JP2020500206A - Il−17aに特異的に結合する可能な抗体及びその機能的断片 - Google Patents
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Abstract
Description
これに鑑みて、特に本発明はを提案した。
特異的にIL−17Aに結合する可能な抗体及びその機能的断片において、前記の抗体又は抗体の機能的断片には、軽鎖及び重鎖を含み、
前記軽鎖は、CDR−L1、CDR−L2、CDR−L3からなる軽鎖CDRを持ち、前記重鎖は、CDR−H1、CDR−H2、CDR−H3からなる重鎖CDRを持ち、
前記のCDR−L1、CDR−L2、CDR−L3のアミノ酸配列は、それぞれSEQ ID NO:1、2及び3で表され、前記のCDR−H1、CDR−H2、CDR−H3のアミノ酸配列は、それぞれSEQ ID NO:4、5及び6で表される。
好ましくは、前記の抗体又はその機能的断片は、IL−17Aキメラ抗体及びその機能的断片、並びにIL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片を含む。
抗体の結合特異性および親和性はいずれも主にCDR配列によって決定されることは、当技術分野において周知であり、非CDR領域のアミノ酸配列を周知の成熟した既存技術により容易に変更して、類似の生物学的活性を有する変異体を取得する。本発明に係る上記CDR配列と同一のCDR配列を有するモノクローナル抗体の変異体は、それが本発明に係るヒト化抗体と同一のCDR配列を有するために、類似する生物学的活性を持つ。
好ましくは、上記のような抗体及びその機能的断片において、上記機能的断片は、F(ab’) 2、Fab’、Fab、Fv、scFv、二重特異性抗体、及び抗体の最小認識単位(minimal recognition units,MRU)からなる群より選ばれる1種又は複数種を含む。
scFv(sc=一本鎖)、二重特異性抗体(diabodies)。
抗体の断片は、当業者に周知の遺伝子組換え技術、又は自動ペプチド合成装置、例えば、Applied BioSystemsなどにより販売される自動ペプチド合成装置により、ペプチド合成により取得されることもできる。
更に好ましくは、上記のような抗体及びその機能的断片において、上記IL−17Aキメラ抗体及びその機能的断片の軽鎖定常領域配列及び重鎖定常領域配列のアミノ酸配列は、それぞれSEQ ID NO:9及びSEQ ID NO:10で表される。
上記FR−L1、FR−L2、FR−L3及びFR−L4のアミノ酸配列は、順にSEQ ID NO:11−14で表され、
上記FR−H1、FR−H2、FR−H3及びFR−H4のアミノ酸配列は、順にSEQ ID NO:15−18で表される。
CDRは、抗原結合に主な関連部位であるが、多数の場合には、FR(Framework region)は結合部位コンフォメーションに大きな影響を及ぼす。高親和性ヒト化抗体を得るために、本発明は、適切なFR領域を選択し、関連するFR残基をマウス由来アミノ酸又は同じ作用があるヒトに見出されるアミノ酸に復帰させる必要がある。
1番目のアミノ酸Dは、Iに置き換えられ、
2番目のアミノ酸Vは、Iに置き換えられ、
上記FR−L2は、SEQ ID NO:12で表されるアミノ酸配列、又は以下の置換及びそれらの組合せにより得られたアミノ酸配列から選ばれ:
4番目のアミノ酸Fは、Yに置き換えられ、
14番目のアミノ酸Rは、Lに置き換えられ、
上記FR−L3は、SEQ ID NO:13で表されるアミノ酸配列、又は以下の置換及びそれらの組合せにより得られたアミノ酸配列から選ばれ、
35番目のアミノ酸Yは、Fに置き換えられ、
上記FR−L4は、SEQ ID NO:14で表されるアミノ酸配列から選ばれ、
上記FR−H1は、SEQ ID NO:15で表されるアミノ酸配列、又は以下の置換及びそれらの組合せにより得られたアミノ酸配列から選ばれ、
4番目のアミノ酸Lは、Vに置き換えられ、
上記FR−H2は、SEQ ID NO:16で表されるアミノ酸配列、又は以下の置換及びそれらの組合せにより得られたアミノ酸配列から選ばれ、
15番目のアミノ酸Iは、Mに置き換えられ、
上記FR−H3は、SEQ ID NO:17で表されるアミノ酸配列、又は以下の置換及びそれらの組合せにより得られたアミノ酸配列から選ばれ、
2番目のアミノ酸Vは、Iに置き換えられ、
6番目のアミノ酸Vは、Rに置き換えられる。
好ましくは、上記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の重鎖可変領域の配列は、SEQ ID NO:27−34のいずれか1つで表され、
より好ましくは、上記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:19で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:27で表され、
或いは、上記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:20で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:28で表され、
或いは、上記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:21で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:29で表され、
或いは、上記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:22で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:30で表され、
或いは、上記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:22で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:31で表され、
或いは、上記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片における軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:23で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:32で表され、
或いは、上記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:24で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:33で表され、
或いは、上記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:25で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:32で表され、
或いは、上記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:26で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:34で表され、
