JP2020176082A - 核酸アナログ及び抗b型肝炎ウイルス剤 - Google Patents
核酸アナログ及び抗b型肝炎ウイルス剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020176082A JP2020176082A JP2019078619A JP2019078619A JP2020176082A JP 2020176082 A JP2020176082 A JP 2020176082A JP 2019078619 A JP2019078619 A JP 2019078619A JP 2019078619 A JP2019078619 A JP 2019078619A JP 2020176082 A JP2020176082 A JP 2020176082A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hepatitis
- virus
- group
- active ingredient
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims description 38
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 title claims description 38
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 title abstract description 12
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 title abstract description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 title abstract description 12
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims abstract description 51
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 42
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims abstract description 35
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 26
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 20
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 4
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 35
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- -1 2-ethylhexyl Chemical group 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 6
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005130 alkyl carbonyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KUXMANZJOIXSJI-AYQXTPAHSA-N (2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-iodopurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@H]([C@@H]([C@H](O3)CO)O)F)I)N KUXMANZJOIXSJI-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- MJCNONPXLLDUHU-AYQXTPAHSA-N (2r,3r,4s,5r)-5-(6-amino-2-bromopurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Br)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F MJCNONPXLLDUHU-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- OIZWTMORJIMENY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-8-fluoro-7H-purine Chemical compound ClC1=NC(=C2NC(=NC2=N1)F)Cl OIZWTMORJIMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVRIBRODOQIEEN-OAFZBRQQSA-N [(2r,3r,4s,5r)-3-benzoyloxy-5-bromo-4-fluoro-5-hydroxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@]([C@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)F)(Br)O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 RVRIBRODOQIEEN-OAFZBRQQSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- PREAJPIKNPDDON-APAIHEESSA-N dideuterio-[dichloro(deuterio)methyl]-lambda3-chlorane Chemical compound C(Cl([2H])[2H])(Cl)(Cl)[2H] PREAJPIKNPDDON-APAIHEESSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKFJARIZQLJZHV-AYQXTPAHSA-N (2R,3R,4S,5R)-5-(2,6-dichloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound F[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=C1 ZKFJARIZQLJZHV-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis($l^{1}-oxidanyl)ethene Chemical group [O]C([O])=C ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059193 Acute hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWEJAKXGTOFSTJ-UHFFFAOYSA-N C1C(C(C(O1)COC(=O)C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3C(=O)O)F Chemical compound C1C(C(C(O1)COC(=O)C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3C(=O)O)F GWEJAKXGTOFSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091036055 CccDNA Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000013382 DNA quantification Methods 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUVUGVAQQIMINL-GRXQJBFDSA-N NC1=NC(Cl)=C2N=CN([C@@H]([C@H]3F)O[C@@H](COC(C4=CC=CC=C4)=O)[C@H]3C(C=CC=C3)=C3C(O)=O)C2=N1 Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CN([C@@H]([C@H]3F)O[C@@H](COC(C4=CC=CC=C4)=O)[C@H]3C(C=CC=C3)=C3C(O)=O)C2=N1 BUVUGVAQQIMINL-GRXQJBFDSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700732 Orthohepadnavirus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101710086987 X protein Proteins 0.000 description 1
- JOAHVPNLVYCSAN-UXGLMHHASA-N [(2r,3r,4s,5r)-3,5-dibenzoyloxy-4-fluorooxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)O1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)F)C(=O)C1=CC=CC=C1 JOAHVPNLVYCSAN-UXGLMHHASA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000012767 chemiluminescent enzyme immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007847 digital PCR Methods 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
で表される核酸アナログが知られている(特許文献1)。
肝炎ウイルスとして、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)などが知られている。これらのうち、HBVについて、その生活環を図1に示す。HBVはヘパドナウイルス科オルソヘパドナウイルス属に属する不完全2本鎖のDNAウイルスである。HBVは細胞内に侵入すると核で完全2本鎖DNAを形成し、cccDNAとなる。DNAを鋳型として3.5、2.4、2.1、0.7kbのmRNAが転写されて、polymerase、HBcAg(Core)、HBsAg、Xタンパク質に翻訳される。3.5kbのpregenomic RNA(pgRNA)はCore、polymeraseと共にパッケージングされる。pgRNAがDNAに逆転写された後、ウイルス粒子は細胞外に放出される。HBVはレトロウイルスではないがpolymeraseに逆転写活性があるために、その治療にはHIV-1に対する逆転写酵素阻害剤が使用されている。
項1.
次式(1):
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、抗B型肝炎ウイルス剤。
項2.
次式(1):
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、B型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤。
項3.
前記B型肝炎ウイルス関連疾患が、B型肝炎、B型肝硬変、及びB型肝癌からなる群より選択される1種以上である、項2に記載の予防又は治療剤。
項4.
2´−デオキシ−2´−フルオロ−β−2−ヨード−D−アデノシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物。
項5.
項4に記載の化合物を有効成分として含有する、医薬組成物。
項6.
項4に記載の化合物を有効成分として含有する、抗肝炎ウイルス剤。
項7.
項4に記載の化合物を有効成分として含有する、肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤。
項8.
