WO2021214905A1 - 抗ヒトＦｎ１４抗体と免疫チェックポイント阻害剤を併用することにより、がんを予防又は治療する医薬組成物及び方法 - Google Patents

抗ヒトＦｎ１４抗体と免疫チェックポイント阻害剤を併用することにより、がんを予防又は治療する医薬組成物及び方法 Download PDF

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amino acid
human
antigen
seq
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政勝 川上
亮 永島
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アステラス製薬株式会社
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    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants

Definitions

  • the present invention relates to a combination of an anti-human Fn14 antibody for the prevention or treatment of cancer and an immune checkpoint inhibitor, and an anti-human Fn14 antibody for the prevention or treatment of steroid myopathy.
  • Fibroblast growth factor-inducible 14 (also referred to as TNFRSF12A) is a member of the tumor necrosis factor receptor superfamily.
  • Fn14 binds to a TNF-like weak apoptosis factor (TNF-like walk inducer of apoptosis; Tweek) and is also known as a Tweek receptor.
  • TNF-like walk inducer of apoptosis Tweek
  • Twake-dependent or independent activation of Fn14 activates the NFkB signaling pathway and controls cell proliferation, migration, differentiation, and apoptosis, as well as inflammation involved in angiogenesis, tissue damage, and regeneration. Is known (Non-Patent Document 1).
  • Enavatuzumab As an agonist antibody against human Fn14, Enavatuzumab (Patent Document 1), which is being clinically developed, has been reported, but Enavatuzumab has been reported to be hepatotoxic in a phase I clinical trial (Non-Patent Document 4), and Enavatuzumab. It has been suggested that it may be due to the inflammation caused by the treatment (Non-Patent Document 5).
  • CRCBT-06-002 A mouse monoclonal antibody CRCBT-06-002 has been reported as an antibody that binds to human Fn14 and has antagonistic activity and does not have agonistic activity under specific conditions (Patent Document 2).
  • CRCBT-06-002 has been reported to have antagonistic activity that inhibits Twake-stimulated IL-8 production in human malignant melanoma-derived cell line A375 cells, and efficacy in a mouse cancer cachexia model.
  • the agonist activity that induces IL-8 production from A375 cells in the absence of Tweak remains (Patent Document 2).
  • the anti-human Fn14 antibody was found to suppress a decrease in muscle strength and muscle mass in a mouse steroid myopathy model (Example 10), and the present invention relating to the application of the anti-Fn14 antibody to steroid myopathy was completed. I let you.
  • the anti-Fn14 antibody or its antigen-binding fragment comprises a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acids 1 to 125 of SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acids 1 to 114 of SEQ ID NO: 4.
  • the pharmaceutical composition according to any one of [14] to [17], which comprises an anti-human Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof.
  • anti-Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof is an anti-human Fn14 antibody selected from the following (3) and (4): (3) Anti-human Fn14 antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; and (4) post-translational modification of the antibody of (3) above.
  • Anti-human Fn14 antibody which is an antibody produced by.
  • [35] to [42] are provided.
  • a method for preventing or treating steroid myopathy which comprises the step of administering to a patient a therapeutically effective amount of an anti-Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof.
  • the anti-Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof is an anti-Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof that inhibits the activation of human Fn14 by Twake stimulation without exhibiting agonist activity against human Fn14.
  • the anti-Fn14 antibody or its antigen-binding fragment is CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 2, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 65 of SEQ ID NO: 2, and the amino acid of SEQ ID NO: 2.
  • the anti-Fn14 antibody or its antigen-binding fragment is an anti-human Fn14 antibody containing a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, [35] to [40]. ] The method described in any of. [42] The method according to [38] or [40], wherein the post-translational modification is pyroglutamylation at the N-terminus of the heavy chain variable region and / or a lysine deletion at the C-terminus of the heavy chain.
  • Anti-PD-1 antibodies include nivolumab, pembrolizumab, pidirizumab, cemiplimab, spartarizumab, spartarizumab, MEDI0680, The anti-Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof according to [45] or [46], which is AMP-224, PF-06801591, tivolumab, ABBV-181, BI 754091, or SHR-1210. [48] The anti-Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of [43] to [45], wherein the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-L1 antibody.
  • Anti-PD-L1 antibodies are atezolizumab, dulvalumab, BMS-936559, avelumab, rodapolimab, CX-072, FAZ053, KN035, or MD. Alternatively, the anti-Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof according to [48]. [50] It consists of CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 31 to 35 of SEQ ID NO: 2, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 50 to 65 of SEQ ID NO: 2, and the amino acid sequence of amino acid numbers 98 to 114 of SEQ ID NO: 2.
  • An anti-human Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acids 1 to 125 of SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acids 1 to 114 of SEQ ID NO: 4.
  • the anti-Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of [43] to [51].
  • anti-Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of [43] to [51], which is an anti-human Fn14 antibody selected from the following (3) and (4): (3) Anti-human Fn14 antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; and (4) post-translational modification of the antibody of (3) above.
  • Anti-human Fn14 antibody which is an antibody produced by.
  • Anti-PD-L1 antibodies are atezolizumab, durvalumab, BMS-936559, avelumab, rodapolimab, CX-072, FAZ053, KN035, or MD. Or the use according to [69].
  • the anti-Fn14 antibody or its antigen-binding fragment is CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 2, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 65 of SEQ ID NO: 2, and the amino acid of SEQ ID NO: 2.
  • the anti-Fn14 antibody or its antigen-binding fragment comprises a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acids 1 to 125 of SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acids 1 to 114 of SEQ ID NO: 4.
  • the anti-Fn14 antibody or its antigen-binding fragment is an anti-human Fn14 antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 [77] to [82]. ]
  • Use described in any of. [84] The use according to [80] or [82], wherein the post-translational modification is pyroglutamylation at the N-terminus of the heavy chain variable region and / or a lysine deletion at the C-terminus of the heavy chain.
  • the anti-human Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof used in the present invention is an anti-human Fn14 antibody that inhibits the activation of human Fn14 by Twake stimulation without exhibiting agonistic activity against human Fn14. .. Whether or not an antibody inhibits the activation of human Fn14 by Twake stimulation without exhibiting agonistic activity against human Fn14 can be confirmed, for example, by the method described in Examples 7 and 8.
  • the anti-human Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof used in the present invention has the above characteristics and further comprises a heavy chain constant region and a light chain constant region.
  • the constant region any subclass constant region (for example, Ig ⁇ 1, Ig ⁇ 2, Ig ⁇ 3 or Ig ⁇ 4 as a heavy chain, and Ig ⁇ or Ig ⁇ as a light chain) can be selected.
  • the anti-human Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof used in the present invention comprises a human Ig ⁇ 1 constant region as a heavy chain constant region and a human Ig ⁇ constant region as a light chain constant region.
  • L234A and L235A are the substitutions of leucine at positions 234 and 235 with alanine according to the EU index of Kabat et al.
  • Examples of the human Ig ⁇ 1 constant region having the amino acid mutations of L234A and L235A include the human Ig ⁇ 1 constant region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 126 to 455 of SEQ ID NO: 2.
  • a host cell selected from the group consisting of the following (D) to (F) is cultured to obtain an anti-human Fn14 antibody. Included is a method of producing an anti-human Fn14 antibody that comprises the steps of expression.
  • the checkpoint inhibitor may also be in the soluble form of the molecule (or variant thereof) itself, eg, in the form of soluble PD-L1 or PD-L1 fusion.
  • the antigen-binding fragment is the antigen-binding fragment.
  • Antibodies that bind to PD-1 and disrupt the interaction between PD-1 and one or more of its ligands are known in the art.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof specifically binds to PD-1.
  • the checkpoint inhibitor is an anti-PD-1 antibody.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof specifically binds to PD-L1 and inhibits its interaction with PD-1, thereby increasing immune activity.
  • the checkpoint inhibitor is an anti-PD-L1 antibody.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof specifically binds to PD-L2 and inhibits its interaction with PD-1, thereby increasing immune activity. That is, in one embodiment, the checkpoint inhibitor is an anti-PD-L2 antibody.
  • the immune checkpoint inhibitor is an inhibitor of the B7 family signaling pathway.
  • the B7 family members are B7-H3 and B7-H4.
  • One embodiment provides to administer a checkpoint inhibitor of B7-H3 and / or B7-H4 to a subject. Therefore, one embodiment provides that an antibody targeting B7-H3 or B7-H4 or an antigen-binding fragment thereof is administered to a subject.
  • the checkpoint inhibitor of the B7 family signaling pathway is an antibody or antigen-binding fragment thereof that disrupts the interaction between the B7 family and the receptor.
  • the immune checkpoint inhibitor is an inhibitor of the adenosine signaling pathway. Therefore, one embodiment provides a subject to administer a checkpoint inhibitor of the adenosine signaling pathway.
  • the checkpoint inhibitor of the adenosine signaling pathway is a CD39 inhibitor.
  • the checkpoint inhibitor of the adenosine signaling pathway is a CD73 inhibitor.
  • the checkpoint inhibitor of the adenosine signaling pathway is an A2AR inhibitor.
  • the checkpoint inhibitor of the adenosine signaling pathway is an A2BR inhibitor.
  • the immune checkpoint inhibitor is an inhibitor of the GARP signaling pathway. Therefore, one embodiment provides a subject to administer a checkpoint inhibitor of the GARP signaling pathway.
  • the checkpoint inhibitor of the GARP signaling pathway is a GARP inhibitor.
  • the checkpoint inhibitor of the GARP signaling pathway is an antibody or antigen-binding fragment thereof that disrupts the interaction between GARP and its ligand.
  • the immune checkpoint inhibitor is an inhibitor of the NOX signaling pathway. Therefore, one embodiment provides a subject to administer a checkpoint inhibitor of the NOX signaling pathway. In one embodiment, the checkpoint inhibitor of the NOX signaling pathway is a NOX inhibitor.
  • the immune checkpoint inhibitor is an inhibitor of the TDO signaling pathway. Therefore, one embodiment provides a subject to administer a checkpoint inhibitor of the TDO signaling pathway. In one embodiment, the checkpoint inhibitor of the TDO signaling pathway is a TDO inhibitor.
  • Known inhibitors of immune checkpoint proteins can be used as is, or analogs thereof can be used, and in some cases, antibodies that cross-competition with any of the antibodies described herein, chimeric antibodies.
  • Checkpoint inhibitors can also be administered via an oncolytic virus that contains an expression cassette that encodes a checkpoint inhibitor.
  • Checkpoint inhibitors can also be administered by administration of endogenous or allogeneic cells capable of expressing the checkpoint inhibitor (eg, in the form of cell-based therapy).
  • adenoviruses eg, Delta-24, Delta-24-RGD, ICOVIR-5, ICOVIR-7, ICOVIR-7, Anyx-015, ColorAd1, H101, AD5 / 3-D24).
  • -GMCSF adenoviruses
  • the production of recombinant oncolytic viruses, including soluble forms of immune checkpoint inhibitors, and methods of their use are disclosed in WO 2018/022831.
  • an attenuated virus can be used as the oncolytic virus.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutical composition containing the anti-human Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof used in the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by a commonly used method using excipients usually used in the art, that is, pharmaceutical excipients, pharmaceutical carriers and the like. Examples of dosage forms of these pharmaceutical compositions include parenteral preparations such as injections and infusions, which can be administered by intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, or the like. In the formulation, excipients, carriers, additives and the like corresponding to these dosage forms can be used within a pharmaceutically acceptable range.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a plurality of anti-human Fn14 antibodies or antigen-binding fragments thereof used in the present invention.
  • a pharmaceutical composition containing an antibody or an antigen-binding fragment thereof which has not undergone post-translational modification, and an antibody or an antigen-binding fragment thereof produced by post-translational modification of the antibody or its antigen-binding fragment is also included in the present invention. ..
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing an anti-human Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof also includes the pharmaceutical compositions described below.
  • An anti-human Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 125 of SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 114 of SEQ ID NO: 4.
  • an anti-human Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof which is an antibody or an antigen-binding fragment thereof produced by post-translational modification of the antibody or its antigen-binding fragment.
  • the cancer prevented or treated by the present invention is a cancer that expresses Fn14. In one embodiment, the cancer prevented or treated by the present invention is a cancer that is sensitive to anti-Fn14 antibodies.
  • the present invention is a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, which comprises an anti-human Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof used in the present invention, and is used in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • the composition is provided.
  • the present invention provides a method for preventing or treating cancer, comprising the step of administering a therapeutically effective amount of an anti-human Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof and an immune checkpoint inhibitor used in the present invention.
  • the present invention provides an anti-human Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof used in the present invention, which is used in combination with an immune checkpoint inhibitor for use in the prevention or treatment of cancer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutical composition containing an immune checkpoint inhibitor used in the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by a commonly used method using excipients usually used in the art, that is, pharmaceutical excipients, pharmaceutical carriers and the like.
  • Examples of dosage forms of these pharmaceutical compositions include parenteral preparations such as injections and infusions, which can be administered by intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, or the like.
  • parenteral preparations such as injections and infusions, which can be administered by intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, or the like.
  • excipients, carriers, additives and the like corresponding to these dosage forms can be used within a pharmaceutically acceptable range.
  • the present invention is a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, which comprises an anti-Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof and an excipient selected from the following (1) and (2). It is a pharmaceutical composition used in combination with an anti-PD-1 antibody: (1) An anti-human Fn14 antibody or an anti-human Fn14 antibody containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 125 of SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 114 of SEQ ID NO: 4. The antigen-binding fragment; and (2) the antibody or antigen-binding fragment thereof produced by post-translational modification of the anti-human Fn14 antibody of (1) above or the antigen-binding fragment thereof.
  • the present invention is a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, comprising an anti-Fn14 antibody and an excipient selected from the following (3) and (4), wherein the anti-PD -1
  • Anti-human Fn14 antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; and (4) Post-translation modification of the antibody of (3) above.
  • Anti-human Fn14 antibody which is an antibody produced by.
  • the invention is a method of preventing or treating cancer that comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of the following anti-Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof and an anti-PD-1 antibody: It consists of CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 31 to 35 of SEQ ID NO: 2, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 50 to 65 of SEQ ID NO: 2, and the amino acid sequence of amino acid numbers 98 to 114 of SEQ ID NO: 2.
  • the heavy chain variable region containing CDR3, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 40 of SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 56 to 62 of SEQ ID NO: 4, and SEQ ID NO: 4 An anti-human Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof, which comprises a light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acids 95 to 103.
  • the heavy chain variable region containing CDR3, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 40 of SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 56 to 62 of SEQ ID NO: 4, and SEQ ID NO: 4 An anti-human Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof, which comprises a light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acids 95 to 103.
  • the present invention is an anti-Fn14 antibody selected from the following (1) and (2) for use in the prevention or treatment of cancer, which is used in combination with an anti-PD-1 antibody, or an anti-Fn14 antibody thereof.
  • Antigen binding fragment (1) An anti-human Fn14 antibody or an anti-human Fn14 antibody containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 125 of SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 114 of SEQ ID NO: 4.
  • the antigen-binding fragment and (2) the antibody or antigen-binding fragment thereof produced by post-translational modification of the anti-human Fn14 antibody of (1) above or the antigen-binding fragment thereof.
  • the present invention is the use of the following anti-Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof in the production of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, wherein the pharmaceutical composition is anti-PD-1.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, wherein the pharmaceutical composition is anti-PD-1.
  • the heavy chain variable region containing CDR3, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 40 of SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 56 to 62 of SEQ ID NO: 4, and SEQ ID NO: 4 An anti-human Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof, which comprises a light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acids 95 to 103.
  • the present invention is the use of an anti-Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof selected from the following (1) and (2) in the production of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer.
  • the pharmaceutical composition is to be used in combination with an anti-PD-1 antibody, use: (1) An anti-human Fn14 antibody or an anti-human Fn14 antibody containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 125 of SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 114 of SEQ ID NO: 4.
  • the antigen-binding fragment and (2) the antibody or antigen-binding fragment thereof produced by post-translational modification of the anti-human Fn14 antibody of (1) above or the antigen-binding fragment thereof.
  • the present invention is a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, which comprises the following anti-Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof and excipient, and is used in combination with the anti-PD-L1 antibody.
  • Pharmaceutical composition It consists of CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 31 to 35 of SEQ ID NO: 2, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 50 to 65 of SEQ ID NO: 2, and the amino acid sequence of amino acid numbers 98 to 114 of SEQ ID NO: 2.
  • the heavy chain variable region containing CDR3, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 40 of SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 56 to 62 of SEQ ID NO: 4, and SEQ ID NO: 4 An anti-human Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof, which comprises a light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acids 95 to 103.
  • the present invention is a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, which comprises an anti-Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof and an excipient selected from the following (1) and (2). It is a pharmaceutical composition used in combination with an anti-PD-L1 antibody: (1) An anti-human Fn14 antibody or an anti-human Fn14 antibody containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 125 of SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 114 of SEQ ID NO: 4. The antigen-binding fragment; and (2) the antibody or antigen-binding fragment thereof produced by post-translational modification of the anti-human Fn14 antibody of (1) above or the antigen-binding fragment thereof.
  • the heavy chain variable region containing CDR3, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 40 of SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 56 to 62 of SEQ ID NO: 4, and SEQ ID NO: 4 An anti-human Fn14 antibody or an antigen-binding fragment thereof, which comprises a light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acids 95 to 103.