最も好ましくは、上記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖定常領域配列及び重鎖定常領域配列のアミノ酸配列は、それぞれSEQ ID NO:9及びSEQ ID NO:10で表される。
上記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の重鎖定常領域は、アミノ酸配列がSEQ ID NO:10で表される、ヒト抗体IgG1重鎖定常領域から選ばれる。
A)上記のような抗体及びその機能的断片をコードするDNA又はRNA、
B)A)で定義された核酸に相補的な核酸。
本発明は、さらに、上記のような核酸分子をコードする少なくとも1つの核酸構築物を含み、好ましくはベクター、さらに好ましくは発現ベクター、例えば、プラスミドであり、そのベクターの構築方法は本願に係る1つの実施例において説明する。
上記宿主細胞は、真核細胞、例えば、哺乳動物細胞である。
培地において適切な培養条件下で上記のような宿主細胞を培養するステップと、
培地又は培養された宿主細胞からこのようにして産生された抗体及びその機能的断片を回収するステップと、
を含む方法。
好ましくは、上記のような組成物において、上記抗体及びその機能的断片は少なくとも1種の診断薬及び/又は治療薬とカップリングして免疫複合体を形成する。
好ましくは、上記のような組成物において、上記診断薬は、放射性核種、放射性造影剤、常磁性イオン、金属、蛍光標識、化学発光標識物、超音波造影剤、光増感剤からなる群より選ばれる1種又は複数種である。
好ましくは、上記常磁性イオンは、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(III)、鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム (III)、バナジウム(II)、テルビウム (III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)及びエルビウム (III)からなる群より選ばれる1種又は複数種を含む。
好ましくは、上記薬物は、デキサメタゾン、ジクロフェナク、ナブメトン、メロキシカム、セレコキシブ、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリンA及びビンクリスチンからなる群より選ばれる1種又は複数種である。
好ましくは、上記免疫調節剤は、サイトカイン、ケモカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子(CSF)、インターフェロン、エリスロポエチン、トロンボポエチン、インターロイキン(IL)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)及び幹細胞増殖因子からなる群より選ばれる1種又は複数種である。
好ましくは、上記放射性核種は、 111In、 111At、 177Lu、 211Bi、 212Bi、 213Bi、 211At、 62Cu、 67Cu、 90Y、 125I、 131I、 133I、 32P、33P、 47Sc、 111Ag、 67Ga、 153Sm、 161Tb、 152Dy、 166Dy、 161Ho、 166Ho、 186Re、 188Re、 189Re、 211Pb、 212Pb、223Ra、 225Ac、 77As、 89Sr、 99Mo、 105Rh、 149Pm、 169Er、 194Ir、 58Co、 80mBr、 99mTc、 103mRh、 109Pt、 119Sb、189mOs、 192Ir、 219Rn、 215Po、 221Fr、 255Fm、 11C、 13N、 15O、 75Br、 198Au、 199Au、 224Ac、 77Br、 113mIn、 95Ru、97Ru、 103Ru、 105Ru、 107Hg、 203Hg、 121mTe、 122mTe、 125mTe、 165Tm、 167Tm、 168Tm、 197Pt、 109Pd、 142Pr、143Pr、 161Tb、 57Co、 58Co、 51Cr、 59Fe、 75Se、 201Tl、 76Br及び 169Ybからなる群より選ばれる1種又は複数種である。
好ましくは、上記疾患は、気道炎症、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、多発性硬化症、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、ブドウ膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎、骨粗鬆症、骨びらん、腹腔内膿瘍・癒着、アジソン病、低ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、セリアック病、シャーガス病、クローン病、同種移植拒絶反応、ベーチェット病、敗血症、敗血症性または内毒素性ショックおよび虚血からなる群より選ばれるいずれか1種である。
或いは、前記薬物は、上記のような組成物及び薬学的に許容されるベクターを含む。
好ましくは、上記個体は、ヒトであり、さらに、IL−17Aの過剰発現及び/又は放出に関連する疾患を予防及び/又は治療する必要があるヒトである。
1.1、動物免疫
実験動物は、北京華阜康生物科技股フン有限公司から購入された6〜8週齡の雌性BALB/cマウスを選択した。マウスを環境に慣れさせ1週間後、免疫し始めた。組換えヒトIL−17Aタンパク質は、大腸菌(E.coli)で発現され、封入体を収集した後、封入体に変性・再生処理を行い、可溶性IL−17Aタンパク質を取得した。初回免疫は、組換えヒトIL−17Aタンパク質 100μgと完全フロイントアジュバント(Sigma−Aldrich、品番F5881)を使用し、十分に混合してエマルジョンを形成し、マウスに腹腔内注射した。2週間後、追加免疫を行った。追加免疫は、組換えヒトIL−17Aタンパク質 50μgと不完全フロイントアジュバント(Sigma−Aldrich、品番F5806)を使用し、十分に混合してエマルジョンを形成し、マウスに腹腔内注射した。2週間おきに同様の方法で追加免疫し、追加免疫を合計で3回行った。最終免疫後7日目に、マウスの後眼窩静脈叢から採血して血清を遠心分離し、抗体力価をELISAにより測定した。高い力価のマウスを選択して融合させてハイブリドーマを作製した。融合の3日前に、組換えヒトIL−17Aタンパク質 50μgをアジュバントなしで腹腔内注射した。融合当日に、脾臓を無菌的に取り出し、単一脾臓細胞懸濁液を作製し、融合のために用意した。
