JP2020503362A - アイソフォーム特異的な、コンテクスト寛容TGFβ1阻害剤およびその使用 - Google Patents
アイソフォーム特異的な、コンテクスト寛容TGFβ1阻害剤およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
この国際出願は、合衆国法典第35巻第119条(e)の下で、以下の出願:2017年1月6日に出願された米国仮出願番号62/443,615;2017年1月31日に出願された米国仮出願番号62/452,866;2017年6月2日に出願された米国仮出願番号62/514,417;2017年7月7日に出願された米国仮出願番号62/529,616;2017年8月24日に出願された米国仮出願番号62/549,767;2017年9月13日に出願された米国仮出願番号62/558,311;2017年11月13日に出願された米国仮出願番号62/585,227;2017年11月17日に出願された米国仮出願番号62/587,964;および、2017年11月20日に出願された米国仮出願番号62/588,626に対する優先権および利益を主張するものであり、それぞれの内容は、それらの全体で参照により本明細書中に明示的に援用される。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出されている配列リストを含み、その全体で参照により本明細書中に援用される。2018年1月5日に作成された前記ASCIIのコピーは、127036−02020_ST25.txtと名付けられて、221,821バイトのサイズである。
本開示がより容易に理解され得るために、特定の用語が最初に定義される。これらの定義は、本開示の残部に照らして読まれるべきであり、当業者によって理解されるとおりである。別段の定義がされない限り、本明細書において用いられる全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるのと同一の意味を有する。さらなる定義は、詳細な説明全体にわたって示される。
本発明は、前駆体/潜在型−TGFβ1を含む以下の複合体:GARP−TGFβ1複合体、LTBP1−TGFβ1複合体、LTBP3−TGFβ1複合体、およびLRRC33−TGFβ1複合体の2以上に結合する抗体、およびその抗原結合部分を提供する。したがって、本発明の一部の態様は、そのようなTGFβ1複合体内のエピトープに特異的に結合する抗体、またはその抗原結合部分に関し、エピトープは、TGFβ1が、GARP−TGFβ1複合体、LTBP1−TGFβ1複合体、LTBP3−TGFβ1複合体、および/またはLRRC33−TGFβ1複合体内に存在する場合、抗体、またはその抗原結合部分による結合に利用可能である。一部の実施態様では、エピトープは、GARP、LTBP1、LTBP3、および/またはLRRC33との複合体の場合、TGFβ1における立体構造的な変化に起因して、利用可能である。一部の実施態様では、抗体、またはその抗原結合部分が結合するTGFβ1内のエピトープは、TGFβ1が、GARP、LTBP1、LTBP3、および/またはLRRC33と複合体でない場合、利用可能でない。一部の実施態様では、抗体、またはその抗原結合部分は、TGFβ2に特異的に結合しない。一部の実施態様では、抗体、またはその抗原結合部分は、TGFβ3に特異的に結合しない。一部の実施態様では、抗体、またはその抗原結合部分は、TGFβ1がインテグリンに結合するのを妨げない。例えば、一部の実施態様では、抗体、またはその抗原結合部分は、TGFβ1のインテグリン結合部位をマスクしない。一部の実施態様では、抗体、またはその抗原結合部分は、TGFβ1の活性化を阻害する。一部の実施態様では、抗体、またはその抗原結合部分は、GARP−TGFβ1複合体、LTBP1−TGFβ1複合体、LTBP3−TGFβ1複合体、および/またはLRRC33−TGFβ1複合体からの成熟TGFβ1の放出を阻害する。
LSTCKTIDMELVKRKRIEAIRGQILSKLRLASPPSQGEVPPGPLPEAVLALYNSTRDRVAGESAEPEPEPEADYYAKEVTRVLMVETHNEIYDKFKQSTHSIYMFFNTSELREAVPEPVLLSRAELRLLRLKLKVEQHVELYQKYSNNSWRYLSNRLLAPSDSPEWLSFDVTGVVRQWLSRGGEIEGFRLSAHCSCDSRDNTLQVDINGFTTGRRGDLATIHGMNRPFLLLMATPLERAQHLQSSRHRRALDTNYCFSSTEKNCCVRQLYIDFRKDLGWKWIHEPKGYHANFCLGPCPYIWSLDTQYSKVLALYNQHNPGASAAPCCVPQALEPLPIVYYVGRKPKVEQLSNMIVRSCKCS(配列番号21)
SLSTCSTLDMDQFMRKRIEAIRGQILSKLKLTSPPEDYPEPEEVPPEVISIYNSTRDLLQEKASRRAAACERERSDEEYYAKEVYKIDMPPFFPSENAIPPTFYRPYFRIVRFDVSAMEKNASNLVKAEFRVFRLQNPKARVPEQRIELYQILKSKDLTSPTQRYIDSKVVKTRAEGEWLSFDVTDAVHEWLHHKDRNLGFKISLHCPCCTFVPSNNYIIPNKSEELEARFAGIDGTSTYTSGDQKTIKSTRKKNSGKTPHLLLMLLPSYRLESQQTNRRKKRALDAAYCFRNVQDNCCLRPLYIDFKRDLGWKWIHEPKGYNANFCAGACPYLWSSDTQHSRVLSLYNTINPEASASPCCVSQDLEPLTILYYIGKTPKIEQLSNMIVKSCKCS(配列番号22)
SLSLSTCTTLDFGHIKKKRVEAIRGQILSKLRLTSPPEPTVMTHVPYQVLALYNSTRELLEEMHGEREEGCTQENTESEYYAKEIHKFDMIQGLAEHNELAVCPKGITSKVFRFNVSSVEKNRTNLFRAEFRVLRVPNPSSKRNEQRIELFQILRPDEHIAKQRYIGGKNLPTRGTAEWLSFDVTDTVREWLLRRESNLGLEISIHCPCHTFQPNGDILENIHEVMEIKFKGVDNEDDHGRGDLGRLKKQKDHHNPHLILMMIPPHRLDNPGQGGQRKKRALDTNYCFRNLEENCCVRPLYIDFRQDLGWKWVHEPKGYYANFCSGPCPYLRSADTTHSTVLGLYNTLNPEASASPCCVPQDLEPLTILYYVGRTPKVEQLSNMVVKSCKCS(配列番号23)
本発明の方法を行なうために、任意の適切なTGFβ1の阻害剤が、そのような薬剤が多数の生物学的効果にわたるTGFβ1(例えば、多数の細胞由来からのTGFβ1)をTGFβ1アイソフォームに関して十分な選択性で阻害または拮抗するという条件で、用いられてよい。好ましくは、TGFβ1のそのような阻害剤は、ヒト対象に投与された場合に臨床利益(例えば、治療的有効性および許容できる毒性プロファイル)を提供する用量で、TGFβ2およびTGFβ3に向けた測定可能な阻害活性を有さない。適切な阻害剤は、小分子、核酸に基づく薬剤、生物製剤(例えば、ポリペプチドに基づく薬剤、例えば、抗体および他の検出剤(finding−agent))、およびそれらの任意の組み合わせを含む。一部の実施態様では、そのような薬剤は、以下にさらに説明される抗体またはそのフラグメントである。これらは、TGFβ1増殖因子に結合して、それによってその作用を中和する中和抗体を含む。
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDIRPYGDYSAAFDIWGQGTLVTVSS(配列番号13)
GAGGTGCAACTCGTGGAGTCAGGCGGTGGACTTGTTCAGCCTGGGCGAAGTCTGAGACTCTCATGTGCAGCAAGTGGATTCACTTTCTCCAGTTACGGCATGCACTGGGTGAGACAGGCGCCTGGAAAGGGTTTGGAATGGGTCGCTGTGATCTCTTACGACGGGTCAAACAAATATTACGCGGATTCAGTGAAAGGGCGGTTCACTATTTCACGGGATAACTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAGATGAATAGCCTGAGGGCAGAGGACACCGCTGTGTACTATTGTGCCCGGGACATAAGGCCTTACGGCGATTACAGCGCCGCATTTGATATTTGGGGACAAGGCACCCTTGTGACAGTATCTTCT(配列番号91)
NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSSGSIASNYVQWYQQRPGSAPSIVIFEDNQRPSGAPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDSSNHGGVFGGGTQLTVL(配列番号14)
AATTTTATGCTTACCCAACCACATAGTGTGAGTGAGTCTCCCGGCAAGACTGTAACAATTTCATGTACCGGCAGCAGTGGCTCCATCGCTAGCAATTATGTGCAATGGTACCAACAGCGCCCCGGGAGCGCACCTTCAATAGTGATATTCGAGGATAACCAACGGCCTAGTGGGGCTCCCGATAGATTTAGTGGGAGTATAGATAGCTCCTCCAACTCTGCCTCTCTCACCATTAGCGGGCTGAAAACAGAGGATGAAGCCGACTATTACTGCCAAAGCTATGATTCTAGCAACCACGGCGGAGTGTTTGGCGGAGGAACACAGCTGACAGTCCTAGG(配列番号92)
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDIRPYGDYSAAFDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(配列番号15)
NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSSGSIASNYVQWYQQRPGSAPSIVIFEDNQRPSGAPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDSSNHGGVFGGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(配列番号16)
EVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASDWIGWVRQTPGKGLEWMGVIYPGDSDTRYSASFQGQVTISADKSINTAYLQWSSLKASDTAMYYCASAAGIAAAGHVTAFDIWGQGTMVTVSS(配列番号17)
GAGGTGCAACTGGTGCAATCCGGAGCCGAGATGAAAAAGCCAGGGGAGAGCCTGAAGATCTCTTGTAAGGGCTCTGGCTATAACTTCGCTAGTGATTGGATCGGATGGGTGAGGCAAACCCCCGGAAAGGGCCTCGAGTGGATGGGCGTGATCTACCCCGGCGACTCCGACACACGCTATAGCGCCTCATTCCAGGGCCAGGTCACCATAAGTGCTGATAAATCAATAAATACAGCCTACTTGCAATGGTCAAGTCTGAAAGCCTCAGATACTGCCATGTACTATTGTGCCTCTGCCGCCGGCATTGCCGCGGCCGGTCACGTCACCGCCTTCGACATTTGGGGTCAGGGCACTATGGTCACTGTAAGCTCC(配列番号93)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPVTFGQGTKLEIK(配列番号18)
GACATAGTCATGACCCAGTCACCTGACTCTTTGGCCGTGTCTCTGGGGGAGAGAGCCACAATAAATTGCAAGTCATCACAGAGCGTCCTGTACTCCTCCAATAATAAAAATTACCTGGCCTGGTACCAGCAAAAGCCCGGGCAACCCCCCAAATTGTTGATTTACTGGGCTAGTACAAGGGAATCTGGAGTGCCAGACCGGTTTTCTGGTTCTGGATCTGGTACTGACTTCACCCTGACAATCAGCTCCCTGCAGGCCGAAGACGTGGCTGTGTACTATTGTCAGCAGTACTATAGTACACCAGTTACTTTCGGCCAAGGCACTAAACTCGAAATCAAG(配列番号94)
EVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASDWIGWVRQTPGKGLEWMGVIYPGDSDTRYSASFQGQVTISADKSINTAYLQWSSLKASDTAMYYCASAAGIAAAGHVTAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(配列番号19)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPVTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号20)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGATYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVSSGHWDFDYWGQGTLVTVSS(配列番号95)
GAGGTTCAGCTTCTGGAGAGCGGCGGTGGTCTTGTACAACCTGGAGGATCACTCAGGTTGTCATGTGCCGCAAGCGGGTTTACATTCAGGAACTATGCAATGAGCTGGGTCAGACAGGCTCCCGGCAAGGGACTTGAGTGGGTATCTTCCATCAGCGGATCTGGAGGAGCAACATATTATGCAGATAGTGTCAAAGGCAGGTTCACAATAAGCCGCGACAATTCTAAAAATACTCTTTATCTTCAAATGAATAGCCTTAGGGCTGAGGATACGGCGGTGTATTATTGTGCCCGCGTCTCAAGCGGGCATTGGGACTTCGATTATTGGGGGCAGGGTACTCTGGTTACTGTTTCCTCC(配列番号96)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPFTFGQGTKVEIK(配列番号97)
GACATCCAAATGACACAGAGCCCGTCTTCCCTCTCAGCTTCAGTCGGTGATCGAGTGACGATTACGTGCCGCGCCAGCCAAAGCATCTCCTCCTATCTTAACTGGTATCAGCAGAAACCCGGAAAGGCCCCAAAGTTGCTTATTTACGACGCATCCTCCCTTCAATCTGGTGTGCCCAGCAGGTTCTCAGGCAGCGGTTCAGGAACGGATTTTACTCTTACCATTTCTAGTCTTCAACCTGAGGATTTTGCGACGTATTACTGTCAACAGAGCTACAGTGCGCCGTTCACCTTTGGGCAGGGTACTAAGGTTGAGATAAAGC(配列番号98)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGATYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVSSGHWDFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(配列番号99)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPFTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号100)
本開示の一部の態様は、配列番号13、配列番号17、配列番号95、配列番号15、および配列番号19からなる群より選択される配列を有するポリペプチドに関する。一部の実施態様では、ポリペプチドは、可変重鎖ドメインまたは重鎖ドメインである。一部の実施態様では、ポリペプチドは、配列番号13、配列番号17、配列番号95、配列番号15、および配列番号19に示されるアミノ酸配列のいずれか1つと少なくとも75%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%)同一である。
本開示の態様は、本明細書において提供される任意の抗体と競合または交差競合する抗体に関する。抗体に関して本明細書において用いられる用語「競合する」は、第一の抗体が、エピトープ(例えば、GARP−TGFβ1複合体、LTBP1−TGFβ1複合体、LTBP3−TGFβ1複合体、および/またはLRRC33−TGFβ1複合体のエピトープ)に、そのエピトープと第一の抗体の結合の結果が第二の抗体の不存在における第一の抗体の結合と比較して第二の抗体の存在下で検出可能に低減されるように、第二の抗体の結合と十分に似ている様式で、結合することを意味する。第二の抗体のそのエピトープに対する結合もまた第一の抗体の存在下で検出可能に低減される代替は、必要ではないが、同様であってよい。すなわち、第一の抗体は、第二の抗体のそのエピトープに対する結合を、その第二の抗体が第一の抗体のそのそれぞれのエピトープに対する結合を阻害せずに、阻害し得る。しかしながら、それぞれの抗体が、そのエピトープまたはリガンドと他方の抗体の結合を検出可能に阻害する場合、同一、より大きい、またはより小さい程度であれ、抗体は、それらのそれぞれのエピトープ(単数または複数)の結合に関して互いと「交差競合する」と言われる。競合および交差競合抗体の両方とも、本開示の範囲内である。そのような競合または交差競合が生じるメカニズムにかかわらず(例えば、立体障害、立体構造的変化、または、共通するエピトープまたはその一部への結合)、当業者は、そのような競合および/または交差競合抗体が包含されて、本明細書において提供される方法および/または組成物に有用であり得ることを理解するだろう。
本開示によって包含される任意の抗体またはその抗原結合フラグメントの非限定的な変動、改変、および特性を以下に簡単に述べる。関連する分析方法の実施態様もまた提供される。
本発明は、GARP−TGFβ1複合体、LTBP1−TGFβ1複合体、LTBP3−TGFβ1複合体、および/またはLRRC33−TGFβ1複合体の2以上に結合する抗体またはそのフラグメントのスクリーニング方法、生産方法および製造プロセス、および、それを含む医薬組成物および関連するキットを包含する。
本開示の抗体、またはその抗原結合部分は、制限されないが、酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、生物発光材料、放射活性材料、陽電子放出金属、非放射活性常磁性金属イオン、および、GARP−TGFβ1複合体、LTBP1−TGFβ1複合体、LTBP3−TGFβ1複合体、および/またはLRRC33−TGFβ1複合体の検出および単離のための親和性ラベルを含む検出可能ラベルまたは検出可能部分によって改変され得る。検出可能物質または部分は、本開示のポリペプチドに直接的に、または、適切な技術を用いて中間体(例えばリンカーなど(例えば、切断可能なリンカー))を通して間接的に、連結またはコンジュゲートされてよい。適切な酵素の非限定的な例は、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、L−ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼを含み;適切な補欠分子族複合体の非限定的な例は、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンを含み;適切な蛍光の非限定的な例は、ビオチン、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル、またはフィコエリトリンを含み;発光材料の例は、ルミノールを含み;生物発光材料の非限定的な例は、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンを含み;適切な放射活性材料の例は、放射活性金属イオン、例えば、α−エミッタ―または他の放射性同位体、例えば、ヨウ素(131I、125I、123I、121I)、炭素(14C)、硫黄(35S)、トリチウム(3H)、インジウム(115mIn、113mIn、112In、111In)、およびテクネチウム(99Tc、99mTc)、タリウム(201Ti)、ガリウム(68Ga、67Ga)、パラジウム(103Pd)、モリブデン(99Mo)、キセノン(133Xe)、フッ素(18F)、153Sm、Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、86R、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、およびスズ(113Sn、117Sn)を含む。検出可能な物質は、GARP−TGFβ1複合体、LTBP1−TGFβ1複合体、LTBP3−TGFβ1複合体、および/またはLRRC33−TGFβ1複合体に特異的に結合する本開示の抗体に直接的に、または、適切な技術を用いて中間体(例えばリンカーなど)を通して間接的に、連結またはコンジュゲートされてよい。検出可能な物質にコンジュゲートされる本明細書において提供される任意の抗体は、本明細書に記載されるもののような任意の適切な診断アッセイに用いられ得る。
一部の実施態様では、本開示の方法は、GARP−TGFβ1複合体、LTBP1−TGFβ1複合体、LTBP3−TGFβ1複合体、および/またはLRRC33−TGFβ1複合体からの成熟TGFβ放出を調整する目的のために、対象内の特定の部位へ、本明細書において開示される抗体、またはその抗原結合部分を標的化するための1つまたは複数の標的化剤の使用を含む。例えば、LTBP1−TGFβ1およびLTBP3−TGFβ1複合体は、典型的に細胞外マトリックスに局在化される。したがって、一部の実施態様では、本明細書において開示される抗体は、LTBP1−TGFβ1およびLTBP3−TGFβ1複合体が存在する部位へ抗体を局在化させる目的のために、細胞外マトリックス標的化剤にコンジュゲートされ得る。そのような実施態様では、抗体の選択的標的化は、LTBP1−TGFβ1および/またはLTBP3−TGFβ1複合体の選択的調整を導く。一部の実施態様では、抗体の選択的標的化は、LTBP1−TGFβ1および/またはLTBP3−TGFβ1複合体の選択的阻害を導く(例えば、線維症を治療する目的のため)。一部の実施態様では、細胞外マトリックス標的化剤は、ヘパリン結合剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ結合剤、リジルオキシダーゼ結合ドメイン、フィブリリン結合剤、ヒアルロン酸結合剤、およびその他を含む。
本発明はさらに、ヒトおよび非ヒト対象における投与に適切な薬品として用いられる医薬組成物を提供する。GARP−TGFβ1複合体、LTBP1−TGFβ1複合体、LTBP3−TGFβ1複合体、および/またはLRRC33−TGFβ1複合体に特異的に結合する1つまたは複数の抗体は、例えばバッファーを含む薬学的に許容できる担体(賦形剤)によって製剤化または混合され得て医薬組成物を形成する。そのような製剤は、TGFβシグナル伝達に関与する疾患または障害の治療のために用いられ得る。一部の実施態様では、TGFβシグナリングと関連するそのような疾患または障害は、1つまたは複数のコンテクストを含み、すなわち、TGFβは、特定のタイプ(単数または複数)の提示分子と関連する。一部の実施態様では、そのようなコンテクストは、細胞型特異的および/または組織特異的な様式で生じる。一部の実施態様では、例えば、TGFβシグナル伝達のそのようなコンテクスト依存性作用は、GARP、LRRC33、LTBP1および/またはLTBP3を介して部分的に仲介される。