  • the invention is the following anti-Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof for use in the prevention or treatment of cancer in combination with an anti-PD-L1 antibody: It consists of CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 31 to 35 of SEQ ID NO: 2, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 50 to 65 of SEQ ID NO: 2, and the amino acid sequence of amino acid numbers 98 to 114 of SEQ ID NO: 2.
  • the present invention is an anti-Fn14 antibody selected from the following (3) and (4) for use in the prevention or treatment of cancer, which is used in combination with an anti-PD-L1 antibody. : (3) Anti-human Fn14 antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; and (4) Post-translation modification of the antibody of (3) above.
  • Anti-human Fn14 antibody which is an antibody produced by.
  • the present invention is the use of the following anti-Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof in the production of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, wherein the pharmaceutical composition is anti-PD-L1.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, wherein the pharmaceutical composition is anti-PD-L1.
  • the present invention is the use of an anti-Fn14 antibody or antigen-binding fragment thereof selected from the following (1) and (2) in the production of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer.
  • the pharmaceutical composition is to be used in combination with an anti-PD-L1 antibody, use: (1) An anti-human Fn14 antibody or an anti-human Fn14 antibody containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 125 of SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 114 of SEQ ID NO: 4.
  • the antigen-binding fragment and (2) the antibody or antigen-binding fragment thereof produced by post-translational modification of the anti-human Fn14 antibody of (1) above or the antigen-binding fragment thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for steroid myopathy or steroid-induced myopathy.
  • the steroid myopathy that is the subject of the present invention is steroid myopathy caused by glucocorticoids.
  • the subject steroid myopathy of the invention is cortisol (including hydrocortisone and hydrocortisone succinate), prednisolone (including methylprednisolone and methylprednisolone succinate), triamcinolone (including triamcinolone acetonide), Steroid myopathy caused by dexamethasone or betametasone.
  • the fusion protein specifically, the gene encoding the extracellular partial sequence of the mouse Fn14 sequence, is located between the hEF1-HTLV promoter region and the mIgG2B-Fc region of pFUSE-mIgG2B-Fc1 (InvivoGen, pfuse-mg2bfc1). It is a fusion protein that has been incorporated and expressed at a multicloning site using the restriction enzymes EcoRI and EcoRV. Expression vectors in which the gene encoding the above-mentioned fusion protein was incorporated into the GS vector pEE12.4 (Lonza) were prepared and introduced into CHO-K1SV cells (Lonza). From the culture supernatant of the CHO-K1SV cells, a human Fn14-human Fc fusion protein and a mouse Fn14-mouse Fc fusion protein were purified according to a conventional method.
  • lymphocytes collected from the lymph nodes of immunized mice were fused with mouse-derived myeloma cells SP2 / 0-Ag14 (ATCC: CRL-1581) to prepare hybridomas and monocloned.
  • Hybridomas that bind to human Fn14 and produce an antibody that suppresses NFkB activation by Twake stimulation (hereinafter referred to as "Twake-induced NFkB activation" in the examples below) are selected, and the antibody is selected from the culture supernatant.
  • Twake-induced NFkB activation Twake-induced NFkB activation
  • Example 3 NFkB activation assay
  • NFkB / HEK293 cells HEK293 cells
  • NFkB / HEK293 cells HEK293 cells
  • pGL4.32 Promega, E8941
  • anti-human Fn14 antibodies that did not induce NFkB activation, that is, did not show agonist activity, were selected and named 4-1.
  • a gene encoding a signal sequence (Wittle Net al., Protein Engineering. 1987, Vol. 1 No. 6, p. 499-505) is placed on the 5'side of the light chain variable region gene, and a gene encoding the signal sequence (P. 499-505) is placed on the 3'side.
  • the constant region gene of the human kappa chain (consisting of the nucleotide sequences 343 to 660 of SEQ ID NO: 3) was linked, and this light chain gene was inserted into the GS vector pEE12.4.
  • GS vectors were digested with NotI-HF and PvuI-HF, ligated using DNA Ligation Kit ⁇ Mighty Mix> (TaKaRa, 6023), and both heavy and light chain genes were inserted.
  • a GS vector was constructed. From the culture supernatant of CHO-K1SV cells transfected with this vector, the antibody was purified according to a conventional method to obtain a fully human antibody of 4-1 and named 4-1h.
  • CDR1, CDR2, and CDR3 of the heavy chain variable region of 4-1h consist of the amino acid sequences of positions 31 to 35, 50 to 65, and 98 to 114 of SEQ ID NO: 2, respectively.
  • CDR1, CDR2, and CDR3 of the light chain variable region of 4-1h consist of the amino acid sequences of positions 24 to 40, 56 to 62, and 95 to 103 of SEQ ID NO: 4, respectively.
  • 4-1m was obtained using the same method as the above-mentioned vector construction of 4-1h, expression and purification of antibody.
  • a gene encoding a mouse Ig ⁇ 2a constant region gene having a D265A amino acid mutation (consisting of the base sequences 376 to 1365 of SEQ ID NO: 5) is placed in the constant region of the light chain.
  • Used the constant region gene of the mouse kappa chain (consisting of the nucleotide sequences from the 343rd to 660th nucleotide sequences of SEQ ID NO: 7).
  • the nucleotide sequence of the prepared 4-1 m heavy chain is sequenced in SEQ ID NO: 5, the amino acid sequence encoded by the sequence is sequenced in SEQ ID NO: 6, the nucleotide sequence of the light chain is sequenced in SEQ ID NO: 7, and the amino acid sequence encoded by the sequence is sequenced. Each is shown in number 8.
  • the variable region of the heavy chain shown in SEQ ID NO: 6 consists of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 125 of SEQ ID NO: 6, and the variable region of the light chain shown in SEQ ID NO: 8 is the amino acid number of SEQ ID NO: 8. It consists of the amino acid sequences from the 1st to the 114th.
  • Example 5 Amino acid modification analysis of fully human antibody
  • Example 6 Human and mouse Fn14 binding ELISA of fully human antibody and mouse antibody
  • the binding activity of 4-1h and 4-1m obtained in Example 4 to the Fn14 protein was evaluated.
  • the human Fn14-human Fc fusion protein and the mouse Fn14-mouse Fc fusion protein obtained in Example 1 were prepared in 1 ⁇ g / mL with phosphate buffer saline (PBS) and maxi-soap 384-well transparent plate (Nunc, Inc., Inc.). 464718) was added with 15 ⁇ L per well and incubated overnight at 4 ° C. to solidify.
  • PBS phosphate buffer saline
  • Mini-soap 384-well transparent plate Naunc, Inc., Inc.
  • Example 7 Tweak-induced NFkB activation inhibition assay for fully human antibody
  • Twake (Peprotech, 310-06) was added to a final concentration of 100 ng / mL.
  • NFkB activation was quantified according to the method of Example 3.
  • the group to which only the medium containing no antibody was added was set as the control group, the group to which Tweak was added was 0% inhibitory, the group to which Tweak was not added was 100% inhibitory, and the concentration of antibody which was 50% inhibited by 4-parameter logistic curve fitting ( IC 50 value) was calculated.
  • IC 50 value concentration of antibody which was 50% inhibited by 4-parameter logistic curve fitting
  • the inhibition rate was calculated by setting the group to which only the medium containing no antibody was added as the control group, and assuming that the Twake-added group was 0% inhibitory and the Tweak-free group was 100% inhibitory.
  • Table 3 shows the arithmetic mean ⁇ standard error of the maximum inhibition rate in each of the four experiments (Table 3). A graph of antagonist activity is shown in FIG. 1 and a graph of agonist activity is shown in FIG.
  • CRCBT-06-002 is a partial antagonist antibody having an agonistic action
  • 4-1h is a complete antagonist antibody having an extremely weak agonistic action on human Fn14.
  • Table 3 Inhibitory activity of 4-1h and CRCBT-06-002 against IL-8 production by Tweak stimulation
  • Example 9 Combined effect of 4-1h surrogate antibody and anti-PD-1 antibody in mouse cancer-bearing model
  • the functional activity of the 4-1h surrogate antibody (4-1h surrogate) obtained in Example 4 was evaluated using a B16F10 mouse cancer-bearing model.
  • Anti-PD-1 antibodies have been used clinically as a breakthrough treatment for advanced cancers that are refractory to conventional treatments. However, most cancer patients are refractory to this treatment.
  • B16F10 cancer-bearing mice which are mouse malignant melanoma cells, are partially effective against anti-PD-1 antibody, but most of them are refractory or have a limited effect, and drug responsiveness similar to clinical one can be obtained.
  • Known as a model (British Journal of Cancer, 2019, 120, 346-355).
  • the 4-1h surrogate group and the combination group significantly suppressed the tumor volume as compared with the anti-PD-1 antibody administration group.
  • the combination group significantly suppressed the tumor volume as compared with the 4-1h surrogate group.
  • the anti-PD-1 antibody-administered group showed a tendency to suppress as compared with the control group (Fig. 3).
  • the changes in mRNA expression of each group of mouse TOX (TOX) in the tumor were comparatively evaluated (with the mRNA expression level of each molecule in the control group as 1) by quantitative PCR (qPCR) using the prepared cDNA (Fig. 4). 18S rRNA was used as the endogenous control gene.
  • Example 10 Effect of 4-1h surrogate on mouse steroid-induced muscular atrophy model
  • the group composition is as follows.
  • the SIM control group had a significant decrease in muscle mass as compared with the Sham group (p ⁇ 0.01).
  • the muscle mass of the 4-1h surrogate 0.03 mg / kg and 0.3 mg / kg groups and the 3 mg / kg group was significantly improved as compared with the SIM control group (p ⁇ 0.05 and p). ⁇ 0.01) (Fig. 6).
  • the pharmaceutical composition of the present invention is expected to be useful for the prevention or treatment of cancer or steroid myopathy.
  • the prophylactic or therapeutic method of the present invention is expected to be useful for the prevention or treatment of cancer or steroid myopathy.
  • the anti-human Fn14 antibody of the present invention is expected to be useful as an anti-human Fn14 antibody for use in the prevention or treatment of cancer or steroid myopathy.
  • the anti-Fn14 antibody of the present invention is expected to be useful for use in the production of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer or steroid myopathy.
  • nucleotide sequences represented by SEQ ID NOs: 1, 5 and 3, 7 in the sequence listing are the nucleotide sequences of the heavy chain and light chain of the anti-human Fn14 antibody, respectively, and SEQ ID NOs: 2, 4, 6 and
  • amino acid sequence represented by 8 is the amino acid sequence of the heavy chain and the light chain encoded by SEQ ID NOs: 1, 3, 5 and 7, respectively.
  • amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 9 is a peptide linker sequence linking a human Fn14 protein and a human Fc region protein.

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Abstract

本発明の課題は、がんの予防若しくは治療用の医薬組成物、及び、ステロイドミオパチーの予防若しくは治療用の医薬組成物を提供することにある。すなわち、本発明は、抗Ｆｎ１４抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び賦形剤を含む、がんの予防若しくは治療用の医薬組成物であって、免疫チェックポイント阻害剤と併用される医薬組成物、及び、抗Ｆｎ１４抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び賦形剤を含む、ステロイドミオパチーの予防若しくは治療用の医薬組成物を提供する。

Description

抗ヒトＦｎ１４抗体と免疫チェックポイント阻害剤を併用することにより、がんを予防又は治療する医薬組成物及び方法
　本発明は、がんの予防又は治療のための抗ヒトＦｎ１４抗体と免疫チェックポイント阻害剤の併用、及び、ステロイド筋症の予防又は治療のための抗ヒトＦｎ１４抗体に関する。
　線維芽細胞増殖因子誘導性１４（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　１４；Ｆｎ１４）（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａとも称する）は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーの一員である。また、Ｆｎ１４は、ＴＮＦ様アポトーシス弱誘導因子（ＴＮＦ－ｌｉｋｅ　ｗｅａｋ　ｉｎｄｕｃｅｒ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ；Ｔｗｅａｋ）と結合し、Ｔｗｅａｋ受容体としても知られている。Ｔｗｅａｋ依存的又は非依存的なＦｎ１４の活性化は、ＮＦｋＢシグナル伝達経路を活性化し、細胞の増殖、移動、分化、及び、アポトーシス、並びに血管新生、組織損傷、再生に関与する炎症を制御することが知られている（非特許文献１）。
　がんとの関連としては、種々の固形がんにおいてＦｎ１４が過剰発現していること（非特許文献２）、及びＦｎ１４が腫瘍の進行や転移に関与していることが報告されている（非特許文献３）。
　一方で、Ｆｎ１４の活性化は炎症性サイトカインの産生を惹起し、炎症状態を悪化させる可能性がある。ヒトＦｎ１４に対するアゴニスト抗体として、臨床開発が進められているＥｎａｖａｔｕｚｕｍａｂ（特許文献１）が報告されているが、Ｅｎａｖａｔｕｚｕｍａｂは第Ｉ相臨床試験において肝毒性が報告されており（非特許文献４）、Ｅｎａｖａｔｕｚｕｍａｂ処置により惹起された炎症による可能性が示唆されている（非特許文献５）。