対数増殖期の骨髄腫細胞SP2/0を採用し、1000rpmで5分間遠心させ、上清を捨て、細胞を不完全DMEM培養液(Gibco、cat No.11965)で懸濁した後、計数し、必要な細胞数を取り出し、不完全培養液で2回洗浄した。同時に免疫脾臓細胞の懸濁液を調製し、不完全培養液で2回洗浄した。骨髄腫細胞と脾臓細胞とを割合で1:10又は1:5の比率で混合させ、50mlのプラスチック製遠心分離管中で不完全培養液で1200rpmで、8分間で1回洗浄した。上清を捨て、スポイトで残存液を吸い出した。沈殿した細胞をほぐして均一化させるために、手掌上に遠心管の底を軽くタップし、40℃水浴に置いて予熱した。1mlのスポイトで1分間程度(最適時間が45秒間)をかけて40℃に予熱された45%のPEG−4000(PH 8.0、Sigma、cat No.P7181)1mlを添加しながら軽く撹拌し(スポイトで撹拌し)、目視観察で目に見える粒子が見えるはずである。10mlのスポイトを用いて90s内で37℃に予熱された不完全培地 20〜30mlを添加してPEGの作用を停止させ、20〜37℃で10分間静置した。1000r/minで5分間遠心し、上清を捨てた。5mlのHAT培地(DMEM+HAT、Sigma、cat No.1H0262−10VL)を加え、沈殿した細胞を軽く吹かし・吸い(融合した細胞が広がらないように強く吹かないことを注意)、懸濁させ、均一に混合し、その後、脾臓細胞の濃度が1〜2×10 6/mlとなるように、80〜100mlとなるまでにHAT培地を追加した。96ウェル細胞培養プレートを1ウェル当たり0.1mlずつ分注し、24ウェルプレートを1ウェル当たり1.0〜1.5mlずつ分注し、その後、培養プレートを37℃、6% CO 2インキュベーター内で培養した。一般的に、96ウェルプレートを6枚敷いた。5日後、1/2の培地をHAT培地と交換した。さらに、7〜10日後でHAT培地をHT培地(DMEM+HT、Sigma cat No.H0137−10VL)と交換した。ハイブリドーマ細胞の増殖状況をしばしば観察し、ウェルの底部の面積の1/10を超えるまで増殖する時に上清を吸い出して抗体の検出に供した。陽性クローンの細胞を拡大培養大して凍結保存した。
ELISAは、ハイブリドーマ培養上清における抗ヒトIL−17A抗体をグスクリーニングするために用いられる。pH=9.6の炭酸塩緩衝液で高吸着型ELISA用96ウェルプレートに組換えヒトIL−17Aを被覆し、被覆濃度は1μg/mLであり、被覆量は、1ウェル当たり100μLであり、4℃で一晩被覆した。PBSTで5回洗浄した。1%BSAを含むPBSTで300μL/ウェルでブロッキングし、25℃で1時間インキュベートした。PBSTで5回洗浄した。培養上清サンプル及び陽性対照を加え、1ウェル当たり100μL加え、25℃で1時間インキュベートした。PBSTで5回洗浄した。そして、1%BSAを含むPBSTで1:10000で希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスIgG抗体(Abcam、品番Ab7068)を1ウェル当たり100μL加え、25℃で1時間インキュベートした。PBSTで5回洗浄した。100μL/ウェルで比色基質TMBを加え、室温で10分間発色させた。100μL/ウェルで1M H 2SO 4を加え、発色を停止させた。450nmにおける吸光度をマイクロプレートリーダーで読み取った。OD450nmの強さに基づいて抗ヒトIL−17A結合抗体を分泌することができる陽性クローンを選択した。
図1に示すように、番号88のクローンは、強いヒトIL−17A結合活性を持ち、図2に示すように、番号88のクローンは、同時に強いヒトIL−17A中和活性も持つ。
グスクリーニングされた抗原結合活性と抗原中和活性とを併せ持つクローンについて抗体DNA配列の決定を行った。まず、RNAprep Pureキット(Tiangen、DP430)を用いて細胞mRNAを抽出した。手順は以下の通りであり、即ち、懸濁細胞1×10 7を収集して300×gで5min遠心させ、細胞を遠沈管に収集し、全ての培地上清を慎重に吸い出した。すぐに溶解ステップを行った。遠沈管の底部を軽く弾いて細胞ペレットをはぐし、適量のライセートRL 600uLを加え、旋回・振動させた。全ての溶液をろ過カラムCS上(ろ過カラムCSが収集チューブにセットされている)に移し、12,000rpm(〜13,400×g)で2min遠心し、濾液を収集された。濾液に70% エタノールを1倍体積(一般的に、350μl又は600μl)で加え、均一に混合して得られた溶液を沈殿とともに吸着カラムCR3に移し(吸着カラムCR3が収集チューブにセットされている)、12,000rpm(〜13,400×g)で30〜60sec遠心し、収集チューブ中の廃液を排出し、吸着カラムCR3を収集チューブに戻した。吸着カラムCR3に除蛋白液RW1を350μl加え、12,000rpm(〜13,400×g)で30〜60sec遠心し、収集チューブ中の廃液を排出し、吸着カラムCR3を収集チューブ中に戻した。吸着カラムCR3の中央に80μlの DNase I溶液を加え、室温で15min放置した。吸着カラムCR3に350μlの除蛋白液RW1を加え、12,000rpm(〜13,400×g)で30〜60sec遠心し、収集チューブ中の廃液を排出し、吸着カラムCR3を収集チューブ中に戻した。吸着カラムCR3に500μlの洗浄液RW(使用前にエタノールを加えるか否かを検査)を加え、室温で2min静置し、12,000rpm(〜13,400×g)で30〜60sec遠心し、収集チューブでの廃液を排出し、吸着カラムCR3を収集チューブ中に戻した。12,000rpm(〜13,400×g)2min遠心し、廃液を排出した。吸着カラムCR3を室温で数分間放置し、吸着材に残った洗浄液を徹底的に乾かした。吸着カラムCR3を新たなRNase−Free遠沈管に移し、30〜100μlのRNase−Free ddH 2Oを加えて室温で2min放置し、12,000rpm(〜13,400×g)2min遠心し、RNA溶液を得た。
PCR増幅により得られた抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:7で表され、抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:8で表される。マウス可変領域配列からフレームワーク領域配列を除外した後、その相補性決定領域配列を取得し、そのうち、軽鎖の3つの相補性決定領域CDR−L1、CDR−L2、CDR−L3のアミノ酸配列は、それぞれSEQ ID NO:1、2及び3で表され、重鎖の3つの相補性決定領域CDR−H1、CDR−H2、CDR−H3のアミノ酸配列は、それぞれSEQ ID NO:4、5及び6で表される。抗体軽鎖定常領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:9で表され、抗体重鎖定常領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:10で表される。上記抗体軽鎖(軽鎖の全長配列は、SEQ ID NO:7とSEQ ID NO:9を連結することによって得られる)及び重鎖(重鎖の全長配列は、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:10を連結することによって得られる)をコードする核酸配列を真核細胞発現ベクターX0GC(ここで、抗体軽鎖の全長核酸配列は、SEQ ID NO:23で表され、抗体重鎖の全長核酸配列は、SEQ ID NO:24で表され)にクローンニングし、さらに、発現ベクターを293F細胞株(FreeStyle TM 293−F Cells、品番R79007、invitrogen)にトランスフェクトした。トランスフェクションの1日前に細胞を接種し、トランスフェクション当日に細胞を遠心して收集し、細胞を新鮮なFreeStyle TM 293発現培地(FreeStyle TM 293Expression Medium、品番12338001、Gibco)に再懸濁し、細胞密度が200×10 5cells/mLであった。トランスフェクション容量に従って最終濃度が36.67ug/mLとなるように、プラスミドを加え、軽く混合して均一化した後、最終濃度が55ug/mLとなるように、線状PEI(ポリエチレンイミン、線状、M.W.25000、品番43896、Alfa Aesar)を加え、軽く混合して均一化した。その後、細胞培養インキュベーター内に入れ、120rpmのシェーカーで37℃で1時間インキュベートした。そして、19倍のトランスフェクション容量の新鮮な培地を加えた。120rpmのシェーカーで37℃でインキュベートし続けた。5〜6日にトランスフェクトした細胞培養上清を遠心して収集した。