本明細書に記載されるもののようなTGFβ1のアイソフォーム特異的なコンテクスト寛容阻害剤が有利な効果を有する可能性のある、適切な徴候および/または患者集団の同定/選択に関して、2つ:i)疾患が、ヒトにおいて他のアイソフォームよりも優勢にTGFβ1アイソフォームによって駆動され、または依存性であるかどうか;および、ii)疾患が、TGFβ1機能の多数の態様の調節不全に関与するかどうか、の質問がされ得る。
様々な疾患状態におけるTGFβ1シグナル伝達経路の異常な活性化は、多くのマーカーの変更された遺伝子発現と関連することが観察されている。これらの遺伝子発現マーカー(例えばmRNAによって測定される)は、限定されないが:Serpine1(PAI−1をコードする)、MCP−1(CCL2としても知られる)、Col1a1、Col3a1、FN1、TGFβ1、CTGF、およびACTA2(α−SMAをコードする)を含む。興味深いことに、これらの遺伝子の多くは、様々なタイプの臓器線維症を含む様々なセットの疾患状態において、ならびに骨髄線維症を含む多くの癌において、役割を果たすことが暗示される。実際に、線維性状態と、異常な細胞激増、腫瘍形成および転移との間の病態生理学的関係が示唆されている。例えば、Cox and Erler(2014)Clinical Cncer Research 20(14):3637−43「Molecular pathways:connecting fibrosis and solid tumor metastasis」;Shiga et al.(2015)Cancers 7:2443−2458「Cancer−associated fibroblasts:their characteristics and their roles in tumor growth」;Wynn and Barron(2010)Semin.Liver Dis.30(3):245−257「Macrophages:master regulators of inflammation and fibrosis」を参照し、その内容は参照により本明細書中に援用される。特定の理論によって拘束されることを望まずに、本開示の発明者は、TGFβ1シグナル伝達経路が、実際にこれらの幅広い病理間の重要な関係であり得ることを検討する。
その潜在型複合体からのTGFβの活性化は、力依存性の様式でインテグリンによって、および/または、プロテアーゼによってトリガーされ得る。証拠は、特定のクラスのプロテアーゼ(限定されないが、Ser/Thrプロテアーゼ、例えば、カリクレイン、ケモトリプシン、エラスターゼ、プラスミン、ならびに、MMPファミリーの亜鉛メタロプロテアーゼ、例えばMMP−2、MMP−9およびMMP−13を含む)が、プロセスに関与し得ることを示唆する。MMP−2は、基底膜の最も大量の構成要素、コラーゲンIVを分解して、ECM関連のTGFβ1制御において役割を果たし得るという可能性を引き起こす。MMP−9は、腫瘍進行、血管新生、間質再構築および転移において中心的な役割を果たすことが暗示されている。したがって、ECMにおけるTGFβ1のプロテアーゼ依存性活性化は、癌の治療に重要であり得る。
EMT(上皮間葉転換)は、タイトジャンクションを有する上皮細胞が、緩んだ細胞間接触のような間葉特性(表現型)にスイッチするプロセスである。そのプロセスは、多くの正常な生物学的プロセスならびに胚形成、創傷治癒、癌転移および線維症を含む病理学的状況において観察される(例えば、Shiga et al.(2015)「Cancer−Associated Fibroblasts:Their Characteristics and Their Roles in Tumor Growth」Cancers,7:2443−2458に概説される)。一般に、EMTシグナルは、主にTGFβによって誘導されると考えられる。多くのタイプの癌は、例えば、乏しい予後と相関する間葉表現型(例えばCAF)に向かう細胞の分化転換に関与すると考えられる。したがって、本明細書において記載される藻のようなTGFβ1のアイソフォーム特異的な、コンテクスト寛容阻害剤は、EMTによって開始または駆動される疾患を治療するために用いられ得る。実際に、本明細書に例示されるデータ(例えば、図12および13)は、そのような阻害剤が、インビボで、α−SMA、Col1(I型コラーゲン)、およびFN(フィブロネクチン)のようなCAFマーカーの発現を抑制する能力を有することを示す。
同様に、TGFβはまた、心臓形成のような正常な発達において観察される内皮間葉転換(EndMT)の重要なレギュレーターでもある。しかしながら、同一または同様の現象が、癌間質のような多くの疾患においても見られる。一部の疾患プロセスでは、CD31のような内皮マーカーは、TGFβ1曝露の際に下方調節されるようになり、その代わり、FSP−1、α−SMAおよびフィブロネクチンのような間葉マーカーの発現が誘導されるようになる。実際に、間質CAFは、血管内皮細胞に由来し得る。したがって、本明細書において記載されるもののようなTGFβ1のアイソフォーム特異的な、コンテクスト寛容阻害剤は、EndMTによって開始または駆動される疾患を治療するために用いられ得る。
線維性状態の進行は、ECMへ沈着されるマトリックス構成要素のレベルの増大および/またはECMの維持/再構築に関与する。TGFβ1は、このプロセスに少なくとも部分的に貢献する。このことは、例えば、コラーゲンのようなECM構成要素の沈着の増大によって、ECMの機械的物性(例えば、マトリックス/基質の剛性)を変更することができるという観察によって支持されて、この現象はTGFβ1シグナル伝達と関連する。この見解を確認するために、本発明者らは、proTGFβおよびLTBP1によってトランスフェクトされた一次線維芽細胞におけるTGFβのインテグリン依存性の活性化の影響におけるマトリックス剛性の役割を評価していて、規定された剛性(例えば、5kPa、15kPaまたは100kPa)を有するシリコン系基質上で増殖させている。以下の実施例セクションに要約されるように、より大きな剛性を有するマトリックスは、TGFβ1活性化を高めて、これは、本明細書において記載されるもののようなTGFβ1のアイソフォーム特異的な、コンテクスト寛容阻害剤によって抑制され得る。この観察は、TGFβ1がECM特性(例えば剛性)に影響を及ぼすことを示唆し、次々に、TGFβ1活性化をさらに誘導することができる(疾患進行を反映)。したがって、本明細書において記載されるもののようなTGFβ1のアイソフォーム特異的な、コンテクスト寛容阻害剤は、このプロセスをブロックするために用いられ得て、線維症、腫瘍増殖、侵襲、転移および線維増生のようなECM変更に関与する疾患進行に対抗する。そのような阻害剤のLTBPアームは、LTBP1および/またはLTBP3によって提示されるECM関連の前駆体/潜在型TGFβ複合体を直接的にブロックすることができて、それにより、疾患ニッチ内の複合体からの増殖因子の放出/活性化を防止する。一部の実施態様では、本明細書において記載されるもののようなアイソフォーム特異的な、コンテクスト寛容TGFβ1阻害剤は、インテグリン依存性のシグナル伝達に関与する疾患を治療するために、ECM剛性を標準化し得る。一部の実施態様では、インテグリンは、α11鎖、β1鎖、または両方を含む。
本発明によれば、本明細書において記載されるもののようなアイソフォーム特異的な、コンテクスト寛容阻害剤TGFβ1は、対象における線維症(例えば、線維性徴候、線維性状態)の治療において用いられる。本発明を行なうための適切な阻害剤は、線維症を変更または寛解させるのに有用であり得る本開示に係る抗体および/または組成物を含む。より具体的には、そのような抗体および/または組成物は、様々なタイプの提示分子によって提示されるTGFβ1を標的化することが可能なTGFβ1の選択的拮抗薬である。TGFβ1は、線維性応答の中心的なオーケストレーター(orchestrator)として認識される。TGFβを標的化する抗体は、非常に多くの前臨床モデルにおいて線維症を低減させる。そのような抗体および/または抗体に基づく化合物は、LY2382770(Eli Lilly,Indianapolis,IN)を含む。米国特許番号US6,492,497、US7,151,169、US7,723,486および米国出願公開番号2011/0008364に記載されるものも含まれて、それぞれの内容は、それら全体で参照により本明細書中に援用される。従来技術のTGFβ拮抗薬は、例えば、TGFβのインテグリン依存性の活性化を標的化してブロックする薬剤を含む。
骨髄線維症は、骨骨髄線維症としても知られ、相対的に稀な骨髄増殖性疾患(癌)であり、骨髄増殖性障害と呼ばれる疾患グループに属する。骨髄線維症は、骨髄増殖性新生物のPhiladelphia染色体陰性(−)ブランチに分類される。骨髄線維症は、クローン骨髄激増、異常なサイトカイン産生、髄外造血、および骨髄線維症によって特徴付けられる。骨髄および他の部位における造血幹細胞の異常なクローンの激増は、線維症、または、瘢痕組織による髄質の置換をもたらす。用語、骨髄線維症は、別段の定めのない限り、原発性骨髄線維症(PMF)を指す。これは、慢性特発性骨髄線維症(cIMF)とも呼ばれ得る(用語、特発性および原発性は、これらの場合、疾患が未知または自発的起源であることを意味する)。これは、真性多血症または本質的な血小板血症の次に発生する骨髄線維症と対照的である。骨髄線維症は、骨髄性異形成の形態であり、それは骨髄の血液形成組織内の細胞型における変化を指し、しばしば2つの用語は同義的に用いられる。用語、突発性骨髄性異形成および骨髄性異形成を有する骨髄線維症(MMM)は、原発性骨髄線維症を指すためにも用いられる。一部の実施態様では、本発明に従って治療され得る血液学的増殖性障害は、骨髄線維症のような骨髄増殖性障害を含む。BCR−ABL(Ph)陰性の慢性骨髄増殖性障害のいわゆる「古典的なグループ」は、本態性血小板血症(ET)、真性多血症(PV)および原発性骨髄線維症(PMF)を含む。