　ヒトＦｎ１４に結合してアンタゴニスト活性を有し、かつ、特定の条件下においてアゴニスト活性を有さない抗体としては、マウスモノクローナル抗体ＣＲＣＢＴ－０６－００２が報告されている（特許文献２）。ＣＲＣＢＴ－０６－００２は、ヒト悪性黒色腫由来細胞株Ａ３７５細胞でのＴｗｅａｋ刺激によるＩＬ－８産生を阻害するアンタゴニスト活性、及び、マウスがん悪液質モデルにおける有効性が報告されている。しかし、Ｔｗｅａｋ非存在下でＡ３７５細胞からのＩＬ－８産生を誘導するアゴニスト活性は残存している（特許文献２）。アゴニスト活性を有さず、望ましくない副作用を回避することができる、抗Ｆｎ１４アンタゴニスト抗体は知られていない。
　癌免疫療法は従来の治療に抵抗性である進行癌に対する画期的な治療法として研究・開発が進められている。しかし大部分の癌患者はこの治療法に不応性であり、単剤もしくは併用療法でさらに強力で新機軸の免疫療法が待望されている。Ｆｎ１４は固形癌に加え、抗原刺激時に樹状細胞やマクロファージを始めとする免疫細胞で発現上昇し、さらにＴｗｅａｋノックアウトマウスの解析によりＴｗｅａｋ－Ｆｎ１４シグナル阻害は癌免疫療法において有用な働きをする事が示唆されている（非特許文献６）が、抗Ｆｎ１４アンタゴニスト抗体の抗腫瘍効果及び既存の癌免疫療法への併用効果は不明である。
　免疫チェックポイント阻害剤を投与された患者に生じる有害事象として、過剰な免疫反応が知られている。このような有害事象に対処するため、ステロイド剤の投与が検討されている（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１９、Ｖｏｌ．２１６、ｐ．２７０１－２７１３）。
　ステロイドは副腎皮質で作られるホルモンのうち、糖質コルチコイド成分を合成した薬剤であり、抗炎症や抗アレルギー作用を介して膠原病(関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなど)、気管支喘息、肺炎、腎臓病、皮膚病、アレルギー疾患など、さまざまな病態において標準療法の１つとして用いられている。一方、ステロイドは服用に伴い筋萎縮及び筋力低下が合併する副作用（ステロイド筋症（ｓｔｅｒｏｉｄ　ｍｙｏｐａｔｈｙ又はｓｔｅｒｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｍｙｏｐａｔｈｙ））が知られているが、ステロイドの中止や減量以外に効果的な処置が存在していない。
国際公開第２００９／０２０９３３号 国際公開第２０１３／０２６０９９号
Ｗｉｎｋｌｅｓ　ＪＡ、Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ．、２００８、Ｖｏｌ．７、ｐ．４１１－４２５ Ｃｕｌｐ　ＰＡ　ｅｔ　ａｌ．、Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．、２０１０、Ｖｏｌ．１６、ｐ．４９７－５０８ Ｈｕ　Ｇ　ｅｔ　ａｌ．、Ｔｕｍｏｒ　Ｂｉｏｌ．、２０１７、Ｖｏｌ．３９　Ｊｕｎｅ、ｐ．１－９ Ｌａｍ　ＥＴ　ｅｔ　ａｌ．、Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ.、２０１８、Ｖｏｌ．１７、ｐ．２１５－２２１ Ｃｈｏｉ　Ｄ　ｅｔ　ａｌ．、Ａｍ　J　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２０１７、Ｖｏｌ．１２、ｐ．１８－３８ Ｍａｅｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ．、Ｃｅｌｌ、２００５、Ｖｏｌ．１２３、ｐ．９３１－９４４
　本発明の課題は、抗ヒトＦｎ１４抗体と免疫チェックポイント阻害剤を併用することにより、がんを予防又は治療する方法を提供すること、又は、抗ヒトＦｎ１４抗体により、ステロイド筋症を予防又は治療する方法を提供することにある。
　本発明を完成させるにあたり、配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体が作製された（実施例２～４）。この抗体は、ヒトＦｎ１４に結合し（実施例６）、Ｔｗｅａｋ刺激によるＮＦｋＢの活性化及びＩＬ－８の産生を阻害すること（実施例７及び８）、並びにＴｗｅａｋ非存在下においてＩＬ－８産生を誘導しないこと（実施例８）が見いだされた。これらの結果、アンタゴニスト活性を有しつつ、アゴニスト活性を有さない抗ヒトＦｎ１４抗体が提供された。そして、本発明者らがさらに相当の創意検討を重ねた結果、上記抗体をマウス化した（実施例４）抗体と抗ＰＤ－１抗体の併用が、マウスがんモデルにおいて腫瘍の増殖を抑制することを見出し（実施例９）、抗ヒトＦｎ１４抗体と免疫チェックポイント阻害剤の併用にかかる本発明を完成させた。また、上記抗ヒトＦｎ１４抗体は、マウスステロイド筋症モデルにおいて、筋力及び筋量の減少を抑制することを見出し（実施例１０）、抗Ｆｎ１４抗体のステロイド筋症への適用にかかる本発明を完成させた。
　本発明によれば、例えば、以下の［１］から［１３］の発明が提供される。
［１］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント及び賦形剤を含む、がんの予防又は治療用の医薬組成物であって、免疫チェックポイント阻害剤と併用される医薬組成物。
［２］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、ヒトＦｎ１４に対するアゴニスト活性を示さずに、Ｔｗｅａｋ刺激によるヒトＦｎ１４の活性化を阻害する抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［１］に記載の医薬組成物。
［３］
　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］
　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、［１］から［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］
　抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、セミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、スパルタリズマブ（ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤＩ０６８０、ドスタルリマブ（ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ）、セトレリマブ（ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、ＡＭＰ－２２４、ＰＦ－０６８０１５９１、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、ＡＢＢＶ－１８１、ＢＩ　７５４０９１、又は、ＳＨＲ－１２１０である、［３］又は［４］に記載の医薬組成物。
［６］
　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［１］から［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］
　抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ロダポリマブ（ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ）、ＣＸ－０７２、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、又は、ＭＤＸ－１１０５である、［３］又は［６］に記載の医薬組成物。
［８］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［１］から［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（１）及び（２）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［１］から［８］のいずれかに記載の医薬組成物：
（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
［１０］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［１］から［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（３）及び（４）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体である、［１］から［９］のいずれかに記載の医薬組成物：
（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
［１２］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトＦｎ１４抗体である、［１］から［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３］
　翻訳後修飾が、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端のリジン欠失である、［９］又は［１１］に記載の医薬組成物。
　また、本発明によれば、例えば、以下の［１４］から［２１］の発明が提供される。
［１４］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント及び賦形剤を含む、ステロイド筋症の予防又は治療用の医薬組成物。
［１５］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、ヒトＦｎ１４に対するアゴニスト活性を示さずに、Ｔｗｅａｋ刺激によるヒトＦｎ１４の活性化を阻害する抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［１４］又は［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（１）及び（２）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［１４］から［１６］のいずれかに記載の医薬組成物：
（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
［１８］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［１４］から［１７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１９］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（３）及び（４）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体である、［１４］から［１７］のいずれかに記載の医薬組成物：
（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
［２０］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトＦｎ１４抗体である、［１４］から［１９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２１］
　翻訳後修飾が、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端のリジン欠失である、［１７］又は［１９］に記載の医薬組成物。
　また、本発明によれば、例えば、以下の［２２］から［３４］の発明が提供される。
［２２］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントと免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量を患者に投与する工程を包含する、がんの予防又は治療方法。
［２３］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、ヒトＦｎ１４に対するアゴニスト活性を示さずに、Ｔｗｅａｋ刺激によるヒトＦｎ１４の活性化を阻害する抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［２２］に記載の方法。
［２４］
　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［２２］又は［２３］に記載の方法。
［２５］
　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、［２２］から［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］
　抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、セミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、スパルタリズマブ（ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤＩ０６８０、ドスタルリマブ（ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ）、セトレリマブ（ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、ＡＭＰ－２２４、ＰＦ－０６８０１５９１、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、ＡＢＢＶ－１８１、ＢＩ　７５４０９１、又は、ＳＨＲ－１２１０である、［２４］又は［２５］に記載の方法。
［２７］
　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［２２］から［２４］のいずれかに記載の方法。
［２８］
　抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ロダポリマブ（ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ）、ＣＸ－０７２、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、又は、ＭＤＸ－１１０５である、［２４］又は［２７］に記載の方法。
［２９］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［２２］から［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（１）及び（２）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［２２］から［２９］のいずれかに記載の方法：
（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３１］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［２２］から［３０］のいずれかに記載の方法。
［３２］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（３）及び（４）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体である、［２２］から［３０］のいずれかに記載の方法：
（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
［３３］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトＦｎ１４抗体である、［２２］から［３２］のいずれか１項に記載の方法。
［３４］
　翻訳後修飾が、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端のリジン欠失である、［３０］又は［３２］に記載の方法。
　また、本発明によれば、例えば、以下の［３５］～［４２］の発明が提供される。
［３５］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの治療有効量を患者に投与する工程を包含する、ステロイド筋症の予防又は治療方法。
［３６］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、ヒトＦｎ１４に対するアゴニスト活性を示さずに、Ｔｗｅａｋ刺激によるヒトＦｎ１４の活性化を阻害する抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［３５］に記載の方法。
［３７］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［３５］又は［３６］に記載の方法。
［３８］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（１）及び（２）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［３５］から［３７］のいずれかに記載の方法：
（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３９］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［３５］から［３８］のいずれかに記載の方法。
［４０］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（３）及び（４）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体である、［３５］から［３８］のいずれかに記載の方法：
（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
［４１］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトＦｎ１４抗体である、［３５］から［４０］のいずれかに記載の方法。
［４２］
　翻訳後修飾が、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端のリジン欠失である、［３８］又は［４０］に記載の方法。
　また、本発明によれば、例えば、以下の［４３］～［５５］の発明が提供される。
［４３］
　免疫チェックポイント阻害剤と併用される、がんの予防又は治療に使用するための抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４４］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、ヒトＦｎ１４に対するアゴニスト活性を示さずに、Ｔｗｅａｋ刺激によるヒトＦｎ１４の活性化を阻害する抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［４３］に記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４５］
　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［４３］又は［４４］に記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４６］
　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、［４３］から［４５］のいずれかに記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４７］
　抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、セミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、スパルタリズマブ（ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤＩ０６８０、ドスタルリマブ（ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ）、セトレリマブ（ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、ＡＭＰ－２２４、ＰＦ－０６８０１５９１、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、ＡＢＢＶ－１８１、ＢＩ　７５４０９１、又は、ＳＨＲ－１２１０である、［４５］又は［４６］に記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４８］
　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［４３］から［４５］のいずれかに記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４９］
　抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ロダポリマブ（ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ）、ＣＸ－０７２、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、又は、ＭＤＸ－１１０５である、［４５］又は［４８］に記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５０］
　配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［４３］から［４９］のいずれかに記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５１］
　以下の（１）及び（２）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［４３］から［５０］のいずれかに記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント：
（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５２］
　配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［４３］から［５１］のいずれかに記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５３］
　以下の（３）及び（４）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体である、［４３］から［５１］のいずれかに記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント：
（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
［５４］
　配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトＦｎ１４抗体である、［４３］から［５３］のいずれか１項に記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５５］
　翻訳後修飾が、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端のリジン欠失である、［５１］又は［５３］に記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
　また、本発明によれば、例えば、以下の［５６］～［６３］の発明が提供される。
［５６］
　ステロイド筋症の予防又は治療に使用するための抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５７］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、ヒトＦｎ１４に対するアゴニスト活性を示さずに、Ｔｗｅａｋ刺激によるヒトＦｎ１４の活性化を阻害する抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［５６］に記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５８］
　配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［５６］又は［５７］のいずれかに記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５９］
　以下の（１）及び（２）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［５６］から［５８］のいずれかに記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント：
（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６０］
　配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［５６］から［５９］のいずれかに記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６１］
　以下の（３）及び（４）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体である、［５６］から［５９］のいずれかに記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント：
（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
［６２］
　配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトＦｎ１４抗体である、［５６］から［６１］のいずれかに記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
［６３］
　翻訳後修飾が、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端のリジン欠失である、［５９］又は［６１］に記載の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
　また、本発明によれば、例えば、以下の［６４］～［７６］の発明が提供される。
［６４］
　がんの予防又は治療用医薬組成物の製造における、抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの使用であって、該医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、使用。
［６５］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、ヒトＦｎ１４に対するアゴニスト活性を示さずに、Ｔｗｅａｋ刺激によるヒトＦｎ１４の活性化を阻害する抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［６４］に記載の使用。
［６６］
　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［６４］又は［６５］に記載の使用。
［６７］
　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、［６４］から［６６］のいずれかに記載の使用。
［６８］
　抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、セミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、スパルタリズマブ（ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤＩ０６８０、ドスタルリマブ（ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ）、セトレリマブ（ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、ＡＭＰ－２２４、ＰＦ－０６８０１５９１、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、ＡＢＢＶ－１８１、ＢＩ　７５４０９１、又は、ＳＨＲ－１２１０である、［６６］又は［６７］に記載の使用。
［６９］
　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［６４］から［６６］のいずれかに記載の使用。
［７０］
　抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ロダポリマブ（ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ）、ＣＸ－０７２、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、又は、ＭＤＸ－１１０５である、［６６］又は［６９］に記載の使用。
