WO2020184677A1 - 抗ｂ型肝炎ウイルス剤 - Google Patents

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WO2020184677A1
WO2020184677A1 PCT/JP2020/010910 JP2020010910W WO2020184677A1 WO 2020184677 A1 WO2020184677 A1 WO 2020184677A1 JP 2020010910 W JP2020010910 W JP 2020010910W WO 2020184677 A1 WO2020184677 A1 WO 2020184677A1
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hepatitis
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virus
reaction
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PCT/JP2020/010910
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智仁 濱田
秀幸 池内
佳菜子 稲生
洋介 岸川
正徳 池田
緑 武田
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ダイキン工業株式会社
国立大学法人 鹿児島大学
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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
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    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
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    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/19—Purine radicals with arabinosyl as the saccharide radical

Definitions

  • the present disclosure relates to anti-hepatitis B virus agents and prophylactic or therapeutic agents for hepatitis B virus-related diseases containing nucleic acid analogs as active ingredients.
  • Patent Document 1 As an active ingredient of an anti-liver tumor virus agent and a prophylactic or therapeutic agent for a liver tumor virus-related disease, for example, the following formula: (In the formula, Z is fluorine or hydrogen.) Nucleic acid analogs represented by (Patent Document 1) are known.
  • An object of the present disclosure is to provide an anti-hepatitis B virus agent and a prophylactic or therapeutic agent for hepatitis B virus-related diseases containing nucleic acid analogs as active ingredients.
  • Equation (1) (In the formula, R is a halogen atom, an amino group, a methoxy group, or a cyano group.)
  • An anti-hepatitis B virus agent containing, as an active ingredient, a compound represented by (1), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for hepatitis B virus-related diseases which comprises a compound represented by (1), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • Item 3. Item 2. The prophylactic or therapeutic agent according to Item 2, wherein the hepatitis B virus-related disease is at least one selected from the group consisting of hepatitis B, cirrhosis B, and liver cancer B.
  • Equation (2) A method for producing a compound represented by, or a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the product obtained by the reaction in step A2 is described by the following formula (I): (Wherein, Q 1 and Q 2 are the same or different, a protecting group for hydroxyl group, X is bromine or iodine.)
  • a method comprising a step A of reacting with the compound represented by the above step A and a step B of deprotecting the protecting group of the hydroxyl group of the product obtained by the reaction of the step A.
  • Equation (3) A method for producing a compound represented by, or a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the disclosure further includes the following aspects: -The compound represented by the above formula (1) or a prodrug thereof for use as a medicine for the prevention or treatment of hepatitis B virus-related diseases, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof. Japanese product. -The compound represented by the above formula (1) or a prodrug thereof for the production of a drug for the prevention or treatment of hepatitis B virus-related diseases, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Use of things.
  • anti-hepatitis B virus agents and prophylactic or therapeutic agents for hepatitis B virus-related diseases containing nucleic acid analogs as active ingredients are provided.
  • the "anti-hepatitis B virus agent” means an agent that delays or suppresses the growth of hepatitis B virus.
  • the hepatitis B virus may be a strain having resistance to existing anti-hepatitis B virus agents (eg, entecavir, tenofovir).
  • a "strain having resistance" to an anti-hepatitis B virus is a strain in which the growth retardation or growth inhibitory effect expressed by the anti-hepatitis virus agent on a normal strain is not expressed, or the degree of the effect is usually expressed. It means a low stock compared to the stock of.
  • the anti-hepatitis B virus agent according to one embodiment of the present disclosure is described in the following formula (1): (In the formula, R is a halogen atom, an amino group, a methoxy group, or a cyano group.) It is an anti-hepatitis B virus agent containing the compound represented by (1), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • halogen atoms represented by R include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. From the viewpoint of anti-hepatitis B virus activity, R is preferably a halogen atom, and more preferably chlorine.
  • the method for producing the compound in the formula (1) in which R is a halogen atom is not particularly limited, but for example, Equation (I): (Wherein, Q 1 and Q 2 are the same or different, a protecting group for hydroxyl group, X is bromine or iodine.)
  • the method comprises a step A of reacting the compound represented by (2) with 2-amino-6-halopurine, and a step B of deprotecting the protecting group of the hydroxyl group of the product obtained by the reaction of the step A. it can.
  • Q 1 and Q 2 are not particularly limited as long as they are functional groups capable of protecting hydroxyl groups, respectively, and examples thereof include ether-type protecting groups (eg, t-butyl, etc.). Includes benzyl, trityl), acetal-type protecting groups (eg, tetrahydropyranyl), acyl-type protecting groups (eg, acetyl, benzoyl), and silyl ether-type protecting groups (eg, t-butyldimethylsilyl, etc.).
  • ether-type protecting groups eg, t-butyl, etc.
  • the amounts of the compound represented by the formula (I) and 2-amino-6-halopurine used are not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the compound represented by the formula (I) and 2-amino
  • the molar ratio of -6-halopurine can be, for example, in the range of 1: 1 to 1: 5.
  • the reaction of step A is usually carried out in the presence of a base.
  • the base is preferably a non-nucleophilic base, examples of which include metal alkoxides (eg, t-butoxysodium and t-butoxypotassium).
  • the reaction of step A is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is Halogen solvents (eg dichloromethane, chloroform, dichloroethane), Alcoholic solvents (eg ethanol, propanol, butanol, pentanol), Includes nitrile solvents (eg acetonitrile) and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature in step A is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but can be, for example, a temperature in the range of 15 to 80 ° C.
  • As the reaction time of the step A a time during which the desired product can be sufficiently obtained can be adopted, and the reaction can be carried out until the reaction is completed.
  • Step B The method and conditions for deprotecting the protecting group of the hydroxy group of the product obtained by the reaction in step A can be appropriately selected depending on the type of protecting group.
  • a metal alkoxide sodium
  • the reaction temperature in step B is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but can be, for example, a temperature in the range of 15 to 80 ° C.
  • As the reaction time of the step B a time during which the desired product can be sufficiently obtained can be adopted, and the reaction can be carried out until the reaction is completed.
  • the method for producing the compound represented by the formula (I) is not particularly limited, but for example, the following formula (II): (In the formula, Q 1 and Q 2 have the same meanings as described above, and Q 3 is a protecting group for the hydroxyl group.)
  • the method can include a step of reacting the compound represented by with hydrogen bromide or hydrogen iodide.
  • the amount of the compound represented by the formula (II) and hydrogen bromide or hydrogen iodide used is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the compound represented by the formula (II) and hydrogen bromide or hydrogen iodide are used.
  • the molar ratio of hydrogen bromide is, for example, in the range of 1: 1 to 1: 5.
  • the reaction of the compound represented by the formula (II) and hydrogen bromide or hydrogen iodide is usually carried out in a solvent.
  • solvents include halogen-based solvents (eg, dichloromethane, chloroform, dichloroethane), carboxylic acid-based solvents (eg, acetic acid), and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but can be, for example, a temperature in the range of 15 to 30 ° C.
  • 2-Amino-6-halopurine can be a commercially available product or a synthetic product.
  • the method for synthesizing 2-amino-6-fluoropurine is not particularly limited, but is the step A1 in which 2-amino-6-chloropurine is reacted with trialkylamine, and the production obtained by the above reaction.
  • the step A2 of reacting the substance with a hydrogen fluoride salt is included.
  • the trialkylamine examples include tri-C 1-4 alkylamines such as trimethylamine and triethylamine.
  • the amounts of 2-amino-6-chloropurine and trialkylamine used are not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the molar ratio of 2-amino-6-chloropurine and trialkylamine is, for example, 1: 1. It is in the range of 1 to 1: 100, more preferably 1: 2 to 1:50.
  • the reaction of step A1 is usually carried out in a solvent. Examples of such solvents include water, ketone solvents (eg acetone, methyl ethyl ketone), amide solvents (eg dimethylformamide, dimethylacetamide), and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature in step A1 is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but can be, for example, a temperature in the range of 15 to 80 ° C.
