JP2020172545A - 骨髄非破壊性前処置のための組成物および方法 - Google Patents
骨髄非破壊性前処置のための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020172545A JP2020172545A JP2020126442A JP2020126442A JP2020172545A JP 2020172545 A JP2020172545 A JP 2020172545A JP 2020126442 A JP2020126442 A JP 2020126442A JP 2020126442 A JP2020126442 A JP 2020126442A JP 2020172545 A JP2020172545 A JP 2020172545A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- clone
- toxin
- sap
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 292
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 115
- 230000001400 myeloablative effect Effects 0.000 title abstract description 13
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 title abstract 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 340
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 abstract description 320
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 213
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 abstract description 175
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 abstract description 110
- 101001008874 Homo sapiens Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 abstract description 70
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 abstract description 51
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 abstract description 51
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 24
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 24
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 abstract 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 abstract 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 294
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 283
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 281
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 201
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 163
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 159
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 150
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 148
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 148
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 82
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 70
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 70
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 69
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 68
- -1 CD11a Proteins 0.000 description 67
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 50
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 48
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 46
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 41
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 41
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 40
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 39
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 33
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 32
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 31
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 31
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 31
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 30
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 29
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 27
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 27
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 27
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 27
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 26
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 25
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 25
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 25
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 25
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 24
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 24
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 24
- 102100024210 CD166 antigen Human genes 0.000 description 23
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 23
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 23
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 22
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 22
- 101100288236 Arabidopsis thaliana KRP4 gene Proteins 0.000 description 21
- 101100433979 Bos taurus TNK2 gene Proteins 0.000 description 21
- 101100385394 Zea mays ACK2 gene Proteins 0.000 description 21
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 19
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 19
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 19
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 19
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 19
- 101710194807 Protective antigen Proteins 0.000 description 19
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 19
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 19
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 18
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 18
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 18
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 201000001505 hemoglobinuria Diseases 0.000 description 18
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 18
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 18
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 18
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 17
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 17
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 17
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 17
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 17
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 17
- 101000980840 Homo sapiens CD166 antigen Proteins 0.000 description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 15
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 15
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 15
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 15
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 15
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 15
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 15
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 14
- 101000608935 Homo sapiens Leukosialin Proteins 0.000 description 14
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 14
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 14
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 description 14
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 14
- 210000000603 stem cell niche Anatomy 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 102100026423 Adhesion G protein-coupled receptor E5 Human genes 0.000 description 13
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 description 13
- 101000718243 Homo sapiens Adhesion G protein-coupled receptor E5 Proteins 0.000 description 13
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 13
- 101001018034 Homo sapiens Lymphocyte antigen 75 Proteins 0.000 description 13
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 13
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 13
- 101001057168 Homo sapiens Protein EVI2B Proteins 0.000 description 13
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 13
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 13
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 13
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 13
- 102100033486 Lymphocyte antigen 75 Human genes 0.000 description 13
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 13
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 13
- 102100027249 Protein EVI2B Human genes 0.000 description 13
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 13
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 13
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 13
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 13
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 13
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 12
- 102100039622 Granulocyte colony-stimulating factor receptor Human genes 0.000 description 12
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 12
- 101000881679 Homo sapiens Endoglin Proteins 0.000 description 12
