID)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、I型糖尿病(T1D)、若年性特発性関節炎(JIA)、クローン病(CD)、円形脱毛症(AA)、多発性硬化症(MS)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、関節リウマチ(RA)、シェーグレン症候群(SJO)、全身性硬化症(SSC)、脊椎関節症(SPA)、白斑(VIT)、喘息、又は甲状腺炎(AITD、THY、又はTH)のうちの1つ又は複数である、請求項37から41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、IBDである、請求項42に記載の方法。
- 前記遺伝子改変が、TNFRSF6Bにおけるものであり、Gly6Arg、Pro23Leu、Gly29Arg、Ala102Thr、Arg103Gln、Arg116His、Gly124Val、Arg172His、Gly178Asp、Gly178Glu、Cys211Gly、Val215Ile、Ala220Val、Arg258Cys、Arg281Cys、及びVal282Metのうちの1つ又は複数を含む、請求項37から43のいずれか一項に記載の方法。
- 治療剤を特定するための方法であって、
a)TNFRSF6Bに、DcR3の発現若しくは分泌の低減又はDcR3リガンド結合活性の低減と関連するものなど、DcR3のレベル又は活性の低減と関連する少なくとも1つの遺伝子改変を発現する、細胞を提供することと、
b)野生型TNFRSF6B対立遺伝子を含む細胞を提供することと、
c)a)の細胞及びb)の細胞を試験薬剤と接触させることと、
d)前記薬剤が、a)の細胞の免疫シグナル伝達を、b)の細胞と比べて改変するかどうかを決定することと
を含む方法。 - 前記薬剤が、IκBホメオスタシス、FasLによって誘導されるアポトーシス、DcR3−LIGHT結合、LIGHT、HVEM、LTβR、TL1A、又はCD160機能、及び非カノニカルNF−κBシグナル伝達から選択される少なくとも1つのパラメーターを改変する、請求項45に記載の方法。
- 自己免疫疾患の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、前記患者が、TNFaモノクローナル抗体療法に低応答性又は非応答性であり、前記患者に有効量のDcR3リガンド阻害剤を投与することを含む、方法。
- 前記患者が、DcR3ネットワーク遺伝子に少なくとも1つの遺伝子改変、例えば、TNFRSF6Bに、DcR3の発現若しくは分泌の低減又はDcR3リガンド結合活性の低減と関連するものなど、DcR3レベル又は活性の低減と関連する少なくとも1つの遺伝子改変を有する、請求項47に記載の方法。
- 前記DcR3ネットワーク遺伝子が、DcR3、DR3、TL1A、LIGHT、FasL、HVEM、LTA、LTB、FasR(CD95)、及びLIGHT受容体のうちの1つ又は複数である、請求項48に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの遺伝子改変が、T細胞活性の増大及び/又はIFN−ガンマ産生の増大と関連している、請求項48又は49に記載の方法。
- 前記患者が、小児患者である、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、成人である、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、強直性脊椎炎(AS)、乾癬(PS又はPSOR)、セリアック病(CEL)、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、分類不能型免疫不全(CVID)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、I型糖尿病(T1D)、若年性特発性関節炎(JIA)、クローン病(CD)、円形脱毛症(AA)、多発性硬化症(MS)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、関節リウマチ(RA)、シェーグレン症候群(SJO)、全身性硬化症(SSC)、脊椎関節症(SPA)、白斑(VIT)、喘息、又は甲状腺炎(AITD、THY、又はTH)のうちの1つ又は複数である、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、IBDである、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変が、TNFRSF6Bにおけるものであり、Gly6Arg、Pro23Leu、Gly29Arg、Ala102Thr、Arg103Gln、Arg116His、Gly124Val、Arg172His、Gly178Asp、Gly178Glu、Cys211Gly、Val215Ile、Ala220Val、Arg258Cys、Arg281Cys、及びVal282Metのうちの1つ又は複数を含む、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DcR3リガンド阻害剤が、LIGHT、TL1A、又はFasLの阻害剤である、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DcR3リガンド阻害剤が、抗体、リガンドトラップ、アンチセンス核酸若しくはsiRNAなどの核酸、又はアプタマーである、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DcR3リガンド阻害剤が、抗体である、請求項57に記載の方法。
- 前記抗体が、抗LIGHT抗体である、請求項58に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体が、CDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号2、3、4、5、6、及び7;
(b)配列番号10、11、12、13、14、及び15;
(c)配列番号16、17、18、19、20、及び21;
(d)配列番号22、23、24、25、26、及び27;
(e)配列番号28、29、30、31、32、及び33;
(f)配列番号34、35、36、37、38、及び39;
(g)配列番号40、41、42、43、44、及び45;
(h)配列番号46、47、48、49、50、及び51;並びに
(i)配列番号52、53、54、55、56、及び57
のうちの1つをともに含む、重鎖及び軽鎖を含む、請求項59に記載の方法。 - 前記抗LIGHT抗体が、配列番号2、3、4、5、6、及び7をともに含む、重鎖及び軽鎖を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体が、配列番号8及び9又は配列番号58及び59に対して少なくとも85%、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の同一性を有する、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記抗体が、国際公開第2015/107331号に記載されている1C02抗体、13H04抗体、31A10抗体、1C06抗体、98C07抗体、18E04抗体、42A02抗体、29C09抗体、14B09抗体、117C06抗体、114F05抗体、又は62C01抗体のうちのいずれか1つのCDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3アミノ酸配列を含む、請求項60に記載の方法。
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