［７１］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［６４］から［７０］のいずれかに記載の使用。
［７２］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（１）及び（２）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［６４］から［７１］のいずれかに記載の使用：
（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
［７３］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［６４］から［７２］のいずれかに記載の使用。
［７４］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（３）及び（４）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体である、［６４］から［７２］のいずれかに記載の使用：
（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
［７５］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトＦｎ１４抗体である、［６４］から［７４］のいずれか１項に記載の使用。
［７６］
　翻訳後修飾が、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端のリジン欠失である、［７２］又は［７４］に記載の使用。
　また、本発明によれば、例えば、以下の［７７］～［８４］の発明が提供される。
［７７］
　ステロイド筋症の予防又は治療用医薬組成物の製造における、抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの使用。
［７８］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、ヒトＦｎ１４に対するアゴニスト活性を示さずに、Ｔｗｅａｋ刺激によるヒトＦｎ１４の活性化を阻害する抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［７７］に記載の使用。
［７９］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［７７］又は［７８］に記載の使用。
［８０］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（１）及び（２）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［７７］から［７９］のいずれかに記載の使用：
（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
［８１］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、［７７］から［８０］のいずれかに記載の使用。
［８２］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（３）及び（４）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体である、［７７］から［８０］のいずれかに記載の使用：
（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
［８３］
　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトＦｎ１４抗体である、［７７］から［８２］のいずれかに記載の使用。
［８４］
　翻訳後修飾が、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端のリジン欠失である、［８０］又は［８２］に記載の使用。
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体は、ヒトＦｎ１４に対するアゴニスト活性を示さずに、Ｔｗｅａｋ刺激によるヒトＦｎ１４の活性化を阻害することによって、炎症抑制作用を有するものである。本発明の医薬組成物は、がん又はステロイド筋症の予防又は治療剤として使用できる可能性がある。本発明の予防又は治療方法は、がん又はステロイド筋症を予防又は治療できる可能性がある。本発明の抗ヒトＦｎ１４抗体は、がん又はステロイド筋症の予防又は治療のために使用できる可能性がある。また、本発明の抗Ｆｎ１４抗体は、がん又はステロイド筋症の予防又は治療用医薬組成物の製造における使用ができる可能性がある。
Ａ３７５細胞におけるＴｗｅａｋ刺激による炎症性サイトカインＩＬ－８産生に対する抗ヒトＦｎ１４抗体の阻害効果を示す。縦軸は阻害率（％）、横軸は抗体濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。 Ａ３７５細胞における抗ヒトＦｎ１４抗体刺激誘導によるＩＬ－８の分泌作用を示す。縦軸はＩＬ－８濃度（ｐｇ／ｍＬ）、横軸は抗体濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。 Ｂ１６Ｆ１０マウス担癌モデルにおける４－１ｈサロゲート及び抗ＰＤ－１抗体併用における効果。縦軸は腫瘍体積（ｍｍ３）、横軸は担癌後の日数（ｄａｙ）を示す。 Ｂ１６Ｆ１０マウス担癌モデルにおける４－１ｈサロゲート及び抗ＰＤ－１抗体併用における、腫瘍中ＴＯＸのｍＲＮＡ発現変化を示す。縦軸はＣｏｎｔｒｏｌ群を１とした時の各群のｍＲＮＡ発現量を示す。 ４－１ｈサロゲートのステロイド筋症モデルにおける効果（Ｇｒｉｐ　ｓｔｒｅｎｇｔｈ）を示す。 ４－１ｈサロゲートのステロイド筋症モデルにおける効果（Ｑｕａｄｒｉｃｅｐｓ　ｍｕｓｃｌｅ　ｗｅｉｇｈｔ）を示す。
　以下に、本発明について詳述する。
　抗体にはＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥの５つのクラスが存在する。抗体分子の基本構造は、各クラス共通で、分子量５万～７万の重鎖と２万～３万の軽鎖から構成される。重鎖は、通常約４４０個のアミノ酸を含むポリペプチド鎖からなり、クラスごとに特徴的な構造をもち、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥに対応してＩｇγ、Ｉｇμ、Ｉｇα、Ｉｇδ、Ｉｇεとよばれる。さらにＩｇＧには、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４のサブクラスが存在し、それぞれに対応する重鎖はＩｇγ１、Ｉｇγ２、Ｉｇγ３、Ｉｇγ４とよばれている。軽鎖は、通常約２２０個のアミノ酸を含むポリペプチド鎖からなり、Ｌ型とＫ型の２種が知られており、それぞれＩｇλ、Ｉｇκとよばれる。抗体分子の基本構造のペプチド構成は、それぞれ相同な２本の重鎖及び２本の軽鎖が、ジスルフィド結合（Ｓ－Ｓ結合）及び非共有結合によって結合され、分子量１５万～１９万である。２種の軽鎖は、どの重鎖とも対をなすことができる。個々の抗体分子は、常に同一の軽鎖２本と同一の重鎖２本からできている。
　鎖内Ｓ－Ｓ結合は、重鎖に四つ（Ｉｇμ、Ｉｇεには五つ）、軽鎖には二つあって、アミノ酸１００～１１０残基ごとに一つのループを成し、この立体構造は各ループ間で類似していて、構造単位又はドメインとよばれる。重鎖、軽鎖ともにＮ末端に位置するドメインは、同種動物の同一クラス（サブクラス）からの標品であっても、そのアミノ酸配列が一定せず、可変領域とよばれており、各ドメインは、それぞれ、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）とよばれている。可変領域よりＣ末端側のアミノ酸配列は、各クラス又はサブクラスごとにほぼ一定で定常領域とよばれている（各ドメインは、それぞれ、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３又はＣＬと表される）。
　抗体の抗原結合部位はＶＨ及びＶＬによって構成され、結合の特異性はこの部位のアミノ酸配列によっている。一方、補体や各種Ｆｃ受容体発現細胞との結合といった生物学的活性は各クラスＩｇの定常領域の構造の差を反映している。軽鎖と重鎖の可変領域の可変性は、どちらの鎖にも存在する３つの小さな超可変領域にほぼ限られることがわかっており、これらの領域を相補性決定領域（ＣＤＲ；それぞれＮ末端側からＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）とよばれている。可変領域の残りの部分はフレームワーク領域（ＦＲ）とよばれ、比較的一定である。
　抗体のＶＨ及びＶＬを含む各種抗原結合フラグメントも抗原結合活性を有し、このような代表的な抗原結合フラグメントとして、一本鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２が挙げられる。ｓｃＦｖは、リンカーで連結されたＶＨとＶＬから構成される、一価の抗体フラグメントであり、Ｆａｂは、軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１ドメインとヒンジ領域の一部とを含む重鎖フラグメントから構成される、一価の抗体フラグメントである。Ｆａｂ’は、軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１ドメインとヒンジ領域の一部とを含む重鎖フラグメントから構成される、一価の抗体フラグメントであり、このヒンジ領域の部分には重鎖間Ｓ－Ｓ結合を構成していたシステイン残基が含まれる。Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、２つのＦａｂ’フラグメントがヒンジ領域中の重鎖間Ｓ－Ｓ結合で結合した二価の抗体フラグメントである。
＜本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体＞
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトＦｎ１４に対するアゴニスト活性を示さずに、Ｔｗｅａｋ刺激によるヒトＦｎ１４の活性化を阻害する抗ヒトＦｎ１４抗体である。ある抗体が、ヒトＦｎ１４に対するアゴニスト活性を示さずにＴｗｅａｋ刺激によるヒトＦｎ１４の活性化を阻害するか否かは、例えば、実施例７及び８に記載の方法によって確認することができる。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下の特徴を有する抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである；
　配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
　1つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　1つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントは、上記の特徴を有し、重鎖定常領域及び軽鎖定常領域をさらに含む。定常領域としては、どのようなサブクラスの定常領域（例えば、重鎖としてＩｇγ１、Ｉｇγ２、Ｉｇγ３又はＩｇγ４、軽鎖としてＩｇλ又はＩｇκの定常領域）も選択可能であり得る。1つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントは、重鎖定常領域としてヒトＩｇγ１定常領域、軽鎖定常領域としてヒトＩｇκ定常領域を含む。
　本明細書中で使用される抗体の定常領域におけるアミノ酸変異導入に関する残基番号については、ＥＵインデックス（Ｋａｂａｔら，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ　Ｅｄ．，Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ）に従う。Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａとは、ヒトＩｇγ１定常領域におけるＫａｂａｔらのＥＵインデックスに従うアミノ酸２３４位及び２３５位のロイシンのアラニンでの置換である。Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａのアミノ酸変異を有するヒトＩｇγ１定常領域としては、例えば、配列番号２のアミノ酸番号１２６から４５５までのアミノ酸配列からなるヒトＩｇγ１定常領域が挙げられる。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体である。
　抗体を細胞で発現させる場合、抗体が翻訳後に修飾を受けることが知られている。翻訳後修飾の例としては、カルボキシペプチダーゼによる重鎖Ｃ末端のリジンの欠失、重鎖及び軽鎖Ｎ末端のグルタミン又はグルタミン酸のピログルタミル化によるピログルタミン酸への修飾、グリコシル化、酸化、脱アミド化、糖化等が挙げられ、種々の抗体において、このような翻訳後修飾が生じることが知られている（Ｌｉｕ　Ｈ　ｅｔ　ａｌ．、Ｊ　Ｐｈａｒ　Ｓｃｉ．２００８、Ｖｏｌ．９７　Ｎｏ．７、ｐ．２４２６－２４４７）。
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントには、翻訳後修飾を受けた抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントも含まれる。翻訳後修飾を受けた本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの例としては、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端のリジン欠失を受けた抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが挙げられる。このようなＮ末端のピログルタミル化又はＣ末端リジン欠失による翻訳後修飾が抗体の活性に影響を及ぼすものではないことは当該分野で知られている（Ｌｙｕｂａｒｓｋａｙａ　Ｙ　ｅｔ　ａｌ．、Ａｎａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ.２００６、Ｖｏｌ．３４８、ｐ．２４－３９）。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体は、配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメントである。また、１つの実施形態において当該翻訳後修飾は、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端のリジン欠失である。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域であって、配列番号２のアミノ酸番号１のグルタミンがピログルタミン酸に修飾された重鎖可変領域、及び、配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントある。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトＦｎ１４抗体の翻訳後修飾により生じた抗体であり、翻訳後修飾が、重鎖Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端のリジン欠失である、抗ヒトＦｎ１４抗体である。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体は、配列番号２のアミノ酸番号１から４５４までのアミノ酸配列からなる重鎖であって、配列番号２のアミノ酸番号１のグルタミンがピログルタミン酸に修飾された重鎖、及び、配列番号４のアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体である。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗原結合フラグメントは、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、又はＦ（ａｂ’）２である。
　当業者であれば、本発明に基づいて、抗体又はその抗原結合フラグメントと他のペプチドや蛋白質との融合体を作製することや、修飾剤を結合させた修飾体を作製することも可能であり、これらの形態の抗体又はその抗原結合フラグメントも本発明に使用され得る。融合に用いられる他のペプチドや蛋白質は、融合体がＦｎ１４に結合する限り特に限定されず、例えば、ヒト血清アルブミン、各種タグペプチド、人工ヘリックスモチーフペプチド、マルトース結合蛋白質、グルタチオンＳトランスフェラーゼ、各種毒素、その他多量体化を促進しうるペプチド又は蛋白質等が挙げられる。修飾に用いられる修飾剤は、修飾体がＦｎ１４に結合する限り特に限定されず、例えば、ポリエチレングリコール、糖鎖、リン脂質、リポソーム、低分子化合物等が挙げられる。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗体又はその抗原結合フラグメントの修飾に用いられる修飾剤はポリエチレングリコールである。
　本明細書における「抗ヒトＦｎ１４抗体」とは、ヒトＦｎ１４に結合する抗体を意味する。ヒトＦｎ１４に結合するか否かは、公知の結合活性測定方法を用いて確認することができる。結合活性を測定する方法としては、例えば、Ｅｎｚｙｍｅ－Ｌｉｎｋｅｄ　ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ　Ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）等の方法が挙げられる。ＥＬＩＳＡを用いる場合は、例えば、ヒトＦｎ１４蛋白質をＥＬＩＳＡプレートに固相化し、これに対して被験抗体を添加して反応させた後、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）等の酵素で標識した抗ＩｇＧ抗体等の二次抗体を反応させる。反応後、洗浄した後、その活性を検出する試薬（例えば、ＨＲＰ標識の場合、ＴＭＢ　Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ　Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、５０－７６－０３））等を用いた活性測定により、二次抗体の結合を同定することで、被験抗体がヒトＦｎ１４に結合するか否かを確認することができる。具体的な評価方法としては、後記実施例６に記載されるような方法を用いることができる。
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体には、ヒトＦｎ１４に結合する抗体であれば、ヒトＦｎ１４への結合に加え、他の動物由来のＦｎ１４（例えば、マウスＦｎ１４）にも結合する抗体も含まれる。
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントは、本明細書に開示される、本発明に使用される抗体の重鎖及び軽鎖の配列情報に基づいて、当該分野で公知の方法を使用して、当業者によって容易に作製され得る。本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントは、特に限定されるものではないが、例えば、後述の＜本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産する方法及び該方法により生産された抗ヒトＦｎ１４抗体＞に記載の方法に従い製造することができる。
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントは、必要によりさらに精製された後、定法に従って製剤化され、過剰な血管新生等の炎症性疾患、体重喪失、筋肉消耗、及び、悪液質等の消耗性疾患の予防又は治療に用いることができる。
＜本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するためのポリヌクレオチド＞
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するためのポリヌクレオチドには、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドが含まれる。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドは、配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドである。
　配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列に示される重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号１の塩基番号１から３７５までの塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドは、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドである。
　配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号１に示される塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドは、配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドである。
　配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号３の塩基番号１から３４２までの塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドは、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドである。
　配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号３に示される塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するためのポリヌクレオチドは、その塩基配列に基づき、当該分野で公知の方法を使用して、当業者によって容易に作製され得る。例えば、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するためのポリヌクレオチドは、当該分野で公知の遺伝子合成方法を利用して合成することが可能である。このような遺伝子合成方法としては、ＷＯ９０／０７８６１に記載の抗体遺伝子の合成方法等の当業者に公知の種々の方法が使用され得る。
＜本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための発現ベクター＞
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための発現ベクターには、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターが含まれる。
　1つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための発現ベクターとしては、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、又は本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドと該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとを含む発現ベクターが挙げられる。
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するためのポリヌクレオチドを発現させるために用いる発現ベクターとしては、真核細胞（例えば、動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母）及び／又は原核細胞（例えば、大腸菌）の各種の宿主細胞中で本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを発現し、これらによりコードされるポリペプチドを産生できるものである限り、特に制限されるものではない。このような発現ベクターとしては、例えば、プラスミドベクター、ウイルスベクター（例えば、アデノウイルス、レトロウイルス）等が挙げられ、例えば、ｐＥＥ６．４やｐＥＥ１２．４を使用することができる。また、ＡＧ－γ１やＡＧ－κ（例えば、ＷＯ９４／２０６３２を参照）等の予めヒトＩｇ定常領域遺伝子を有する発現ベクターに可変領域遺伝子断片を導入して抗体遺伝子を発現することもできる。
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための発現ベクターは、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するためのポリヌクレオチドに機能可能に連結されたプロモーターを含み得る。動物細胞で本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するためのポリヌクレオチドを発現させるためのプロモーターとしては、例えば、ＣＭＶ、ＲＳＶ、ＳＶ４０などのウイルス由来プロモーター、アクチンプロモーター、ＥＦ（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ）１αプロモーター、ヒートショックプロモーターなどが挙げられる。細菌（例えば、エシェリキア属菌）で発現させるためのプロモーターとしては、例えば、ｔｒｐプロモーター、ｌａｃプロモーター、λＰＬプロモーター、ｔａｃプロモーターなどが挙げられる。また、酵母で発現させるためのプロモーターとしては、例えば、ＧＡＬ１プロモーター、ＧＡＬ１０プロモーター、ＰＨ０５プロモーター、ＰＧＫプロモーター、ＧＡＰプロモーター、ＡＤＨプロモーターなどが挙げられる。
　宿主細胞として動物細胞、昆虫細胞、又は酵母を用いる場合、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための発現ベクターは、開始コドン及び終止コドンを含み得る。この場合、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための発現ベクターは、エンハンサー配列、本発明の抗体又はその重鎖可変領域若しくは軽鎖可変領域をコードする遺伝子の５’側及び３’側の非翻訳領域、分泌シグナル配列、スプライシング接合部、ポリアデニレーション部位、あるいは複製可能単位などを含んでいてもよい。宿主細胞として大腸菌を用いる場合、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための発現ベクターは、開始コドン、終止コドン、ターミネーター領域、及び複製可能単位を含み得る。この場合、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための発現ベクターは、目的に応じて通常用いられる選択マーカー（例えば、テトラサイクリン耐性遺伝子、アンピシリン耐性遺伝子、カナマイシン耐性遺伝子、ネオマイシン耐性遺伝子、ジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子）を含んでいてもよい。
＜本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための宿主細胞＞
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための宿主細胞としては、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、を含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞、並びに、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、で形質転換された宿主細胞が挙げられる。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための宿主細胞には、以下の（ａ）～（ｄ）からなる群より選択される、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための発現ベクターで形質転換された宿主細胞が含まれる。
（ａ）本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び、該抗体又はその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、を含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞； 