  • Examples of hydrogen fluoride salts include alkali metal salts of hydrogen fluoride, and examples thereof include lithium hydrogen fluoride, sodium bifluoride, and potassium hydrogen fluoride.
  • the amounts of the product obtained by the reaction of step A1 and the hydrogen fluoride salt used are not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the moles of the product and hydrogen fluoride salt obtained by the reaction of step A1 are not particularly limited.
  • the ratio is, for example, in the range of 1: 1 to 1: 100, preferably 1: 2 to 1:50, and more preferably 1: 3 to 1:10.
  • the reaction of step A2 is usually carried out in a solvent.
  • the reaction temperature in step A2 is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the reaction of step A2 can proceed by heating.
  • the reaction temperature in step A2 can be, for example, a temperature in the range of 15 to 150 ° C., preferably 30 to 120 ° C.
  • the method for producing the compound in which R is an amino group in the formula (1) is not particularly limited, but for example, the step C in which the compound in the formula (1) in which R is a halogen atom is reacted with ammonia. including.
  • the amounts of the compound in which R is a halogen atom and ammonia in the formula (1) are not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the molar ratio of the compound in which R is a halogen atom and ammonia in the formula (1). Is, for example, in the range of 1: 3 to 1: 200, preferably 1: 5 to 1: 100.
  • the reaction of step C is usually carried out in a solvent.
  • the reaction temperature in step C is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but can be, for example, a temperature in the range of 15 to 80 ° C.
  • a time during which the desired product can be sufficiently obtained can be adopted, and the reaction can be carried out until the reaction is completed.
  • the method for producing the compound in which R is a methoxy group in the formula (1) is not particularly limited, but for example, the step D in which the compound in the formula (1) in which R is a halogen atom is reacted with methanol. including.
  • the amounts of the compound in which R is a halogen atom and methanol in the formula (1) are not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the molar ratio of the compound in which R is a halogen atom and methanol in the formula (1). Is, for example, in the range of 1: 1 to 1: 100. Methanol can also be used as a solvent.
  • the reaction temperature in step D is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but can be, for example, a temperature in the range of 15 to 80 ° C.
  • As the reaction time of the step D a time during which the desired product can be sufficiently obtained can be adopted, and the reaction can be carried out until the reaction is completed.
  • the method for producing the compound in which R is a cyano group in the formula (1) is not particularly limited, but for example, the compound in the formula (1) in which R is a halogen atom is reacted with a metal cyanide.
  • the metal cyanide in step E include copper cyanide, potassium cyanide, sodium cyanide, zinc cyanide and the like.
  • the amounts of the compound in which R is a halogen atom and the metal cyanide in the formula (1) are not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the compound in the formula (1) in which R is a halogen atom and the metal
  • the molar ratio of cyanide is, for example, in the range of 1: 1 to 1: 100, preferably 1: 5 to 1:50.
  • the reaction of step E is usually carried out in a solvent. Examples of such solvents include alcohol solvents (eg methanol, ethanol), amine solvents (eg pyridine), and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature in step E is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but can be, for example, a temperature in the range of 15 to 80 ° C. As the reaction time of the step E, a time during which the desired product can be sufficiently obtained can be adopted, and the reaction can be carried out until the reaction is completed.
  • the product obtained by the reaction of each step may be purified by a method such as filtration or column chromatography, if desired.
  • the prodrug of the compound represented by the formula (1) is not particularly limited as long as it can be converted into its active metabolite or the compound represented by the formula (1) in vivo, and is a nucleic acid analog prodrug. Anything that is used as can be used.
  • Representative examples of such prodrugs include esters and ester amides. Examples of the esters include phosphate esters. A suitable example thereof is the following equation: (In the formula, R has the same meaning as described above, and R 1 and R 2 are the same or different alkyl groups which may have one or more substituents, and one or more substituents.
  • Phosphoric acid monoester represented by, and the following formula: (During the ceremony R has the same meaning as above, R 3 and R 4 in each appearance are the same or different, hydrogen atoms, alkyl groups which may have one or more substituents, and cycloalkyl which may have one or more substituents.
  • R 5 is an alkyl group which may have one or more substituents, an alkoxy group which may have one or more substituents, and an alkoxy group which may have one or more substituents.
  • alkyl groups are linear or branched C 1-20 alkyl [eg, methyl, ethyl, propyl (n-propyl, i-propyl), butyl (n-butyl, s-butyl). , I-butyl, t-butyl), pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2-ethylhexyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, and octadecyl].
  • Examples of cycloalkyl groups herein include C 3-10 cycloalkyl [eg cyclopentyl, and cyclohexyl].
  • examples of aryl groups include C 6-10 aryl [eg, phenyl and naphthyl].
  • examples of aralkyl groups include C 6-10 aryl-linear or branched C 1-10 alkyl [eg, benzyl and phenethyl].
  • Examples of alkoxy groups herein include linear or branched C 1-10 alkyloxy [eg, methoxy, ethoxy, and propoxy].
  • alkoxyalkoxy groups are linear or branched C 1-20 alkyloxy-linear or branched C 1-4 alkyloxy [eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy]. , Hexadecyloxypropoxy, and octadecyloxyethoxy].
  • examples of acyloxy groups include linear or branched C 1-10 alkylcarbonyloxy [eg, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, and propylcarbonyloxy].
  • substituents that the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, aralkyl group, alkoxy group, alkoxyalkoxy group, acyloxy group, and steroid group may each have are: Halogen, and organic groups are included, and suitable examples thereof are: Includes fluorine, chlorine, bromine, alkoxy, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylthio, alkyloxycarbonyl, and alkyldithio, and more preferred examples thereof.
  • Halogen linear or branched chain C 1-20 alkyloxy, linear or branched chain C 1-10 alkylcarbonyloxy, linear or branched chain C 1-10 alkylcarbonylthio, linear or branched Includes branched C 1-10 alkyloxycarbonyl and linear or branched C 1-10 alkyl dithio.
  • R 1 is preferably an alkyl group which may have one or more substituents, and more preferably a substitution selected from the group consisting of alkoxy, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylthio, and alkyldithio. It is an alkyl group that may have a group.
  • R 2 preferably contains a hydrogen atom, an alkyl group which may have one or more substituents, an aryl group which may have one or more substituents, or one or more substituents. It is an aralkyl group which may have, and more preferably, a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • the ring formed by combining R 1 and R 2 together with a phosphorus atom and an oxygen atom constituting a phosphate ester portion can be a monocyclic ring or a condensed ring.
  • the number of constituent atoms of the ring is, for example, an integer in the range of 6 to 10.
  • Specific examples of the ring include the following equation: Includes the ring represented by.
  • the ring may have one or more substituents. Examples of such substituents include halogens, alkyls, cycloalkyls, aryls, and aralkyls.
  • R 3 and R 4 are preferably hydrogen atoms, an alkyl group which may have one or more substituents, an aryl group which may have one or more substituents, or one or more. It is an aralkyl group which may have a substituent, and more preferably a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • R 5 is preferably an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkoxy group, an acyloxy group, or a steroid group.
  • Specific examples of the ester amide include, for example, a phosphate ester amide.
  • R 8 is -NR 8a R 8b , or -OR 8c
  • R 6 , R 7 , R 8a , R 8b , and R 8c are the same or different, hydrogen atoms, one or more substituents.
  • R 6 and R 8a are preferably alkyl groups which may have one or more substituents, and more preferably have a substituent selected from the group consisting of halogen and alkyloxycarbonyl. It is an alkyl group which may be used.
  • R 7 and R 8b are preferably a hydrogen atom or an alkyl group which may have one or more substituents, and more preferably a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 8c preferably has a hydrogen atom, an alkyl group which may have one or more substituents, an aryl group which may have one or more substituents, and one or more substituents. It is an aryl group which may have one or more substituents, and more preferably a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • prodrug examples include compounds represented by the following formulas.
  • R 1a , R 6a , and R 8d are alkyl groups, respectively.
  • R 1b is a halogen or alkyl group and R 2 and R 7 have the same meaning as described above.