Biacore 3000を使用して抗ヒトIL−17Aキメラモノクローナル抗体とその抗原ヒトIL−17Aの結合動力学定数を検出した。その装置は、光学的な表面プラズモン共鳴技術によりバイオチップに架橋・被覆された分子と被験分子の間の結合及び解離を検出した。用いられた主な試薬は、アミンカップリングキット(GE Healthcare、BR−1000−14)及びCM5チップ(GE Healthcare、BR−1000−50)である。実験過程は、簡単に説明すると、ヒトIL−17AをpH=5.0の酢酸ナトリウム緩衝液に溶解させ、10μL/minの速度で注入してCMチップにカップリングさせ、1M エタノールアミンを10μL/minの速度で注入してブロッキングを行った。結合階段では、異なる濃度の抗ヒトIL−17Aキメラモノクローナル抗体及び対照をそれぞれ30μL/minの速度で180秒間注入し、解離階段では、PBS緩衝液を30μL/minの速度で600秒間注入した。再生条件は、10mM グリシン塩溶液、pH 2.0であった。結合動力学定数及び解離動力学定数は、Biacore3000 コントロールソフトウェアにより解析して算出した。抗ヒトIL−17Aキメラ抗体の結合動力学定数、解離動力学定数、及び解離平衡定数は、表2に示された。secukinumabに比べて、抗ヒトIL−17Aモノクローナル抗体は、より小さい解離平衡定数、より強い親和性を持ち、特に、IL−17A抗原と結合した後、結合状態を長期間維持でき、解離しにくく、その生物学的機能に対して非常に有利である。
ELISAにより抗ヒトIL−17Aキメラモノクローナル抗体の種特異性を測定した。pH=9.6の炭酸塩緩衝液を用いて高吸着型ELISA用96ウェルプレートに組換えヒトIL−17A、サルIL−17A、ラットIL−17A及びマウスIL−17A(いずれもSino Biological Inc.社から購入)を被覆し、被覆濃度が1μg/Mlであり、被覆量が100μL/ウェルであり、4℃で一晩被覆した。PBSTで5回洗浄した。1% BSAを含むPBSTを用いて300μL/ウェルでブロッキングし、25℃で1時間インキュベートした。PBSTで5回洗浄した。1% BSAを含むPBSTに段階希釈した抗ヒトIL−17Aキメラモノクローナル抗体サンプル及び対照を1ウェル当たり100μL加え、25℃で1時間インキュベートした。PBSTで5回洗浄した。そして、1% BSAを含むPBSTに1:2000で希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗人IgG抗体(Chemicon、品番AP309P)を1ウェル当たり100μL加え、25℃で1時間インキュベートした。PBSTで5回洗浄した。比色基質TMBを100μL/ウェルで加え、室温で10分間発色させた。1M H 2SO 4を100μL/ウェルで加え、発色を停止した。450nmにおける吸光度をマイクロプレートリーダーで読み取った。
結果は、図3に示すように、抗ヒトIL−17Aキメラモノクローナル抗体は、ヒトIL−17A、サルIL−17Aに結合できるが、ラットIL−17A、マウスIL−17Aに結合せず、種特異性がある。同時に、図4に示すように、抗ヒトIL−17Aキメラモノクローナル抗体は、強い結合特異性も持ち、IL−17Aにのみ結合し、IL−17ファミリーの他のサイトカイン及び関連しないサイトカインに結合しない。
抗ヒトIL−17A抗体サンプルを10% FBS(Hyclone、品番SH30084.03)を含むDMEM(GIBCO、品番11995−073)完全培地に希釈し、サンプルの初期濃度が160nM(最終濃度40nM)であり、5倍段階希釈し、細胞培養プレートにウェル当たり50μLずつ加えた。さらに、細胞培養プレートに同じな完全培地に希釈した濃度が20ng/mL(最終濃度5ng/mL)のヒトIL−17Aを1ウェル当たり50μL加えた。37℃、5% CO 2インキュベーターに1時間インキュベートした。そして、HFF−1細胞を完全培地に再懸濁し、96ウェル細胞培養プレート内にウェル当たり100μL、1ウェル当たり5000個の細胞を播種した。細胞を37℃、5% CO 2インキュベーター内に24時間インキュベートした。インキュベート終了後、細胞培養プレート 250gを5分間遠心し、培養上清を取り出し、ヒトIL−6 ELISA キット(R&D systems、品番S6050)を使用し、取扱説明書に従ってヒトIL−6のレベルを測定した。
結果は、図5に示するように、抗ヒトIL−17Aキメラモノクローナル抗体は、secukinumabよりも、強いin vitroでのIL−17A中和活性を持ち、ヒトIL−17Aの刺激によりHFF−1細胞からヒトIL−6を分泌されることをより強力に阻害した。
実験材料は、北京華阜康生物科技股フン有限公司から購入された6〜8週齡の雌性BALB/cマウスを選択した。マウスを環境に慣れさせ1週間後、無作為に群分けし、1群当たり6匹である。各群は、それぞれ抗ヒトIL−17Aキメラモノクローナル抗体、対照モノクローナル抗体であるsecukinumabを投与し、0.7nmol/kg、7nmol/kg、70nmol/kgの3つの投与量レベルで、静脈内注射で単回投与した。投与1時間後、ヒトIL−17Aを1匹のマウス当たり10μg皮下注射した。さらに2時間経過した後、眼窩から採血し、抗凝固処理を行わず、血液サンプルを室温で30分間〜1時間放置し、血液凝固後、3000rpmで10分間遠心し、血清サンプルを取得した。マウス CXCL1 ELISA キット(RayBiotech、品番ELM−KC)を用いて、取扱説明書に従って血清中のマウスCXCL1(C−X−C Motif Chemokine Ligand、KCとも称する)の濃度を測定した。
結果は、図6に示すように、抗ヒトIL−17Aキメラモノクローナル抗体は、ヒトIL−17Aの刺激によるマウスから分泌されるCXCL1のレベルを阻害でき、対照モノクローナル抗体であるsecukinumabよりも、強い活性を示した。
実験材料は、北京華阜康生物科技股フン有限公司から購入された6〜8週齡の雌性SDラットを選択した。ラットを環境に慣れさせてから1週間後、無作為に群分けし、1群当たり3匹である。各群は、それぞれヒトIL−17Aキメラモノクローナル抗体、対照モノクローナル抗体であるsecukinumabを投与し、投与量がいずれも20nmol/kgであり、静脈内注射で単回投与した。0時に投与後5分間、30分間、1時間、3時間、6時間、10時間、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、168時間、216時間、264時間、312時間で眼窩から採血し、抗凝固処理を行わなず、血液サンプルを室温で30分間〜1時間放置し、血液凝固後、3000rpmで10分間遠心して得られた血清サンプルを−80℃で凍結保存し、測定のために用意した。