前記肝炎ウイルス関連疾患が、慢性肝炎、肝硬変、及び肝癌からなる群より選択される1種以上である、項7に記載の予防又は治療剤。
・ B型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療用の医薬としての使用のための、前記式(1)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物。
・ 肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療用の医薬としての使用のための、2´−デオキシ−2´−フルオロ−β−2−ヨード−D−アデノシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物。
・ B型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療用の医薬の製造のための、前記式(1)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物の使用。
・ 肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療用の医薬の製造のための、2´−デオキシ−2´−フルオロ−β−2−ヨード−D−アデノシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物の使用。
本開示の後記説明は、実例の実施形態をより具体的に例示する。
本開示のいくつかの箇所では、例示を通してガイダンスが提供され、及びこの例示は、様々な組み合わせにおいて使用できる。
それぞれの場合において、例示の群は、非排他的な、及び代表的な群として機能できる。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられる。
本明細書中の記号及び略号は、特に限定のない限り、本明細書の文脈に沿い、本開示が属する技術分野において通常用いられる意味に理解できる。
本明細書中、語句「含有する」は、語句「から本質的になる」、及び語句「からなる」を包含することを意図して用いられる。
特に限定されない限り、本明細書中に記載されている工程、処理、又は操作は、室温で実施され得る。
本明細書中、室温は、10〜40℃の範囲内の温度を意味することができる。
本明細書中、表記「Cn−m」(ここで、n、及びmは、それぞれ、数である。)は、当業者が通常理解する通り、炭素数がn以上、且つm以下であることを表す。
本明細書中、ハロゲン原子の例は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。
本明細書中、アルキル基の例は、直鎖状又は分岐鎖状C1−20アルキル[例:メチル、エチル、プロピル(n−プロピル、i−プロピル)、ブチル(n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル)、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、2−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、及びオクタデシル]を包含する。
本明細書中、シクロアルキル基の例は、C3−10シクロアルキル[例:シクロペンチル、及びシクロヘキシル]を包含する。
本明細書中、アリール基の例は、C6−10アリール[例:フェニル、及びナフチル]を包含する。
本明細書中、アラルキル基の例は、C6−10アリール−直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキル[例:ベンジル、及びフェネチル]を包含する。
本明細書中、アルコキシ基の例は、直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキルオキシ[例:メトキシ、エトキシ、及びプロポキシ]を包含する。
本明細書中、アルコキシアルコキシ基の例は、直鎖状又は分岐鎖状C1−20アルキルオキシ−直鎖状又は分岐鎖状C1−4アルキルオキシ[例:メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、ヘキサデシルオキシプロポキシ、及びオクタデシルオキシエトキシ]を包含する。
本明細書中、アシルオキシ基の例は、直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキルカルボニルオキシ[例:メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、及びプロピルカルボニルオキシ]を包含する。
前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、及びステロイド基がそれぞれ有していてもよい置換基の例は、
ハロゲン、及び有機基を包含し、及び
その好適な例は、
フッ素、塩素、臭素、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、及びアルキルジチオ
を包含し、及び
その更に好適な例は、
ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状C1−20アルキルオキシ、直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキルカルボニルオキシ、直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキルカルボニルチオ、直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキルオキシカルボニル、及び直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキルジチオを包含する。
本開示において「抗B型肝炎ウイルス剤」とは、B型肝炎ウイルスの増殖を遅延させる、又は抑制する剤を意味する。
前記B型肝炎ウイルスは、既存の抗B型肝炎ウイルス剤(例:エンテカビル、テノホビル、アデホビルピボキシル)に対して、耐性を有する株であってもよい。
抗B型肝炎ウイルスに対する「耐性を有する株」とは、その抗B型肝炎ウイルス剤によって通常の株について発現する増殖遅延又は増殖抑制の効果が、発現しない株、又はその効果発現の程度が通常の株に比べて低い株を意味する。
本開示の一実施態様の抗B型肝炎ウイルス剤は、次式(1):
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、抗B型肝炎ウイルス剤である。
式(1)で表される化合物のうち、Zが臭素である化合物は、2´−デオキシ−2´−フルオロ−β−2−ブロモ−D−アデノシン[別名:(2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-ブロモ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール]である。
式(1)で表される化合物のうち、Zがヨウ素である化合物は、2´−デオキシ−2´−フルオロ−β−2−ヨード−D−アデノシン[別名:(2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-ヨード-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール]である。
式(1)で表される化合物は、B型肝炎ウイルスの増殖に対して高い阻害活性を有する。式(1)のZは、上記阻害活性の点から、臭素であることが好ましい。
式(1)で表される化合物の製造方法は、特に限定されるものではない。例えば、式(1)で表される化合物の製造方法は、次式(I):