  • Ar is an aryl group
  • Nu is the following equation: (In the formula, R has the same meaning as described above.) m1 is an integer in the range 1-18, and m2 is an integer in the range 1-10. )
  • the production of the prodrug can be carried out based on common general technical knowledge with reference to known methods (for example, the methods described in Chemical Reviews 2014, 114, 9154-9218), depending on its chemical structure.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof include (1) inorganic acids [eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, Salts with nitrates, pyrosulfates, metaphosphoric acids, etc.] and (2) organic acids [eg citric acid, benzoic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, and sulfonic acid (eg methanesulfonic acid, p-Toluene sulfonic acid and naphthalene sulfonic acid)]; and (3) alkali metal salts [eg sodium and potassium salts] Including.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, Salts with nitrates, pyrosulfates, metaphosphoric acids, etc.
  • organic acids eg
  • solvates of the compounds represented by the formula (1), prodrugs thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof are hydrates and organic solvates (eg, methanol solvates, ethanol solvates). Includes products, dimethyl sulfoxide solvates, etc.).
  • the anti-hepatitis B virus agent may further contain other active ingredients.
  • other active ingredients include other nucleic acid analogs (such as 2'-deoxy-2'-fluoro-nucleosides) and other anti-hepatitis B virus agents.
  • the anti-hepatitis B virus agent may contain two or more preparations.
  • the compound represented by the formula (1), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is prepared in a separate preparation from the "other active ingredient". It may be converted.
  • the compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is used sequentially or alternately at the same time as the "other active ingredient". It may be administered to the subject.
  • the lower limit of the content of the active ingredient is, for example, 0.001% by mass, preferably 0.01% by mass, more preferably 0.05% by mass, based on the total mass of the anti-hepatitis B virus agent from the viewpoint of activity. Can be set to%.
  • the upper limit of the content of the active ingredient is not particularly limited, but is set to, for example, 99.99% by mass, preferably 90% by mass, and more preferably 80% by mass with respect to the total mass of the anti-hepatitis B virus agent. be able to.
  • the content of the active ingredient is within a range in which the lower limit value and the upper limit value are arbitrarily selected, for example, 0.001 to 99.99% by mass, preferably 0.01 to 90% by mass, and more preferably 0.05 to 80. It can be in the range of mass%.
  • Anti-hepatitis B virus agents may contain pharmaceutically acceptable additives.
  • forms of anti-hepatitis virus agents are solid formulations (eg granules, powders, tablets, capsules, dry syrups), semi-solid formulations (eg creams, ointments, gels), and liquid formulations. (Example: solution, suspension) is included.
  • the solid formulation is, for example, mixed with active ingredients and additives (eg, excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants) and, if desired, granulated, sized, compressed, and /. Alternatively, it can be manufactured by coating.
  • excipients examples include lactose, lactose hydrate, sucrose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, starch (eg, cornstarch), hydrous silicon dioxide, and combinations thereof.
  • binder examples include agar, gum arabic, hyaluronic acid, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and combinations thereof.
  • disintegrant include alginic acid, carboxymethyl cellulose (carmellose), croscarmellose sodium, low degree of substitution hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone (povidone), crospovidone, and combinations thereof.
  • the semi-solid formulation can be produced, for example, by mixing the active ingredient, the semi-solid carrier, and other additives as desired.
  • the liquid formulation may include, for example, an active ingredient, a liquid carrier [eg, an aqueous carrier (eg, purified water), an oily carrier], and optionally other additives (eg, emulsifiers, dispersants, suspensions, buffers). It can be produced by mixing (antioxidant, surfactant, osmotic pressure regulator, chelating agent, antibacterial agent) and, if necessary, sterilizing.
  • the method of administering the anti-hepatitis B virus agent can be oral administration or parenteral administration (eg, intravenous administration, muscular administration, subcutaneous administration).
  • the method of administering the anti-hepatitis B virus agent may be local administration.
  • the target of administration of the anti-hepatitis B virus agent may be any of humans, non-human mammals (eg, monkeys, sheep, dogs, mice, rats), and non-mammals.
  • the number of administrations of the anti-hepatitis B virus agent can be appropriately selected according to the age, body weight, medical condition, etc. of the administration target, for example, once, twice, or three times a day, once every two days. It can be once every three days or once a week.
  • the single dose of the anti-hepatitis B virus agent can be in the range of 0.1 mg to 1000 mg depending on the administration target, the number of administrations, and the like.
  • a suitable example of an anti-hepatitis B virus agent is an orally administered preparation, and a specific example thereof is Tablets containing the active ingredient, crystalline cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, povidone, magnesium stearate, and titanium oxide; and hard gelatin capsules include capsules containing the active ingredient, povidone, and magnesium stearate.
  • Hepatitis B virus-related disease means a disease that develops due to infection with hepatitis B virus.
  • the hepatitis B virus-related disease can be, for example, one or more selected from the group consisting of hepatitis B (eg, acute hepatitis B, chronic hepatitis B), cirrhosis B, and liver cancer B. ..
  • the prophylactic or therapeutic agent for hepatitis B virus-related diseases is a compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Contains the substance as an active ingredient.
  • compositions and additives that may be included in the prophylactic or therapeutic agent, as well as the dosage form and mode of administration of the prophylactic or therapeutic agent (eg, route of administration, subject of administration, frequency of administration, and dose) are described, for example. It can be selected from those described above for anti-hepatitis B virus agents.
  • a method of delaying or suppressing the growth of hepatitis B virus, or a method of preventing or treating a disease related to hepatitis B virus A method of delaying or suppressing the growth of hepatitis B virus according to one embodiment of the present disclosure, or B
  • a method for preventing or treating a hepatitis virus-related disease is to use a compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, if necessary.
  • the form of administration eg, route of administration, subject of administration, frequency of administration, and dose
  • Example 1 (synthesis example) (1) Dissolve 2 g of 2-Deoxy-2-fluoro-1,3,5-tri-O-benzoyl- ⁇ -D-arabinofuranose in 20 mL of dichloromethane, add 4 mL of hydrogen bromide acetic acid solution (5.1 mol / L), and stir. did. After completion of the reaction, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to neutralize unreacted HBr. Then, the solution was separated and the solution extracted with dichloromethane was concentrated to obtain 1.7 g of a crude product of 1-Bromo-2-deoxy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoyl- ⁇ -D-arabinofuranose. Obtained. This was used in the next step.
  • Example 2 Synthesis of 2-amino-6-fluoropurine 1.5 g of 2-amino-6-chloropurine was added to 50 mL of dimethylformamide (DMF), stirred at 70 ° C. for 1 hour, and cooled to room temperature. To this, 4.0 mL of an aqueous trimethylamine solution was added dropwise, and the mixture was stirred and reacted. After completion of the reaction, the mixture was filtered, the precipitate was washed with DMF and acetone, and dried to obtain 1.5 g of 2-amino-N, N, N-trimethyl-9H-purin-6-aminium chloride.
  • DMF dimethylformamide
  • step (2) of Example 1 The same operation as in step (2) of Example 1 was carried out except that 2-amino-6-fluoropurine was used instead of 2-amino-6-chloropurine, and 1-Bromo-2-deoxy-2- fluoro-3,5-di-O-benzoyl- ⁇ -D-arabinofuranose crude 0.32g to 9- (2'-deoxy-2'-fluoro-3', 5'-di-O-benzoyl- ⁇ - 0.13 g of D-arabinofranos-1'-yl) -2-amino-6-fluoropurine was obtained.
  • Example 3 (Synthesis Example) The same operation as in step (2) of Example 1 was carried out except that 2-amino-6-iodopurine was used instead of 2-amino-6-chloropurine, and 1-Bromo-2-deoxy-2- fluoro-3,5-di-O-benzoyl- ⁇ -D-arabinofuranose crude product 0.35 g to 9- (2'-deoxy-2'-fluoro-3', 5'-di-O-benzoyl- ⁇ - 0.11 g of D-arabinofranos-1'-yl) -2-amino-6-iodopurine was obtained.