結果は、図7に示すように、用量が20nmol/kgである抗ヒトIL−17Aキメラモノクローナル抗体、対照モノクローナル抗体であるsecukinumabの単回静脈内投与は、ラット体内において類似する薬物血中濃度−時間曲線及び薬物動態学的特性を示した。抗ヒトIL−17Aキメラモノクローナル抗体の薬物動態学的パラメータは、半減期t 1/2が458時間であり、薬物血中濃度−時間曲線下面積AUC lastが44286nM.hrであり、推定ゼロ濃度C0が413nMであり、見かけの分布容積Vdが115mL/Kgであり、クリアランスCLが0.17mL/hr/kgであり、平均滞留時間MRT lastが140時間である。
ヒト化型の抗IL−17抗体は、Leung者ら(1995、Molecule Immunol 32:1413−27)の方法により得られたものである。
Germlineデータベースからその非CDR領域と最もマッチするヒト化テンプレートを選別した。そのうち、重鎖可変領域のテンプレートは、配列がSEQ ID NO:35で表されるIGVH4−59*01である。軽鎖可変領域のテンプレートは、配列がSEQ ID NO:36で表されるIGKV2−30*02である。マウス由来抗体CDR領域を選別されたヒト化テンプレートに移植し、ヒト由来テンプレートのCDR領域を置き換えた。配列がSEQ ID NO:37で表される移植されたヒト化抗体の重鎖可変領域、配列がSEQ ID NO:38で表される移植されたヒト化抗体の軽鎖可変領域を得る。配列アラインメントにより9つの部位を選択して復帰突然変異を行い、中でも、L4V、I49M、V68I、V72Rという4つの重鎖があり、D1I、V2I、F41Y、R51L、Y92Fという5つの軽鎖がある。復帰突然変異部位数を減らし、異なるヒト化配列を構築し、重鎖配列及び軽鎖の可変領域配列は、表3に示された。ヒト化抗ヒトIL−17Aモノクローナル抗体の重鎖可変領域(SEQ ID NO:27〜34)とヒト抗体IgG1重鎖の定常領域(SEQ ID NO:10)を連結し、それぞれ対応する重鎖全長配列を得た。ヒト化抗ヒトIL−17Aモノクローナル抗体の軽鎖可変領域(SEQ ID NO:19〜26)とヒト抗体Kappa軽鎖の定常領域(SEQ ID NO:9)を連結し、それぞれ対応する軽鎖全長配列を得た。重鎖全長配列と軽鎖全長配列を組合せてヒト化抗体全長配列を得、全長配列をEcoRI及びHindIII酵素により消化し、ベクターX0GCに連結した。
ELISAにより抗ヒトIL−17Aヒト化モノクローナル抗体の抗原結合活性を測定した。pH=9.6の炭酸塩緩衝液で組換えヒトIL−17A(Sino Biological Inc.社から購入)を高吸着型ELISA用96ウェルプレートに被覆し、被覆濃度が1μg/mLであり、被覆量が100μL/ウェルであり、4℃で一晩被覆した。PBSTで5回洗浄した。1% BSAを含むPBSTを用いて300μL/ウェルでブロッキングし、25℃で1時間インキュベートした。PBSTで5回洗浄した。1% BSAを含むPBSTに段階希釈した抗ヒトIL−17Aヒト化モノクローナル抗体サンプル及び対照を1ウェル当たり100μL加え、25℃で1時間インキュベートした。PBSTで5回洗浄した。そして、1% BSAを含むPBSTに1:2000で希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗人IgG抗体(Chemicon、品番AP309P)を1ウェル当たり100μL加え、25℃で1時間インキュベートした。PBSTで5回洗浄した。比色基質TMBを100μL/ウェルで加え、室温で10分間発色させた。1M H2SO4を100μL/ウェルで加え、発色を停止した。450nmにおける吸光度をマイクロプレートリーダーで読み取った。
結果は、図8に示すように、抗ヒトIL−17Aヒト化モノクローナル抗体AS15799、AS15802、AS15803、AS15805、AS15810、AS15815、AS15820はいずれもヒトIL−17Aに結合でき、高い親和活性を持つ。
抗ヒトIL−17A抗体サンプルを10% FBS(Hyclone、品番SH30084.03)を含むDMEM(GIBCO、品番11995−073)完全培地に希釈し、サンプルの初期濃度が160nM(最終濃度40nM)であり、5倍段階希釈し、細胞培養プレートに1ウェル当たり50μL加えた。さらに、細胞培養プレートへ同じな完全培地に希釈した濃度が20ng/mL(最終濃度5ng/mL)であるヒトIL−17Aを加え、1ウェル当たり50μLである。37℃、5% CO 2インキュベーター内で1時間インキュベートした。そして、完全培地にHFF−1細胞を再懸濁し、96ウェル細胞培養プレート内に、1ウェル当たり100μL、1ウェル当たり5000個の細胞を播種した。細胞を37℃、5% CO 2インキュベーター内で24時間インキュベートした。インキュベート終了後、細胞培養プレート 250gを5分間遠心し、培養上清を取り出し、ヒトIL−6 ELISA キット(R&D systems、品番S6050)を用いて、取扱説明書に従ってヒトIL−6のレベルを測定した。
結果は、図9に示すように、抗ヒトIL−17Aヒト化モノクローナル抗体であるAS15799、AS15802、AS15803、AS15805、AS15810、AS15815、AS15820は、secukinumabよりも、強いin vitroでのIL−17A中和活性を持ち、ヒトIL−17Aの刺激によるHFF−1細胞から分泌されるヒトIL−6を強く阻害した。
TSKgel SuperSW3000 クロマトグラフ用カラム(品番:0018675)を使用し、移動相は0.1mol/L リン酸塩緩衝液(NaH 2PO 4−Na 2HPO 4)、0.1mol/L 硫酸ナトリウム緩衝液であり、pHが6.7となり、流速は0.35mL/minであり、カラム温度は25℃であり、サンプルセル温度は4℃であり、検出波長は280nmであり、サンプル緩衝液でサンプルを1mg/mLに希釈し、サンプルロード量は5μgである。実験結果はAgilent高速液体クロマトグラフ1260システムワークステーションによりデータ処理を行い、面積正規化法によりメインピークの割合を純度として算出した。上記調製されたヒト化抗ヒトIL−17Aモノクローナル抗体はSE−HPLC純度検出を行った。それらのモノクローナル抗体の熱安定性を確認するために、上記サンプルを40℃の高温条件下で置き、2週目及び4週目にそれぞれ試料を採取し、SE−HPLC検出を行って熱安定性を観察した結果は以下の表4に示された。ヒト化抗ヒトIL−17Aモノクローナル抗体は、いずれも良い熱安定性を示した。