で表される化合物を2−アミノ−6−クロロ−9H−プリンと反応させる工程A、
前記工程Aの反応により得られた生成物を、亜硝酸又はそのエステル及び臭素源(例:CuBr、CH2Br2、これらの組合せ)又はヨウ素源(例:CuI、CH2I2、これらの組合せ)と反応させる工程B、及び
前記工程Bの反応により得られた生成物のプリン環の6位をアミノ化し、及びフラン環骨格の3’及び5’位のヒドロキシル基の保護基を脱保護する工程C
を含む方法であることができる。
式(I)において、Q1及びQ2は、それぞれ、ヒドロキシル基を保護することが可能な官能基であれば特に制限されず、及びその例は、エーテル型保護基(例:t−ブチル、ベンジル、トリチル)、アセタール型保護基(例:テトラヒドロピラニル)、アシル型保護基(例:アセチル、ベンゾイル)、及びシリルエーテル型保護基(例:t−ブチルジメチルシリル等)を包含する。
式(I)で表される化合物、及び2−アミノ−6−クロロ−9H−プリンの各使用量は、反応が進行する限り、特に限定はないが、式(I)で表される化合物、及び2−アミノ−6−クロロ−9H−プリンのモル比は、例えば1:1〜1:5の範囲内であることができる。
工程Aの反応は、通常、塩基の存在下で行われる。当該塩基は、好ましくは非求核塩基であり、その例は、金属水素化物(例:カルシウムヒドリド)、金属アルコキシド(例:t−ブトキシナトリウム、及びt−ブトキシカリウム)を包含する。
工程Aの反応は、通常、溶媒中で行われる。
当該溶媒の例は、
ハロゲン系溶媒(例:ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン)、
アルコール系溶媒(例:エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール)、
ニトリル系溶媒(例:アセトニトリル)、及び
これらの混合溶媒
を包含する。
工程Aの反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではないが、例えば15〜80℃の範囲内の温度であることができる。
工程Aの反応時間としては、目的物が十分に得られる時間を採用でき、及び反応が終了するまで実施できる。
工程Aの反応により得られた生成物を、亜硝酸又は亜硝酸エステル及び臭素源又はヨウ素源と反応させる方法は、ザンドマイヤー反応と称される。工程Bの反応条件は、一般的にザンドマイヤー反応で採用されている条件を採用することができる。
工程Bの反応により得られた生成物のプリン環の6位をアミノ化し、及びフラン環骨格の3’及び5’位のヒドロキシ基の保護基を脱保護する方法としては、特に限定されないが、例えば、前記生成物をアンモニアと反応させる方法が挙げられる。アンモニアは、通常、溶液の形態(例:アンモニア水、アンモニア−メタノール溶液)で使用される。
工程Cの反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではないが、例えば15〜100℃の範囲内の温度であることができる。
工程Cの反応時間としては、目的物が十分に得られる時間を採用でき、及び反応が終了するまで実施できる。
次式(II):
で表される化合物を、臭化水素又はヨウ化水素と反応させる工程を含む方法であることができる。
式(II)で表される化合物、及び臭化水素又はヨウ化水素の各使用量は、反応が進行する限り特に限定されないが、式(II)で表される化合物、及び臭化水素又はヨウ化水素のモル比は、例えば1:1〜1:5の範囲内である。
式(II)で表される化合物、及び臭化水素又はヨウ化水素の反応は、通常、溶媒中で行われる。
当該溶媒の例は、ハロゲン系溶媒(例:ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン)、カルボン酸系溶媒(例:酢酸)、及びこれらの混合溶媒を包含する。
反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではないが、例えば15〜30℃の範囲内の温度であることができる。
式(1)で表される化合物のプロドラッグは、生体内で、その活性代謝物又は式(1)で表される化合物に変換され得るものであれば特に制限されず、核酸アナログのプロドラッグとして利用されているものを任意に使用できる。
当該プロドラッグの代表的な例は、エステル、及びエステルアミドを包含する。
で表されるリン酸モノエステル、及び次式:
Zは、前記と同意義であり、
R3、及び各出現におけるR4は、同一又は異なって、水素原子、1個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、1個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、1個以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は1個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基であり、
R5は、1個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、1個以上の置換基を有していてもよいアルコキシ基、1個以上の置換基を有していてもよいアルコキシアルコキシ基、1個以上の置換基を有していてもよいアシルオキシ基、又は1個以上の置換基を有していてもよいステロイド基(シクロペンタフェナントレイン又は水素化シクロペンタフェナントレインを含有する基)であり、及び
nは、1、又は2である。)
で表されるリン酸ジ−又はトリ−エステルを包含する。
R1は、好ましくは、1個以上の置換基を有していてもよいアルキル基であり、さらに好ましくは、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルチオ、及びアルキルジチオからなる群より選択される置換基を有していてもよいアルキル基である。
R2は、好ましくは、水素原子、1個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、1個以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は1個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基である。
R1及びR2が、互いに結合して、リン酸エステル部を構成するリン原子及び酸素原子と共に形成する前記環は、単環又は縮合環であることができる。
前記環の構成原子数は、例えば6〜10の範囲内の整数である。
前記環の具体例は、次式:
前記環は、1個以上の置換基を有していてもよい。当該置換基の例は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びアラルキルを包含する。
R3及びR4は、好ましくは、水素原子、1個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、1個以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は1個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基である。
R5は、好ましくは、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、又はステロイド基である。
Zは、前記と同意義であり、
R8は、−NR8aR8b、又は−OR8cであり、及び