  • Example 4 (Synthesis Example) 9- (2'-deoxy-2'-fluoro-3', 5'-di-O-benzoyl- ⁇ -D-arabinofranos-1'-yl) -2-amino-6- obtained in Example 2 Ammonia (methanol solution) was added to 9.2 mg of fluoropurine and stirred, and the concentrated residue was column-purified, and 1.1 mg of 9- (2'-deoxy-2'-fluoro- ⁇ -D-arabinofuranos-1'- yl) -2-amino-6-aminopurine (the following equation) was obtained.
  • Example 5 Synthesis Example
  • 9- (2'-deoxy-2'-fluoro- ⁇ -D-arabinofuranos-1'-yl) -2-amino-6-methoxypurine (the following formula) was added. Obtained.
  • Example 6 (Synthesis Example) After dissolving 0.06 g of 9- (2'-deoxy-2'-fluoro- ⁇ -D-arabinofuranos-1'-yl) -2-amino-6-chloropurine obtained in Example 1 in 10 mL of pyridine, cyanide 0.068 g of copper chemical was added and heated and stirred. After completion of the reaction, the mixture was concentrated and 10 mL of methanol was added to dissolve it. This methanol solution is filtered, concentrated to dryness, and the residue is purified by column chromatography to obtain 0.0193 g of 9- (2'-deoxy-2'-fluoro- ⁇ -D-arabinofuranos-1'-yl.
  • Test Example 1 The anti-HBV activity was evaluated using the HepG 2.2.15 cell line, which is an HBV-producing cell in which a gene twice as long as the HBV genome was introduced into the human hepatitis cell line HepG2, and the amount of intracellular HBV DNA 7 days after drug addition. was evaluated by a quantitative PCR method.
  • Forward primer (HBV-S190F; 5'-GCT CGT GTT ACA GGC GGG-3': 1)
  • Reverse primer HBV-S703R; 5'-GAA CCA CTG AAC AAA TGG CAC TAG TA- 3': SEQ ID NO: 2 was used.
  • PCR was performed in 35 cycles with 95 ° C 10sec to 62 ° C 10sec to 72 ° C 30sec as one reaction. Specifically, HepG 2.2.15 cells were seeded at 1 ⁇ 10 5 cells / well. After 24 hours, the compounds of Example 1 and Comparative Example 1 were diluted to 0, 0.49, 0.97, 1.95, 3.90, 7.81, 15.6, 31.3, 62.5, 125, 250, 500, 1000 nM and added to the cells. did. After culturing the cells for 7 days, the cytoplasmic fraction was collected and DNA was purified by phenol / chloroform extraction. The amount of intracellular HBV DNA was measured by quantitative PCR using 20 ng of purified DNA.
  • Test Example 2 HepG2 NTCP-myc cells were seeded at 2x10 4 cell / well. After 24 hours, the compound of Example 1 was diluted to 0, 0.49, 0.97, 1.95, 3.90, 7.81, 15.6, 31.3, 62.5, 125, 250, 500, 1000 nM and added to the cells. HepG2 NTCP-myc cells were cultured for 7 days. After culturing, 10 ⁇ l of Premix WST-1 Cell Proliferation Assay System (TaKaRa) was added, and the cells were cultured at 37 ° C. for 2 hours, and then the absorbance was measured at 450 nm using a microplate reader.
  • TaKaRa Premix WST-1 Cell Proliferation Assay System
  • Anti-HBV activity EC 50 (50% effective concentration) was calculated from a graph showing the relationship between compound concentration and anti-HBV activity.
  • the EC 50 of the compound of Examples and Comparative Examples are shown in Table 1. From the results in Table 1, it can be seen that the compounds of Examples 1 to 6 have higher anti-HBV activity than the compounds of Comparative Example 1.
  • Cytotoxicity CC 50 (50% cytotoxicity concentration) was calculated from a graph showing the relationship between compound concentration and cytotoxicity. Table 2 shows CC 50 for HepG2 NTCP-myc cells of the compound of the example. From the results in Table 2, it can be seen that the cytotoxicity of the compounds of Examples 1 to 6 is low.

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Abstract

核酸アナログを有効成分として含有する、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤及びＢ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤の提供を課題とする。　前記課題は、次式（１）： （式中、Ｒは、ハロゲン原子、アミノ基、メトキシ基、又はシアノ基である。） で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗Ｂ型肝炎ウイルス剤及びＢ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤により解決することができる。

Description

抗Ｂ型肝炎ウイルス剤
　本開示は、核酸アナログを有効成分として含有する、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤及びＢ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤に関する。
　抗肝腫瘍ウイルス剤及び肝腫瘍ウイルス関連疾患の予防又は治療剤の有効成分として、例えば次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （当該式中、Ｚは、フッ素又は水素である。）
で表される核酸アナログが知られている（特許文献１）。
国際公開第２０１７／１５５０８２号
　本開示は、核酸アナログを有効成分として含有する、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤及びＢ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
　本開示は、次の態様を含む。
項１．
次式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒは、ハロゲン原子、アミノ基、メトキシ基、又はシアノ基である。）
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
項２．
次式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒは、ハロゲン原子、アミノ基、メトキシ基、又はシアノ基である。）
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤。
項３．
前記Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患が、Ｂ型肝炎、Ｂ型肝硬変、及びＢ型肝癌からなる群より選択される１種以上である、項２に記載の予防又は治療剤。
項４．
次式（２）又は（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物。
項５．
次式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
２－アミノ－６－クロロプリンをトリアルキルアミンと反応させる工程Ａ１、
前記工程Ａ１の反応により得られた生成物をフッ化水素塩と反応させる工程Ａ２、
前記工程Ａ２の反応により得られた生成物を次式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｑ１及びＱ２は、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基であり、Ｘは、臭素又はヨウ素である。）
で表される化合物と反応させる工程Ａ、及び
前記工程Ａの反応により得られた生成物のヒドロキシル基の保護基を脱保護する工程Ｂを含む方法。
項６．
次式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
次式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ｒ’は、ハロゲン原子である。）
で表される化合物を金属シアン化物と反応させる工程を含む、方法。
　本開示は、さらに次の態様を含む。
・Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療用の医薬としての使用のための前記式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物。
・Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療用の医薬の製造のための前記式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物の使用。
　本開示によれば、核酸アナログを有効成分として含有する、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤及びＢ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤が提供される。
　本開示の前記概要は、本開示の各々の開示された実施形態または全ての実装を記述することを意図するものではない。
　本開示の後記説明は、実例の実施形態をより具体的に例示する。
　本開示のいくつかの箇所では、例示を通してガイダンスが提供され、及びこの例示は、様々な組み合わせにおいて使用できる。
　それぞれの場合において、例示の群は、非排他的な、及び代表的な群として機能できる。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられる。
　用語
　本明細書中の記号及び略号は、特に限定のない限り、本明細書の文脈に沿い、本開示が属する技術分野において通常用いられる意味に理解できる。
　本明細書中、語句「含有する」は、語句「から本質的になる」、及び語句「からなる」を包含することを意図して用いられる。
　特に限定されない限り、本明細書中に記載されている工程、処理、又は操作は、室温で実施され得る。
　本明細書中、室温は、１０～４０℃の範囲内の温度を意味することができる。
　本明細書中、表記「Ｃｎ－ｍ」（ここで、ｎ、及びｍは、それぞれ、数である。）は、当業者が通常理解する通り、炭素数がｎ以上、且つｍ以下であることを表す。
　抗Ｂ型肝炎ウイルス剤
　本開示において「抗Ｂ型肝炎ウイルス剤」とは、Ｂ型肝炎ウイルスの増殖を遅延させる、又は抑制する剤を意味する。
　前記Ｂ型肝炎ウイルスは、既存の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤（例：エンテカビル、テノホビル）に対して、耐性を有する株であってもよい。
　抗Ｂ型肝炎ウイルスに対する「耐性を有する株」とは、その抗Ｂ型肝炎ウイルス剤によって通常の株について発現する増殖遅延又は増殖抑制の効果が、発現しない株、又はその効果発現の程度が通常の株に比べて低い株を意味する。
　本開示の一実施態様の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、次式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｒは、ハロゲン原子、アミノ基、メトキシ基、又はシアノ基である。）
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤である。
＜式（１）で表される化合物＞
　式（１）において、Ｒで示されるハロゲン原子の例は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。
　Ｒは、抗Ｂ型肝炎ウイルス活性の点から、好ましくは、ハロゲン原子であり、より好ましくは、塩素である。
＜式（１）のうちＲがハロゲン原子である化合物の製造方法＞
　式（１）のうちＲがハロゲン原子である化合物の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、
次式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｑ１及びＱ２は、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基であり、Ｘは、臭素又はヨウ素である。）
で表される化合物を２－アミノ－６－ハロプリンと反応させる工程Ａ、及び
前記工程Ａの反応により得られた生成物のヒドロキシル基の保護基を脱保護する工程Ｂを含む方法であることができる。
［工程Ａ］
　式（Ｉ）において、Ｑ１及びＱ２は、それぞれ、ヒドロキシル基を保護することが可能な官能基であれば特に制限されず、及びその例は、エーテル型保護基（例：ｔ－ブチル、ベンジル、トリチル）、アセタール型保護基（例：テトラヒドロピラニル）、アシル型保護基（例：アセチル、ベンゾイル）、及びシリルエーテル型保護基（例：ｔ－ブチルジメチルシリル等）を包含する。
　式（Ｉ）で表される化合物、及び２－アミノ－６－ハロプリンの各使用量は、反応が進行する限り、特に限定はないが、式（Ｉ）で表される化合物、及び２－アミノ－６－ハロプリンのモル比は、例えば１：１～１：５の範囲内であることができる。
　工程Ａの反応は、通常、塩基の存在下で行われる。当該塩基は、好ましくは非求核塩基であり、その例は、金属アルコキシド（例：ｔ－ブトキシナトリウム、及びｔ－ブトキシカリウム）を包含する。
　工程Ａの反応は、通常、溶媒中で行われる。
　当該溶媒の例は、
ハロゲン系溶媒（例：ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン）、
アルコール系溶媒（例：エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール）、
ニトリル系溶媒（例：アセトニトリル）、及び
これらの混合溶媒
を包含する。
　工程Ａの反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではないが、例えば１５～８０℃の範囲内の温度であることができる。
　工程Ａの反応時間としては、目的物が十分に得られる時間を採用でき、及び反応が終了するまで実施できる。
［工程Ｂ］
　工程Ａの反応により得られた生成物のヒドロキシ基の保護基を脱保護する方法及び条件は、保護基の種類に応じて適宜選択することができ、例えばベンゾイル基であれば、金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド等）との反応等により脱保護することができる。
　工程Ｂの反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではないが、例えば１５～８０℃の範囲内の温度であることができる。
　工程Ｂの反応時間としては、目的物が十分に得られる時間を採用でき、及び反応が終了するまで実施できる。
　式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、次式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、Ｑ１及びＱ２は、それぞれ、前記と同意義であり、及びＱ３は、ヒドロキシル基の保護基である。）
で表される化合物を、臭化水素又はヨウ化水素と反応させる工程を含む方法であることができる。
　式（ＩＩ）で表される化合物、及び臭化水素又はヨウ化水素の各使用量は、反応が進行する限り特に限定されないが、式（ＩＩ）で表される化合物、及び臭化水素又はヨウ化水素のモル比は、例えば１：１～１：５の範囲内である。
　式（ＩＩ）で表される化合物、及び臭化水素又はヨウ化水素の反応は、通常、溶媒中で行われる。
　当該溶媒の例は、ハロゲン系溶媒（例：ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン）、カルボン酸系溶媒（例：酢酸）、及びこれらの混合溶媒を包含する。
　反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではないが、例えば１５～３０℃の範囲内の温度であることができる。
　２－アミノ－６－ハロプリンは、市販品、又は合成品であることができる。例えば、２－アミノ－６－フルオロプリンの合成方法は、特に限定されるものではないが、２－アミノ－６－クロロプリンをトリアルキルアミンと反応させる工程Ａ１、及び前記反応により得られた生成物をフッ化水素塩と反応させる工程Ａ２を含む。
［工程Ａ１］
　トリアルキルアミンとしては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリＣ１－４アルキルアミンが挙げられる。
　２－アミノ－６－クロロプリン、及びトリアルキルアミンの各使用量は、反応が進行する限り特に限定されないが、２－アミノ－６－クロロプリン、及びトリアルキルアミンのモル比は、例えば１：１～１：１００、より好ましくは１：２～１：５０の範囲内である。
　工程Ａ１の反応は、通常、溶媒中で行われる。当該溶媒の例は、水、ケトン系溶媒（例：アセトン、メチルエチルケトン）、アミド系溶媒（例：ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、及びこれらの混合溶媒を包含する。
　工程Ａ１の反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではないが、例えば１５～８０℃の範囲内の温度であることができる。
［工程Ａ２］
　フッ化水素塩の例は、フッ化水素のアルカリ金属塩を包含し、及びその例は、フッ化水素リチウム、フッ化水素ナトリウム、及びフッ化水素カリウムを包含する。
　工程Ａ１の反応により得られた生成物、及びフッ化水素塩の各使用量は、反応が進行する限り特に限定されないが、工程Ａ１の反応により得られた生成物、及びフッ化水素塩のモル比は、例えば１：１～１：１００、好ましくは１：２～１：５０、より好ましくは１：３～１：１０の範囲内である。
　工程Ａ２の反応は、通常、溶媒中で行われる。当該溶媒の例は、水、ケトン系溶媒（例：アセトン、メチルエチルケトン）、アミド系溶媒（例：ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、及びこれらの混合溶媒を包含する。
　工程Ａ２の反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではない。工程Ａ２の反応は、加熱により進行させ得る。工程Ａ２の反応温度は、例えば１５～１５０℃、好ましくは３０～１２０℃の範囲内の温度であることができる。
＜式（１）のうちＲがアミノ基である化合物の製造方法＞
　式（１）のうちＲがアミノ基である化合物の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、式（１）のうちＲがハロゲン原子である化合物を、アンモニアと反応させる工程Ｃを含む。
　式（１）のうちＲがハロゲン原子である化合物、及びアンモニアの各使用量は、反応が進行する限り特に限定されないが、式（１）のうちＲがハロゲン原子である化合物及びアンモニアのモル比は、例えば１：３～１：２００、好ましくは１：５～１：１００の範囲内である。
　工程Ｃの反応は、通常、溶媒中で行われる。当該溶媒の例は、炭化水素系溶媒（例：ヘキサン、トルエン、キシレン）、アルコール系溶媒（例：メタノール、エタノール）、これらの混合溶媒を包含する。
　工程Ｃの反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではないが、例えば１５～８０℃の範囲内の温度であることができる。
　工程Ｃの反応時間としては、目的物が十分に得られる時間を採用でき、及び反応が終了するまで実施できる。
＜式（１）のうちＲがメトキシ基である化合物の製造方法＞
　式（１）のうちＲがメトキシ基である化合物の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、式（１）のうちＲがハロゲン原子である化合物を、メタノールと反応させる工程Ｄを含む。
　式（１）のうちＲがハロゲン原子である化合物、及びメタノールの各使用量は、反応が進行する限り特に限定されないが、式（１）のうちＲがハロゲン原子である化合物及びメタノールのモル比は、例えば１：１～１：１００の範囲内である。またメタノールは溶媒として使用することもできる。
　工程Ｄの反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではないが、例えば１５～８０℃の範囲内の温度であることができる。
　工程Ｄの反応時間としては、目的物が十分に得られる時間を採用でき、及び反応が終了するまで実施できる。
＜式（１）のうちＲがシアノ基である化合物の製造方法＞
　式（１）のうちＲがシアノ基である化合物の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、式（１）のうちＲがハロゲン原子である化合物を、金属シアン化物と反応させる工程Ｅを含む。