（ｂ）本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び、該抗体又はその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、で形質転換された宿主細胞；
（ｃ）本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞；並びに
（ｄ）本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための宿主細胞は、以下の（ｅ）～（ｈ）からなる群より選択される、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための発現ベクターで形質転換された宿主細胞が含まれる。
（ｅ）本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、を含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞； 
（ｆ）本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、で形質転換された宿主細胞；
（ｇ）本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞；並びに
（ｈ）本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
　形質転換する宿主細胞としては、使用する発現ベクターに適合し、該発現ベクターで形質転換されて、抗体を発現することができるものである限り、特に限定されるものではない。形質転換する宿主細胞としては、例えば、本発明の技術分野において通常使用される天然細胞又は人工的に樹立された細胞など種々の細胞（例えば、動物細胞（例えば、ＣＨＯ－Ｋ１ＳＶ細胞）、昆虫細胞（例えば、Ｓｆ９）、細菌（エシェリキア属菌など）、酵母（サッカロマイセス属、ピキア属など）など）が挙げられ、例えば、ＣＨＯ細胞（ＣＨＯ－Ｋ１ＳＶ細胞、ＣＨＯ－ＤＧ４４細胞等）、２９３細胞、ＮＳ０細胞等の培養細胞を使用することができる。
　宿主細胞を形質転換する方法は、特に限定されるものではないが、例えば、リン酸カルシウム法、エレクトロポレーション法等を用いることができる。
＜本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産する方法及び該方法により生産された抗ヒトＦｎ１４抗体＞
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを生産する方法には、以下の（Ａ）～（Ｃ）からなる群より選択される宿主細胞を培養し、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを発現させる工程を包含する、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを生産する方法が含まれる。
（Ａ）本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び、該抗体又はその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、を含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞； 
（Ｂ）本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び、該抗体又はその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、で形質転換された宿主細胞；並びに
（Ｃ）本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞、及び、該抗体又はその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
　１つの実施形態において、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産する方法には、以下の（Ｄ）～（Ｆ）からなる群より選択される宿主細胞を培養し、抗ヒトＦｎ１４抗体を発現させる工程を包含する、抗ヒトＦｎ１４抗体を生産する方法が含まれる。
（Ｄ）本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、を含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞； 
（Ｅ）本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、で形質転換された宿主細胞；並びに
（Ｆ）本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞、及び、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを生産する方法は、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための宿主細胞を培養し、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを発現させる工程を包含している限り、特に限定されるものではない。１つの実施形態において、該方法で使用される宿主細胞としては、前述の（Ｄ）及び（Ｆ）の宿主細胞が挙げられる。
　形質転換された宿主細胞の培養は公知の方法により行うことができる。培養条件、例えば、温度、培地のｐＨ、及び培養時間は、適宜選択される。宿主細胞が動物細胞の場合、培地としては、例えば、約５～２０％の胎児牛血清を含むＭＥＭ培地（Ｅａｇｌｅ　Ｈ、Ｓｃｉｅｎｃｅ.１９５９、Ｖｏｌ．１３０　Ｎｏ．３３７３、ｐ．４３２－４３７）、ＤＭＥＭ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ　Ｒ　ａｎｄ　Ｆｒｅｅｍａｎ　Ｇ、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ.１９５９、Ｖｏｌ．８、ｐ．３９６－３９７）、ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｍｏｏｒｅ　ＧＥ　ｅｔ　ａｌ．、Ｊ　Ａｍ　Ｍｅｄ　Ａｓｓｏｃ．１９６７、Ｖｏｌ．１９９、ｐ．５１９）、１９９培地（Ｍｏｒｇａｎ　ＪＦ　ｅｔ　ａｌ．、Ｐｒｏｃ　Ｓｏｃ　Ｅｘｐ　Ｂｉｏｌ　Ｍｅｄ．１９５０、Ｖｏｌ．７３、ｐ．１－８）等を用いることができる。培地のｐＨは約６～８であるのが好ましく、培養は、必要により通気や撹拌しながら、通常約３０～４０℃で約１５～３３６時間行われる。宿主細胞が昆虫細胞の場合、培地としては、例えば、胎児牛血清を含むＧｒａｃｅ’ｓ培地（Ｓｍｉｔｈ　ＧＥ　ｅｔ　ａｌ．、Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ．１９８５、Ｖｏｌ．８２、ｐ．８４０４）等を用いることができる。培地のｐＨは約５～８であるのが好ましく、培養は、必要により通気や撹拌しながら、通常約２０～４０℃で約１５～１００時間行われる。宿主細胞が大腸菌又は酵母である場合、培地としては、例えば、栄養源を含有する液体培地が適当である。栄養培地は、形質転換された宿主細胞の生育に必要な炭素源、無機窒素源又は有機窒素源を含んでいることが好ましい。炭素源としては、例えば、グルコース、デキストラン、可溶性デンプン、ショ糖などが、無機窒素源又は有機窒素源としては、例えば、アンモニウム塩類、硝酸塩類、アミノ酸、コーンスチープ・リカー、ペプトン、カゼイン、肉エキス、大豆粕、バレイショ抽出液などが挙げられる。所望により他の栄養素（例えば、無機塩（例えば、塩化カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化マグネシウム）、ビタミン類など）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン、ネオマイシン、アンピシリン、カナマイシン等）を含んでいてもよい。培地のｐＨは約５～８であるのが好ましい。宿主細胞が大腸菌の場合、好ましい培地としては、例えば、ＬＢ培地、Ｍ９培地（Ｍｏｌ．Ｃｌｏ．、Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、２００１、Ｖｏｌ．３、Ａ２．２）等を用いることができる。培養は、必要により通気や撹拌しながら、通常約１４～３９℃で約３～２４時間行われる。宿主細胞が酵母の場合、培地としては、例えば、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒ最小培地（Ｂｏｓｔｉａｎ　ＫＡ　ｅｔ　ａｌ．、Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ．１９８０、Ｖｏｌ．７７、ｐ．４５０４－４５０８）等を用いることができる。培養は、必要により通気や撹拌しながら、通常約２０～３５℃で約１４～１４４時間行われる。上述のような培養により、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを発現させることができる。
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを生産する方法は、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体を生産するための宿主細胞を培養し、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを発現させる工程に加えて、さらには、該形質転換された宿主細胞から抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを回収、例えば単離又は精製する工程を含むことができる。単離又は精製方法としては、例えば、塩析、溶媒沈澱法などの溶解度を利用する方法、透析、限外濾過、ゲル濾過などの分子量の差を利用する方法、イオン交換クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーなどの荷電を利用する方法、アフィニティークロマトグラフィーなどの特異的親和性を利用する方法、逆相高速液体クロマトグラフィーなどの疎水性の差を利用する方法、等電点電気泳動などの等電点の差を利用する方法などが挙げられる。例えば、培養上清中に蓄積された抗体は、各種クロマトグラフィー、例えば、プロテインＡカラム又はプロテインＧカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
　本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントには、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを生産する方法で生産された抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントも含まれる。
＜本発明で使用される免疫チェックポイント阻害剤＞
　本明細書中で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」又は「チェックポイント阻害剤」は、１つ以上のチェックポイントタンパク質を完全に又は部分的に減少させるか、阻害するか、妨害するか、又はネガティブに調節するか、又は１つ以上のチェックポイントタンパク質の発現を完全に又は部分的に減少させるか、阻害するか、妨害するか、又はネガティブに調節する分子をいう。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、１つ以上のチェックポイントタンパク質に結合する。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質を調節する１つ以上の分子に結合する。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は例えば、ＤＮＡレベル又はＲＮＡレベルで、１つ以上のチェックポイントタンパク質の前駆体に結合する。本発明には、チェックポイント阻害剤として機能する任意の薬剤を使用することができる。
　本明細書で使用される「部分的に」という用語は、例えばチェックポイントタンパク質の阻害レベルにおいて、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％を意味する。
　１つの実施形態において、本明細書中に開示される方法における使用に適切な免疫チェックポイント阻害剤は阻害シグナルのアンタゴニスト（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、又はＴＩＭ－３を標的とする抗体）である。これらのリガンド及び受容体は、Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｄ．，Ｎａｔｕｒｅ．１２：２５２－２６４，２０１２に概説されている。また、標的化され得るさらなる免疫チェックポイントタンパク質も、本明細書中に記載されている。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントに関連する阻害シグナルを防止する。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントに関連する阻害シグナル伝達を破壊する抗体又はそのフラグメントである。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、阻害シグナル伝達を破壊する低分子阻害剤である。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、阻害シグナル伝達を破壊するペプチドベースの阻害剤である。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、阻害シグナル伝達を破壊する阻害核酸分子である。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、チェックポイント拮抗薬タンパク質(例えば、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を妨げる抗体又はそのフラグメント)の間の相互作用を妨げる、抗体、そのフラグメント、又は抗体模倣物である。１つの実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４とＣＤ８０又はＣＤ８６の間の相互作用を妨げる抗体、そのフラグメント、又は抗体模倣である。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３とそのリガンド、又はＴＩＭ－３とそのリガンドとの間の相互作用を妨げる、抗体、そのフラグメント、又は抗体模倣物である。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ３９及び／若しくはＣＤ７３を介する阻害シグナル伝達、並びに／又は、Ａ２ＡＲ及び／若しくはＡ２ＢＲとアデノシンとの相互作用を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＢ７－Ｈ３とその受容体及び／又はＢ７－Ｈ４とその受容体との相互作用を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＢＴＬＡとそのリガンドＨＶＥＭとの相互作用を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は１つ以上のＫＩＲとそれらのそれぞれのリガンドとの相互作用を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３とそのリガンドの１つ以上との相互作用を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ－３とそのリガンドＧａｌｅｃｔｉｎ－９、ＰｔｄＳｅｒ、ＨＭＧＢ１及びＣＥＡＣＡＭ１の１つ以上との相互作用を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＧＩＴとそのリガンドＰＶＲ、ＰＶＲＬ２及びＰＶＲＬ３の１つ以上との相互作用を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ９４／ＮＫＧ２ＡとＨＬＡ－Ｅとの相互作用を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＶＩＳＴＡとその結合パートナーの１つ以上との相互作用を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、１つ以上のＳｉｇｌｅｃとそれらのそれぞれのリガンドとの相互作用を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ２０シグナル伝達を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＧＡＲＰとそのリガンドの１つ以上との相互作用を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ４７とＳＩＲＰαとの相互作用を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＶＲＩＧとＰＶＲＬ２との相互作用を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＳＦ１ＲとＣＳＦ１との相互作用を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＮＯＸシグナル伝達を妨げる。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＩＤＯ及び／又はＴＤＯシグナル伝達を妨げる。
　本明細書中に記載されるように、阻害性免疫チェックポイントシグナル伝達の阻害又は遮断は、免疫抑制を予防又は逆転させ、がん細胞に対するＴ細胞免疫を確立又は増強させる。１つの実施形態において、免疫チェックポイントシグナル伝達の阻害は本明細書中に記載されるように、免疫系の機能不全を減少又は阻害する。１つの実施形態において、本明細書中に記載されるように、免疫チェックポイントシグナル伝達の阻害は、機能不全の免疫細胞をより機能不全にしないようにする。１つの実施形態において、本明細書中に記載されるように、免疫チェックポイントシグナル伝達の阻害は、機能不全Ｔ細胞の機能不全をより少なくする。
　免疫細胞（例えばＴ細胞）について本明細書で使用される「機能不全」という用語は、抗原刺激に対する免疫応答性が低下した状態を指す。この用語は消耗及び／又は抗原認識が起こり得るアネルギーの両方の共通の要素を含むが、その後の免疫応答は感染又は腫瘍増殖を制御するのに効果的ではない。機能不全はまた、機能不全免疫細胞のために抗原認識が遅延される状態を含む。機能不全には、抗原認識に応答しないこと、及び抗原認識を下流のＴ細胞エフェクター機能（例えば、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ－２）及び／又は標的細胞殺傷）に変換する能力の障害が含まれる。
　免疫細胞（例えばＴ細胞）について本明細書で使用される「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）を通して送達される不完全な又は不十分なシグナルから生じる抗原刺激に対する不応答性の状態をいう。Ｔ細胞アネルギーはまた、共刺激の非存在下での抗原での刺激の際に生じ得、その結果、細胞は、共刺激の文脈においてさえ、抗原によるその後の活性化に対して不応性になる。応答しない状態はしばしば、ＩＬ－２の存在によって無効にされ得る。アネルギー性Ｔ細胞は、クローン増殖を受けず、及び／又はエフェクター機能を獲得しない。
　免疫細胞（例えばＴ細胞）について本明細書で使用される「消耗」という用語は、多くの慢性感染及び癌の間に生じる持続性ＴＣＲシグナル伝達から生じるＴ細胞機能不全の状態としてのＴ細胞消耗のような免疫細胞消耗をいう。アネルギーは、不完全又は未完了シグナル伝達を通してではなく、持続的なシグナル伝達から生じるという点で、アネルギーと区別される。消耗は、乏しいエフェクター機能、阻害性受容体の持続的発現、及び機能的エフェクター又はメモリーＴ細胞の転写状態とは異なる転写状態によって定義される。消耗は疾患（例えば、感染症及び腫瘍）の最適な制御を妨げる。消耗は外因性の負の調節経路（例えば、免疫調節サイトカイン）ならびに細胞内因性の負の調節経路（本明細書中に記載されるような阻害性免疫チェックポイント経路）の両方から生じ得る。
　「Ｔ細胞機能の増強」は、Ｔ細胞が持続又は増幅された生物学的機能を有するように誘導、引き起こす、又は刺激すること、又は消耗した又は不活性なＴ細胞を再生又は再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能を増強する例としては、ＣＤ８＋　Ｔ細胞からのγ－インターフェロンの分泌の増加、増殖の増加、介入前のこのようなレベルと比較した抗原応答性の増加（例えば、腫瘍クリアランス）が挙げられる。
　免疫チェックポイント阻害剤は、阻害核酸分子であってもよい。本明細書で使用される「阻害核酸」又は「阻害核酸分子」という用語は１つ以上のチェックポイントタンパク質を完全に又は部分的に減少させ、阻害し、妨害し、又は負に調節する核酸分子（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ）をいう。阻害核酸分子としてはオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ又はＲＮＡ分子、及びアプタマー（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡアプタマー）が挙げられるが、これらに制限されない。
　本明細書で使用される「オリゴヌクレオチド」という用語はタンパク質発現、特に、本明細書に記載されるチェックポイントタンパク質などのチェックポイントタンパク質の発現を減少させることができる核酸分子を指す。オリゴヌクレオチドは短いＤＮＡ又はＲＮＡ分子であり、典型的には２～５０ヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、一本鎖又は二重ストランドの場合がある。チェックポイント阻害剤オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、他の配列、特にチェックポイントタンパク質の核酸配列（又はそのフラグメント）の配列に相補的な一本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ分子である。アンチセンスＲＮＡは、典型的にはｍＲＮＡ、例えばチェックポイントタンパク質をコードするｍＲＮＡのタンパク質翻訳を、前記ｍＲＮＡに結合することによって防止するために使用される。アンチセンスＤＮＡは、典型的には特定相補的（コード又は非コード）ＲＮＡを標的とするために使用される。結合が起こると、このようなＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドは酵素ＲＮａｓｅ　Ｈによって分解され、さらに、モルホリノ（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）アンチセンスオリゴヌクレオチドは脊椎動物の遺伝子ノックダウンに使用することができる（例えば、Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ．、２００６、２０３：８７１－８１）。
　用語「ｓｉＲＮＡ」又は「低分子干渉ＲＮＡ」又は「低分子阻害ＲＮＡ」は、本明細書中で交換可能に使用され、そして相補的ヌクレオチド配列を有する、チェックポイントタンパク質をコードする遺伝子のような特定の遺伝子の発現を妨害する２０～２５塩基対の典型的な長さを有する二本鎖ＲＮＡ分子をいう。１つの実施形態において、ｓｉＲＮＡはｍＲＮＡを妨害し、したがって翻訳（例えば免疫チェックポイントタンパク質の翻訳）をブロックする。外因性ｓｉＲＮＡのトランスフェクションは遺伝子ノックダウンのために使用され得るが、この効果は特に急速に分裂する細胞において、一過性のみであり得る。安定なトランスフェクションは例えば、ＲＮＡ修飾によって、又は発現ベクターを使用することによって達成され得る。ｓｉＲＮＡによる細胞の安定なトランスフェクションのための有用な改変及びベクターは、当該分野で公知である。ｓｉＲＮＡ配列を修飾して、２本の鎖の間に短いループを導入し、「スモールヘアピンＲＮＡ」又は「ｓｈＲＮＡ」を生じることもできる。ｓｈＲＮＡは、Ｄｉｃｅｒによって機能的ｓｉＲＮＡにプロセシングされ得る。ｓｈＲＮＡは、比較的低い分解速度及び代謝回転を有する。従って、免疫チェックポイント阻害剤はｓｈＲＮＡであり得る。
　本明細書で使用される「アプタマー」という用語は、典型的にはポリペプチドなどの標的分子に結合することができる２５～７０ヌクレオチド長のＤＮＡ又はＲＮＡなどの一本鎖核酸分子を指す。１つの実施形態において、アプタマーが本明細書に記載の免疫チェックポイントタンパク質などの免疫チェックポイントタンパク質に結合する。例えば、本開示によるアプタマーは、免疫チェックポイントタンパク質もしくはポリペプチド、又は免疫チェックポイントタンパク質もしくはポリペプチドの発現を調節するシグナル伝達経路中の分子に特異的に結合し得る。アプタマーの生成及び治療的使用は当該分野で周知である(例えば、ＵＳ５，４７５，０９６)。
　用語「低分子阻害剤」又は「低分子」は本明細書中で互換的に使用され、そして上記のように、１つ以上のチェックポイントタンパク質を全体的に又は部分的に減少させるか、阻害するか、妨害するか、又は負に調節する、低分子量有機化合物(通常、１０００ダルトンまで)をいう。このような低分子阻害剤は通常、有機化学によって合成されるが、植物、真菌、及び微生物などの天然源から単離することもできる。低分子量は、低分子阻害剤が細胞膜を横切って迅速に拡散することを可能にする。例えば、当該分野で公知の種々のＡ２ＡＲ拮抗薬は、５００ダルトン未満の分子量を有する有機化合物である。
　免疫チェックポイント阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、抗体模倣物、又は必要とされる特異性の抗原結合フラグメントを有する抗体部分を含む融合タンパク質であり得る。抗体又はその抗原結合フラグメントは、本明細書中に記載される通りである。免疫チェックポイント阻害剤である抗体又はその抗原結合フラグメントは特に、免疫チェックポイントレセプター又は免疫チェックポイントレセプターリガンドのような免疫チェックポイントタンパク質に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。抗体又は抗原結合フラグメントは、ペプチドやタンパク質と融合され得、又は、修飾剤に結合され得る。特に、抗体又はその抗原結合フラグメントは、キメラ化、ヒト化又はヒト抗体である。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤抗体又はその抗原結合フラグメントは、免疫チェックポイントレセプター又は免疫チェックポイントレセプターリガンドのアンタゴニストである。また、別の１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤である抗体は、単離された抗体である。本開示による免疫チェックポイント阻害剤又はその抗原結合フラグメントである抗体は、任意の公知の免疫チェックポイント阻害剤抗体との抗原結合について交差競合する抗体であり得る。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤抗体は、本明細書中に記載される免疫チェックポイント阻害剤抗体の１つ以上と交差競合する。抗体が抗原への結合について交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し得るか、又は別のエピトープに結合する場合、その特定のエピトープ領域への公知の免疫チェックポイント阻害剤抗体の結合を立体的に妨害し得ることを示す。これらの交差競合抗体は、同じエピトープに結合することによって、又はリガンドの結合を立体的に妨げることによって、そのリガンドへの免疫チェックポイントの結合をブロックすることが予想されるので、それらが交差競合するものと非常に類似した機能特性を有し得る。交差競合抗体は標準的な結合アッセイ（例えば、Ｓｕｒｆａｃｅ　Ｐｌａｓｍｏｎ　Ｒｅｓｏｎｃａｎｃｅ解析、ＥＬＩＳＡアッセイ又はフローサイトメトリー（ＷＯ２０１３／１７３２２３））において、１つ以上の公知の抗体と交差競合する能力に基づいて容易に同定され得る。１つの実施形態において、所与の抗原との結合について交差競合するか、又は所与の抗原の同じエピトープ領域と結合する、抗体又はその抗原結合フラグメントは、モノクローナル抗体である。ヒト患者への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、又はヒト化抗体もしくはヒト抗体であり得る。このようなキメラ、ヒト化又はヒトモノクローナル抗体は、当該分野で周知の方法によって調製及び単離され得る。