様々な癌が、TGFβ1活性に関与し、本開示の抗体および/または組成物によって治療され得る。本明細書において用いられる用語「癌」は、周囲組織を侵襲して新たな体の部位へ転移する傾向のある退形成性細胞の激増によって特徴付けられる任意の様々な悪性新生物を指し、そのような悪性腫瘍性の増殖によって特徴付けられる病状も指す。癌は、局所的(例えば、固形腫瘍)または全身的であってよい。本開示の文脈における用語「局所的」(「局所的腫瘍」など)は、全身性疾患とは違い、解剖上単離された、または単離可能な異常(例えば固形悪性腫瘍)を指す。特定の癌、例えば、特定の白血病(例えば、骨髄線維症)および多発性骨髄腫などは、疾患に対して、局所的構成要素(例えば骨髄)および全身的構成要素(例えば循環血液細胞)の両方を有してよい。一部の実施態様では、癌は、全身的(血液学的悪性腫瘍など)であってよい。本開示に従って治療され得る癌は、限定されないが、全てのタイプのリンパ腫/白血病、癌腫および肉腫、例えば、肛門、膀胱、胆管、骨、脳、胸部、頚部、結腸/直腸、子宮内膜、食道、眼、胆嚢、頭頚部、肝臓、腎臓、喉頭、肺、縦隔(胸郭)、口、卵巣、膵臓、ペニス、前立腺、皮膚、小腸、胃、脊椎の髄質、尾てい骨、睾丸、甲状腺および子宮に見られる癌または腫瘍を含む。癌では、TGFβ(例えば、TGFβ1)は、成長促進または増殖阻害のいずれかであってよい。例として、膵癌では、SMAD4野生型腫瘍は、TGFβに応答して増殖阻害を経験し得るが、疾患が進行すると、構成的に活性化されたII型受容体が典型的に存在する。加えて、SMAD4−null膵癌が存在する。一部の実施態様では、本開示の抗体、その抗原結合部分、および/または組成物は、癌の1つまたは複数の形態において独自に機能するTGFβシグナル伝達経路の構成要素を選択的に標的化するように設計される。白血病、または、白血球(white blood cell)(すなわち白血球(leukocyte))の異常な激増によって特徴付けられる血液または骨髄の癌は、急性リンパ芽球性白血病白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病または急性骨髄性白血病(AML)(染色体10および11[t(10、11)]、染色体8および21[t(8;21)]、染色体15および17[t(15;17)]の間の転座、および染色体16内の反転[inv(16)]を有するAML;多系列の形成異常を有するAML(AMLに転換する以前の骨髄異形成症候群(MDS)または骨髄増殖性疾患を有したことのある患者を含む);AMLおよび骨髄異形成症候群(MDS)(治療関連であり、そのカテゴリーは、以前に化学療法および/または放射線を有したことがあり、その後にAMLまたはMDSを発症する患者を含む);d)その他の方法で分類されないAML(上記のカテゴリーに入らないAMLのサブタイプを含む);およびe)曖昧な系統の急性白血病(白血病細胞が骨髄性またはリンパ系細胞のいずれかとして分類され得ない場合または両方のタイプの細胞が存在する場合に生じる);および慢性骨髄性白血病(CML)を含む、4つの主な分類に分けられ得る。
骨格の骨、筋肉、軟骨、腱、靭帯、関節、および、組織と臓器を一緒に支持して結合する他の結合組織からなる筋骨格系では、TGFβは、激増および分化の阻害、萎縮の誘導、および線維症の進行を含む、様々な役割を果たす。TGFβは、サテライト細胞激増を減少させて、分化を妨げる(MyoDおよびミオゲニンの阻害を介する)(Allen,R.E.and L.K.J Cell Physiol,1987.133(3):p.567−72;Brennan,T.J.,et al.,Proc Natl Acad Sci USA,1991.88(9):p.3822−6;Massague,J.,et al.,Proc Natl Acad Sci USA,1986.83(21):p.8206−10;Olson,E.N.,et al.,J Cell Biol,1986.103(5):p.1799−805)。TGFβのアイソフォーム(すなわち、TGFβ1、2、または3)は、これらの初期の論文では特定されていないが、TGFβ1であると推定される。TGFβはまた、筋線維症にも寄与し;組み換えTGFβ1の直接注入は骨格筋線維症をもたらし、pan−TGFβ阻害は、急性および慢性的に負傷した筋肉における線維症を低減させる(Li,Y.,et al.,Am J Pathol,2004.164(3):p.1007−19;Mendias,C.L.,et al.,Muscle Nerve,2012.45(1):p.55−9;Nelson,C.A.,et al.,Am J Pathol,2011.178(6):p.2611−21)。TGFβ1は、骨格筋内で、筋線維、マクロファージ、制御性T細胞、線維芽細胞、および線維細胞によって発現されて(Li,Y.,et al.,Am J Pathol,2004.164(3):p.1007−19;Lemos,D.R.,et al.,Nat Med,2015.21(7):p.786−94;Villalta,S.A.,et al.,Sci Transl Med,2014.6(258):p.258ra142;Wang,X.,et al.,J Immunol,2016.197(12):p.4750−4761);発現は、負傷時および疾患中に増大する(Li,Y.,et al.,Am J Pathol,2004.164(3):p.1007−19;Nelson,C.A.,et al.,Am J Pathol,2011.178(6):p.2611−21;Bernasconi,P.,et al.,J Clin Invest,1995.96(2):p.1137−44;Ishitobi,M.,et al.,Neuroreport,2000.11(18):p.4033−5)。TGFβ2およびTGFβ3もmdx筋肉中で上方調節されるが(mRNAレベル)、TGFβ1よりも低い程度である(Nelson,C.A.,et al.,Am J Pathol,2011.178(6):p.2611−21;Zhou,L.,et al.,Neuromuscul Disord,2006.16(1):p.32−8)。Pessinaらは最近、系統追跡実験を用いて、ジストロフィー筋内の多数の起源の細胞が、TGFβ依存性経路を介して線維形成の宿命を採用することを示した(Pessina,P.,et al.,Stem Cell Reports,2015.4(6):p.1046−60)。
本発明は、線維症を制限して筋肉形態および機能の正常化に寄与することによって、DMD患者における筋肉の質および機能を改善するための方法を包含する。TGFβ1は筋形成も阻害するので、TGFβ1のブロックは、ジストロフィー筋における再生を促進し得て、さらなる治療的利益を加える。TGFβ1阻害剤は、Exondys 51(エテプリルセン)のようなジストロフィン上方調節治療と組み合わせて用いられ得る。筋ジストロフィーにおけるTGFβ1阻害の潜在的な治療的利益を考慮すると、(1)TGFβ1の役割(単数または複数)をTGFβ2およびTGFβ3のものから区別すること、および(2)どの分子コンテクスト(単数または複数)において、TGFβ1阻害が最も有益であるか明らかにすることが重要である。上述のとおり、pan−TGFβ阻害剤は、重大な毒性と関連していて、これらの化合物の臨床使用を制限する(Anderton,M.J.,et al.,Toxicol Pathol,2011.39(6):p.916−24;Stauber,A.,et al.,Clinical Toxicology,2014.4(3):p.1−10)。TGFβアイソフォーム(単数または複数)のどれが、これらの毒性を引き起こすのか明らかでない。一部の記載された毒性は、免疫系におけるTGFβ1阻害に起因し得る。例えば、1D11は、横隔膜において線維症のレベルを有意に減少させたが、治療は筋肉内のCD4+およびCD8+T細胞の数も増大させて、pan−TGFβ阻害の際の炎症性応答の増大を示唆し、長期の治療によって有害であり得る(Andreetta,F.,et al.,J Neuroimmunol,2006.175(1−2):p.77−86)。実際に、筋肉からのT細胞の枯渇は、mdxマウスの筋肉病理を改善させて、T細胞によって仲介される炎症性応答がジストロフィー筋に有害であることを示唆する(Spencer,M.J.,et al.,Clin Immunol,2001.98(2):p.235−43)。1D11投与の際のT細胞の数の増大は、制御性T(Treg)細胞に対するTGFβ1の効果に起因すると考えられる。Tregは、GARPを介してそれらの細胞表面上にTGFβ1を提示し、この複合体からのTGFβ1の放出は、Treg抑制活性を高めて、したがって、T細胞が仲介する炎症を制限する(Wang,R.,et al.,Mol Biol Cell,2012.23(6):p.1129−39;Edwards,J.P.,A.M.Thornton,and E.M.Shevach,J Immunol,2014.193(6):p.2843−9;Nakamura,K.,et al.,J Immunol,2004.172(2):p.834−42;Nakamura,K.,A.Kitani,and W.Strober,J Exp Med,2001.194(5):p.629−44)。実際に、PC61抗体を用いたTregの枯渇は、mdxマウスの横隔膜における炎症および筋肉損傷の増大をもたらしたが、一方で、Treg数および活性の増大は、筋肉損傷を減少させた(Villalta,S.A.,et al.,Sci Transl Med,2014.6(258):p.258ra142)。興味深いことに、免疫抑制T細胞のさらなる集団(Tr1細胞)が、最近になって同定されている。これらの細胞は、大量のTGFβ3を生産し、それは、それらの抑制活性に必要である(Gagliani,N.,et al.,Nat Med,2013.19(6):p.739−46;Okamura,T.,et al.,Proc Natl Acad Sci USA,2009.106(33):p.13974−9;Okamura,T.,et al.,Nat Commun,2015.6:p.6329)。骨格筋におけるTr1細胞の役割は知られていないが、1D11によるTGFβ1およびTGFβ3の両方の阻害は、TregおよびTr1細胞の両方を阻害することによって相加的な炎症促進性効果を有し得る可能性がある。
通常は、急性の負傷(例えば、それ以外の点では健康な筋肉または運動ニューロンに対する外傷性負傷)後に筋肉を再生するが、炎症性マクロファージの最初の浸潤は、損傷した組織を除去してサテライト細胞の活性化に必要な因子(例えば、サイトカイン)を分泌するために必要であると考えられる。続いて、これらの細胞は、M2表現型にスイッチして、創傷解決を駆動する。
本明細書に開示される方法を実行するために、有効量の上述の医薬組成物は、例えばボーラスとして適切な経路(例えば静脈内投与)を介して、または、長年にわたる連続的なインフュージョンによって、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、関節滑液嚢内、髄腔内、経口、吸入または局所経路により、治療を必要とする対象(例えばヒト)に投与され得る。ジェット噴霧器および超音波噴霧器を含む、液体製剤のための市販される噴霧器が、投与に有用である。液体製剤は、直接噴霧されてよく、凍結乾燥された粉末は、再構成後に噴霧されてよい。あるいは、GARP−TGFβ1複合体、LTBP1−TGFβ1複合体、LTBP3−TGFβ1複合体、および/またはLRRC33−TGFβ1複合体に特異的に結合する抗体、またはその抗原結合部分は、フッ化炭素製剤および定量吸入器を用いてエアロゾル化されてよく、または、凍結乾燥および製粉された粉末として吸入されてよい。
本開示は、インビボでTGFβ阻害によって利益を受け得る対象を治療するための併用療法として用いられる、医薬組成物および関連方法をさらに包含する。任意のこれらの実施態様では、そのような対象は、少なくとも1つのTGFβ阻害剤、例えば、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む第一の組成物を、同一または重複する疾患または臨床状態を治療することが意図される少なくとも1つのさらなる治療を含む第二の組成物とともに含む、併用療法を受け得る。第一および第二の組成物は両方とも、同一の細胞標的、または別個の細胞標的に対して作用し得る。一部の実施態様では、第一および第二の組成物は、疾患または臨床状態の症候または態様の同一または重複するセットを治療または緩和し得る。一部の実施態様では、第一および第二の組成物は、疾患または臨床状態の症候または態様の別個のセットを治療または緩和し得る。一例であるが提供すると、第一の組成物は、TGFβシグナル伝達と関連する疾患または状態を治療し得て、一方で、第二の組成物は、同一の疾患と関連する炎症または線維症などを治療し得る。そのような併用療法は、互いとともに投与されてよい。併用療法の文脈における語句「とともに」は、第一の治療の治療的効果が、併用療法を受ける対象において、第二の治療の治療的効果と時間的および/または空間的に重複することを意味する。したがって、併用療法は、同時的な投与のための単一製剤、または治療の連続的投与のための別個の製剤として、処方され得る。