R6、R7、R8a、R8b、及びR8cは、同一又は異なって、水素原子、1個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、1個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、1個以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は1個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基である。)
で表される化合物を包含する。
R6及びR8aは、好ましくは、1個以上の置換基を有していてもよいアルキル基であり、さらに好ましくは、ハロゲン及びアルキルオキシカルボニルからなる群より選択される置換基を有していてもよいアルキル基である。
R7及びR8bは、好ましくは、水素原子、又は1個以上の置換基を有していてもよいアルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、又はアルキル基である。
R8cは、好ましくは、水素原子、1個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、1個以上の置換基を有していてもよいアリール基、1個以上の置換基を有していてもよいアリール基、1個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基である。
R1a、R6a、及びR8dは、それぞれ、アルキル基であり、
R1bは、ハロゲン、又はアルキル基であり、
R2、及びR7は、前記と同意義であり、
Arは、アリール基であり、
Nuは、次式:
で表される基であり、
m1は、1〜18の範囲内の整数であり、及び
m2は、1〜10の範囲内の整数である。)
前記プロドラッグの製造は、その化学構造に応じて、公知の方法(例えばChemical Reviews 2014, 114, 9154-9218に記載の方法)を参照して、技術常識に基づき、実施可能である。
式(1)で表される化合物若しくはそのプロドラッグの薬学的に許容される塩の例は、
(1)無機酸[例:塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、及びメタリン酸等]との塩;及び
(2)有機酸[例:クエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、及びスルホン酸(例:メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸)]との塩;並びに
(3)アルカリ金属塩[例:ナトリウム塩、及びカリウム塩]
を包含する。
式(1)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩の溶媒和物の例は、水和物、及び有機溶媒和物(例:メタノール和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等)を包含する。
抗B型肝炎ウイルス剤は、更に他の活性成分を含有し得る。
当該「他の活性成分」の例は、他の核酸アナログ(2´−デオキシ−2´−フルオロ−ヌクレオシド等)、及び他の抗B型肝炎ウイルス剤を包含する。
抗B型肝炎ウイルス剤は、2種以上の製剤を含有してもよい。
式(1)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物は、当該「他の活性成分」とは、それぞれ、別々の製剤へ製剤化されてもよい。
式(1)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物は、当該「他の活性成分」と同時に、逐次的に、又は交互に対象に投与してもよい。
有効成分の含有量の下限値は、活性の点から、抗B型肝炎ウイルス剤の全質量に対して、例えば0.001質量%、好ましくは0.01質量%、より好ましくは0.05質量%に設定することができる。有効成分の含有量の上限値は、特に限定されないが、抗B型肝炎ウイルス剤の全質量に対して、例えば99.99質量%、好ましくは90質量%、より好ましくは80質量%に設定することができる。有効成分の含有量は、前記下限値及び上限値を任意に選択した範囲内、例えば0.001〜99.99質量%、好ましくは0.01〜90質量%、より好ましくは0.05〜80質量%の範囲内であることができる。
抗B型肝炎ウイルス剤は、薬学的に許容される添加剤を含有し得る。
抗B型肝炎ウイルス剤の形態の例は、固形製剤(例:顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤)、半固形製剤(例:クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤)、及び液体製剤(例:溶液剤、懸濁剤)を包含する。
前記固形製剤は、例えば、有効成分及び添加剤(例:賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤)を混合し、及び所望により、造粒、整粒、圧縮、及び/又はコーティングすることにより製造することができる。
前記賦形剤の例は、乳糖、乳糖水和物、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース、デンプン(例:コーンスターチ)、含水二酸化ケイ素、並びにこれらの組み合わせを包含する。
前記結合剤の例は、寒天、アラビアゴム、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにこれらの組み合わせを包含する。
前記崩壊剤の例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース(カルメロース)、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、クロスポビドン、並びにこれらの組み合わせを包含する。
前記滑沢剤の例は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、並びにこれらの組み合わせを包含する。
前記着色剤の例は、三二酸化鉄、酸化チタン、並びにこれらの組み合わせを包含する。
前記半固形製剤は、例えば、有効成分、半固形担体、及び所望による他の添加剤を混合することにより製造することができる。
前記液体製剤は、例えば、有効成分、液状担体[例:水性担体(例:精製水)、油性担体]、及び所望による他の添加剤(例:乳化剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤、浸透圧調節剤、キレート剤、抗菌剤)を混合し、及び必要により滅菌することにより、製造できる。
抗B型肝炎ウイルス剤の投与方法は、経口投与又は非経口投与(例:静脈投与、筋肉投与、皮下投与)であることができる。
抗B型肝炎ウイルス剤の投与方法は、局所投与であってもよい。
抗B型肝炎ウイルス剤の投与対象は、ヒト、非ヒト哺乳動物(例:サル、ヒツジ、イヌ、マウス、ラット)、及び非哺乳動物のいずれであってもよい。
抗B型肝炎ウイルス剤の投与回数は、投与対象の年齢、体重、病状等に応じて適宜選択することができ、例えば1日に1回、2回、若しくは3回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、又は1週間に1回であることができる。
抗B型肝炎ウイルス剤の1回の投与量は、投与対象及び投与回数等に応じて、0.1mg〜1000mgの範囲内であることができる。
抗B型肝炎ウイルス剤の好適な例は、経口投与製剤であり、その具体例は、
有効成分、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、及び酸化チタンを含む錠剤;及び
硬ゼラチンカプセルに、有効成分、ポビドン、及びステアリン酸マグネシウムが含まれるカプセル剤
を包含する。