　チェックポイント阻害剤はまた、分子（又はその変異体）自体の可溶性形態、例えば、可溶性ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ１融合の形態であってもよい。
　１つの実施形態において、２つ以上のチェックポイント阻害剤が使用され得る。ここで、２つ以上のチェックポイント阻害剤は、異なるチェックポイント経路又は同じチェックポイント経路を標的とする。１つの実施形態において、２つ以上のチェックポイント阻害剤は、別個のチェックポイント阻害剤である。２つ以上の別個のチェックポイント阻害剤が使用される場合、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の別個のチェックポイント阻害剤が使用され、別の１つの実施形態において、２、３、４又は５の別個のチェックポイント阻害剤が使用され、また別の実施形態において、２、３又は４の別個のチェックポイント阻害剤が使用され、さらに別の実施形態において、２又は３の別個のチェックポイント阻害剤が使用され、さらに別の実施形態において、２つの別個のチェックポイント阻害剤が使用される。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ２シグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、ＰＤ－１シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、ＰＤ－１シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。１つの実施形態において、ＰＤ－１シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－Ｌ２阻害剤などのＰＤ－１リガンド阻害剤である。１つの実施形態において、ＰＤ－１シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１とそのリガンド、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の１つ以上との間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。ＰＤ－１に結合し、ＰＤ－１とそのリガンドの１つ以上との間の相互作用を破壊する抗体は、当該分野で公知である。１つの実施形態において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＰＤ－１に特異的に結合する。すなわち、１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ－１抗体である。１つの実施形態において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－１とのその相互作用を阻害し、それによって免疫活性を増加させる。すなわち、１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。１つの実施形態において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＰＤ－Ｌ２に特異的に結合し、ＰＤ－１とのその相互作用を阻害し、それによって免疫活性を増加させる。すなわち、１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ＷＯ２００６／１２１１６８）、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＷＯ２００８／１５６７１２）ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＷＯ２００９／１０１６１１）、セミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ、ＷＯ２０１５／１１２８００）、スパルタリズマブ（ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＷＯ２０１２／１４５４９３）、ドスタルリマブ（ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ）、セトレリマブ（ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、ＡＭＰ－２２４（ＷＯ２０１０／０２７８２７、ＷＯ２０１１／０６６３４２）、ＰＦ－０６８０１５９１、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、ＡＢＢＶ－１８１、ＢＩ　７５４０９１、又は、ＳＨＲ－１２１０（ＷＯ２０１５／０８５８４７）である。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、ＵＳ９，７２４，４１３）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、ＷＯ２０１１／０６６３８９）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２０１３／１７３２２３）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ、ＵＳ２０１４／０３４１９１７）、ロダポリマブ（ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ）、ＣＸ－０７２（ＷＯ２０１６／１４９２０１）、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５（ＷＯ２０１７／０２０８０１、ＷＯ２０１７／０２０８０２）、又は、ＭＤＸ－１１０５（ＵＳ２０１５／０３２０８５９）である。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４シグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、ＣＴＬＡ－４シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、ＣＴＬＡ－４シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ－４阻害剤である。１つの実施形態において、ＣＴＬＡ－４シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４リガンド阻害剤である。１つの実施形態において、ＣＴＬＡ－４シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４とそのリガンドとの間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴシグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、対象にＴＩＧＩＴシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を投与することを提供する。１つの実施形態において、ＴＩＧＩＴシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴ阻害剤である。１つの実施形態において、ＴＩＧＩＴシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴリガンド阻害剤である。１つの実施形態において、ＴＩＧＩＴシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴとそのリガンドとの間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｂ７ファミリーシグナル伝達経路の阻害剤である。１つの実施形態において、Ｂ７ファミリーメンバーは、Ｂ７－Ｈ３及びＢ７－Ｈ４である。１つの実施形態は、Ｂ７－Ｈ３及び／又はＢ７－Ｈ４のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。したがって、１つの実施形態は、Ｂ７－Ｈ３又はＢ７－Ｈ４を標的とする抗体又はその抗原結合フラグメントを対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、Ｂ７ファミリーシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、Ｂ７ファミリーと受容体との間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＢＴＬＡシグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、ＢＴＬＡシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、ＢＴＬＡシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＢＴＬＡ阻害剤である。１つの実施形態において、ＢＴＬＡシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＨＶＥＭ阻害剤である。１つの実施形態において、ＢＴＬＡシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＢＴＬＡとＨＶＥＭとの間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、１つ以上のＫＩＲシグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、１つ以上のＫＩＲシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、１つ以上のＫＩＲシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＫＩＲ阻害剤である。１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤の１つ以上のＫＩＲシグナル伝達経路は、ＫＩＲリガンド阻害剤である。１つの実施形態において、ＫＩＲシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＫＩＲとそのリガンドＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、及び、ＫＩＲ２ＤＬ３の１つ以上との間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３シグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、ＬＡＧ－３シグナル伝達のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、ＬＡＧ－３シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤がＬＡＧ－３阻害剤である。１つの実施形態において、ＬＡＧ－３シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤がＬＡＧ－３リガンド阻害剤である。１つの実施形態において、ＬＡＧ－３シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３とそのリガンドとの間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ－３シグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、対象にＴＩＭ－３シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を投与することを提供する。１つの実施形態において、ＴＩＭ－３シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ－３阻害剤である。１つの実施形態において、ＴＩＭ－３シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ－３リガンド阻害剤である。１つの実施形態において、ＴＩＭ－３シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ－３とそのリガンドとの間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａシグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ阻害剤である。１つの実施形態において、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａリガンド阻害剤である。１つの実施形態において、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａとそのリガンドとの間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯシグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、ＩＤＯシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、ＩＤＯシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＩＤＯ阻害剤である。１つの実施形態において、ＩＤＯシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＩＤＯとそのリガンドとの間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、アデノシンシグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、アデノシンシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、アデノシンシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＣＤ３９阻害剤である。１つの実施形態において、アデノシンシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＣＤ７３阻害剤である。１つの実施形態において、アデノシンシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＡ２ＡＲ阻害剤である。１つの実施形態において、アデノシンシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＡ２ＢＲ阻害剤である。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＶＩＳＴＡシグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、ＶＩＳＴＡシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、ＶＩＳＴＡシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＶＩＳＴＡ阻害剤である。１つの実施形態において、ＶＩＳＴＡシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＶＩＳＴＡとその結合パートナーとの間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は１つ以上のＳｉｇｌｅｃシグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、１つ以上のＳｉｇｌｅｃシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、１つ以上のＳｉｇｌｅｃシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、Ｓｉｇｌｅｃ阻害剤である。１つの実施形態において、１つ以上のＳｉｇｌｅｃシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、Ｓｉｇｌｅｃリガンド阻害剤である。１つの実施形態において、Ｓｉｇｌｅｃシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、Ｓｉｇｌｅｃとそのリガンドとの間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ２０シグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、ＣＤ２０シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、ＣＤ２０シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＣＤ２０阻害剤である。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＧＡＲＰシグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、ＧＡＲＰシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、ＧＡＲＰシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＧＡＲＰ阻害剤である。１つの実施形態において、ＧＡＲＰシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＧＡＲＰとそのリガンドとの間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ４７シグナル伝達経路の構成要素である。したがって、１つの実施形態は、対象にＣＤ４７シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を投与することを提供する。１つの実施形態において、ＣＤ４７シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＣＤ４７阻害剤である。１つの実施形態において、ＣＤ４７シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＳＩＲＰα阻害剤である。１つの実施形態において、ＣＤ４７シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＶＲＩＧシグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、ＰＶＲＩＧシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、ＰＶＲＩＧシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＰＶＲＩＧ阻害剤である。１つの実施形態において、ＰＶＲＩＧシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＰＶＲＩＧリガンド阻害剤である。１つの実施形態において、ＰＶＲＩＧシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＰＶＲＩＧとそのリガンドとの間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＣＳＦ１Ｒ阻害剤である。１つの実施形態において、ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＣＳＦ１阻害剤である。１つの実施形態において、ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１ＲとＣＳＦ１との間の相互作用を破壊する抗体又はその抗原結合フラグメントである。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＮＯＸシグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態はＮＯＸシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を対象に投与することを提供する。１つの実施形態において、ＮＯＸシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＮＯＸ阻害剤である。
　１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＤＯシグナル伝達経路の阻害剤である。したがって、１つの実施形態は、対象にＴＤＯシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤を投与することを提供する。１つの実施形態において、ＴＤＯシグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤はＴＤＯ阻害剤である。
　ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＩＤＯ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、ＶＩＳＴＡ、Ｓｉｇｌｅｃ、ＣＤ２０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＧＡＲＰ、ＣＤ４７、ＰＶＲＩＧ、ＣＳＦ１Ｒ、ＮＯＸ及びＴＤＯ阻害剤ならびにそれぞれのリガンドの阻害剤が公知であり、そしてそれらのいくつかは既に臨床試験中であるか、又は承認されている。これらの公知の免疫チェックポイント阻害剤に基づいて、代替の免疫チェックポイント阻害剤が使用され得る。免疫チェックポイントタンパク質の公知の阻害剤がそのまま使用され得るか、又はそのアナログが使用され得、場合により、本明細書中に記載される抗体のいずれかと交差競合する抗体、該抗体のキメラ化、ヒト化又はヒト抗体が使用され得る。標的化が、Ｔ細胞増殖の増加、Ｔ細胞活性化の増強、サイトカイン（例えば、ＩＦＮ－γ、ＩＬ２）産生の増加、及び／又は抗腫瘍免疫応答のような免疫応答の刺激をもたらす場合、他の免疫チェックポイントもまた、アンタゴニスト又は抗体によって標的化され得る。
　チェックポイント阻害剤は、任意の形態で、及び当該分野で公知の任意のルートによって投与され得る。投与の形態及び経路は、使用されるチェックポイント阻害剤の形態に依存する。チェックポイント阻害剤は、任意の適切な医薬組成物の形態で投与され得る。チェックポイント阻害剤は免疫チェックポイント阻害剤、例えば、阻害核酸分子又はその抗体もしくはフラグメントをコードする核酸(例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ分子)の形態で投与され得る。例えば、抗体は、発現ベクターにコードされて送達され得る。核酸分子は例えば、プラスミド又はｍＲＮＡ分子の形態で送達され得るか、又は送達ビヒクル(例えば、リポソーム、リポプレックス又は核酸脂質粒子)と複合体化され得る。チェックポイント阻害剤はまた、チェックポイント阻害剤をコードする発現カセットを含む腫瘍溶解ウイルスを介して投与され得る。チェックポイント阻害剤はまた、チェックポイント阻害剤を発現し得る内因性細胞又は同種異系細胞の投与によって（例えば、細胞ベースの治療の形態で）投与され得る。
　「細胞ベースの治療」という用語は疾患又は障害（例えば、がん疾患）を治療する目的で、免疫チェックポイント阻害剤を発現する細胞（例えば、Ｔリンパ球、樹状細胞、又は幹細胞）を対象に移植することを指す。１つの実施形態において、細胞ベースの治療が遺伝子操作された細胞を含む。１つの実施形態において、遺伝子操作された細胞が免疫チェックポイント阻害剤を発現する。１つの実施形態において、遺伝子操作された細胞がｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、アンチセンスＤＮＡもしくはＲＮＡ、アプタマー、抗体もしくはそのフラグメント、又は可溶性免疫チェックポイントタンパク質もしくは融合物などの阻害核酸分子である免疫チェックポイント阻害剤を発現する。遺伝子操作された細胞はまた、Ｔ細胞機能を強化するさらなる薬剤を発現し得る。このような薬剤は、当技術分野で知られている。免疫チェックポイントシグナル伝達の阻害における使用のための細胞ベースの治療は例えば、ＷＯ２０１８／２２２７１１に開示されている。
　本明細書で使用される「腫瘍溶解ウイルス」という用語は正常細胞に影響を及ぼさないか又は最小限でありながら、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ又はｉｎ　ｖｉｖｏのいずれかで、がん性又は過成長性細胞において選択的に複製し、その成長を遅らせ、又はその細胞の死を誘導することができるウイルスを指す。免疫チェックポイント阻害剤の送達のための腫瘍溶解ウイルスは、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、アンチセンスＤＮＡもしくはＲＮＡ、アプタマー、抗体もしくはそのフラグメント、又は可溶性免疫チェックポイントタンパク質もしくは融合物などの阻害核酸分子である免疫チェックポイント阻害剤をコードし得る発現カセットを含む。腫瘍溶解ウイルスは好ましくは複製コンピテントであり、そして発現カセットはウイルスプロモーター（例えば、合成初期／後期ポックスウイルスプロモーター）の制御下にある。腫瘍溶解性ウイルスの例としては、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、ラブドウイルス（例えば、セネカバレーウイルス；ＳＶＶ－００１などのピコルナウイルス）、コクサッキーウイルス、パルボウイルス、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ；オンコベックスＧＭＣＳＦ）、レトロウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、麻疹ウイルス、レオウイルス、シンビスウイルス、ワクシニアウイルスが挙げられ、ＷＯ２０１７／２０９０５３（Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｒｅｓｅｒｖｅ、Ｗｙｅｔｈ株を含む）に例示的に記載されている）、及び、アデノウイルス（例えば、Ｄｅｌｔａ－２４、Ｄｅｌｔａ－２４－ＲＧＤ、ＩＣＯＶＩＲ－５、ＩＣＯＶＩＲ－７、ＩＣＯＶＩＲ－７、Ｏｎｙｘ－０１５、ＣｏｌｏＡｄ１、Ｈ１０１、ＡＤ５／３－Ｄ２４－ＧＭＣＳＦ）が挙げられる。可溶性形態の免疫チェックポイント阻害剤を含む組換え腫瘍溶解性ウイルスの生成及びそれらの使用方法はＷＯ２０１８／０２２８３１に開示されている。腫瘍溶解性ウイルスは弱毒化ウイルスを使用することができる。
＜本発明の医薬組成物、本発明の予防又は治療方法、本発明の予防又は治療のための抗体、本発明の製造における使用＞
　本発明の医薬組成物には、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が含まれる。本発明の医薬組成物は、当該分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用される方法によって調製することができる。これら医薬組成物の剤型の例としては、例えば、注射剤、点滴用剤等の非経口剤が挙げられ、静脈内投与、皮下投与、及び筋肉内投与等により投与することができる。製剤化にあたっては、薬学的に許容される範囲で、これら剤型に応じた賦形剤、担体、添加剤等を使用することができる。
　本発明の医薬組成物は、複数種の本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを含み得る。例えば、翻訳後修飾を受けていない抗体又はその抗原結合フラグメント、及び、該抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメントを含有する医薬組成物も本発明に含まれる。
　１つの実施形態において、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを含有する本発明の医薬組成物には、下記に記載の医薬組成物も含まれる。
　配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント、並びに、該抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメントである、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを含有する医薬組成物。