- 101000746364 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor receptor Proteins 0.000 description 12
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 12
- 101000799466 Homo sapiens Thrombopoietin receptor Proteins 0.000 description 12
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 12
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 12
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 12
- 102100037795 Interleukin-6 receptor subunit beta Human genes 0.000 description 12
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 12
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 description 12
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 12
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 101000884270 Homo sapiens Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 11
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 11
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 11
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 11
- 102100032859 Protein AMBP Human genes 0.000 description 11
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 11
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 11
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 11
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 11
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 11
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 11
- 231100000729 Amatoxin Toxicity 0.000 description 10
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 10
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 10
- 201000004939 Fanconi anemia Diseases 0.000 description 10
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 10
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 10
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 10
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 10
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 10
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 10
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 9
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 9
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 9
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 9
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 9
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 9
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 9
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 9
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 9
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 9
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 9
- 208000006110 Wiskott-Aldrich syndrome Diseases 0.000 description 9
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 9
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 9
- 230000034994 death Effects 0.000 description 9
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 9
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- WVHGJJRMKGDTEC-WCIJHFMNSA-N 2-[(1R,4S,8R,10S,13S,16S,27R,34S)-34-[(2S)-butan-2-yl]-8,22-dihydroxy-13-[(2R,3S)-3-hydroxybutan-2-yl]-2,5,11,14,27,30,33,36,39-nonaoxo-27lambda4-thia-3,6,12,15,25,29,32,35,38-nonazapentacyclo[14.12.11.06,10.018,26.019,24]nonatriaconta-18(26),19(24),20,22-tetraen-4-yl]acetamide Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]2Cc3c([nH]c4cc(O)ccc34)[S@](=O)C[C@H](NC(=O)CNC1=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@H](C)O)C(=O)N2 WVHGJJRMKGDTEC-WCIJHFMNSA-N 0.000 description 8
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 8
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 8
- 102100025877 Complement component C1q receptor Human genes 0.000 description 8
- 102100030024 Endothelial protein C receptor Human genes 0.000 description 8
- 101000933665 Homo sapiens Complement component C1q receptor Proteins 0.000 description 8
- 101001012038 Homo sapiens Endothelial protein C receptor Proteins 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 8
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 8
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 8
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 8
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 8
- 108010075348 Activated-Leukocyte Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 7
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 description 7
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 7
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 7
- 101100481404 Danio rerio tie1 gene Proteins 0.000 description 7
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 7
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 7
- 108010036395 Endoglin Proteins 0.000 description 7
- 102100038591 Endothelial cell-selective adhesion molecule Human genes 0.000 description 7
- 102100023849 Glycophorin-C Human genes 0.000 description 7
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 7
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 7
- 101000905336 Homo sapiens Glycophorin-C Proteins 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 101710152369 Interleukin-6 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 7
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 7
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 7
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 7
- 101100481406 Mus musculus Tie1 gene Proteins 0.000 description 7
- 108010082522 Oncostatin M Receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000003987 Oncostatin M Receptors Human genes 0.000 description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 7
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 108040006732 interleukin-1 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000014909 interleukin-1 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 7
- 108040002014 interleukin-18 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000008625 interleukin-18 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 7
- 108040006856 interleukin-3 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 7
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 7
- 201000003624 spinocerebellar ataxia type 1 Diseases 0.000 description 7
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 7
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 6
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 6
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 6
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 6
- 101710129627 Endothelial cell-selective adhesion molecule Proteins 0.000 description 6
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 6
- 101100220044 Homo sapiens CD34 gene Proteins 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 6
- 102000014450 RNA Polymerase III Human genes 0.000 description 6
- 108010078067 RNA Polymerase III Proteins 0.000 description 6
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 6
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 6
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 5
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 5
- 101150084229 ATXN1 gene Proteins 0.000 description 5
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 5
- 102100034594 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 5
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 5
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 5
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 5
- 102100025218 B-cell differentiation antigen CD72 Human genes 0.000 description 5
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 5
- 102100037917 CD109 antigen Human genes 0.000 description 5
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000053028 CD36 Antigens Human genes 0.000 description 5
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 5
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 5
- 102100027221 CD81 antigen Human genes 0.000 description 5
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 description 5
- 102000024905 CD99 Human genes 0.000 description 5
- 108060001253 CD99 Proteins 0.000 description 5
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 5
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 5
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 102100020715 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Human genes 0.000 description 5