「B型肝炎ウイルス関連疾患」とは、B型肝炎ウイルスの感染に起因して発症する疾患を意味する。B型肝炎ウイルス関連疾患は、例えば、B型肝炎(例:B型急性肝炎、B型慢性肝炎)、B型肝硬変、及びB型肝癌からなる群より選択される1種以上であることができる。
本開示の一実施態様のB型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤は、式(1)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する。
前記予防又は治療剤に含まれ得る他の活性成分及び添加剤、並びに、前記予防又は治療剤の剤形、及び投与の形態(例:投与経路、投与対象、投与回数、及び投与量)は、例えば前記抗B型肝炎ウイルス剤について述べたものから選択することができる。
本開示の一実施態様のB型肝炎ウイルスの増殖を遅延又は抑制する方法、或いは、B型肝炎ウイルス関連疾患を予防又は治療する方法は、式(1)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を、その必要において対象に投与する工程を含む。
その投与の形態(例:投与経路、投与対象、投与回数、及び投与量)は、例えば前記抗B型肝炎ウイルス剤について述べたものから選択することができる。
本開示の一実施態様の医薬組成物は、2´−デオキシ−2´−フルオロ−β−2−ヨード−D−アデノシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する。
医薬組成物における有効成分の含有量、他の活性成分、及び添加剤、並びに、医薬組成物の剤形、及び投与の形態は、例えば前記抗B型肝炎ウイルス剤について述べたものから選択することができる。
本開示において「抗肝炎ウイルス剤」とは、肝炎ウイルスの増殖を遅延させる、又は抑制する剤を意味する。
本開示の一実施態様の抗肝炎ウイルス剤は、2´−デオキシ−2´−フルオロ−β−2−ヨード−D−アデノシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する。
肝炎ウイルス剤における有効成分の含有量、他の活性成分、及び添加剤、並びに、肝炎ウイルス剤の剤形、及び投与の形態は、例えば前記抗B型肝炎ウイルス剤について述べたものから選択することができる。
「肝炎ウイルス関連疾患」とは、肝炎ウイルスの感染に起因して発症する疾患を意味する。
肝炎ウイルス関連疾患の具体例は、例えば慢性肝炎、肝硬変、及び肝癌を包含する。
本開示の一実施態様の肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤は、2´−デオキシ−2´−フルオロ−β−2−ヨード−D−アデノシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する。
本開示の他の実施態様の肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤は、前記医薬組成物からなる。
肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤における有効成分の含有量、他の活性成分、及び添加剤、並びに、肝炎ウイルス剤の剤形、及び投与の形態は、例えば前記抗B型肝炎ウイルス剤について述べたものから選択することができる。
本開示の一実施態様の肝炎ウイルスの増殖を遅延又は抑制する方法、或いは、肝炎ウイルス関連疾患を予防又は治療する方法は、前記化合物又は前記医薬組成物を、その必要において対象に投与する工程を含む。
その投与の形態は、例えば前記抗B型肝炎ウイルス剤について述べたものから選択することができる。
(1)(2R,3R,4S,5R)-5-(2-アミノ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-((ベンゾイロキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルベンゾエートの合成
t−アミルアルコール50mLとアセトニトリル10mLの混合溶媒に水素化カルシウム(0.24g、5.6mmol)、t−ブトキシカリウム(0.6g、5.6mmol)、2-アミノ-6-クロロ-9H-プリン(0.9g、5.6mmol)を入れて撹拌した。その後、((2R,3R,4S,5R)-3-(ベンゾイロキシ)-5-ブロモ-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)メチルベンゾエート(2g、4.7mmol)を加えて撹拌し、反応終了後、酢酸エチル30mLを入れて撹拌した。ろ過した後、濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、(2R,3R,4S,5R)-5-(2-アミノ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-((ベンゾイロキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルベンゾエート0.6g、収率24%で得た。
1H NMR (chloroform-d3): 8.10〜8.06 (m, 10H), 8.06 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 5.77 (dd, 1H), 5.31 (dd, 1H), 5.25 (d, 0.5H), 4.83〜4.75 (m, 2H), 4.58〜4.55 (m, 1H);
19F NMR (chloroform-d3):-197.61〜-197.84 (m)
(2)(2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-ブロモ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オールの合成
(2R,3R,4S,5R)-5-(2-アミノ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-((ベンゾイロキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルベンゾエート(3g,6mmol)および、トリメチルシリルブロミド(1.1g、7mmol)、亜硝酸t−ブチル(2.1g、20mmol)、ジブロモメタン(5.2g、30mmol)をテトラヒドロフラン12mLに溶解して、60℃で加熱撹拌を行った。反応終了後、酢酸エチルで希釈後に分液操作にて水溶性不純物を除去し、有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて粗精製し、(2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-ブロモ-9H-プリン-9-イル)-2-((ベンゾイロキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル ベンゾエートを2.2gで得た。その後、アンモニア・メタノール溶液と混合し、オートクレーブ中、90℃で撹拌を行った。反応終了後、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより精製を行い、(2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-ブロモ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール(次式)を1.1g、収率71%で得た。
19F NMR (acetone-d6):-199.07〜-199.30 (m)