本開示の方法は、1つまたは複数の生体系においてTGFβ1増殖因子活性を阻害する方法を含む。そのような方法は、本開示の抗体および/または組成物と、1つまたは複数の生体系を接触させるステップを含んでよい。場合によっては、これらの方法は、生体系(例えば細胞ニッチまたは対象)における、フリーの増殖因子のレベルを改変するステップを含む。そのような方法による抗体および/または組成物は、限定されないが生体分子を含んでよく、制限されないが、本明細書に記載の組み換えタンパク質、タンパク質複合体および/または抗体、またはその抗原部分を含む。
本開示はまた、TGFβ関連の徴候と関連する疾患/障害の緩和での使用のためのキットも提供する。そのようなキットは、本明細書に記載の任意のもののような、GARP−TGFβ1複合体、LTBP1−TGFβ1複合体、LTBP3−TGFβ1複合体、および/またはLRRC33−TGFβ1複合体に特異的に結合する抗体、またはその抗原結合部分を含む、1つまたは複数のコンテナーを含んでよい。
一部の実施態様では、本明細書において提供される方法および組成物は、対象から得られたサンプル中の、GARP−TGFβ1複合体、LTBP1−TGFβ1複合体、LTBP3−TGFβ1複合体、および/またはLRRC33−TGFβ1複合体を検出するための方法に関する。本明細書において用いられる「対象」は、個々の生物、例えば、個々の哺乳類を指す。一部の実施態様では、対象はヒトである。一部の実施態様では、対象は非ヒト哺乳類である。一部の実施態様では、対象は非ヒト霊長類である。一部の実施態様では、対象は齧歯類である。一部の実施態様では、対象は、ヒツジ、ヤギ、ウシ、家禽、ネコ、またはイヌである。一部の実施態様では、対象は、脊椎動物、両生類、爬虫類、魚類、昆虫、ハエ、または線虫である。一部の実施態様では、対象は研究動物である。一部の実施態様では、対象は、遺伝学的に操作された、例えば、遺伝学的に操作された非ヒト対象である。対象は、いずれかの性別および発生の任意の段階であってよい。一部の実施態様では、対象は患者または健常者である。
TGFβの活性化(および、抗体のようなTGFβ試験阻害剤によるその阻害)は、当技術分野で知られている任意の適切な方法によって測定され得る。例えば、インテグリンが介在するTGFβの活性化は、本明細書においてより詳細に説明される、「CAGA12」ルシフェラーゼアッセイのような細胞に基づくアッセイにおいて使用され得る。示されるように、そのようなアッセイ系は、以下の構成要素:i)TGFβの由来(組み換え、内因性またはトランスフェクト);ii)インテグリンのようなアクチベーターの由来(組み換え、内因性、またはトランスフェクト);およびiii)TGFβ活性化に応答するレポーター系、例えば、TGFβに対して応答可能なTGFβ受容体を発現して、読み取り可能なアウトプット(例えば、CAGA12細胞または他のレポーター細胞株におけるルシフェラーゼ活性)にシグナルを翻訳する細胞を含んでよい。一部の実施態様では、レポーター細胞株は、TGFβ応答性プロモーター(例えば、PAI−1プロモーター)の制御下のレポーター遺伝子(例えば、ルシフェラーゼ遺伝子)を含む。一部の実施態様では、感受性を与える特定のプロモーターエレメントは、レポーター系の中に取り込まれてよい。一部の実施態様では、そのようなプロモーターエレメントは、CAGA12エレメントである。アッセイで用いられ得るレポーター細胞株は、例えば、Abe et al.(1994)Anal Biochem.216(2):276−84に記載されていて、参照により本明細書中に援用される。一部の実施態様では、前述のアッセイ構成要素のそれぞれは、同一由来(例えば、同一細胞)から提供される。一部の実施態様では、前述のアッセイ構成要素の2つは同一由来から提供されて、3つめのアッセイ構成要素は異なる由来から提供される。一部の実施態様では、全ての3つのアッセイ構成要素は異なる由来から提供される。例えば、一部の実施態様では、インテグリンおよび潜在型TGFβ複合体(proTGFβおよび提示分子)は、同一由来(例えば、同一のトランスフェクト細胞株)から、アッセイのために提供される。一部の実施態様では、インテグリンおよびTGFは、別個の由来(例えば、2つの異なる細胞株、精製されたインテグリンおよびトランスフェクトされた細胞の組み合わせ)から、アッセイのために提供される。アッセイ構成要素の1つまたは複数の由来として細胞が用いられる場合、アッセイのそのような構成要素は、細胞に内因性であってよく、細胞において安定して発現されてよく、一時的にトランスフェクトされてよく、またはそれらの任意の組み合わせであってよい。抗体Ab1およびAb2を用いた、GARP−proTGFβ1複合体またはLRRC33−proTGFβ1複合体のいずれかの阻害を示すTGFβ活性化の測定のための細胞に基づくアッセイの非限定的な例示的な実施態様による結果が、本明細書に開示される。この例示的なアッセイでは、GARP−TGFβ1複合体に関するAb1のIC50(μg/mL)は0.445であり、LRRC33−TGFβ1複合体に関するAb1のIC50(μg/mL)は1.325であった。
一部の実施態様では、本開示の抗体、その抗原結合部分、および/または組成物は、核酸分子によってコードされ得る。そのような核酸分子は、制限されずに、DNA分子、RNA分子、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、mRNA分子、ベクター、プラスミドなどを含む。一部の実施態様では、本開示は、本開示の化合物および/または組成物をコードする核酸分子を発現するようにプログラムまたは生産された細胞を含んでよい。場合によっては、本開示の核酸は、コドン最適化核酸を含む。コドン最適化核酸を生産する方法は当技術分野で知られていて、限定されないが、米国特許番号5,786,464および6,114,148に記載されるものを含んでよく、それぞれの内容は、それらの全体で参照により本明細書中に援用される。
TGFβスーパーファミリーは、活性の増殖因子と複合体化されたプロペプチドを含む(図1)。複合体を安定化させて、より選択的で強力な阻害をもたらす抗体を得るための選択ストラテジーが開発された。
Ab1、Ab2およびAb3が、多数の種由来のproTGFβ1複合体に特異的に結合することが可能であるかどうか決定するために、表6に記載のように、Octet結合アッセイを行なった。表10(以下)に示されるように、全ての3つの抗体(すなわち、Ab1、Ab2およびAb3)は、ヒトおよびミューリンLTBP1−proTGFβ1複合体、ヒトLTBP3−proTGFβ1複合体、およびヒトGARP−proTGFβ1複合体に特異的に結合した。しかしながら、Ab2およびAb3のみが、ラットLTBP1−proTGFβ1複合体に特異的に結合した。
Ab1、Ab2およびAb3が、LRRC33と複合体化されたproTGFβ1に結合するかどうか決定するために、Octet結合アッセイを行なった。図12Cに示されるように、Ab1、Ab2およびAb3は、LRRC33−proTGFβ1タンパク質複合体に結合することが可能である。しかしながら、Ab1は、LRRC33−proTGFβ1タンパク質複合体の結合に関して、遅いオン速度(on−rate)を示す。LRRC33−proTGFβ1タンパク質複合体に対するAb1、Ab2およびAb3の結合を、ELISAを用いてさらに確認した。
Ab1、Ab2およびAb3が、GARP−proTGF−β1および/またはLRRC33−proTGF−β1の活性を阻害するかどうか決定するために、インビトロで細胞に基づくアッセイを行なった。このアッセイ系では、β6インテグリンによって安定的にトランスフェクトされた改変されたヒト結腸癌細胞株(SW480/β6細胞)を、proTGF−β1を発現するための構築物および提示分子を発現するための構築物(すなわち、GARPまたはLRRC33)によって共トランスフェクトした。提示分子を発現するために、キメラLRRC33−GARP(配列番号101)またはGARPをコードする構築物を用いた。トランスフェクトされた細胞を、構成要素(それぞれの提示分子と複合体化されたインテグリンおよびproTGFβ1)の十分な発現および沈着を可能にするためにインキュベートした。その下流のシグナル伝達経路に結び付く、TGFβ受容体を発現しているレポーター細胞(CAGA12細胞)を用いて、Ab1またはAb2またはAb3の存在または不存在におけるTGFβ1の活性化を評価して、抗体の阻害活性を測定した。図7Aおよび7Bに示されるように、Ab1、Ab2およびAb3は、GARP−proTGF−β1およびLRRC33−proTGF−β1の両方を阻害した。
一部の実施態様では、本明細書において提供される方法および組成物は、サンプル中のLTBP−TGFβ1複合体、例えば、LTBP1−またはLTBP3−TGFβ1複合体を検出するための方法に関する。
このアッセイでは、提示分子は、インテグリン発現細胞においてproTGFβ1と共トランスフェクトされる。一時的にトランスフェクトされた細胞は、阻害剤の存在下でアッセイプレート内に蒔かれる。潜在型LTBP−proTGFβ1複合体は、ECM内に埋め込まれる。TGFβレポーター細胞がそれから系に添加されて;フリーの増殖因子(インテグリンによって放出される)がシグナル伝達をして、ルシフェラーゼアッセイによって検出される。
細胞表面上に存在する潜在型TGFβ1の活性化を検出するために、提示分子をインテグリン発現細胞内でproTGFβ1と共トランスフェクトする。潜在型TGFβ1は、GARPまたはLRRC33によって細胞表面上に発現される。それから、TGFβレポーター細胞および阻害剤を系に添加して;フリーの増殖因子(インテグリンによって放出される)がシグナル伝達して、ルシフェラーゼアッセイによって検出される。このアッセイ、または「直接トランスフェクション」プロトコルは、インテグリン細胞による細胞表面に提示されるTGFβ1(GARPまたはLRRC33提示因子)の活性化に最適である。
Ab1およびAb2が、初代培養した異なる起源の線維芽細胞によって分泌される内因性TGF−β1を阻害することができるかどうか決定するために、定量インビトロアッセイを行ない、CAGA12合成プロモーターに融合されたルシフェラーゼレポーター遺伝子を含む核酸によって安定的にトランスフェクトされて、Ab1またはAb2のいずれかで処理された線維芽細胞と共培養された、ミンク肺上皮細胞によって生産されるルシフェラーゼレベルを測定することによって、分泌TGF−β1の活性を決定した。図7Gおよび7Hに示されるように、Ab1およびAb2の両方とも、正常なヒト真皮線維芽細胞、ミューリンC57BL.6J肺線維芽細胞、およびDBA2/J筋線維芽細胞によって分泌される内因性TGF−β1を阻害した。それぞれの抗体で観察された最大阻害の違いは、細胞株特異的であった。
異なる程度の剛性を有する基質がTGFβ1活性化を調整することができるかどうか試験するために、制御された剛性(5kPa 15kPa、および100kPa)のシリコン系基質を用いて、その上にプレーティングされた一次線維芽細胞におけるTGFβ1のインテグリン依存性の活性化を測定した。手短に言うと、SW480細胞を、proTGFβ1およびLTBP1によって共トランスフェクトして、潜在型TGFβ1複合体の細胞外提示を可能にした。αvβ6インテグリンを過剰発現している細胞をアッセイ系に添加して、TGFβ1の活性化をトリガーした。TGFβ1活性化は、TGFβ応答性レポーター遺伝子活性化を測定することによって決定された。この状況では、αvβ6インテグリンは、試験された高剛性(100kPa)のシリコン基質上にプレーティングされた細胞において、その他の点では同一の条件下でより低い(5または15kPa)剛性を有するシリコン基質上で培養された細胞と比較して、LTBP1が介在するTGFβ1活性化のおよそ2倍の増大を引き起こした。本発明者らは、本明細書に記載されるもののような、TGFβ1活性化のアイソフォーム特異的な、コンテクスト寛容阻害剤は、この効果を抑制することができて、試験される全ての剛性で、抗体なしコントロールと比較して、TGFβ1活性化をおよそ半分のレベルに減少させることを見いだした。