示差走査型蛍光定量法(Differential scanning fluorimetry、DSF)を採用してヒト化抗ヒトIL−17Aモノクローナル抗体の変性温度(Tm)を測定した。DSFは、蛍光指示薬の蛍光強度変化によりサンプルにおけるタンパク質の熱変性過程を検出する方法であり、タンパク質変性温度の測定を実現した。使用した試薬は、米国のSigma−Aldrich社から購入されたSYPRO Orangeタンパク質蛍光色素(品番:S5692、5000倍濃度、溶媒DMSO)である。装置は、米国のApplied Biosystems社から購入されたAB 7500Real Time PCRシステムである。タンパク質蛍光色素をサンプル緩衝液で1:50に希釈し、希釈後の色素1μlをそれぞれタンパク質溶液19μlと混合し、蛍光色素の最終希釈倍率が1:1000であり、96ウェルプレートに加え、各サンプルは3つの平行なウェルを設けた。光学封止フィルムでプレートを封止し、1000rpmで2min遠心し、気泡を除去した。RT−PCR装置の設定は以下の通りであり、即ち、融解曲線は、連続取り込みモードを採用し、走査温度範囲が25〜99℃であり、昇温速率が1%(約1℃/min)であり、25℃で2min平衡化させ、昇温中にデータを収集し、レポーターとしてROXを選択し、クエンチャーとしてNoneを選択し、反応容量が20μlである。サンプルの測定濃度は、1mg/mlであり、参照溶液は、サンプルの緩衝液である。Protein Thermal Shift TM Software v1.3ソフトウエアを用いて蛍光曲線及びその一次微分曲線をプロットした。DSF試験では、通常、タンパク質の第一転移中点温度をタンパク質製剤の熱安定性の変性温度とする。下記の表5に示すように、上記調製されたヒト化抗ヒトIL−17Aモノクローナル抗体はTm値を測定した。ヒト化抗ヒトIL−17Aモノクローナル抗体は、いずれも良いTm値を持つ。
陽イオン交換クロマトグラフ用カラムMabPac SCX−10、4mm×250mm(品番:78655)を用いて、移動相Aとして20mmol/L 2-モルホリノエタンスルホン酸(2−(N−Morpholino)ethanesulfonic acid、MES)(pH5.6)及び60mmol/L 塩化ナトリウムを使用し、移動相Bとして20mmol/L MES(pH5.6)及び300mmol/L 塩化ナトリウムを使用し、流速が0.5mL/minであり、カラム温度が25℃であり、サンプルセル温度:4℃、検出波長が280nmであり、サンプルロード量が50μl(1mg/mL)であり、5〜50%の直線的濃度勾配で60分間溶出させた。実験結果は、Agilent高速液体クロマトグラフ1260システムワークステーションによりデータ処理を行い、面積正規化法でピーク面積百分率を算出した。上記調製されたヒト化抗ヒトIL−17Aモノクローナル抗体はCEX検出を行った。それらのモノクローナル抗体の化学的安定性を確認するために、上記サンプルを40℃高温条件下で置き、2週目及び4週目にそれぞれ試料を採取してCEX検出を行い、電荷変異体の割合の変化を観察した結果は、表6に示された。ヒト化抗ヒトIL−17A抗体は、いずれも電荷変異体の割合変化が低い。
被検サンプル 200μgを採取してそれぞれ1mol/L クエン酸母液でpHを3.4±0.05に調整し、サンプルの最終濃度が1mg/mLである。室温でセットし、それぞれ0、1、2、4及び6時間でサンプリングし、2mol/L Tris−HCl(pH 9.5)母液でpHを7.5に調整した。サンプルを上記SEC方法により分析した結果は、表7に示された。ヒト化抗ヒトIL−17A抗体は、少なくとも6時間の低pHウイルス不活化条件に耐えることができ、安定性が良い。
実験材料は、北京華阜康生物科技股フン有限公司から購入された6〜8週齡の雌性SDラットを選択した。ラットを環境に慣れさせてから1週間後、無作為に群分けし、1群当たり3匹である。各群は、それぞれ異なる抗ヒトIL−17Aヒト化モノクローナル抗体、対照抗体を投与し、用量がいずれも15nmol/kgであり、皮下注射で単回投与した。0時に投与後1時間、4時間、8時間、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、168時間、216時間、264時間、312時間、360時間、408時間、480時間で眼窩から採血し、抗凝固処理を行わず、血液サンプルを室温で30分間〜1時間放置し、血液凝固後、3000rpmで10分間遠心し、得られた血清サンプルを−80℃で凍結保存し、測定のために用意した。
結果は、図10に示すように、単回皮下注射の用量が15nmol/kgの異なる抗ヒトIL−17Aヒト化モノクローナル抗体、対照モノクローナル抗体であるsecukinumab、対照モノクローナル抗体であるixekizumabは、ラット体内で類似する薬物血中濃度−時間曲線及び薬物動態学的特性を示した。
Claims (14)
- IL−17Aに特異的に結合する可能な抗体及びその機能的断片であって、
前記の抗体又は抗体機能的断片は、軽鎖及び重鎖を含み、
前記軽鎖は、CDR−L1、CDR−L2、CDR−L3からなる軽鎖CDRを有し、前記重鎖は、CDR−H1、CDR−H2、CDR−H3からなる重鎖CDRを有し、
前記のCDR−L1、CDR−L2、CDR−L3のアミノ酸配列は、それぞれSEQ ID NO:1、2及び3で表され、前記のCDR−H1、CDR−H2、CDR−H3のアミノ酸配列は、それぞれSEQ ID NO:4、5及び6で表され、
好ましくは、前記抗体又はその機能的断片は、IL−17Aキメラ抗体及びその機能的断片、並びにIL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片を含む、ことを特徴とするIL−17Aに特異的に結合する可能な抗体及びその機能的断片。 - 前記抗体は、ヒト抗体IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgE及びIgDからなる群より選ばれるいずれか1種の定常領域配列を含むことを特徴とする請求項1に記載の抗体及びその抗体機能的断片。
- 前記機能的断片は、F(ab’) 2、Fab’、Fab、Fv、scFv、二重特異性抗体、及び抗体の最小認識単位からなる群より選ばれる1種又は複数種を含むことを特徴とする請求項1又は2に記載の抗体及びその機能的断片。
- 前記IL−17Aキメラ抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列及び重鎖可変領域配列のアミノ酸配列は、それぞれSEQ ID NO:7及びSEQ ID NO:8で表され、
好ましくは、前記IL−17Aキメラ抗体及びその機能的断片の軽鎖定常領域配列及び重鎖定常領域配列のアミノ酸配列は、それぞれSEQ ID NO:9及びSEQ ID NO:10で表されることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の抗体及びその機能的断片。 - 前記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖フレームワーク領域は、FR−L1、FR−L2、FR−L3及びFR−L4を含み、重鎖フレームワーク領域は、FR−H1、FR−H2、FR−H3及びFR−H4を含み、
前記FR−L1は、SEQ ID NO:11で表されるアミノ酸配列、又は以下の置換及びそれらの組合せにより得られたアミノ酸配列から選ばれ、
1番目のアミノ酸Dは、Iに置き換えられ、
2番目のアミノ酸Vは、Iに置き換えられ、
前記FR−L2は、SEQ ID NO:12で表されるアミノ酸配列、又は以下の置換及びそれらの組合せにより得られたアミノ酸配列から選ばれ、