　工程Ｅにおいて、金属シアン化物としては、例えば、シアン化銅、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、及びシアン化亜鉛等が挙げられる。
　式（１）のうちＲがハロゲン原子である化合物、及び金属シアン化物の各使用量は、反応が進行する限り特に限定されないが、式（１）のうちＲがハロゲン原子である化合物、及び金属シアン化物のモル比は、例えば１：１～１：１００、好ましくは１：５～１：５０の範囲内である。
　工程Ｅの反応は、通常、溶媒中で行われる。当該溶媒の例は、アルコール系溶媒（例：メタノール、エタノール）、アミン系溶媒（例：ピリジン）、及びこれらの混合溶媒を包含する。
　工程Ｅの反応温度は、反応が進行する限り、特に限定されるものではないが、例えば１５～８０℃の範囲内の温度であることができる。
　工程Ｅの反応時間としては、目的物が十分に得られる時間を採用でき、及び反応が終了するまで実施できる。
　各工程の反応により得られた生成物は、所望により、ろ過、カラムクロマトグラフィー等の手法により精製してもよい。
＜プロドラッグ＞
　式（１）で表される化合物のプロドラッグは、生体内で、その活性代謝物又は式（１）で表される化合物に変換され得るものであれば特に制限されず、核酸アナログのプロドラッグとして利用されているものを任意に使用できる。
　当該プロドラッグの代表的な例は、エステル、及びエステルアミドを包含する。
　前記エステルの例は、リン酸エステルを包含する。その好適な例は、次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｒは、前記と同意義であり、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は１個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基であるか；或いは、互いに結合して、当該構造式中のリン酸エステル部を構成するリン原子及び酸素原子と共に、環を形成する。）
で表されるリン酸モノエステル、及び次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、
Ｒは、前記と同意義であり、
Ｒ３、及び各出現におけるＲ４は、同一又は異なって、水素原子、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は１個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基であり、
Ｒ５は、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアルコキシ基、１個以上の置換基を有していてもよいアルコキシアルコキシ基、１個以上の置換基を有していてもよいアシルオキシ基、又は１個以上の置換基を有していてもよいステロイド基（シクロペンタフェナントレイン又は水素化シクロペンタフェナントレインを含有する基）であり、及び
ｎは、１、又は２である。）
で表されるリン酸ジ－又はトリ－エステルを包含する。
　本明細書中、アルキル基の例は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－２０アルキル［例：メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピル、ｉ－プロピル）、ブチル（ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２－エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、及びオクタデシル］を包含する。
　本明細書中、シクロアルキル基の例は、Ｃ３－１０シクロアルキル［例：シクロペンチル、及びシクロヘキシル］を包含する。
　本明細書中、アリール基の例は、Ｃ６－１０アリール［例：フェニル、及びナフチル］を包含する。
　本明細書中、アラルキル基の例は、Ｃ６－１０アリール－直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキル［例：ベンジル、及びフェネチル］を包含する。
　本明細書中、アルコキシ基の例は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキルオキシ［例：メトキシ、エトキシ、及びプロポキシ］を包含する。
　本明細書中、アルコキシアルコキシ基の例は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－２０アルキルオキシ－直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキルオキシ［例：メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、ヘキサデシルオキシプロポキシ、及びオクタデシルオキシエトキシ］を包含する。
　本明細書中、アシルオキシ基の例は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキルカルボニルオキシ［例：メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、及びプロピルカルボニルオキシ］を包含する。
　前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、及びステロイド基がそれぞれ有していてもよい置換基の例は、
ハロゲン、及び有機基を包含し、及び
その好適な例は、
フッ素、塩素、臭素、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルチオ、アルキルオキシカルボニル、及びアルキルジチオ
を包含し、及び
その更に好適な例は、
ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－２０アルキルオキシ、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキルカルボニルオキシ、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキルカルボニルチオ、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキルオキシカルボニル、及び直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキルジチオを包含する。
　Ｒ１は、好ましくは、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基であり、さらに好ましくは、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルチオ、及びアルキルジチオからなる群より選択される置換基を有していてもよいアルキル基である。
　Ｒ２は、好ましくは、水素原子、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は１個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基である。
　Ｒ１及びＲ２が、互いに結合して、リン酸エステル部を構成するリン原子及び酸素原子と共に形成する前記環は、単環又は縮合環であることができる。
　前記環の構成原子数は、例えば６～１０の範囲内の整数である。
　前記環の具体例は、次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 で表される環を包含する。
　前記環は、１個以上の置換基を有していてもよい。当該置換基の例は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びアラルキルを包含する。
　Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、水素原子、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は１個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基である。
　Ｒ５は、好ましくは、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、又はステロイド基である。
　前記エステルアミドの具体例は、例えばリン酸エステルアミドを包含する。その好適な例は、次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、
Ｒは、前記と同意義であり、
Ｒ８は、－ＮＲ８ａＲ８ｂ、又は－ＯＲ８ｃであり、及び
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃは、同一又は異なって、水素原子、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は１個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基である。）
で表される化合物を包含する。
　Ｒ６及びＲ８ａは、好ましくは、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基であり、さらに好ましくは、ハロゲン及びアルキルオキシカルボニルからなる群より選択される置換基を有していてもよいアルキル基である。
　Ｒ７及びＲ８ｂは、好ましくは、水素原子、又は１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、又はアルキル基である。
　Ｒ８ｃは、好ましくは、水素原子、１個以上の置換基を有していてもよいアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、１個以上の置換基を有していてもよいアリール基、１個以上の置換基を有していてもよいアラルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基である。
　前記プロドラッグの更に好適な例は、次式で表される化合物を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、
Ｒ１ａ、Ｒ６ａ、及びＲ８ｄは、それぞれ、アルキル基であり、
Ｒ１ｂは、ハロゲン、又はアルキル基であり、
Ｒ２、及びＲ７は、前記と同意義であり、
Ａｒは、アリール基であり、
Ｎｕは、次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒは前記と同意義である。）で表される基であり、
ｍ１は、１～１８の範囲内の整数であり、及び
ｍ２は、１～１０の範囲内の整数である。）
　前記プロドラッグの製造は、その化学構造に応じて、公知の方法（例えばChemical Reviews 2014, 114, 9154-9218に記載の方法）を参照して、技術常識に基づき、実施可能である。
＜塩＞
　式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグの薬学的に許容される塩の例は、（１）無機酸［例：塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、及びメタリン酸等］との塩；及び
（２）有機酸［例：クエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、及びスルホン酸（例：メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸）］との塩；並びに
（３）アルカリ金属塩［例：ナトリウム塩、及びカリウム塩］
を包含する。
＜溶媒和物＞
　式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩の溶媒和物の例は、水和物、及び有機溶媒和物（例：メタノール和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等）を包含する。
＜他の活性成分＞
　抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、更に他の活性成分を含有し得る。
　当該「他の活性成分」の例は、他の核酸アナログ（２´－デオキシ－２´－フルオロ－ヌクレオシド等）、及び他の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤を包含する。
　抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、２種以上の製剤を含有してもよい。
　式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物は、当該「他の活性成分」とは、それぞれ、別々の製剤へ製剤化されてもよい。
　式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物は、当該「他の活性成分」と同時に、逐次的に、又は交互に対象に投与してもよい。
＜有効成分の含有量＞
　有効成分の含有量の下限値は、活性の点から、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の全質量に対して、例えば０．００１質量％、好ましくは０．０１質量％、より好ましくは０．０５質量％に設定することができる。有効成分の含有量の上限値は、特に限定されないが、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の全質量に対して、例えば９９．９９質量％、好ましくは９０質量％、より好ましくは８０質量％に設定することができる。有効成分の含有量は、前記下限値及び上限値を任意に選択した範囲内、例えば０．００１～９９．９９質量％、好ましくは０．０１～９０質量％、より好ましくは０．０５～８０質量％の範囲内であることができる。
＜添加剤＞
　抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、薬学的に許容される添加剤を含有し得る。
　抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の形態の例は、固形製剤（例：顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤）、半固形製剤（例：クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤）、及び液体製剤（例：溶液剤、懸濁剤）を包含する。
　前記固形製剤は、例えば、有効成分及び添加剤（例：賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤）を混合し、及び所望により、造粒、整粒、圧縮、及び／又はコーティングすることにより製造することができる。
　前記賦形剤の例は、乳糖、乳糖水和物、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース、デンプン（例：コーンスターチ）、含水二酸化ケイ素、並びにこれらの組み合わせを包含する。
　前記結合剤の例は、寒天、アラビアゴム、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにこれらの組み合わせを包含する。
　前記崩壊剤の例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、クロスポビドン、並びにこれらの組み合わせを包含する。
　前記滑沢剤の例は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、並びにこれらの組み合わせを包含する。
　前記着色剤の例は、三二酸化鉄、酸化チタン、並びにこれらの組み合わせを包含する。
　前記半固形製剤は、例えば、有効成分、半固形担体、及び所望による他の添加剤を混合することにより製造することができる。
　前記液体製剤は、例えば、有効成分、液状担体［例：水性担体（例：精製水）、油性担体］、及び所望による他の添加剤（例：乳化剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤、浸透圧調節剤、キレート剤、抗菌剤）を混合し、及び必要により滅菌することにより、製造できる。
＜投与の形態＞
　抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の投与方法は、経口投与又は非経口投与（例：静脈投与、筋肉投与、皮下投与）であることができる。
　抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の投与方法は、局所投与であってもよい。
　抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の投与対象は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例：サル、ヒツジ、イヌ、マウス、ラット）、及び非哺乳動物のいずれであってもよい。
　抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の投与回数は、投与対象の年齢、体重、病状等に応じて適宜選択することができ、例えば１日に１回、２回、若しくは３回、２日に１回、３日に１回、又は１週間に１回であることができる。
　抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の１回の投与量は、投与対象及び投与回数等に応じて、０．１ｍｇ～１０００ｍｇの範囲内であることができる。
　抗Ｂ型肝炎ウイルス剤の好適な例は、経口投与製剤であり、その具体例は、
　有効成分、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、及び酸化チタンを含む錠剤；及び
　硬ゼラチンカプセルに、有効成分、ポビドン、及びステアリン酸マグネシウムが含まれるカプセル剤
を包含する。
　Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤
　「Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患」とは、Ｂ型肝炎ウイルスの感染に起因して発症する疾患を意味する。Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患は、例えば、Ｂ型肝炎（例：Ｂ型急性肝炎、Ｂ型慢性肝炎）、Ｂ型肝硬変、及びＢ型肝癌からなる群より選択される１種以上であることができる。
　本開示の一実施態様のＢ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤は、式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する。
　前記予防又は治療剤に含まれ得る他の活性成分及び添加剤、並びに、前記予防又は治療剤の剤形、投与の形態（例：投与経路、投与対象、投与回数、及び投与量）は、例えば前記抗Ｂ型肝炎ウイルス剤について述べたものから選択することができる。
　Ｂ型肝炎ウイルスの増殖を遅延又は抑制する方法、或いは、Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患を予防又は治療する方法
　本開示の一実施態様のＢ型肝炎ウイルスの増殖を遅延又は抑制する方法、或いは、Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患を予防又は治療する方法は、式（１）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を、その必要において対象に投与する工程を含む。
　その投与の形態（例：投与経路、投与対象、投与回数、及び投与量）は、例えば前記抗Ｂ型肝炎ウイルス剤について述べたものから選択することができる。
　以下、実施例によって本開示の一実施態様を更に詳細に説明するが、本開示はこれに限定されるものではない。
実施例１（合成例）
（１）
　2-Deoxy-2-fluoro-1,3,5-tri-O-benzoyl-α-D-arabinofuranose ２ｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、臭化水素酢酸溶液（５．１ｍｏｌ／Ｌ）を４ｍＬ加え、攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて未反応のHBｒを中和した。
　その後、分液し、ジクロロメタンで抽出した溶液を濃縮し、１．７ｇの1-Bromo-2-deoxy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranoseの粗体を得た。　これを次工程に用いた。
（２）２－アミノ－６－クロロプリンとの反応
　２－アミノ－６－クロロプリン１ｇをｔ－アミルアルコール：アセトニトリルの共溶媒に分散させた。
　これへ、ｔ－ブトキシカリウムを加え、５０℃に加温して、しばらく撹拌して溶解させた。
　これへ、アセトニトリルに溶解させた1-Bromo-2-deoxy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranose粗体１．７ｇを滴下して、反応させた。
　反応終了後、ジクロロエタンで希釈して固体成分を濾過した後に、濾液を濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにて精製した。
　反応成績体（9-(2'-deoxy-2'-fluoro-3',5'-di-O-benzoyl-β-D-arabinofranos-1’-yl)-2-amino-6-chloropurine）を２１０ｍｇ得た。
（３）脱保護
　9-(2'-deoxy-2'-fluoro-3',5'-di-O-benzoyl-β-D-arabinofranos-1’-yl)-2-amino-6-chloropurine１００ｍｇをメタノールに溶解させ、ナトリウムメトキシドを１０ｍｇ加えて撹拌した。
　反応終了後、反応生成物をプレパラティブTLCにて精製し、６０ｍｇの9-(2'-deoxy-2'-fluoro-β-D-arabinofuranos-1’-yl)-2-amino-6-chloropurine（次式）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 1H NMR (methanol-d4): 8.21 (d, 1H), 6.50 and 6.31 (dd, 1H), 5.14 (t, 0.5H), 5.01 (t, 0.5H), 4.50 (t, 0.5H), 4.45 (t, 0.5H), 4.00～3.90 (m, 1H), 3.85～3.75 (m, 2H);
19F NMR (methanol-d4): -199.15～-199.41 (m)
実施例２（合成例）
（１）２－アミノ－６－フルオロプリンの合成
　ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍＬに２－アミノ－６－クロロプリン１．５ｇを入れて７０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。
　これへ、トリメチルアミン水溶液４．０ｍＬを滴下し、撹拌して、反応させた。
　反応終了後、ろ過し、沈殿をＤＭＦ、アセトンで洗浄し、乾燥させて、2-amino-N,N,N-trimethyl-9H-purin-6-aminium chlorideを１．５ｇ得た。
　ＤＭＦ５０ｍＬに2-amino-N,N,N-trimethyl-9H-purin-6-aminium chloride０．５ｇ、及びフッ化水素カリウム０．５ｇを入れ、９０℃で攪拌した。
　濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供することにより、２－アミノ－６－フルオロプリンを０．１２ｇ得た。
（２）
　２－アミノ－６－クロロプリンの代わりに２－アミノ－６－フルオロプリンを用いる点を除き、実施例１の工程（２）と同様の操作を行い、1-Bromo-2-deoxy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranose粗体０．３２ｇから9-(2’-deoxy-2’-fluoro-3’,5’-di-O-benzoyl-β-D-arabinofranos-1’-yl)-2-amino-6-fluoropurineを０．１３ｇ得た。
（３）脱保護