　本発明の医薬組成物には、重鎖Ｃ末端リジンの欠失抗体、Ｎ末端翻訳後修飾を受けた抗体又はその抗原結合フラグメント、重鎖Ｃ末端リジンを欠失しＮ末端翻訳後修飾を受けた抗体、及び／又は重鎖Ｃ末端リジンを有しＮ末端翻訳後修飾を受けていない抗体を含有する医薬組成物も含まれる。
　１つの実施形態において、抗ヒトＦｎ１４抗体を含有する本発明の医薬組成物には、下記（５）～（８）のうち２種以上の抗ヒトＦｎ１４抗体を含有する医薬組成物も含まれる。
（５）配列番号２のアミノ酸番号１から４５４までのアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体。
（６）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖であって、配列番号２のアミノ酸番号１のグルタミンがピログルタミン酸に修飾された重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体。
（７）配列番号２のアミノ酸番号１から４５４までのアミノ酸配列からなる重鎖であって、配列番号２のアミノ酸番号１のグルタミンがピログルタミン酸に修飾された重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体。
（８）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体。
　１つの実施形態において、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを含有する本発明の医薬組成物には、下記に記載の医薬組成物も含まれる。配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトＦｎ１４抗体、配列番号２のアミノ酸番号１から４５４までのアミノ酸配列からなる重鎖であって、配列番号２のアミノ酸番号１のグルタミンがピログルタミン酸に修飾された重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトＦｎ１４抗体、並びに、薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
　製剤化に当たって、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの添加量は、患者の症状の程度や年齢、使用する製剤の剤型、あるいは抗体の結合力価等により異なるが、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ程度を用いることができる。
　本発明の医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤と併用されることにより、がんの予防又は治療剤として用いることができる。一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗ＰＤ－１抗体と併用されることにより、がんの予防又は治療剤として用いることができる。一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と併用されることにより、がんの予防又は治療剤として用いることができる。
　本明細書において、「がん」とは、脳腫瘍、頭頚部がん、唾液腺がん、甲状腺がん、肺がん、小細胞肺がん、乳がん、中皮腫、膵臓がん、肝臓がん、胆道がん、食道がん、胃がん、消化管間質腫瘍、小腸がん、大腸がん、腎臓がん、腎盂がん、尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮肉腫、精巣腫瘍、悪性リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、皮膚がん、メラノーマ及び肉腫を含む用語である。
　１つの実施形態において、本発明によって予防又は治療されるがんは、Ｆｎ１４を発現するがんである。１つの実施形態において、本発明によって予防又は治療されるがんは、抗Ｆｎ１４抗体に感受性のあるがんである。
　本発明は、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、がんの予防又は治療用医薬組成物であって、免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、医薬組成物を提供する。本発明は、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント及び免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量を投与する工程を包含する、がんの予防又は治療する方法を提供する。本発明は、がんの予防又は治療に使用するための、免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。本発明は、がんの予防又は治療用医薬組成物製造における、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの使用であって、該医薬組成物が免疫チェックポイント阻害剤と併用されるものである、使用を提供する。
　また、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤を含む、がんの予防又は治療用医薬組成物であって、かつ本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントと併用されるものである、医薬組成物を提供する。本発明は、がんの予防又は治療に使用するための、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントと併用されるものである、免疫チェックポイント阻害剤を提供する。本発明は、がんの予防又は治療用医薬組成物製造における、免疫チェックポイント阻害剤の使用であって、該医薬組成物が本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントと併用されるものである、使用を提供する。
　本発明の医薬組成物には、本発明に使用される免疫チェックポイント阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が含まれる。本発明の医薬組成物は、当該分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用される方法によって調製することができる。これら医薬組成物の剤型の例としては、例えば、注射剤、点滴用剤等の非経口剤が挙げられ、静脈内投与、皮下投与、及び筋肉内投与等により投与することができる。製剤化にあたっては、薬学的に許容される範囲で、これら剤型に応じた賦形剤、担体、添加剤等を使用することができる。
　製剤化に当たって、本発明に使用される免疫チェックポイント阻害剤の添加量は、患者の症状の程度や年齢、使用する製剤の剤型、あるいは阻害剤の形態等により異なるが、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ程度を用いることができる。
　製剤化に当たって、本発明に使用される抗ＰＤ－１抗体若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はそれらの抗原結合フラグメントの添加量は、患者の症状の程度や年齢、使用する製剤の剤型、あるいは抗体の結合力価等により異なるが、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ程度を用いることができる。
　１つの実施形態において、抗ヒトＦｎ１４抗体は、被験体（例えば、患者）に免疫チェックポイント阻害剤と一緒に投与される（すなわち、同時投与される）。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤及び抗ヒトＦｎ１４抗体は、単一の組成物として対象に投与される。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤及び抗ヒトＦｎ１４抗体は、対象に同時に（同時に別々の組成物として）投与される。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤及び抗ヒトＦｎ１４抗体は、対象に別々に投与される。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は抗ヒトＦｎ１４抗体の前に対象に投与される。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は抗ヒトＦｎ１４抗体の後に対象に投与される。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤及び抗ヒトＦｎ１４抗体は、同日に対象に投与される。１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤及び抗ヒトＦｎ１４抗体は、異なる日に対象に投与される。
　１つの実施形態において、本発明は、以下の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント及び賦形剤を含む、がんの予防又は治療用の医薬組成物であって、抗ＰＤ－１抗体と併用される医薬組成物である：
　配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、以下の（１）並びに（２）から選択される抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント及び賦形剤を含む、がんの予防又は治療用の医薬組成物であって、抗ＰＤ－１抗体と併用される医薬組成物である：
　（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
　（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、以下の（３）並びに（４）から選択される抗Ｆｎ１４抗体及び賦形剤を含む、がんの予防又は治療用の医薬組成物であって、抗ＰＤ－１抗体と併用される医薬組成物である：
　（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
　（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
　１つの実施形態において、本発明は、以下の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントと抗ＰＤ－１抗体の治療有効量を患者に投与する工程を包含する、がんの予防又は治療方法である：
　配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、以下の（１）及び（２）から選択される抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントと抗ＰＤ－１抗体の治療有効量を患者に投与する工程を包含する、がんの予防又は治療方法である：
　（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
　（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、以下の（３）及び（４）から選択される抗Ｆｎ１４抗体と抗ＰＤ－１抗体の治療有効量を患者に投与する工程を包含する、がんの予防又は治療方法である：
　（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
　（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
　１つの実施形態において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体と併用される、がんの予防又は治療に使用するための、以下の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである：
　配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体と併用される、がんの予防又は治療に使用するための、以下の（１）及び（２）から選択される抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである：
　（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
　（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体と併用される、がんの予防又は治療に使用するための、以下の（３）及び（４）から選択される抗Ｆｎ１４抗体である：
　（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
　（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
　１つの実施形態において、本発明は、がんの予防又は治療用医薬組成物の製造における、以下の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの使用であって、該医薬組成物は、抗ＰＤ－１抗体と併用されるものである、使用である：
　配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、がんの予防又は治療用医薬組成物の製造における、以下の（１）及び（２）から選択される抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの使用であって、該医薬組成物は、抗ＰＤ－１抗体と併用されるものである、使用である：
　（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
　（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、がんの予防又は治療用医薬組成物の製造における、以下の（３）及び（４）から選択される抗Ｆｎ１４抗体の使用であって、該医薬組成物は、抗ＰＤ－１抗体と併用されるものである、使用である：
　（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
　（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
　１つの実施形態において、本発明は、以下の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント及び賦形剤を含む、がんの予防又は治療用の医薬組成物であって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と併用される医薬組成物である：
　配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、以下の（１）並びに（２）から選択される抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント及び賦形剤を含む、がんの予防又は治療用の医薬組成物であって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と併用される医薬組成物である：
　（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
　（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、以下の（３）並びに（４）から選択される抗Ｆｎ１４抗体及び賦形剤を含む、がんの予防又は治療用の医薬組成物であって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と併用される医薬組成物である：
　（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
　（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
　１つの実施形態において、本発明は、以下の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントと抗ＰＤ－Ｌ１抗体の治療有効量を患者に投与する工程を包含する、がんの予防又は治療方法である：
　配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、以下の（１）及び（２）から選択される抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントと抗ＰＤ－Ｌ１抗体の治療有効量を患者に投与する工程を包含する、がんの予防又は治療方法である：
　（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
　（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、以下の（３）及び（４）から選択される抗Ｆｎ１４抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の治療有効量を患者に投与する工程を包含する、がんの予防又は治療方法である：
　（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
　（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
　１つの実施形態において、本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と併用される、がんの予防又は治療に使用するための、以下の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである：
　配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と併用される、がんの予防又は治療に使用するための、以下の（１）及び（２）から選択される抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである：
　（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
　（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と併用される、がんの予防又は治療に使用するための、以下の（３）及び（４）から選択される抗Ｆｎ１４抗体である：
　（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
　（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
　１つの実施形態において、本発明は、がんの予防又は治療用医薬組成物の製造における、以下の抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの使用であって、該医薬組成物は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と併用されるものである、使用である：
　配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、がんの予防又は治療用医薬組成物の製造における、以下の（１）及び（２）から選択される抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの使用であって、該医薬組成物は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と併用されるものである、使用である：
　（１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
　（２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
　１つの実施形態において、本発明は、がんの予防又は治療用医薬組成物の製造における、以下の（３）及び（４）から選択される抗Ｆｎ１４抗体の使用であって、該医薬組成物は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と併用されるものである、使用である：
　（３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
　（４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
　本発明の医薬組成物は、ステロイド筋症（ｓｔｅｒｏｉｄ　ｍｙｏｐａｔｈｙ又はｓｔｅｒｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｍｙｏｐａｔｈｙ）の予防又は治療剤として用いることができる。
　１つの実施形態において、本発明の対象となるステロイド筋症は、糖質コルチコイドによって生じるステロイド筋症である。１つの実施形態において、本発明の対象となるステロイド筋症は、コルチゾール（ヒドロコルチゾン及びコハク酸ヒドロコルチゾンを含む）、プレドニゾロン（メチルプレドニゾロン及びコハク酸メチルプレドニゾロンを含む）、トリアムシノロン（トリアムシノロンアセトニドを含む）、デキサメタゾン、又は、ベタメタゾンによって生じるステロイド筋症である。
　１つの実施形態において、本発明の対象となるステロイド筋症は、免疫チェックポイント阻害剤による過剰な免疫反応を予防又は治療するために投与されたステロイドによって生じるステロイド筋症である。１つの実施形態において、本発明の対象となるステロイド筋症は、免疫チェックポイント阻害剤の投与と同時、又は、前後してステロイドを投与された患者に生じるステロイド筋症である。
　本発明には、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、ステロイド筋症の予防又は治療用の医薬組成物が含まれる。また、本発明には、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの治療有効量を投与する工程を包含する、ステロイド筋症を治療又は予防する方法が含まれる。また、本発明には、ステロイド筋症の予防又は治療に使用するための、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが含まれる。さらに、本発明には、ステロイド筋症の予防又は治療用医薬組成物製造における、本発明に使用される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの使用が含まれる。
　本発明についてさらに理解を得るために参照する特定の実施例をここに提供するが、これらは例示目的とするものであって、本発明を限定するものではない。
　一部の例では、特に断りのない限り、市販のキットまたは試薬を使用し、それぞれのプロトコルに従って実験を行った。
（実施例１：ヒト及びマウスＦｎ１４－Ｆｃ融合タンパク質の取得）
　本発明者らは、抗Ｆｎ１４抗体を取得するための抗原及びスクリーニング試験に用いる材料として使用するため、ヒトＦｎ１４－ヒトＦｃ融合タンパク質及びマウスＦｎ１４－マウスＦｃ融合タンパク質を作製した。ヒトＦｎ１４－ヒトＦｃ融合タンパク質は、ヒトＦｎ１４配列の細胞外部分配列（ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＰ＿０５７７２３．１の１番目から７９番目のアミノ酸）のＣ末端と、ヒトＦｃ領域（ＮＣＢＩアクセッション番号：Ｐ０１８５７．１の１０６番目から３３０番目のアミノ酸）のＮ末端をペプチドリンカー（配列番号９）で連結した融合タンパク質である。また、マウスＦｎ１４－マウスＦｃ融合タンパク質は、マウスＦｎ１４配列の細胞外部分配列（ＮＣＢＩアクセッション番号：ＡＡＦ０７８８２．１の１番目から７５番目のアミノ酸）のＣ末端と、マウスＦｃ領域のＮ末端を連結した融合タンパク質であり、具体的にはマウスＦｎ１４配列の細胞外部分配列をコードする遺伝子をｐＦＵＳＥ－ｍＩｇＧ２Ｂ－Ｆｃ１（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ社、ｐｆｕｓｅ－ｍｇ２ｂｆｃ１）のｈＥＦ１－ＨＴＬＶプロモーター領域とｍＩｇＧ２Ｂ－Ｆｃ領域の間のマルチクローニングサイトに制限酵素ＥｃｏＲＩとＥｃｏＲＶを用いて組み込み、発現させた融合タンパク質である。ＧＳベクターｐＥＥ１２．４（Ｌｏｎｚａ社）に前述の融合タンパク質をコードする遺伝子を組み込んだ発現ベクターをそれぞれ作製し、ＣＨＯ－Ｋ１ＳＶ細胞（Ｌｏｎｚａ社）にそれぞれ導入した。当該ＣＨＯ－Ｋ１ＳＶ細胞の培養上清から、定法に従い、ヒトＦｎ１４－ヒトＦｃ融合タンパク質及びマウスＦｎ１４－マウスＦｃ融合タンパク質をそれぞれ精製した。
（実施例２：抗ヒトＦｎ１４抗体の取得）
　ヒトモノクローナル抗体開発技術「ベロシミューン」（ＶｅｌｏｃＩｍｍｕｎｅ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ社（米国特許６５９６５４１号））マウスを用いて抗体を作製した。ベロシミューン技術により得られた抗体は、ヒト抗体の可変領域とマウス抗体の定常領域を有する抗体（キメラ抗体とも称する）である。ベロシミューンマウスに、免疫反応を惹起するアジュバントと共に、実施例１で作製したヒトＦｎ１４－ヒトＦｃ融合タンパク質からＦａｂＲＩＣＡＴＯＲ（Ｓｉｇｍａ社、７７６６１）を用いてヒトＦｃ領域を切断・除去したヒトＦｎ１４タンパク質を免疫した。定法に従い、免疫したマウスのリンパ節から採取したリンパ球を、マウス由来ミエローマ細胞ＳＰ２／０－Ａｇ１４（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ－１５８１）と細胞融合することでハイブリドーマを作製し、モノクローン化した。ヒトＦｎ１４に結合し、かつ、Ｔｗｅａｋ刺激によるＮＦｋＢの活性化（以下、後記実施例において、「Ｔｗｅａｋ誘導ＮＦｋＢ活性化」と称する）を抑制する抗体を産生するハイブリドーマを選別し、培養上清から抗体を精製した。
（実施例３：ＮＦｋＢ活性化アッセイ）
　実施例２で見出した抗体のヒトＦｎ１４に対するアゴニスト作用を評価するために、Ｔｗｅａｋ非存在下での抗体のＮＦｋＢ活性化に対する作用を、レポーターアッセイで評価した。具体的には、ＮＦｋＢ転写応答配列が組み込まれたルシフェラーゼレポーターベクターｐＧＬ４．３２（Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｅ８４９１）を安定的に導入したＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－１５７３）（以下、ＮＦｋＢ／ＨＥＫ２９３細胞と称する）を作製し、評価に用いた。
　ＮＦｋＢ／ＨＥＫ２９３細胞を１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ社、Ｄ６４２９）で１．２５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに懸濁し、クリアボトム白色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、３６１０）に１ウェルあたり８０μＬ播種した。３７℃、５％ＣＯ２に設定したＣＯ２インキュベーターで２時間培養後、実施例２で得た精製抗体について、最終濃度１ｎｇ／ｍＬから３００μｇ／ｍＬまでの約３倍公比で１２段階の希釈系列を上記の培地で作製した後、１ウェルあたり２０μＬ添加した。３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した後、ルシフェラーゼ測定試薬ＯＮＥ－Ｇｌｏ　Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて、ルシフェラーゼ発現量を測定することにより、ＮＦｋＢ活性化を定量化した。
　その結果、ＮＦｋＢ活性化を誘導しなかった、すなわちアゴニスト活性を示さなかった抗ヒトＦｎ１４抗体を選別し、４－１と命名した。
（実施例４：完全ヒト型抗体及びマウス化抗体の作製）