インビトロでの、TGFβ1のインテグリン非依存性、プロテアーゼ依存性活性化を試験するために、精製された組み換えLTBP3−proTGFβ1複合体をカリクレイン(KLK)とともにインキュベートして、記載されるレポーター細胞系を用いてTGFβ1活性化を測定した。TGFβ1は、KLKとのインキュベーション後に潜在型複合体から放出されたが、ビヒクル単独では放出されず、ECM関連のTGFβ1活性が、プロテアーゼ依存性の様式でトリガーされ得ることを示唆した。
TGFβシグナル伝達が、マクロファージの成熟および最終的な表現型の分化に関与することが以前に説明された。単球由来マクロファージは、LRRC33を発現することが示唆されている。極性化マクロファージのさらなる研究は、全ての極性化マクロファージがLRRC33を発現するわけではないことを明らかにしている。我々は、いわゆる古典的M1型マクロファージが、LRRC33の低発現を示し、一方で、M2マクロファージは、上昇したLRRC33発現を示すことを見いだした。予期せずに、M2マクロファージのサブタイプの中で、M2cおよびM2d、TAM様マクロファージにおいてのみ、LRRC33発現を観察した。前者はいわゆる「線維促進性」マクロファージであり、後者は「TAM様」であり、または腫瘍関連表現型を模倣する。これらの結果は、LRRC33発現が、極性化マクロファージの選択的サブセットに制限されることを示す。
GARPは、制御性T細胞上に発現されることが示されている。インビボでの制御性T細胞活性に対するAb3の効果を、T細胞移行大腸炎モデル(Powrie et al.,1993 International Immunology,5(11):1464−1474;Powrie et al.,1994 Immunity,1:553−562;Powrie et al.,1996 J.Exp.Med.,186:2669−2674)を用いて評価した。重度複合免疫不全(SCID)マウスへのCD45Rbhi T細胞の移行は、大腸炎を誘導することが知られていて、CD45Rblo CD25+制御性T細胞(Treg)の共移行は、大腸炎発生を阻害して、マウスに対して保護的効果を示す。図11に示されるように、30mg/kg Ab3を受け取ったマウスは、CD45Rblo CD25+ Tregの共移行によって示された保護的効果がなくなる。具体的には、30mg/kgAb3を受け取ったマウスは、IgGコントロールと比較して体重増加の有意な減少、および、近位結腸炎症スコアおよび結腸重量対長さの比の有意な増大を示した。これらのデータは、Ab3が、インビボで制御性T細胞活性を抑制することが可能であることを示す。
Ab1およびAb2が、単独または抗−PD−1抗体と組み合わせて結腸癌腫腫瘍の進行を低減させる効果を評価するために、MC38ミューリン結腸癌腫C57BL/6マウス同一遺伝子型モデルを用いた。
MC38ミューリン結腸癌腫細胞を、10%ウシ胎児血清、100ユニット/mLペニシリンGナトリウム、100μg/mL硫酸ストレプトマイシン、25μg/mLゲンタマイシン、および2mMグルタミンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で増殖させた。細胞培養を、5%CO2および95%空気の雰囲気において、37℃で湿潤インキュベーター内の組織培養フラスコ中に維持した。
移植に用いたMC38細胞は、対数期増殖中に採取して、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に再懸濁した。腫瘍移植の日に、それぞれの試験マウスに、右脇腹の皮下に5×105細胞(0.1mL細胞懸濁液)を注入して、平均サイズが80〜120mm3の標的範囲に近づいたときに腫瘍増殖を監視した。11日後に、試験の1日目と指定されて、マウスを、計算された腫瘍サイズに従って、63〜196mm3の範囲の個々の腫瘍体積および95〜98mm3のグループ平均腫瘍体積を有する12匹の動物からそれぞれ構成されるグループに分類した。カリパスを用いて二次元で腫瘍を測定して、以下の式を用いて体積を計算した:
ここで、wは腫瘍の幅でありlは腫瘍の長さ(mm)である。腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積の1mm3と同等であるという仮定によって概算され得る。
手短に言うと、1日目に皮下MC38腫瘍(63〜172mm3)を保有する8週齢雌C57BL/6マウス(n=12)に、1週間に2回、4週間、Ab1、Ab2、ミューリンIgG1コントロール抗体のいずれかを(10mL/kgの投与容量中、それぞれ30mg/kgで)腹腔内(i.p.)投与した。コントロール群において腫瘍が150mm3に到達したときに(6日目)、マウスに、ラット抗−マウスPD−1抗体(RMP1−14)またはラットIgG2Aコントロール抗体のいずれかを、1週間に2回、2週間(10mL/kgの投与容量中、それぞれの抗体を5mg/kgで)i.p.投与した。
1週間あたり2回、カリパスを用いて腫瘍を測定して、それぞれの動物を、その腫瘍が、1,000mm3のエンドポイント体積または試験の終わり(60日目)のいずれかより早く生じた方に到達したときに安楽死させた。腫瘍体積エンドポイントに関して試験を終えたマウスは、腫瘍進行(TP)のために安楽死されるように、安楽死の日とともに文書記録された。分析に関するエンドポイントまでの時間(TTE)は、2017年9月13日に出願された米国仮出願番号62/558,311に記載の方法に従って、それぞれのマウスに関して計算された。
治療有効性は、最終日に試験に残っている動物の腫瘍体積から決定され得る。MTV(n)は、腫瘍がエンドポイント体積に到達していない、残っている動物の数(n)における試験の最終日のメジアン腫瘍体積として定義した。
腫瘍増殖阻害(TGI)分析は、処置およびコントロールマウスのメジアン腫瘍体積(MTV)における違いを評価する。この試験のために、TGIを決定するためのエンドポイントは29日目であり、それは、コントロールマウスが1500mm3の平均腫瘍体積に到達した日であった。MTV(n)は、TGI分析の日における動物の数(n)に関するメジアン腫瘍体積であり、それぞれの群に関して決定された。パーセント腫瘍増殖阻害(%TGI)は、指定のコントロール群のMTVおよび薬物によって処置された群のMTVの間の違いとして定義されて、コントロール群のMTVのパーセンテージとして表した:
EMT−6は、免疫チェックポイント阻害剤処置単独が、腫瘍腫瘍および生存に対して制限された効果を示している、同所性マウス腫瘍モデルである。本発明者らは、特定の同一遺伝子型腫瘍モデルにおいて、RNAseqによって評価されるようにTGFβの多数のアイソフォームが発現されることを認識している。TGFβ1およびTGFβ3の両方とも、EMT−6内で共優勢であり(図21を参照)、ほぼ同量で発現される。本発明者らは、したがって、この特定のモデルでは、TGFβアイソフォームのpan−阻害剤は、アイソフォーム選択的阻害剤と比較して、より広範なインビボ有効性を提供し得ると推論した。
この仮説を試験するために、8〜12週齢雌Balb/cマウスに、0%マトリゲル中に5×106EMT6乳癌細胞を含む0.1mLを脇腹内に皮下注入した。重量および腫瘍カリパス測定に関して、隔週で試験全体を通して動物を監視した。30〜80mm3の体積に腫瘍が到達したときに、動物を6つのグループに無作為化して、以下のとおりに投与を始めた:グループ1:HuNeg−rIgG1/HuNeg−mIgG1;グループ2:抗−PD1−rIgG1/HuNeg−mIgG1;グループ3:抗−PD1−rIgG1/pan−TGFβAb−mIgG1;グループ4:抗−PD1−rIgG1/Ab3−mIgG1;グループ5:HuNeg−rIgG1/pan−TGFβAb−mIgG1;および、グループ6:HuNeg−rIgG1/Ab3−mIgG1。抗−PD1クローンはRMP1−14(BioXCell)であり、1週間に2回、5mg/kgで投与した。HuNeg−rIgG1をアイソタイプコントロールとして用いて、同様に投与した。Ab3−mIgG1は30mg/kgで1週間に1回投与されて、HuNeg−mIgG1は同様に投与された。Pan−TGFβAb−mIgG1は、5mg/kgで1週間に2回投与された。全ての投与は、10ml/kgで腹腔内にされた。腫瘍が2000mm3を超えたときに、動物を屠殺して、血清を集めて、腫瘍を取り出して、結局の分析のために急速冷凍した。重大な体重喪失のせいで屠殺された動物はなく、グループ2内の1匹の動物は死んだことが分かった(処置関連と判定されず)。
EMT6は、迅速に進行する同一遺伝子型腫瘍モデルである。グループ1およびグループ6の動物は、18日のメジアン生存を有し、このモデルにおける処置効果なしの典型である。抗−PD1は、このモデルにおいて制限された効果を有することが知られていて、したがって、単独で投与された場合に、メジアン生存を19.5日まで増大させた(グループ2)。グループ5もまた、メジアン生存を21日まで小さく増大させた。グループ4は、25日まで生存を控えめに増大させて、2匹の動物は34日目にまだ生存していた。グループ3は、34日目までに3つの死亡イベントのみを有し、この組み合わせの有意な生存効果を示した。Ab3−mIgG1単独の投与を介したTGFβ1阻害は、腫瘍体積増殖に効果がなかったが、抗−PD1と組み合わせると、5匹の動物はより遅い腫瘍増殖を示して、1匹の動物は完全な応答を示した。Pan−TGFβ Ab単独は、3匹の動物において腫瘍増殖を遅らせたが、抗−PD1と組み合わせて、4匹の動物は、有意により遅い腫瘍増殖を示し、5匹の動物は完全な応答を示した。これらの知見は、公共に利用可能な情報、例えば、全腫瘍RNAseqデータベース(Crown Bioscience MuBase)と一致し、EMT6腫瘍が、ほぼ同等レベルのTGFβ1およびTGFβ3発現を示すことを示す。
片側尿管閉塞マウスモデルは、間質線維症(末期の腎臓疾患をもたらし得る一般的な病理学的プロセス)を研究するために幅広く用いられている(Isaka et al.(2008)Contrib.Nephrol.159:109−21、および、Chevalier(1999)Pediatr.Nephrol.13:612−9を参照)。UUOマウスは、腎臓筋線維芽細胞活性化、管状萎縮および間質線維症(最小限の糸球体病変を伴う)によって特徴付けられる(Lian et al.(2011)Acta Pharmacol.Sin.32:1513−21を参照)。TGFβ1の発現の増大は、UUOマウスで観察される表現型において役割を果たすと考えられる。UUOマウスモデルにおける間質線維症の提示に対するAb2の効果を評価するために、以下の実験を行なった。
ミューリンCol4a3−/−モデルは、常染色体劣性アルポート症候群の確立された遺伝子モデルである。アルポートマウスは、機能性コラーゲン4 A3が欠損していて(Col4A3−/−)、したがって、α3、α4、およびα5鎖を必要とするIV型コラーゲンを形成することができない。Col4a3−/−マウスは、糸球体硬化症、間質線維症、および管状萎縮を含むヒト患者における腎臓線維症と一致する腎臓における線維症を発症して、全てのCol4a3−/−マウスは、マウスの遺伝的背景に応じて10〜30週齢に末期の腎臓疾患(ESRD)を発症する。Col4a3−/−マウスにおける腎臓病理の構造上および機能上の兆候は、ESRDへの進行と組み合わせて、Col4a3−/−マウスを、腎臓線維症を理解するための理想的なモデルにさせる。以前の報告は、このプロセスにおけるTGFβシグナル伝達経路の重要性を指摘して、αvβ6インテグリン(TGFβの公知のアクチベーター)、またはTGFβリガンドトラップによる処置は、アルポートマウスにおいて腎臓線維症および炎症を防ぐことが報告されている(Hahm et al.(2007)The American Journal of Pathology,170(1):110−125)。