　9-(2’-deoxy-2’-fluoro-3’,5’-di-O-benzoyl-β-D-arabinofranos-1’-yl)-2-amino-6-chloropurineの代わりに9-(2’-deoxy-2’-fluoro-3’,5’-di-O-benzoyl-β-D-arabinofranos-1’-yl)-2-amino-6-fluoropurine１００ｍｇを用いる以外は実施例１の工程（３）と同様の操作を行い、６５ｍｇの9-(2’-deoxy-2’-fluoro-β-D-arabinofuranos-1’-yl)-2-amino-6-fluoropurine（次式）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 1H NMR (acetone-d6): 7.74 (d, 1H), 6.34 and 6.30 (dd, 1H), 5.33 (br s, 2H), 5.18 (t, 0.5H), 5.06 (t, 0.5H), 4.67 (t, 0.5H), 4.62 (t, 0.5H), 3.95～3.90 (m, 1H), 3.85～3.70 (m, 2H);
19F NMR (acetone-d6): -72.98 (s), -198.68～-199.05 (m)
実施例３（合成例）
　２－アミノ－６－クロロプリンの代わりに２－アミノ－６－ヨードプリンを用いる点を除き、実施例１の工程（２）と同様の操作を行い、1-Bromo-2-deoxy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranose粗体０．３５ｇから9-(2’-deoxy-2’-fluoro-3’,5’-di-O-benzoyl-β-D-arabinofranos-1’-yl)-2-amino-6-iodopurineを０．１１ｇ得た。
　9-(2’-deoxy-2’-fluoro-3’,5’-di-O-benzoyl-β-D-arabinofranos-1’-yl)-2-amino-6-chloropurineの代わりに9-(2’-deoxy-2’-fluoro-3’,5’-di-O-benzoyl-β-D-arabinofranos-1’-yl)-2-amino-6-iodopurine１１０ｍｇを用いる以外は実施例１の工程（３）と同様の操作を行い、５９ｍｇの9-(2’-deoxy-2’-fluoro-β-D-arabinofuranos-1’-yl)-2-amino-6-iodopurine（次式）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 1H NMR (methanol-d4): 8.21 (d, 1H), 6.35 and 6.31 (dd, 1H), 5.14 (t, 0.5H), 5.01 (t, 0.5H), 4.50 (t, 0.5H), 4.45 (t, 0.5H), 3.90～3.94 (m, 1H), 4.00～3.90 (m, 1H), 3.85～3.70 (m, 2H);
19F NMR (methanol-d4): α:-190.14～-190.37 (m), -199.07～-199.40 (m)
実施例４（合成例）
　実施例２で得られた9-(2’-deoxy-2’-fluoro-3’,5’-di-O-benzoyl-β-D-arabinofranos-1’-yl)-2-amino-6-fluoropurine９．２ｍｇに対してアンモニア（メタノール溶液）を加えて撹拌し、濃縮残渣をカラム精製し、１．１ｍｇの9-(2’-deoxy-2’-fluoro-β-D-arabinofuranos-1’-yl)-2-amino-6-aminopurine（次式）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 1H NMR (acetone-d6): 7.75 (d, 1H), 6.31～6.26 (m, 3H), 5.35 (br s, 2H), 5.19 (t, 0.5H), 5.19 (br s, 0.8 H), 5.06 (t, 0.5H), 4.69 (m, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.95～3.94 (m, 1H), 3.90～3.70 (m, 2H); 
19F NMR (acetone-d6): α: -183.01～-183.26 (m),β:-198.73～-198.96 (m)
実施例５（合成例）
　実施例４と同様の操作により、２．５ｍｇの9-(2’-deoxy-2’-fluoro-β-D-arabinofuranos-1’-yl)-2-amino-6-methoxypurine（次式）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 1H NMR (acetone-d6): 7.92 (d, 1H), 6.37 and 6.30 (dd, 1H), 5.88 (br s, 2H), 5.23 (t, 0.5H), 5.10 (t, 0.5H), 4.66 (t, 0.5H), 4.63 (t, 0.5H), 4.00～3.95 (m, 1H), 3.90～3.70 (m, 2H), 3.29 (s, 3H);
19F NMR (acetone-d6): -198.34～-199.01 (m)
実施例６（合成例）
　実施例１で得られた9-(2’-deoxy-2’-fluoro-β-D-arabinofuranos-1’-yl)-2-amino-6-chloropurine０．０６ｇをピリジン１０ｍＬに溶解した後、シアン化銅０．０６８ｇを入れ、加熱撹拌した。
　反応終了後、濃縮し、メタノール１０ｍＬを入れて溶解した。
　このメタノール溶液をろ過後、濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで、０．０１９３ｇの9-(2’-deoxy-2’-fluoro-β-D-arabinofuranos-1’-yl)-2-amino-6-cyanopurine（次式）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 1H NMR (acetone-d6): 8.36 (d, 1H), 6.46 (br s, 2H), 6.42 and 6.38 (dd, 1H), 5.30 and 5.17 (dd, 1H), 4.68 and 4.63 (dd, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.83 (m, 2H);19F NMR (acetone-d6): -198.90～-199.20 (m)
比較例１（合成例）
　実施例１の工程（２）において、２－アミノ－６－クロロプリンの代わりに２，６－ジクロロプリンを用いる点を除き、実施例１と同様に操作し、2,6-dichloro-9-((2R,3S,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-9H-purine（次式）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.53 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 12.3, 4.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.25 (dt, J =52.8, 4.6 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.38-4.43 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 2H) 
試験例１（抗ＨＢＶ活性）
　抗ＨＢＶ活性の評価は、ヒト肝癌細胞株HepG2にHBVゲノムの2倍長の遺伝子を導入したHBV産生細胞であるHepG2.2.15細胞株を用いて、薬剤添加後7日目の細胞内HBV DNA量を定量的PCR法にて評価した。HBV DNAのPCRではForward primer(HBV-S190F; 5'-GCT CGT GTT ACA GGC GGG-3’：配列番号１)とReverse primer (HBV-S703R; 5'-GAA CCA CTG AAC AAA TGG CAC TAG TA-3'：配列番号２)を用いた。PCRは95℃10sec to 62℃ 10sec to 72℃30secを1反応として35 Cycle実施した。
　具体的には、HepG2.2.15細胞を1×105cell/wellになるように播種した。24時間後に、実施例１及び比較例１の化合物を0、0.49、0.97、1.95、3.90、7.81、15.6、31.3、62.5、125、250、500、1000nMになるように希釈して前記細胞に添加した。前記細胞を7日間培養した後、細胞質画分を回収し、フェノール・クロロホルム抽出にてDNAを精製した。精製されたDNA 20ngを使用して細胞内HBV DNA量を定量的PCR法にて測定した。
試験例２（細胞毒性試験）
　HepG2 NTCP-myc細胞は2x104 cell/wellになるように播種した。24時間後に、実施例１の化合物を0、0.49、0.97、1.95、3.90、7.81、15.6、31.3、62.5、125、250、500、1000nMになるように希釈して前記細胞に添加した。HepG2 NTCP-myc細胞は7日間培養した。培養後、Premix WST-1 Cell Proliferation Assay System (TaKaRa)を10μl添加して37℃で2時間培養後、450nmでマイクロプレートリーダーを用いて吸光度を測定した。
結果
１．抗ＨＢＶ活性
　ＥＣ５０（５０％有効濃度）は、化合物の濃度及び抗ＨＢＶ活性の関係を示すグラフから算出した。実施例及び比較例の化合物のＥＣ５０を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
 　表１の結果から、実施例１～６の化合物は、比較例１の化合物に比べて高い抗ＨＢＶ活性を有することが分かる。
２．細胞毒性
　ＣＣ５０（５０％細胞毒性濃度）は、化合物の濃度及び細胞毒性の関係を示すグラフから算出した。実施例の化合物のHepG2 NTCP-myc細胞に対するＣＣ５０を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
 　表２の結果から、実施例１～６の化合物の細胞毒性は低いことが分かる。

Claims (6)

  1. 次式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒは、ハロゲン原子、アミノ基、メトキシ基、又はシアノ基である。）
    で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
  2. 次式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒは、ハロゲン原子、アミノ基、メトキシ基、又はシアノ基である。）
    で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患の予防又は治療剤。
  3. 前記Ｂ型肝炎ウイルス関連疾患が、Ｂ型肝炎、Ｂ型肝硬変、及びＢ型肝癌からなる群より選択される１種以上である、請求項２に記載の予防又は治療剤。
  4. 次式（２）又は（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物。
  5. 次式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
    ２－アミノ－６－クロロプリンをトリアルキルアミンと反応させる工程Ａ１、
    前記工程Ａ１の反応により得られた生成物をフッ化水素塩と反応させる工程Ａ２、
    前記工程Ａ２の反応により得られた生成物を次式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｑ１及びＱ２は、同一又は異なって、ヒドロキシル基の保護基であり、Ｘは、臭素又はヨウ素である。）
    で表される化合物と反応させる工程Ａ、及び
    前記工程Ａの反応により得られた生成物のヒドロキシル基の保護基を脱保護する工程Ｂを含む方法。
  6. 次式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
    次式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ’は、ハロゲン原子である。）
    で表される化合物を金属シアン化物と反応させる工程を含む、方法。
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