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-ヨード-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オールの合成
実施例1(1)で合成した(2R,3R,4S,5R)-5-(2-アミノ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-2-((ベンゾイロキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イルベンゾエート(3g,6mmol)および、ヨウ化銅(1g、7mmol)、亜硝酸t−ブチル(2.1g、20mmol)、ジヨードメタン(8g、30mmol)、ヨウ素(2g、7mmol)をテトラヒドロフラン12mLに溶解して、60℃で加熱撹拌を行った。反応終了後、酢酸エチルで希釈後に分液操作にて水溶性不純物を除去し、有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて粗精製し、(2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-ヨード-9H-プリン-9-イル)-2-((ベンゾイロキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル ベンゾエートを2.8gで得た。その後、アンモニア・メタノール溶液と混合し、オートクレーブ中、90℃で撹拌を行った。反応終了後、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより精製を行い、(2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-ヨード-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール(次式)を1.2g、収率77%で得た。
19F NMR (acetone-d6):-198.55〜-199.17 (m)
(1)
2-Deoxy-2-fluoro-1,3,5-tri-O-benzoyl-α-D-arabinofuranose 2gをジクロロメタン20mLに溶解させ、臭化水素酢酸溶液(5.1mol/L)を4mL加え、攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて未反応のHBrを中和した。
その後、分液し、ジクロロメタンで抽出した溶液を濃縮し、1.7gの1-Bromo-2-deoxy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranoseの粗体を得た。これを次工程に用いた。
(2)2,6−ジクロロフルオロプリンとの反応
2,6−ジクロロフルオロプリン1gをt−アミルアルコール:アセトニトリルの共溶媒に分散させた。
これへ、t−ブトキシカリウムを加え、50℃に加温して、しばらく撹拌して溶解させた。
これへ、アセトニトリルに溶解させた1-Bromo-2-deoxy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranose 粗体1.7gを滴下して、反応させた。
反応終了後、ジクロロエタンで希釈して固体成分を濾過した後に、濾液を濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにて精製した。
反応成績体(2'-deoxy-2'-fluoro-3',5'-di-O-benzoyl-β-2,6-dichloro-D-adenosine)を200mg得た。
(3)脱保護
2'-deoxy-2'-fluoro-3',5'-di-O-benzoyl-β-2,6-dichloro-D-adenosine 100mgをメタノールに溶解させ、ナトリウムメトキシドを10mg加えて撹拌した。反応終了後、反応生成物をプレパラティブTLCにて精製し、2,6-dichloro-9-((2R,3S,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-9H-purine(次式)を得た。
抗HBV活性の評価は、ヒト肝癌細胞株HepG2にHBVゲノムの2倍長の遺伝子を導入したHBV産生細胞であるHepG2.2.15細胞株を用いて、薬剤添加後7日目の細胞内HBV DNA量を定量的PCR法にて評価した。HBV DNAのPCRではForward primer(HBV-S190F; 5'-GCT CGT GTT ACA GGC GGG-3’:配列番号1)とReverse primer (HBV-S703R; 5'-GAA CCA CTG AAC AAA TGG CAC TAG TA-3':配列番号2)を用いた。PCRは95℃10sec to 62℃ 10sec to 72℃30secを1反応として35 Cycle実施した。
具体的には、HepG2.2.15細胞を1×105 cell/wellになるように播種した。24時間後に、実施例1及び比較例1の化合物を0、0.49、0.97、1.95、3.90、7.81、15.6、31.3、62.5、125、250、500、1000nMになるように希釈して前記細胞に添加した。前記細胞を7日間培養した後、細胞質画分を回収し、フェノール・クロロホルム抽出にてDNAを精製した。精製されたDNA 20ngを使用して細胞内HBV DNA量を定量的PCR法にて測定した。
HBs抗原量は、ヒト肝癌細胞株HepG2にHBVゲノム長の2倍長の遺伝子を導入したHBV産生細胞であるHepG2.2.15を用いて、薬剤添加後4日目の培養上清をCLIA法(chemiluminescent immunoassay:化学発光免疫測定法)によって測定した。
HepG2 NTCP-myc細胞は2x104 cell/wellになるように播種した。24時間後に、薬剤を0、0.49、0.97、1.95、3.90、7.81、15.6、31.3、62.5、125、250、500、1000nMになるように希釈して前記細胞に添加した。HepG2 NTCP-myc細胞は7日間培養した。培養後、Premix WST-1 Cell Proliferation Assay System (TaKaRa)を10μl添加して37℃で2時間培養後、450nmでマイクロプレートリーダーを用いて吸光度を測定した。
1.抗HBV活性
EC50(50%有効濃度)は、化合物の濃度及び抗HBV活性の関係を示すグラフから算出した。
HBs抗原量の測定結果を図2に示す。図2から、実施例1の化合物は、既存の抗B型肝炎ウイルス剤(エンテカビルおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩)に比べて、HBs抗原量が顕著に低減していることが分かる。
CC50(50%細胞毒性濃度)は、化合物の濃度及び細胞毒性の関係を示すグラフから算出した。
医薬品としての利用可能性の指標となるSI値は、細胞毒性濃度(CC50)を有効濃度(EC50)で除することにより算出した。つまり、SI=CC50/EC50である。
(1)マウスの群分け
感染源接種のために試験室に搬入された後、投与開始までに少なくとも8週間経過したマウス(HBV C感染PXB、株式会社フェニックスバイオ)を使用した。なお、PXBマウスとは、cDNA-uPAwild/+/SCIDマウスにヒト肝細胞を導入したマウスであって、マウス血中h-Alb濃度に基づいて計算したヒト肝細胞予想置換率が70%以上のマウスである。
群編成日(Day -1)に全てのマウスについて、一般状態観察と体重測定を実施し、下記に示す選択基準を満たすものを群編成に用いた。
<選択基準>
週齢:19-26週齢(Day 0)
体重:16 g以上(Day -1)
血清中HBV DNA濃度:1.0×106コピー/mL以上(Day -7)