TGFβ活性は、肝線維症のような臓器線維症の病理における役割を果たすことが暗示されている。可溶性TGFBRII薬剤が、肝線維症の四塩化炭素(CCl4)モデルにおいて肝線維症を防ぐことが以前に報告された(Yata et al.,Hepatology,2002)。同様に、(アデノウイルス送達を介した)TGFβ1のアンチセンス阻害は、管結さつに起因する肝線維症を寛解させる(Arias et al.,BMC Gastroenterology,2003)。加えて、1D11、TGFβの全てのアイソフォームを中和するpan−TGFβ抗体は、TAAによって処置されたラットにおいて肝線維症および胆管細胞癌を減少させることが示されている(Ling et al.,PLoS ONE,2013)。
TGFβは、骨格筋機能において、筋形成の阻害、炎症および筋肉修復の調節、および線維症の促進を含む多数の役割を果たす。筋ジストロフィーを含む広範な疾患のための治療としてTGFβ阻害にかなりの興味が存在するが、これらの治療は、分子コンテクストにかかわらずTGFβ1、TGFβ2、およびTGFβ3を阻害する。これらの阻害剤の特異性/選択性の欠如は、不要な副作用をもたらし得て、不十分な有効性での臨床投与量を導く。pan−TGFβ阻害分子は、mdxマウスにおいて、筋肉機能を改善して、線維症を減少させることが報告されているが、これらの効果がTGFβ1、β2、またはβ3の不活性化に起因するかどうかは、未だ対処されていない。
筋肉負傷後の筋線維再生において特異的なTGFβ1の役割が研究され得る。TGFβ1特異的抗体は、特に筋線維再生中のTGFβ1の役割を決定するために、心臓毒の負傷モデルにおいて用いられ得る。再生は組織学的に評価され得て、筋肉の質および強度の機能的評価が行われ得る。筋肉再生に関するTGFβ1阻害の潜在的利益を考慮すると、pan−TGFβ阻害で観察される毒性を伴わずに有益な効果を有する治療は、大きな利益である。このことは、サテライト細胞機能に対するTGFβ1特異的な阻害の効果の調査を可能にして、サテライト細胞移植試験に対する見識を提供し得る。
健康、再生、および疾患筋肉におけるproTGFβ1およびその提示分子の発現分析は、最適な治療的アプローチの選択を助けるための有用な情報を提供し得る。筋肉再生および修復におけるTGFβ1阻害の潜在的利益を考慮すると、異なる条件下(健康、急性的に負傷、および慢性的に負傷)の骨格筋における、proTGFβ1提示(例えば、ECM内または免疫細胞上)のコンテクストを理解することは、抗体の治療的有用性に関する情報を与えるのを助けることができ、最終的に、臨床有効性および安全性の両方を達成するために必要とされる特異性/選択性の程度に対する見識を提供する。TGFβ1提示の性質は、筋肉の健康状態に応じて、および、疾患の過程にわたって変化し得て、任意のTGFβ1標的化治療に関する関与を有し得る。これらの分子の発現プロファイルを理解することは、潜在的治療的分子に関する投与の適切な時間の選択も助ける。ウエスタンブロット、免疫組織化学、および免疫沈降を用いて、proTGFβ1およびその提示分子の発現が、正常、急性に負傷した(心臓毒負傷)、および慢性的に再生する(D2.mdxマウス)筋肉において評価され得る。これらの分子の発現は、上述の異なる状態における主要な細胞型または細胞型のサブセット(例えば、サテライト細胞、マクロファージ、線維脂肪生成前駆細胞など)において特に研究され得る。
小分子TGF−β I型受容体(ALK5)キナーゼ阻害剤LY2109761およびpan−TGFβ抗体(hIgG4)と比較して、Ab2およびAb3の毒性を評価するために、毒性試験をラットにおいて行なった。ラットはマウスと比較してTGFβ阻害に対してより感受性であるという以前の報告に基づいて、ラットが、この安全性試験に関する種として選択された。ラットにおいて観察される同様の毒性は、イヌ、非ヒト霊長類、ならびにヒトのような、他の哺乳類種においても観察されている。
手短に言うと、雌F344/NHsdラットに、Ab2を3mg/kg(1グループ、n=5)、30mg/kg(1グループ、n=5)、または100mg/kg(1グループ、n=5);pan−TGFβ抗体を3mg/kg(1グループ、n=5)、30mg/kg(1グループ、n=5)、または100mg/kg(1グループ、n=5);LY2109761を200mg/kg(1グループ、n=5)または300mg/kg(1グループ、n=5);またはPBS(pH7.4)ビヒクルコントロール(1グループ、n=5)を投与した。Ab2、pan−TGFβ抗体、またはビヒクルコントロールを受け取った動物は、1回、静脈内投与されて(1日目)、LY2109761を受け取ったラットは、7日間1日1回(7投与量)、経口で経管栄養によって投与された。動物体重を、投与フェーズの1、3、および7日目に決定した。8日目に動物を屠殺して、剖検を行なった。
試験の第二フェーズでは、雌ラットがグループに割り当てられて、上述のように、Ab2を3mg/kg(1グループ、n=5)、30mg/kg(1グループ、n=5)、または100mg/kg(1グループ、n=5);Ab3を3mg/kg(1グループ、n=5)、30mg/kg(1グループ、n=5)、100mg/kg(1グループ、n=5)、または60mg/kg(1グループ、n=5);LY2109761を200mg/kg(1グループ、n=5);または、PBS(pH7.4)(1グループ、n=5)を投与された。Ab2、Ab3、またはビヒクルコントロールを受け取った動物は、10mL/kgの容量で4週、1週間に1回、静脈内に投与されて、LY2109761を受け取ったラットは、経口で経管栄養によって1日に1回、5日間投与された。動物を屠殺して、剖検を行なった。
要するに、試験された全ての投与量(3mg/kg、30mg/kgまたは100mg/kg)で、4週の期間にわたってAb2およびAb3によって処置された動物は、以下:心筋変性(dengeration)または壊死、心房出血、心筋出血、弁出血、弁内皮過形成、弁間質過形成、心臓弁内の混合炎症性細胞浸潤、石灰化、冠動脈内の出血を有するネクローシス、大動脈根(arotic root)内の炎症を有するネクローシス、心筋細胞内のネクローシスまたは炎症性細胞浸潤、および弁膜症の、いずれのパラメーターにおいても、バックグラウンドよりも上の毒性作用を示さなかった。したがって、TGFβ1活性化のアイソフォーム特異的阻害剤による処置は、驚くべきことに、著しく改善された安全性プロファイル、例えば、pan−TGFβ阻害剤処置(例えば、ALK5キナーゼ阻害剤LY2109761またはpan−TGFβ抗体)と比較して死亡率の減少および心臓毒性の減少をもたらした。
インビボでのTGFβ1のアイソフォーム選択的な阻害を確認するために、薬力学試験を行ない、健康なラットから回収した気管支肺胞洗浄(BAL)細胞における持続性(tonic)リン酸化−SMAD2/3レベルに対するAb3の効果を評価した。恒常性条件下では、BAL細胞はTGFβ2/3を優勢に発現するが、TGFβ1をほとんど発現せず、一方で、後者は病理学的条件において優先的に上昇することが、文献で報告されている。
形質転換増殖因子−β1(TGFβ1)は、組織恒常性および免疫応答の調節を含む様々な生物学的機能を有する。調節不全のTGFβ1活性化は、腎臓線維症を含む多くの疾患と関連していて、慢性の活性化が主に疾患を駆動する。しかしながら、TGFβ1増殖因子と、その近い類似体TGFβ2およびTGFβ3との間の高いホモロジーのため、真にTGFβ1特異的な阻害剤は、理解しにくいままである。Pan−TGFβ阻害は、一方で、投与量を制限する心臓弁膜症を引き起こし得て、長期の投与と関連する毒性をもたらす。TGFβは、N末端プロドメインおよびC末端増殖因子にンパク分解性に切断されるプロタンパク質として発現される。プロドメインは、増殖因子と非共有的に結合したままであり、受容体結合を妨げる。この潜在型TGFβ複合体は、複合体がインテグリンによって活性化されるまで、細胞上または細胞外マトリックス内に存在して、増殖因子をフリーにして、受容体結合を可能にする。TGFβ1特異的抗体を同定するために、TGFβ2およびTGFβ3に対して、増殖因子よりもいっそう低いホモロジーを共有するプロドメインを標的化した。潜在型TGFβ2またはTGFβ3に対して検出可能な結合はせず、潜在型TGFβ1に特異的に結合するモノクローナル抗体Ab3が同定された。Ab3は、αVβ6またはαVβ8インテグリンによる潜在型TGFβ1活性化をブロックすることが示されて、TGFβ1増殖因子/受容体相互作用を標的化する生物製剤によって達成されない特異性を提供した。Ab3は、全ての4つの公知のTGFβ提示分子との複合体で潜在型TGFβ1に結合および阻害し、多数の組織において潜在型TGFβ1の標的化を可能にする。Ab3は、皮膚筋線維芽細胞および肝星細胞を含む多くの初代細胞において内因性TGFβ1の活性化をブロックする。最後に、この新規のメカニズムを介したTGFβ1阻害のインビボでの有効性を、腎臓線維症のUUOモデルにおいて試験して、Ab3が、pan−TGFβ抗体によって処置された動物において達成されたものと同様のレベルまで線維症マーカーを抑制することを示した。合わせると、これらのデータは、潜在型TGFβ1活性化の阻害が前臨床線維症モデルにおいて効果的であり、pan−TGFβ阻害と比較して優れた安全性プロファイルを有することを示す。
形質転換増殖因子−β1(TGFβ1)は、組織恒常性および免疫応答の調節を含む、極めて重要かつ様々な生物学的機能を有するサイトカインである。TGFβは、N末端プロドメインおよびC末端増殖因子にタンパク分解性に分解されるプロタンパク質として発現される。分泌された増殖因子は、プロドメインと非共有的に結合したままであり、受容体結合およびシグナル伝達を妨げる。潜在型TGFβ1は、潜在型TGFβ1を、細胞外マトリックスまたは細胞表面に連結するジスルフィド結合を介して提示分子と共有結合する。現在までに、4つのTGFβ提示分子(LTBP1、LTBP3、GARP、およびLRRC33)が同定されている。これらの提示分子は、潜在型TGFβ1に対して牽引力を与えるためのインテグリンに関するアンカーを提供し、したがって、活性の増殖因子を解放するので、潜在型複合体の活性化において重要な役割を果たす。調節不全のTGFβ1活性化は、線維性疾患を含む多くの病理と関連していて、慢性のTGFβ1活性化は、筋線維芽細胞の分化転換および細胞外マトリックスタンパク質の過剰発現を駆動する。線維症を駆動するTGFβ1の役割は、その活性を阻害するための多数の治療薬の開発を導いている。しかしながら、強力な抗−pan−TGFβ抗体による阻害は、投与量を制限する心臓弁膜症を引き起こすことが見いだされて、この治療的アプローチの毒性に関する懸念をもたらした。TGFβ1を特異的に標的化する代替のストラテジーは、TGFβ1増殖因子とその近い類似体TGFβ2およびTGFβ3との間の高いホモロジーによって複雑化される。TGFβ1プロドメイン(TGFβ2およびTGFβ3のプロドメインに対してよりいっそう低いホモロジーを有する)が標的化されて、Ab3(潜在型TGFβ1に特異的に結合して活性化を阻害し、潜在型TGFβ2またはTGFβ3に対して検出可能に結合しない、完全なヒトモノクローナル抗体)が同定された。この新規のメカニズムは、TGFβ1増殖因子/受容体相互作用に結合およびブロックする生物製剤によって達成されないアイソフォーム特異性を可能にして、αVβ6およびαVβ8インテグリンの両方による潜在型TGFβ1活性化を妨げる。Ab3は、全ての4つの公知のTGFβ提示分子との複合体で潜在型TGFβ1に結合および阻害して、多数の組織において潜在型TGFβ1の標的化を可能にする。Ab3は、皮膚筋線維芽細胞および肝星細胞を含む多くの初代細胞において、インビトロで内因性TGFβ1を阻害する。加えて、この新規のメカニズムを介したTGFβ1阻害のインビボ有効性を、腎臓線維症の片側尿管閉塞モデルにおいて試験した。Ab3は、pan−TGFβ抗体によって処置された動物において達成されたものと同様のレベルまで、線維促進性遺伝子の誘導を抑制することが分かった。合わせると、これらのデータは、潜在型TGFβ1活性化の阻害が、前臨床線維症モデルにおいて効果的であり、pan−TGFβ阻害と比較して潜在的に優れた安全性プロファイルを有することを示す。