　実施例３で選別した抗体を産生するハイブリドーマから、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子をクローニングし、配列決定した。抗体の配列決定後、重鎖可変領域遺伝子の５’側にシグナル配列（Ｗｉｔｔｌｅ　Ｎ　ｅｔ　ａｌ．、Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．１９８７、Ｖｏｌ．１　Ｎｏ．６、ｐ．４９９－５０５）をコードする遺伝子を、そして３’側にＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａのアミノ酸変異を有するヒトＩｇγ１定常領域遺伝子（配列番号１の塩基番号３７６番目から１３６５番目までの塩基配列からなる）をそれぞれ繋げ、この重鎖遺伝子をＧＳベクターｐＥＥ６．４（Ｌｏｎｚａ社）に挿入した。また軽鎖可変領域遺伝子の５’側にはシグナル配列（Ｗｉｔｔｌｅ　Ｎ　ｅｔ　ａｌ．、Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．１９８７、Ｖｏｌ．１　Ｎｏ．６、ｐ．４９９－５０５）をコードする遺伝子を、そして３’側にヒトκ鎖の定常領域遺伝子（配列番号３の塩基番号３４３番目から６６０番目までの塩基配列からなる）をそれぞれ繋げ、この軽鎖遺伝子をＧＳベクターｐＥＥ１２．４に挿入した。これらのＧＳベクターをＮｏｔＩ－ＨＦとＰｖｕＩ－ＨＦで制限酵素切断し、ＤＮＡ　Ｌｉｇａｔｉｏｎ　Ｋｉｔ＜Ｍｉｇｈｔｙ　Ｍｉｘ＞（ＴａＫａＲａ社、６０２３）を用いてライゲーションを行い、重鎖と軽鎖の両遺伝子が挿入されたＧＳベクターを構築した。このベクターをトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１ＳＶ細胞の培養上清から、定法に従い抗体を精製して４－１の完全ヒト型抗体を取得し、４－１ｈと命名した。
　作製した４－１ｈの重鎖の塩基配列を配列番号１に、それによりコードされるアミノ酸配列を配列番号２に、軽鎖の塩基配列を配列番号３に、それによりコードされるアミノ酸配列を配列番号４にそれぞれ示す。配列番号２に示される重鎖の可変領域は、配列番号２のアミノ酸番号１番目から１２５番目までのアミノ酸配列からなり、配列番号４に示される軽鎖の可変領域は、配列番号４のアミノ酸番号１番目から１１４番目までのアミノ酸配列からなる。４－１ｈの重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号２の３１～３５番目、５０～６５番目、及び９８～１１４番目のアミノ酸配列からなる。４－１ｈの軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号４の２４～４０番目、５６～６２番目、及び９５～１０３番目のアミノ酸配列からなる。
　抗ヒトＦｎ１４抗体をマウスｉｎ　ｖｉｖｏ試験で評価する際に、免疫原性リスクを減弱させるために、４－１ｈのマウス化抗体（以下、４－１ｍと称する）を作製した。４－１ｈの軽鎖及び重鎖のフレームワーク領域（ＦＲ）を部分的に他のマウス抗体のＦＲと置き換えて、４－１ｍの可変領域をコードする塩基配列を作製した。
　上述の４－１ｈのベクター構築、抗体の発現及び精製と同様の方法を用いて、４－１ｍを取得した。但し、重鎖の定常領域にはＤ２６５Ａアミノ酸変異を有するマウスＩｇγ２ａ定常領域遺伝子（配列番号５の塩基番号３７６番目から１３６５番目までの塩基配列からなる）をコードする遺伝子を、軽鎖の定常領域にはマウスκ鎖の定常領域遺伝子（配列番号７の塩基番号３４３番目から６６０番目までの塩基配列からなる）を用いた。
　作製した４－１ｍの重鎖の塩基配列を配列番号５に、それによりコードされるアミノ酸配列を配列番号６に、軽鎖の塩基配列を配列番号７に、それによりコードされるアミノ酸配列を配列番号８にそれぞれ示す。配列番号６に示される重鎖の可変領域は、配列番号６のアミノ酸番号１番目から１２５番目までのアミノ酸配列からなり、配列番号８に示される軽鎖の可変領域は、配列番号８のアミノ酸番号１番目から１１４番目までのアミノ酸配列からなる。４－１ｍの重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号６の３１～３５番目、５０～６５番目、及び９８～１１４番目のアミノ酸配列からなる。４－１ｍの軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号８の２４～４０番目、５６～６２番目、及び９５～１０３番目のアミノ酸配列からなる。
（実施例５：完全ヒト型抗体のアミノ酸修飾分析）
　精製した４－１ｈのアミノ酸修飾分析をした結果、精製抗体の大部分において、重鎖Ｎ末端のピログルタミル化及びＣ末端のリジン欠失が生じていた。
（実施例６：完全ヒト型抗体及びマウス化抗体のヒト及びマウスＦｎ１４結合ＥＬＩＳＡ）
　実施例４で取得した４－１ｈ及び４－１ｍの、Ｆｎ１４タンパク質に対する結合活性を評価した。実施例１で取得したヒトＦｎ１４－ヒトＦｃ融合タンパク質及びマウスＦｎ１４－マウスＦｃ融合タンパク質をリン酸バッファー生理食塩水（ＰＢＳ）にて１μｇ／ｍＬに調製し、マキシソープ３８４ウェル透明プレート（Ｎｕｎｃ社、４６４７１８）に１ウェルあたり１５μＬ添加し、一晩４℃でインキュベートすることで、固相化した。翌日固相液を除き、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０含有トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ－Ｔ）で洗浄した。２０％のＢｌｏｃｋｉｎｇ　Ｏｎｅ（ナカライテスク社、０３９５３－９５）を含むＰＢＳを１ウェルあたり５０μＬ添加し、室温で１時間静置した後、ＴＢＳ－Ｔで洗浄した。実施例４で取得した４－１ｈ又は４－１ｍを、５％Ｂｌｏｃｋｉｎｇ　Ｏｎｅを含むＴＢＳ－Ｔ（以下、希釈液と称する）を用いて、最高濃度３０μｇ／ｍＬから１２段階、４倍公比の希釈により、希釈系列を作製し、１ウェルあたり２０μＬ添加した。室温で１時間インキュベートした後、ＴＢＳ－Ｔで洗浄した。２次抗体として、４－１ｈには希釈液で５０００倍希釈したホースラディッシュペルオキシダーゼ標識抗ヒトカッパー軽鎖抗体（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ社、２０６０－０５）を、４－１ｍには希釈液で４０００倍希釈したホースラディッシュペルオキシダーゼ標識抗マウスカッパー軽鎖抗体（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ社、１０５０－０５）を、１ウェルあたり２０μＬ添加した。室温で１時間インキュベートした後、ＴＢＳ－Ｔで洗浄し、ＴＭＢ　Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ　Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、５０－７６－０３）を添加して４－１ｈ評価時は３分間、４－１ｍ評価時は５分間静置した後、２Ｍ硫酸を加えて反応を停止させ、４５０ｎｍの吸光度をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ　Ｐａｒａｄｉｇｍ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）で測定した。デュプリケートで試験を行い、ＥＣ５０値を４－パラメーターロジスティック曲線当てはめにより算出した。
　この結果、実施例４で作製した４－１ｈ及び４－１ｍが、ヒトＦｎ１４及びマウスＦｎ１４に対して結合活性を有することが確認された（表１）。
表１：４－１ｈ及び４－１ｍのヒト及びマウスＦｎ１４に対する結合活性
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（実施例７：完全ヒト型抗体のＴｗｅａｋ誘導ＮＦｋＢ活性化阻害アッセイ）
　実施例４で取得した４－１ｈのＦｎ１４に対するアンタゴニスト活性を評価するために、Ｔｗｅａｋ誘導ＮＦｋＢ活性化阻害作用をレポーターアッセイで評価した。
　実施例３で作製したＮＦｋＢ／ＨＥＫ２９３細胞を１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭで１．２５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに懸濁し、クリアボトム白色９６ウェルプレートに１ウェルあたり８０μＬ播種した。３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養後、実施例４で得た４－１ｈについて、最終濃度０．１ｎｇ／ｍＬから１０μｇ／ｍＬまでの約３倍公比で１１段階の希釈系列を前記培地で作製した後、１ウェルあたり１０μＬ添加した。３７℃、５％ＣＯ２で３０分培養後、Ｔｗｅａｋ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社、３１０－０６）を最終濃度１００ｎｇ／ｍＬとなるよう１０μＬ添加した。３７℃、５％ＣＯ２で５時間培養した後、実施例３の方法に従いＮＦｋＢ活性化を定量化した。抗体を含まない培地のみを添加した群をコントロール群として設定し、Ｔｗｅａｋ添加群を０％阻害、Ｔｗｅａｋ非添加群を１００％阻害として、４－パラメーターロジスティック曲線当てはめにより５０％阻害する抗体の濃度（ＩＣ５０値）を算出した。各抗体についてデュプリケートで実験し、３試行のＩＣ５０値を幾何平均し、９５％信頼区間を算出した（表２）。本試験では、比較抗体として、マウス抗ヒトＦｎ１４抗体ＣＲＣＢＴ－０６－００２（特許文献２）を用いた。
　その結果、４－１ｈはＣＲＣＢＴ－０６－００２よりも強いアンタゴニスト活性を有することが明らかとなった。
表２：４－１ｈのＴｗｅａｋ誘導ＮＦｋＢ活性化に対する阻害活性
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（実施例８：完全ヒト型抗体のＩＬ－８産生アッセイ）
　実施例４で取得した４－１ｈの機能的活性をｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＩＬ－８産生アッセイで評価した。Ａ３７５細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－１６１９）を１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭで５ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに懸濁し、９６ウェル平底プレート（ＩＷＡＫＩ、３８６０－０９６）に１ウェルあたり１００μＬ播種した。３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養後、ＰＢＳで洗浄した。実施例４で取得した４－１ｈについて、最終濃度１ｎｇ／ｍＬから１００μｇ／ｍＬまでの１０倍希釈系列を前記培地で作製し、細胞に添加した。最終濃度５ｎｇ／ｍＬのＴｗｅａｋ存在下（アンタゴニスト活性評価）もしくは非存在下（アゴニスト活性評価）、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養後、培養上清を回収し、培養上清中のＩＬ－８濃度をＨｕｍａｎ　ＩＬ－８／ＣＸＣＬ８　Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ　ＥＬＩＳＡ　ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ社、Ｄ８０００Ｃ）を用いて測定した。アンタゴニスト活性及びアゴニスト活性評価における最終容量は、それぞれ６５μＬ／ウェル及び１００μＬ／ウェルで実験した。本試験では、比較抗体として、ＣＲＣＢＴ－０６－００２を用い、各抗体についてデュプリケートで実験した。
　アンタゴニスト活性評価においては、抗体を含まない培地のみを添加した群をコントロール群として設定し、Ｔｗｅａｋ添加群を０％阻害、Ｔｗｅａｋ非添加群を１００％阻害として、阻害率を算出した。４回のそれぞれの実験における最大阻害率の算術平均±標準誤差を表３に示す（表３）。アンタゴニスト活性のグラフを図１に、アゴニスト活性のグラフを図２に示す。
　表３及び図１で示すように、Ｔｗｅａｋ刺激によるＩＬ－８産生に対し、４－１ｈはほぼ完全な阻害活性を示すのに対し、ＣＲＣＢＴ－０６－００２は部分的な阻害活性しか示さないことが明らかとなった。また、図２に示すように、ＣＲＣＢＴ－０６－００２はＴｗｅａｋ非存在下において抗体単独でＩＬ－８産生を誘導したのに対し、本発明の４－１ｈはＩＬ－８産生をほとんど誘導しなかった。
　以上より、ＣＲＣＢＴ－０６－００２はアゴニスト作用を有する部分的アンタゴニスト抗体であるのに対し、４－１ｈはヒトＦｎ１４に対するアゴニスト作用が極めて弱い完全アンタゴニスト抗体であることが明らかとなった。
表３：４－１ｈ及びＣＲＣＢＴ－０６－００２のＴｗｅａｋ刺激によるＩＬ－８産生に対する阻害活性
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（実施例９：マウス担癌モデルにおける４－１ｈサロゲート抗体と抗ＰＤ－１抗体の併用効果）
　実施例４で取得した４－１ｈのサロゲート抗体（４－１ｈサロゲート）の機能的活性をＢ１６Ｆ１０マウス担癌モデルで評価した。抗ＰＤ－１抗体は、臨床において従来の治療に抵抗性である進行癌に対する画期的な治療法として用いられている。しかし大部分の癌患者はこの治療法に不応性である。マウス悪性黒色腫細胞であるＢ１６Ｆ１０担癌マウスは、抗ＰＤ－１抗体に対して一部は有効であるものの多くは不応性又は限定的な効果であり、臨床と同様な薬剤反応性が得られるモデルとして知られている（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ、２０１９、１２０、３４６-３５５）。
　Ｂ１６Ｆ１０（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－６４７５）を１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭで培養後、０．５ｘ１０７　ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるようにマトリゲル（ＣＯＲＮＩＮＧ）で懸濁し、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに０．５ｘ１０６　ｃｅｌｌｓ／１００μＬで左背部皮下に投与した（ｄａｙ０）。平均腫瘍体積が１００－２００　ｍｍ３になる時点（平均腫瘍体積が１１６．３　ｍｍ３、ｄａｙ１）で、腫瘍体積に基づき群分けし（ｎ＝１０ｘ４）各群ごとに薬物投与を開始し、経時的に腫瘍径を測定し腫瘍体積を算出した（図３）。腫瘍体積（ｍｍ３）はＬｏｎｇ　ａｘｉｓ（ｍｍ）　ｘ　Ｓｈｏｒｔ　ａｘｉｓ（ｍｍ）　ｘ　Ｓｈｏｒｔ　ａｘｉｓ（ｍｍ）／２の計算式で算出した。各群構成及び投与日は以下の通りである。

（１）　コントロール群；ｒａｔ　ＩｇＧ２ａ　ｉｓｏｔｙｐｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　（Ｂｉｏ　Ｘ　ｃｅｌｌ社　ｃｌｏｎｅ　２Ａ３）１００　μｇ／ｈｅａｄ腹腔内投与；ｄａｙ１、ｄａｙ６、ｄａｙ８及び抗Ｋｅｙｈｏｌｅ　Ｌｉｍｐｅｔ　Ｈｅｍｏｃｙａｎｉｎ（ＫＬＨ）抗体（ＫＬＨ＿１７３Ａ１＿ｍａ０）０．３　ｍｇ／ｋｇ　皮下投与；ｄａｙ１、ｄａｙ３、ｄａｙ６、ｄａｙ８
（２）　抗ＰＤ－１投与群；ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ　ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ　ＰＤ－１（Ｂｉｏ　Ｘ　ｃｅｌｌ社　ＲＭＰ１－１４）１００　μｇ/ｈｅａｄ　腹腔内投与；ｄａｙ１、ｄａｙ６、ｄａｙ８及び抗ＫＬＨ抗体　０．３ ｍｇ/ｋｇ　皮下投与；ｄａｙ１、ｄａｙ３、ｄａｙ６、ｄａｙ８
（３）　４－１ｈサロゲート投与群；ｒａｔ　ＩｇＧ２ａ　ｉｓｏｔｙｐｅコントロール　１００　μｇ／ｈｅａｄ　腹腔内投与；ｄａｙ１、ｄａｙ６、ｄａｙ８及び４－１ｈサロゲート　０．３　ｍｇ／ｋｇ　皮下投与；ｄａｙ１、ｄａｙ３、ｄａｙ６、ｄａｙ８
（４）　併用群；ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ　ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ　ＰＤ－１　１００　μｇ/ｈｅａｄ　腹腔内投与；ｄａｙ１、ｄａｙ６、ｄａｙ８及び４－１ｈサロゲート　０．３　ｍｇ／ｋｇ　皮下投与；ｄａｙ１、ｄａｙ３、ｄａｙ６、ｄａｙ８

評価最終日（ｄａｙ１０）に腫瘍体積を測定したところ、４－１ｈサロゲート群および併用群は有意に腫瘍体積を抑制していた。同様に抗ＰＤ－１抗体投与群に比べ、４－１ｈサロゲート群及び併用群は有意に腫瘍体積を抑制していた。また４－１ｈサロゲート群に比べ、併用群は有意に腫瘍体積を抑制していた。一方、抗ＰＤ－１抗体投与群はコントロール群に比べ、抑制傾向を示していた（図３）。
　Ｄａｙ１０にイソフルラン（ファイザー）麻酔下で腫瘍及び脾臓を摘出し、マイナス８０度保存した。保管した腫瘍サンプルからＲＮＡを抽出し、ｃＤＮＡを作製した。作製したｃＤＮＡを用いたｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）により腫瘍中のマウスＴＯＸ（ＴＯＸ）の各群ｍＲＮＡ発現変化を（コントロール群の各分子のｍＲＮＡ発現量を１として）比較評価した（図４）。内在性コントロール遺伝子は１８Ｓ　ｒＲＮＡを使用した。
　ＴＯＸはＴ細胞疲弊を誘導する転写因子として知られる分子である。ＴＯＸ発現の抑制はＴ細胞疲弊から回避するための創薬標的の１つとして期待されている（Ｎａｔｕｒｅ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１９、２０、１０９２－１０９４）。ＴＯＸのｑＰＣＲ解析において併用群はコントロール群に比べ、有意（Ｐ＜０．０５）に発現抑制していた。４－１ｈサロゲート群及び抗ＰＤ－１抗体群は、コントロール群に比べ、発現抑制傾向を示していた。
（実施例１０：マウスステロイド誘発筋萎縮モデルにおける４－１ｈサロゲートの効果）
　４－１ｈサロゲートの機能的活性をステロイド誘発筋萎縮（Ｓｔｅｒｏｉｄ－Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｍｙｏｐａｔｈｙ；ＳＩＭ）モデルで評価した。体重で群分け後（ｎ＝１０ｘ６）、コルチコステロン（富士フィルム和光純薬）を１００　μｇ／ｍＬに濃度調整後に自由飲水を開始（ｄａｙ０）し、ｄａｙ２２まで継続させた。薬剤投与はｄａｙ０、２、５、７、９、１２、１４、１６、１９、２１に実施した。群構成は以下の通りである。

（１）　　　　　　Ｓｈａｍ群；ｓｈａｍ　ｗｉｔｈ　ＰＢＳ（１０　ｍＬ／ｋｇ　皮下投与）
（２）　　　　　　ＳＩＭコントロール群；ＳＩＭ　ｗｉｔｈ　ＰＢＳ（１０　ｍＬ／ｋｇ　皮下投与）
（３）　　　　　　ＫＬＨ群；ＳＩＭ　ｗｉｔｈ　ａｎｔｉ－ＫＬＨ　ａｎｔｉｂｏｄｙ（３　ｍｇ／ｋｇ　皮下投与）
（４）　　　　　　４－１ｈサロゲート（０．０３　ｍｇ／ｋｇ　皮下投与）群；ＳＩＭ　ｗｉｔｈ　４－１ｈサロゲート（０．０３　ｍｇ／ｋｇ　皮下投与）
（５）　　　　　　４－１ｈサロゲート（０．３　ｍｇ／ｋｇ　皮下投与）群；ＳＩＭ　ｗｉｔｈ　４－１ｈサロゲート（０．３　ｍｇ／ｋｇ　皮下投与）
（６）　　　　　　４－１ｈサロゲート（３　ｍｇ／ｋｇ　皮下投与）群；ＳＩＭ ｗｉｔｈ ４－１ｈサロゲート（３　ｍｇ／ｋｇ　皮下投与）

　Ｄａｙ２１に筋力（Ｇｒｉｐ　ｓｔｒｅｎｇｔｈ）測定（ＧＰＭ－１００；Ｍｅｌｑｕｅｓｔ)を行い各個体の体重（ｇ）で割った値（Ｇｒｉｐ　ｓｔｒｅｎｇｔｈ（ｋｇ／ｋｇ　ＢＷ）　＝　ｍｅａｎ　ｇｒｉｐ　ｓｔｒｅｎｇｔｈ（ｋｇ）／ＢＷ（ｇ）×１０００）で比較したところ、ＳＩＭコントロール群はＳｈａｍ群に比べ、有意に筋力が減少していた（ｐ＜０．０１）。一方、４－１ｈサロゲート０．３　ｍｇ／ｋｇ群及び３　ｍｇ／ｋｇ群はＳＩＭコントロール群に比べ、有意に筋力が改善していた（ｐ＜０．０１）（図５）。
　Ｄａｙ２２に大腿四頭筋の重量測定（ＡＧ１０４；ＭＥＴＴＬＥＲ　ＴＯＬＥＤＯ）を行い各個体の体重（ｇ）で割った値（Ｑｕａｄｒｉｃｅｐｓ　ｍｕｓｃｌｅ　ｗｅｉｇｈｔ（ｍｇ／ｇ　ＢＷ）　＝　ｑｕａｄｒｉｃｅｐｓ　ｍｕｓｃｌｅ　ｗｅｉｇｈｔ（ｇ）／ＢＷ（ｇ）×１０００）で比較したところ、ＳＩＭコントロール群はＳｈａｍ群に比べ、有意に筋量が減少していた（ｐ＜０．０１）。一方、４－１ｈサロゲート０．０３　ｍｇ／ｋｇ及び０．３　ｍｇ／ｋｇ群、３　ｍｇ／ｋｇ群はＳＩＭコントロール群に比べ、有意に筋量が改善していた（ｐ＜０．０５及びｐ＜０．０１）（図６）。
　本発明の医薬組成物は、がん又はステロイド筋症の予防又は治療に有用であると期待される。本発明の予防又は治療方法は、がん又はステロイド筋症の予防又は治療に有用であると期待される。本発明の抗ヒトＦｎ１４抗体は、がん又はステロイド筋症の予防又は治療に使用するための抗ヒトＦｎ１４抗体として有用であると期待される。また、本発明の抗Ｆｎ１４抗体は、がん又はステロイド筋症の予防又は治療用医薬組成物の製造における使用に有用であると期待される。
　以下の配列表の数字見出し＜２２３＞には、「Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ」の説明を記載する。具体的には配列表の配列番号１、５及び３、７で表される塩基配列は、それぞれ抗ヒトＦｎ１４抗体の重鎖及び軽鎖の塩基配列であり、配列番号２、４、６、及び８で表されるアミノ酸配列は、それぞれ配列番号１、３、５及び７によりコードされる重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列である。配列番号９で表されるアミノ酸配列は、ヒトＦｎ１４タンパク質、及び、ヒトＦｃ領域タンパク質を繋ぐペプチドリンカー配列である。

Claims (21)

  1. 　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント及び賦形剤を含む、がんの予防又は治療用の医薬組成物であって、免疫チェックポイント阻害剤と併用される医薬組成物。
  2. 　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、ヒトＦｎ１４に対するアゴニスト活性を示さずに、Ｔｗｅａｋ刺激によるヒトＦｎ１４の活性化を阻害する抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 　抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、セミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、スパルタリズマブ（ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤＩ０６８０、ドスタルリマブ（ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ）、セトレリマブ（ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、ＡＭＰ－２２４、ＰＦ－０６８０１５９１、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、ＡＢＢＶ－１８１、ＢＩ　７５４０９１、又は、ＳＨＲ－１２１０である、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
  6. 　免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 　抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ロダポリマブ（ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ）、ＣＸ－０７２、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、又は、ＭＤＸ－１１０５である、請求項３又は６に記載の医薬組成物。
  8. 　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（１）及び（２）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬組成物：
    （１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
    （２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
  10. 　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（３）及び（４）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体である、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物：
    （３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
    （４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
  12. 　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトＦｎ１４抗体である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 　翻訳後修飾が、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端のリジン欠失である、請求項９又は１１に記載の医薬組成物。
  14. 　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント及び賦形剤を含む、ステロイド筋症の予防又は治療用の医薬組成物。
  15. 　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、ヒトＦｎ１４に対するアゴニスト活性を示さずに、Ｔｗｅａｋ刺激によるヒトＦｎ１４の活性化を阻害する抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５０から６５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９８から１１４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２４から４０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５６から６２までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９５から１０３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
  17. 　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（１）及び（２）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１４から１６のいずれかに記載の医薬組成物：
    （１）配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメント；並びに
    （２）上記（１）の抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントの翻訳後修飾により生じた抗体又はその抗原結合フラグメント。
  18. 　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２のアミノ酸番号１から１２５までのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４のアミノ酸番号１から１１４までのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＦｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１４から１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  19. 　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、以下の（３）及び（４）から選択される抗ヒトＦｎ１４抗体である、請求項１４から１７のいずれか１項に記載の医薬組成物：
    （３）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、抗ヒトＦｎ１４抗体；並びに
    （４）上記（３）の抗体の翻訳後修飾により生じた抗体である、抗ヒトＦｎ１４抗体。
  20. 　抗Ｆｎ１４抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗ヒトＦｎ１４抗体である、請求項１４から１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. 　翻訳後修飾が、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端のリジン欠失である、請求項１７又は１９に記載の医薬組成物。
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