4番目のアミノ酸Fは、Yに置き換えられ、
14番目のアミノ酸Rは、Lに置き換えられ、
前記FR−L3は、SEQ ID NO:13で表されるアミノ酸配列、又は以下の置換及びそれらの組合せにより得られたアミノ酸配列から選ばれ、
35番目のアミノ酸Yは、Fに置き換えられ、
前記FR−L4は、SEQ ID NO:14で表されるアミノ酸配列から選ばれ、
前記FR−H1は、SEQ ID NO:15で表されるアミノ酸配列、又は以下の置換及びそれらの組合せにより得られたアミノ酸配列から選ばれ、
4番目のアミノ酸Lは、Vに置き換えられ、
前記FR−H2は、SEQ ID NO:16で表されるアミノ酸配列、又は以下の置換及びそれらの組合せにより得られたアミノ酸配列から選ばれ、
15番目のアミノ酸Iは、Mに置き換えられ、
前記FR−H3は、SEQ ID NO:17で表されるアミノ酸配列、又は以下の置換及びそれらの組合せにより得られたアミノ酸配列から選ばれ、
2番目のアミノ酸Vは、Iに置き換えられ、
6番目のアミノ酸Vは、Rに置き換えられ、
前記FR−H4は、SEQ ID NO:18で表されるアミノ酸配列から選ばれ、
好ましくは、前記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:19−26のいずれか1つで表され、
好ましくは、前記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:27−34のいずれか1つで表され、
より好ましくは、前記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:19で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:27で表され、
或いは、前記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:20で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:28で表され、
或いは、前記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:21で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:29で表され、
或いは、前記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:22で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:30で表され、
或いは、前記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:22で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:31で表され、
或いは、前記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:23で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:32で表され、
或いは、前記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:24で表され、その対応する重鎖の可変領域の配列は、SEQ ID NO:33で表され、
或いは、前記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:25で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:32で表され、
或いは、前記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:26で表され、その対応する重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO:34で表され、
より好ましくは、前記IL−17Aヒト化抗体及びその機能的断片の軽鎖定常領域配列及び重鎖定常領域配列のアミノ酸配列は、それぞれSEQ ID NO:9及びSEQ ID NO:10で表される、
ことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の抗体及びその機能的断片。 - 単離された核酸分子であって、以下の核酸から選ばれることを特徴とする核酸分子。
A)請求項1〜5のいずれかに記載の抗体及びその機能的断片をコードするDNA又はRNA、
B)A)で定義された核酸に相補的な核酸。 - 請求項1〜5のいずれかに記載の抗体及び/又はその機能的断片、若しくはそれらと他の成分とからなる化合物を有効成分とする、ことを特徴とする組成物。
- 前記抗体及びその機能的断片は、少なくとも1種の診断薬及び/又は治療薬とカップリングして免疫複合体を形成する、ことを特徴とする請求項7に記載の組成物。
- 前記診断薬は、放射性核種、放射性造影剤、常磁性イオン、金属、蛍光標識、化学発光標識物、超音波造影剤、光増感剤からなる群より選ばれる1種又は複数種であり、
好ましくは、前記放射性核種は、 110In、 111In、 177Lu、 18F、 52Fe、 62Cu、 64Cu、 67Cu、 67Ga、68Ga、 86Y、 90Y、 89Zr、 94mTc、 94Tc、 99mTc、 120I、 123I、 124I、 125I、 131I、 154−158Gd、 32P、 11C、 13N、 15O、 186Re、188Re、 51Mn、 52mMn、 55Co、 72As、 75Br、 76Br、 82mRb及び 83Srからなる群より選ばれる1種又は複数種であり、
好ましくは、前記常磁性イオンは、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(III)、鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム (III)、バナジウム(II)、テルビウム (III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)及びエルビウム (III)からなる群より選ばれる1種又は複数種であり、