癌性腫瘍におけるTGFβアイソフォームの発現を評価するために、公共に利用可能なデータベースからの遺伝子発現(RNAseq)データを試験した。公共に利用可能オンラインインターフェイスツール(Firebrowse)を用いて、The Cancer Genome Atlas(TCGA)においてTGFβアイソフォームの発現を試験して、正常および癌性組織の両方におけるTGFβアイソフォームをコードするRNAの示差的発現を最初に試験した。TCGAデータベース内の全ての腫瘍RNAseqデータセットは、正常組織コンパレータが選択されて、TGFB1、TGFB2、およびTGFB3遺伝子の発現が試験された(図21A)。Firebrowseインターフェイスからのデータは、キロベースミリオンあたりのリード(reads per kilobase million)(RPKM)のlog2として表される。
Claims (28)
- ヒト対象においてTGFβ1調節不全と関連する疾患を治療するための方法での使用のための組成物であって、
前記組成物は、TGFβ1のアイソフォーム特異的阻害剤および薬学的に許容できる賦形剤を含み、
前記阻害剤は、インビボで、ECM関連TGFβ1および免疫細胞関連TGFβ1の両方を標的化するが、TGFβ2またはTGFβ3を標的化せず、任意選択で、前記阻害剤は、TGFβ1の活性化ステップを阻害してもよく;および、
前記疾患は、以下の属性:
a)制御性T細胞(Treg);
b)エフェクターT細胞(Teff)の激増または機能;
c)骨髄性細胞の激増または分化;
d)単球の動員または分化;
e)マクロファージ機能;
f)上皮間葉転換(EMT)および/または内皮間葉転換(EndMT);
g)PAI−1、ACTA2、CCL2、Col1a1、Col3a1、FN−1、CTGF、およびTGFβ1からなる群より選択される1つまたは複数のマーカー遺伝子における遺伝子発現;
h)ECM構成要素または機能;
i)線維芽細胞分化;
の少なくとも2つの調節不全または機能障害によって特徴付けられて、
前記方法は、前記疾患と診断されるヒト対象への、治療的有効量の前記組成物の投与を含む、
組成物。 - 請求項1に記載の使用のための組成物であって、
前記のECM関連TGFβ1は、LTBP1によって提示されるTGFβ1および/またはLTBP3によって提示されるTGFβ1であり;前記の免疫細胞関連TGFβ1は、GARPによって提示されるTGFβ1および/またはLRRC33によって提示されるTGFβ1である、
組成物。 - 請求項1または2に記載の使用のための組成物であって、
前記ヒト対象は、増殖性構成要素および/または線維性構成要素に関与する疾患を患う、
組成物。 - 請求項3に記載の使用のための組成物であって、
前記疾患は癌であり、任意選択で、前記癌は、転移性癌であってよい、
組成物。 - 請求項4に記載の使用のための組成物であって、
前記癌は、TGFβ1陽性である固形腫瘍を含み、任意選択で、前記固形腫瘍は、線維形成性腫瘍であってよい、
組成物。 - 請求項4に記載の使用のための組成物であって、
前記癌は、骨髄増殖性障害であり、任意選択で、前記骨髄増殖性障害は、本態性血小板血症(ET)、真性多血症(PV)または原発性骨髄線維症(PMF)であってよい、
組成物。 - 請求項4に記載の使用のための組成物であって、
前記癌は、Treg、TAM、TAN、MDSC、CAF、またはそれらの任意の組み合わせの数の増大と関連する、
組成物。 - 請求項4に記載の使用のための組成物であって、
前記癌は、放射線療法、化学療法およびチェックポイント阻害剤療法からなる群より選択される癌治療に対する応答が乏しく、
前記チェックポイント阻害剤療法は、任意選択で、PD−1拮抗薬、PD−L1拮抗薬またはCTLA−4拮抗薬を含んでよく;
さらに任意選択で、前記の乏しい応答は、内因性耐性または獲得耐性に起因してよい、
組成物。 - 請求項8に記載の使用のための組成物であって、
前記対象は、
骨髄線維症、黒色腫、腎細胞癌、膀胱癌、結腸癌、血液系悪性腫瘍、非小細胞癌腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、リンパ腫(古典的ホジキンおよび非ホジキン)、頭頚部癌、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性癌、ミスマッチ修復欠損癌、胃癌、腎癌、および肝細胞癌からなる群より選択される、免疫チェックポイント阻害剤に耐性の癌を有する、
組成物。 - 請求項8に記載の使用のための組成物であって、
前記ヒト対象の臨床サンプルは、GARPおよび/またはLRRC33の発現を示し;および/または、前記臨床サンプルにおけるTGFβ1発現は、TGFβ2またはTGFβ3発現よりも多く、任意選択で、前記発現は、RNAレベルおよび/またはタンパク質レベルによって決定されてよい、
組成物。 - 請求項4から10のいずれか一項に記載の使用のための組成物であって、
前記の治療的有効量は、以下の臨床効果:
a)腫瘍増殖の減少;
b)転移の減少;
c)腫瘍侵襲の減少;
d)血管新生および血管新生/血管分布の減少;
e)腫瘍部位への単球動員の減少;
f)腫瘍のTAM浸潤の減少;
g)マクロファージ活性化の減少;
h)腫瘍部位におけるM1対M2(TAM様)マクロファージ集団の比の増大;
i)腫瘍部位におけるCAF数の減少;
j)免疫抑制の減少;
k)癌治療に対する反応性の増強;
l)生存の延長;
m)不応期の延長;
n)完全寛解または完全奏効の速度の増大;
o)腫瘍部位におけるTreg/Teff細胞の比の低減;
p)腫瘍部位におけるTeff細胞の数の増大;
q)腫瘍部位におけるTreg細胞の数の減少;
r)前記対象におけるMDSCおよび/またはTANの数の減少;
の1つまたは複数のを達成するのに効果的な量であり、
前記臨床効果(単数または複数)は、前記対象において許容できるレベルの毒性を伴って達成される、
組成物。 - 請求項4、6、8から10に記載の使用のための組成物であって、
前記治療的有効量は、以下の臨床利益:
a)骨髄における線維症の減少;
b)骨髄における分化した血液細胞の造血の増強;
c)骨髄における異常な幹細胞の激増の減少、任意選択で、前記の異常な幹細胞はCD133陽性であってよい;
d)骨髄および/または脾臓における巨核球の減少;
e)前記対象における髄外造血の発生および/または程度の減少、任意選択で、前記髄外造血は脾臓内であってよい;
f)骨髄移植の必要性の減少;
g)生存の延長;
h)1つまたは複数の発現マーカーのレベルの標準化、ここで前記発現マーカーは、任意選択で、BMP1、BMP6、BMP7、およびBMP受容体2、PLOD2、TGFβ1、bFGF、血小板由来増殖因子(PDGF)、Col1、メタロプロテイナーゼ、FN1、CXCL12、VEGF、CXCR4、IL−2、IL−3、IL−9、CXCL1、IL−5、IL−12、TNFα、Bmp2、Bmp5、Acvrl1、Tgfblil、Igf1、Cdkn1a、Ltbp1、Gdf2、Lefty1およびNodalからなる群より選択されてよい;および、
i)骨髄における慢性炎症の減少
の少なくとも2つを達成するのに効果的な量である、
組成物。 - 請求項3に記載の使用のための組成物であって、
前記ヒト対象は、臓器線維症を有し、任意選択で、前記臓器線維症は、肝線維症、肺線維症、腎臓線維症、皮膚線維症および/または心臓線維症であってよい、
組成物。 - 請求項13に記載の使用のための組成物であって、
前記対象は、臓器線維症を有し、臓器移植のための候補者ではない、
組成物。 - 請求項3、13および14のいずれか一項に記載の使用のための組成物であって、
前記対象は、慢性炎症を伴う線維性障害を有する、
組成物。 - 請求項15に記載の使用のための組成物であって、
前記線維性障害は、筋ジストロフィーであり、
任意選択で、前記筋ジストロフィーは、DMDであってよい、
組成物。 - 請求項1から16のいずれか一項に記載の使用のための組成物であって、
前記アイソフォーム選択的阻害剤は、以下のTGFβ1活性:
a)GARPが介在するTGFβ1活性;
b)LRRC33が介在するTGFβ1活性;
c)LTBP1が介在するTGFβ1活性、および
d)LTBP3が介在するTGFβ1活性;
のうちの3つ以上を阻害して、
任意選択で、前記阻害剤は、前記TGFβ1活性(a)〜(d)の全てを阻害してよい、
組成物。 - 請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物であって、
前記阻害剤は、モノクローナル抗体またはそのフラグメントである、
組成物。 - 請求項18に記載の使用のための組成物であって、
前記モノクローナル抗体またはそのフラグメントは、前駆体/潜在型TGFβ1を含むタンパク質複合体に結合して、
任意選択で、前記タンパク質複合体は、LTBP1、LTBP3、GARPおよびLRRC33からなる群より選択される提示分子をさらに含んでよい、
組成物。 - 請求項18または19の組成物であって、
前記抗体またはそのフラグメントは、前駆体/潜在型TGFβ1内のエピトープに特異的に結合して、
任意選択で、前記エピトープは、前記前駆体/潜在型TGFβ1のプロドメイン内であってよい、
組成物。 - 請求項18から20の組成物であって、
前記抗体またはそのフラグメントは、コンビナトリアルエピトープおよび/または立体構造的エピトープに特異的に結合する、
組成物。 - 請求項18から21の組成物であって、
前記モノクローナル抗体は、前駆体/潜在型TGFβ1を含む潜在型タンパク質複合体からの成熟TGFβ1増殖因子の放出を阻害する、
組成物。 - 請求項18から22に記載の使用のための組成物であって、
前記抗体またはそのフラグメントは、完全なヒトまたはヒト化抗体である、
組成物。 - 請求項18から23に記載の使用のための組成物であって、
前記抗体は、ヒトIgG4抗体であり、任意選択で、前記ヒトIgG4抗体は、主鎖置換を含んでよい、
組成物。 - 請求項18から24に記載の使用のための組成物であって、
前記抗体は、以下のCDR配列:
CDR−H1:NYAMS(配列番号85);
CDR−H2:SISGSGGATYYADSVKG(配列番号86);
CDR−H3:ARVSSGHWDFDY(配列番号87);
CDR−L1:RASQSISSYLN(配列番号88);
CDR−L2:SSLQS(配列番号89);および、
CDR−L3:QQSYSAPFT(配列番号90)
を有し、
任意選択で3個以下の置換を有してよい、
組成物。 - 配列番号95に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の重鎖可変領域ポリペプチド、および、配列番号97に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の軽鎖可変領域ポリペプチドを含む抗体を含む、
医薬組成物。 - 以下のCDR配列を有する抗体を含む医薬組成物であって:
CDR−H1:NYAMS(配列番号85);
CDR−H2:SISGSGGATYYADSVKG(配列番号86);
CDR−H3:ARVSSGHWDFDY(配列番号87);
CDR−L1:RASQSISSYLN(配列番号88);
CDR−L2:SSLQS(配列番号89);および、
CDR−L3:QQSYSAPFT(配列番号90)
任意選択で、3個以下の置換を有してよい、
医薬組成物。 - 請求項27に記載の医薬組成物であって、
前記抗体は、置換のないCDR配列を有する、
医薬組成物。
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