肝細胞ドナー:BD195(Corning Incorporated社)
各群の相加平均体重測定値、相乗平均血中h-Alb濃度、及び相乗平均血清中HBV DNA濃度が可能な限り均等になるように群分けを行った。
なお、群編成に利用した血中h-Alb濃度及び血清中HBV DNA濃度は、Day -7に25μLの血液を採取して測定した。具体的な測定方法は、後述の(4-1)及び(4-2)に記載した内容に従った。
(2)群構成及び投与内容
群構成及び投与内容を以下の表4に示す。
具体的には、Day 0およびDay 7の投与前にジメチルスルホキシドに対してリン酸緩衝生理食塩水を加えて10倍希釈し、投与液とした。
エンテカビルの投与液は、投与前に用時調製した。
具体的には、Day 0およびDay 7の投与前に1mgのエンテカビルに対して1mLのジメチルスルホキシドを加えて完全に溶解し、ストック溶液とした。0.12mLずつを滅菌済み容器に分注した後、室温遮光にて保管した。分注済みストック溶液にリン酸緩衝生理食塩水を加えて10倍希釈し、0.1mg/mL投与液とした。
実施例1の化合物の投与液は、投与前に用時調製した。
具体的には、Day 0およびDay 7の投与前に5mgの実施例1の化合物に対して1mLのジメチルスルホキシドを加えて完全に溶解した。これから0.8mLをとり、3.2mLのジメチルスルホキシドを加えて5倍希釈し、ストック溶液とした。0.12mLずつを滅菌済み容器に分注した後、室温遮光にて保管した。分注済みストック溶液にリン酸緩衝生理食塩水を加えて10倍希釈し、0.1mg/mL投与液とした。
投与液は、Day 0-13に1日1回の頻度で対象マウスの腹腔内に反復投与した。投与には、ディスポーザブル注射針(ニプロ株式会社又はテルモ株式会社)と1mLのディスポーザブル注射筒(テルモ株式会社)、又はディスポーザブル針付注射筒(テルモ株式会社)を利用した。
(3)試料採取
(3-1)採血時点、対象マウス、及び採血量
各採血時点の対象マウス及び採血量を以下の表5に示す。
対象マウスにイソフルラン(イソフルラン吸入麻酔液「ファイザー」、マイラン製薬株式会社)麻酔を施し、眼窩静脈叢よりIntramedic(商標)Polyethylene Tubing(0.58×0.965mm、日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)を用いて75μLを採血した。採血後の血液はセイフロックマイクロチューブ(エッペンドルフ株式会社)に移した。血液試料は、遠心分離まで室温で5分間以上静置した。
(3-3)血清分離
73μLの血液は、4℃、13,200×gの条件で3分間の遠心分離を行った。得られた血清は別のマイクロチューブに移した。血清試料は、利用まで−80℃で保管した。
(4)試料の測定及び解析
(4-1)血中h-Alb濃度測定
2μLの血液を200μLの生理食塩液で希釈し、390×g、室温の条件で10分間の遠心分離を行った。血中h-Alb濃度は、ラテックス凝集免疫比濁法(LZテスト‘栄研’U-ALB、栄研化学株式会社)を用いて、自動分析装置BioMajesty(商標)(JCA-BM6050、日本電子株式会社)で測定した。
(4-2)血清中HBV DNA濃度測定
血清中DNA抽出
採取した血清5μLからスマイテスト(商標)EX-R&D(株式会社医学生物学研究所)を用いてDNA抽出を行い、DNAを20μLのNuclease-free water(Ambion(商標)、Thermo Fisher Scientific社)に溶解した。溶解したDNAは血清中HBV DNAを定量するまで−80℃で保管した。
HBV DNAスタンダード
HBV DNAスタンダードにはHBV感染PXBマウスから得られた血清を使用した。この血清に含まれるHBV DNA濃度はデジタルPCRにより定量済みであり、血清中HBV DNA濃度測定に利用するまで−80℃で保管した。血清中HBV DNA濃度測定時に、この血清からDNA抽出を行い段階希釈したものをHBV DNAスタンダードとして使用した。このHBV DNAスタンダードを用いる血清中HBV DNAの定量範囲は4.0×104コピー/mLから2.0×109コピー/mLであった。
血清中HBV DNA定量
PCR反応液は、溶解したDNA原液もしくは希釈したDNAを5μLとTaqMan(商標)Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems,Thermo Fisher Scientific社)を用いて調製した。また、PCR反応と解析にはApplied Biosystems(商標)7500リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems社)を用いた。PCR反応は、50℃ 2分→95℃ 20秒→(95℃ 3秒→60℃ 32秒)×53サイクルで行った。血清中HBV DNA濃度は、2ウエルの平均で算出した。
使用するプライマー(タカラバイオ株式会社)及びプローブ(タカラバイオ株式会社)の配列は、以下の表6に示す通りである。
血清中HBeAg濃度測定には、化学発光酵素免疫測定法を利用するLumipulse(商標)PrestoII(富士レビオ株式会社)を用いた。測定範囲は0.1から1590 C.O.I.であった。当試験での被測定試料の希釈倍率は30倍とし、同希釈倍率での測定範囲は3から47700 C.O.I.とした。
結果は、図3及び以下の表7に示す通りである。
Claims (8)
- 次式(1):
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、抗B型肝炎ウイルス剤。 - 次式(1):
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、B型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤。 - 前記B型肝炎ウイルス関連疾患が、B型肝炎、B型肝硬変、及びB型肝癌からなる群より選択される1種以上である、請求項2に記載の予防又は治療剤。
- 2´−デオキシ−2´−フルオロ−β−2−ヨード−D−アデノシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物。
- 請求項4に記載の化合物を有効成分として含有する、医薬組成物。
- 請求項4に記載の化合物を有効成分として含有する、抗肝炎ウイルス剤。
- 請求項4に記載の化合物を有効成分として含有する、肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤。
- 前記肝炎ウイルス関連疾患が、慢性肝炎、肝硬変、及び肝癌からなる群より選択される1種以上である、請求項7に記載の予防又は治療剤。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019078619A JP2020176082A (ja) | 2019-04-17 | 2019-04-17 | 核酸アナログ及び抗b型肝炎ウイルス剤 |
PCT/JP2020/015885 WO2020213501A1 (ja) | 2019-04-17 | 2020-04-08 | 核酸アナログ及び抗b型肝炎ウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019078619A JP2020176082A (ja) | 2019-04-17 | 2019-04-17 | 核酸アナログ及び抗b型肝炎ウイルス剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020176082A true JP2020176082A (ja) | 2020-10-29 |
Family
ID=72837358
