JP2020500179A - 免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた治療的使用のための抗bag3抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
別に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語、表記およびその他の科学的術語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有することが意図される。いくつかの場合には、一般的に理解される意味を有する用語は、明確さおよび/またはすぐに参照できるように本明細書において定義される。したがって、本明細書にそのような定義を含めることは、当該技術分野において一般に理解される意味を超える実質的な差異を表わすものと解釈されるべきではない。
a)配列番号12もしくは少なくともその可変ドメイン、またはそれらの少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列によってコードされる重鎖アミノ酸配列と、
b)配列番号20もしくは少なくともその可変ドメイン、またはそれらの少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列によってコードされる軽鎖アミノ酸配列と、
を含むヒト化抗体である。
a)配列番号11もしくは少なくともその可変ドメイン、またはそれらの少なくとも80%の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる重鎖ヌクレオチド配列と、
b)配列番号19もしくは少なくともその可変ドメイン、またはそれらの少なくとも80%の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖ヌクレオチド配列と
を含む。
AC2抗体のキメラ化およびヒト化
AC−2マウス抗体は、2002年12月17日にCentro Biotecnologie Avanzate di Genovaに寄託され、特許文献5に開示されている、ハイブリドーママザークローン番号PD02009から単離されたハイブリドーマによって作製する。全RNAを抽出し、従来の手順を用いて(例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより)RT−PCRを実施し、抗体の可変領域をクローン化し、配列決定した。
抗BAG3 mAbは、免疫適格(immunocompetent)マウスにおける膵がん同種移植片のPD−1発現を誘導する
抗BAG3抗体で処置した腫瘍は、PD−1タンパク質の有意に高い発現を示した(図1A)。図1Bに代表的な画像を示す。
抗BAG3 mAbは、免疫適格マウスにおける膵がん同種移植片のPDL−1発現を誘導する
抗BAG3抗体で処置した腫瘍は、PDL−1タンパク質の有意に高い発現を示した(図2A)。図2Bに代表的な画像を示す。
抗BAG3および抗PD1の組み合わせは免疫適格マウスにおける膵がん同種移植片の腫瘍増殖を阻止する
膵がんの同系マウスモデルにおいて、本発明者らは、抗BAG3 mAbおよび抗PD−1 mAbでの併用処置が腫瘍増殖を阻止できることを示した。
インビボモデル:mt4−2Dマウス細胞(0.20×106)を、1:1 PBS 1×/マトリゲル溶液に懸濁させ、雌のC57BL6マウス(6週齢;Harlan Laboratories、イタリア)の左右の脇腹に注入した。10日後に、マウスをそれぞれ10匹のマウスからなる4つの群に分け、その腫瘍体積平均はおよそ100mm3であった。3週間、1つの群には、PBS中20mg Kg-1の抗BAG3 mAbのi.p.注射を週に3回、単独で、または抗PD−1抗体(10mg Kg-1 週に2回、Bioxcell Clone:J−43)と組み合わせて受けさせ、他の群は、関係のないIgG(Bioxcell Clone:MOPC−21)を受けさせた。また別の群は、抗PD−1抗体の投与を受けさせた。動物は、週に2回、計量し、腫瘍体積をノギスにより測定した。実験の終わりに、すべての動物を屠殺し、その後の分析のために腫瘍サンプルを採取した。
Claims (11)
- 抗BAG3抗体またはその断片と、少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤とを含む組み合わせ。
- 前記少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤は、抗体、タンパク質、小分子および/またはsi−RNAであることを特徴とする、請求項1に記載の組み合わせ。
- 前記抗BAG3抗体またはその断片は、
a)配列番号12もしくは少なくともその可変ドメイン、またはそれらの少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列によってコードされる重鎖アミノ酸配列と、
b)配列番号20もしくは少なくともその可変ドメイン、またはそれらの少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列によってコードされる軽鎖アミノ酸配列と、
を含むヒト化抗体であることを特徴とする、請求項1に記載の組み合わせ。 - 前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1、PDL−1、A2AR、B7−H3、B7−H4、BTLA、CTLA−4、IDO、KIR、LAG3、TIM−3またはVISTAタンパク質、好ましくは、PD−1、PDL−1もしくはCTLA−4タンパク質と結合する抗体またはその断片であることを特徴とする、請求項1に記載の組み合わせ。
- 1つの抗BAG3抗体またはその断片、ならびに1つの抗PD−1抗体および/または1つの抗PDL−1抗体もしくはそれらの断片を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記抗PD−1抗体は、ニボルマブおよびペンブロリズマブから選択され、好ましくは、ニボルマブであり、前記抗PDL−1抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブおよびデュルバルマブから選択され、好ましくは、アテゾリズマブであることを特徴とする、請求項5に記載の組み合わせ。
- 前記抗BAG3抗体または前記少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤は、マウス抗体、組換え抗体、ヒト化抗体もしくは完全ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、特に二重特異性抗体またはその断片から選択されるモノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 請求項1から6に記載の組み合わせおよび任意選択的に少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬製剤。
- 薬剤としての使用のための請求項1から8のいずれか一項に記載の組み合わせ/医薬製剤。
- 膵がん、黒色腫、膀胱がん、小細胞肺がん、頭頸部がん、乳がん、前立腺がんおよび結腸がんから選択される新生物疾患、好ましくは、膵がんの治療における、請求項8に記載の使用のための組み合わせ/医薬製剤。
- 前記抗BAG3抗体またはその断片および前記少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤は、同時に、個別にまたは連続的に投与されることを特徴とする、請求項9に記載の使用のための組み合わせ/医薬製剤。
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