好ましくは、前記蛍光標識は、Alexa 350、Alexa 405、Alexa 430、Alexa 488、Alexa 555、Alexa 647、AMCA、アミノアクリジン 、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665、BODIPY−FL、BODIPY−R6G、BODIPY−TMR、BODIPY−TRX、5−カルボキシ−4’、5’−ジクロロ−2’、7’−ジメトキシフルオレセイン、5−カルボキシ−2’、4’、5’、7’−テトラクロロフルオレセイン、5−カルボキシフルオレセイン、5−カルボキシローダミン、6−カルボキシローダミン、6−カルボキシ テトラメチルローダミン、Cascade Blue、Cy2、Cy3、Cy5、Cy7、6−FAM、ダンシルクロリド、フルオレセイン、HEX、6−JOE、NBD(7−ニトロベンゾ−2−オキサ−1、3−ジアゾール)、Oregon Green 488、Oregon Green 500、Oregon Green514、Pacific Blue、フタル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、クレシルファーストバイオレット、クレシルバイオレット、ブリリアントクレシルブルー、パラアミノ安息香酸、エリスロシン、フタロシアニン、アゾメチン、シアニン、キサンチン、スクシニルフルオレセイン、希土類金属クリプテート、トリス(ビピリジル)ジアミン‐ユウロピウム、ユウロピウムクリプテート又はキレート、ジアミン、ビシアニン、La Jolla Blue Dye、アロフィコシアニン、allococyanin B、フィコシアニンC、フィコシアニンR、チアミン、R-フィコエリトリン、C-フィコシアニン、フィコエリスリンR、REG、ローダミングリーン、ローダミンイソチオシアネート、ローダミンレッド、ROX、TAMRA、TET、TRIT(テトラメチルローダミンイソチオール)、テトラメチルローダミン及びテキサスレッドからなる群より選ばれる1種又は複数種である、ことを特徴とする請求項8に記載の組成物。 - 前記治療薬は、裸抗体、細胞毒性薬、薬物、放射性核種、ホウ素原子、免疫調節剤、抗アポトーシス剤、光増感性治療薬、免疫複合体及びオリゴヌクレオチドからなる群より選ばれる1種又は複数種であり、
好ましくは、前記薬物は、デキサメタゾン、ジクロフェナク、ナブメトン、メロキシカム、セレコキシブ、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリンA及びビンクリスチンからなる群より選ばれる1種又は複数種であり、
好ましくは、前記オリゴヌクレオチドは、shRNA、miRNA及びsiRNAからなる群より選ばれる1種又は複数種であり、
好ましくは、前記免疫調節剤は、サイトカイン、ケモカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子(CSF)、インターフェロン、エリスロポエチン、トロンボポエチン、インターロイキン(IL)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)及び幹細胞増殖因子からなる群より選ばれる1種又は複数種であり、
好ましくは、前記放射性核種は、 111In、 111At、 177Lu、 211Bi、 212Bi、 213Bi、 211At、 62Cu、 67Cu、 90Y、 125I、 131I、133I、 32P、 33P、 47Sc、 111Ag、 67Ga、 153Sm、 161Tb、 152Dy、 166Dy、 161Ho、 166Ho、 186Re、 188Re、 189Re、 211Pb、212Pb、 223Ra、 225Ac、 77As、 89Sr、 99Mo、 105Rh、 149Pm、 169Er、 194Ir、 58Co、 80mBr、 99mTc、 103mRh、 109Pt、119Sb、 189mOs、 192Ir、 219Rn、 215Po、 221Fr、 255Fm、 11C、 13N、 15O、 75Br、 198Au、 199Au、 224Ac、 77Br、 113mIn、95Ru、 97Ru、 103Ru、 105Ru、 107Hg、 203Hg、 121mTe、 122mTe、 125mTe、 165Tm、 167Tm、 168Tm、 197Pt、 109Pd、 142Pr、143Pr、 161Tb、 57Co、 58Co、 51Cr、 59Fe、 75Se、 201Tl、 76Br及び 169Ybからなる群より選ばれる1種又は複数種である、ことを特徴とする請求項8又は9に記載の組成物。 - 請求項7〜10のいずれかに記載の組成物の、IL−17Aの過剰発現及び/又は放出に関連する疾患を予防及び/又は治療するための薬物の調製における応用であって、
好ましくは、前記疾患は、気道炎症、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、多発性硬化症、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、ブドウ膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎、骨粗鬆症、骨びらん、腹腔内膿瘍・癒着、アジソン病、低ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、セリアック病、シャーガス病、クローン病、同種移植拒絶反応、ベーチェット病、敗血症、敗血症性または内毒素性ショック、および虚血からなる群より選ばれるいずれか1種である応用。 - 請求項1〜5のいずれかに記載のIL−17Aに特異的に結合する可能な抗体及びその機能的断片の、IL−17Aの過剰発現及び/又は放出に関連する疾患を予防及び/又は治療するための薬物の調製における応用であって、
好ましくは、前記疾患は、気道炎症、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、多発性硬化症、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、ブドウ膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎、骨粗鬆症、骨びらん、腹腔内膿瘍・癒着、アジソン病、低ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、セリアック病、シャーガス病、クローン病、同種移植拒絶反応、ベーチェット病、敗血症、敗血症性または内毒素性ショック、および虚血からなる群より選ばれるいずれか1種である応用。 - IL−17Aの過剰発現及び/又は放出に関連する疾患を予防及び/又は治療するための薬物であって、
前記薬物は、請求項1〜5のいずれかに記載のIL−17Aに特異的に結合する可能な抗体及びその機能的断片並びに薬学的に許容されるベクターを含み、
或いは、前記薬物は、請求項10〜13のいずれかに記載の組成物及び薬学的に許容されるベクターを含み、
好ましくは、前記疾患は、気道炎症、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、慢性閉塞性肺疾患、 特発性肺線維症、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、多発性硬化症、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、ブドウ膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎、骨粗鬆症、骨びらん、腹腔内膿瘍・癒着、アジソン病、低ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、セリアック病、シャーガス病、クローン病、同種移植拒絶反応、ベーチェット病、敗血症、敗血症性または内毒素性ショック、および虚血からなる群より選ばれるいずれか1種である、ことを特徴とする薬物。 - 請求項13に記載の薬物を個体に投与する、ことを特徴とするIL−17Aの過剰発現及び/又は放出に関連する疾患を予防及び/又は治療する方法。
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