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019078619A Pending JP2020176082A (ja) | 2019-04-17 | 2019-04-17 | 核酸アナログ及び抗b型肝炎ウイルス剤 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2020176082A (ja) |
WO (1) | WO2020213501A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7381913B2 (ja) * | 2021-10-13 | 2023-11-16 | ダイキン工業株式会社 | 有害生物防除組成物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05502014A (ja) * | 1989-05-23 | 1993-04-15 | サウザン・リサーチ・インスティテュート | プリン ヌクレオシド類 |
JPH06507644A (ja) * | 1991-05-10 | 1994-09-01 | サザン・リサーチ・インスティテュート | 抗癌剤としての2’−フルオロ−2−置換アデニニルアラビノシド |
WO2017155082A1 (ja) * | 2016-03-11 | 2017-09-14 | 国立大学法人鹿児島大学 | 抗肝腫瘍ウイルス剤 |
-
2019
- 2019-04-17 JP JP2019078619A patent/JP2020176082A/ja active Pending
-
2020
- 2020-04-08 WO PCT/JP2020/015885 patent/WO2020213501A1/ja active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05502014A (ja) * | 1989-05-23 | 1993-04-15 | サウザン・リサーチ・インスティテュート | プリン ヌクレオシド類 |
JPH06507644A (ja) * | 1991-05-10 | 1994-09-01 | サザン・リサーチ・インスティテュート | 抗癌剤としての2’−フルオロ−2−置換アデニニルアラビノシド |
WO2017155082A1 (ja) * | 2016-03-11 | 2017-09-14 | 国立大学法人鹿児島大学 | 抗肝腫瘍ウイルス剤 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
MARUYAMA, T. ET AL., NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. Vol.13, No.6&7, JPN6020020924, 1994, pages 1219 - 1230, ISSN: 0005044280 * |
NELSON, K.M. ET AL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 58, no. 14, JPN6020020922, 2015, pages 5459 - 5475, ISSN: 0005044279 * |
鈴木 文孝, PHARMA MEDICA, vol. 34, no. 2, JPN6020020925, 20 February 2016 (2016-02-20), pages 25 - 30, ISSN: 0005044281 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020213501A1 (ja) | 2020-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2350197T3 (es) | Nuevos derivados de fosfonato nucleósido acíclicos, sales de los mismos y procedimiento para su preparación. | |
TWI642677B (zh) | 非環狀核苷膦酸二酯 | |
AU2017281531A1 (en) | Phosphoramidates for the treatment of hepatitis B virus | |
WO2017219915A1 (zh) | 一种腺嘌呤衍生物的膦酸酯前药及其在医药上的应用 | |
JP2005508924A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
CN111601788A (zh) | 衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途 | |
WO2020213501A1 (ja) | 核酸アナログ及び抗b型肝炎ウイルス剤 | |
JP7305198B2 (ja) | 肝臓送達に基づくエンテカビルプロドラッグであるヌクレオシドの環状リン酸エステル化合物および応用 | |
CN113166115A (zh) | 单体和多聚体抗hbv药剂 | |
JP2017057200A (ja) | 抗dnaウィルス活性などの生理活性を有するヌクレオシド誘導体 | |
JP7496132B2 (ja) | 核酸アナログ及び抗b型肝炎ウイルス剤 | |
EP2511281A1 (en) | Acyclic nucleoside phosphonate derivatives and medicine uses thereof | |
JP7378764B2 (ja) | 抗b型肝炎ウイルス剤 | |
EP3862004A1 (en) | Anti-hepatitis b virus agent | |
WO2020184677A1 (ja) | 抗b型肝炎ウイルス剤 | |
JP6296526B2 (ja) | 抗b型肝炎ウイルス薬 | |
CN105705508B (zh) | 非环核苷磷酸酯类衍生物及其制备方法与在医学上的应用 | |
JP2013514350A (ja) | 新規な3’−デオキシ−3’−メチリデン−β−L−ヌクレオシド | |
JP2020125245A (ja) | 抗c型肝炎ウイルス剤 | |
TWI654198B (zh) | Aryl substituted phosphonium derivatives and their application in medicine | |
JP6115897B2 (ja) | 抗b型肝炎ウイルス薬 | |
JP2020164521A (ja) | 抗ウィルス薬 | |
JP2015113285A (ja) | 抗b型肝炎ウイルス薬 | |
WO2022198195A1 (en) | Anitiviral prodrugs of entecavir (etv) and formulations thereof | |
JPWO2018110643A1 (ja) | 抗ウイルス活性を示すヌクレオシド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20210802 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210802 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220308 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230425 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20231017 |