- 101710162577 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Proteins 0.000 description 5
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 5
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 5
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 5
- 101000924552 Homo sapiens Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 5
- 101000924533 Homo sapiens Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 5
- 101000934359 Homo sapiens B-cell differentiation antigen CD72 Proteins 0.000 description 5
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 5
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 5
- 101000914479 Homo sapiens CD81 antigen Proteins 0.000 description 5
- 101000914469 Homo sapiens CD82 antigen Proteins 0.000 description 5
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 5
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 5
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 5
- 101000994369 Homo sapiens Integrin alpha-5 Proteins 0.000 description 5
- 101001046677 Homo sapiens Integrin alpha-V Proteins 0.000 description 5
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 5
- 101001015006 Homo sapiens Integrin beta-4 Proteins 0.000 description 5
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 5
- 101000980823 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD53 Proteins 0.000 description 5
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 5
- 101001071312 Homo sapiens Platelet glycoprotein IX Proteins 0.000 description 5
- 101001070790 Homo sapiens Platelet glycoprotein Ib alpha chain Proteins 0.000 description 5
- 101001070786 Homo sapiens Platelet glycoprotein Ib beta chain Proteins 0.000 description 5
- 101001033026 Homo sapiens Platelet glycoprotein V Proteins 0.000 description 5
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 5
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 5
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 5
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 5
- 102100032817 Integrin alpha-5 Human genes 0.000 description 5
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 5
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 5
- 102100033000 Integrin beta-4 Human genes 0.000 description 5
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 5
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 5
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 5
- 102100024221 Leukocyte surface antigen CD53 Human genes 0.000 description 5
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 5
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 5
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 101100323232 Mus musculus Ang3 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100216078 Mus musculus Ang4 gene Proteins 0.000 description 5
- 102100023064 Nectin-1 Human genes 0.000 description 5
- 102100035488 Nectin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 5
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 description 5
- 102100036851 Platelet glycoprotein IX Human genes 0.000 description 5
- 102100034173 Platelet glycoprotein Ib alpha chain Human genes 0.000 description 5
- 102100034168 Platelet glycoprotein Ib beta chain Human genes 0.000 description 5
- 102100038411 Platelet glycoprotein V Human genes 0.000 description 5
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 5
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 5
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 5
- 108010014709 amatoxin Proteins 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 5
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 5
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 5
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 5
- 208000002865 osteopetrosis Diseases 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 4
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 4
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 4
- 229940122182 CD45 antagonist Drugs 0.000 description 4
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 4
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100026234 Cytokine receptor common subunit gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 4
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 4
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 4
- 102100035716 Glycophorin-A Human genes 0.000 description 4
- 102100036430 Glycophorin-B Human genes 0.000 description 4
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 4
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101001055227 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit gamma Proteins 0.000 description 4
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 4
- 101001074244 Homo sapiens Glycophorin-A Proteins 0.000 description 4
- 101001071776 Homo sapiens Glycophorin-B Proteins 0.000 description 4
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 4
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 4
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 4
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 4
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 4
- 206010021450 Immunodeficiency congenital Diseases 0.000 description 4
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 4
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 4
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 4
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 4
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 4
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 4
- RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N S-deoxo-amaninamide Natural products CCC(C)C1NC(=O)CNC(=O)C2Cc3c(SCC(NC(=O)CNC1=O)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N4CC(O)CC4C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)N2)[nH]c5ccccc35 RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 4
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 description 4
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 4
- CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N alpha-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 229940121384 cxc chemokine receptor type 4 (cxcr4) antagonist Drugs 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229950001474 maitansine Drugs 0.000 description 4
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000009562 momordin Substances 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 229960005502 α-amanitin Drugs 0.000 description 4
- BOHCOUQZNDPURZ-ICNZIKDASA-N 2-[(1R,4S,8R,10S,13S,16S,27R,34S)-34-[(2S)-butan-2-yl]-13-[(2R,3R)-3,4-dihydroxybutan-2-yl]-8-hydroxy-2,5,11,14,27,30,33,36,39-nonaoxo-27lambda4-thia-3,6,12,15,25,29,32,35,38-nonazapentacyclo[14.12.11.06,10.018,26.019,24]nonatriaconta-18(26),19,21,23-tetraen-4-yl]acetamide Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]2Cc3c([nH]c4ccccc34)[S@](=O)C[C@H](NC(=O)CNC1=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N2 BOHCOUQZNDPURZ-ICNZIKDASA-N 0.000 description 3
- 102100033051 40S ribosomal protein S19 Human genes 0.000 description 3
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 3
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 3
- QCZXQEYEVLCQHL-UHFFFAOYSA-N Amanin Natural products O=C1NC(CC(O)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=CC=C2N1 QCZXQEYEVLCQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 101800001350 Beta-amanitin Proteins 0.000 description 3
- 208000033932 Blackfan-Diamond anemia Diseases 0.000 description 3
- 102100027052 Bone morphogenetic protein receptor type-1B Human genes 0.000 description 3
- 230000000970 DNA cross-linking effect Effects 0.000 description 3
- 201000004449 Diamond-Blackfan anemia Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 101000984546 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1B Proteins 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035809 Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 3
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 3
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 3
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 3
- QCZXQEYEVLCQHL-MIBTZWEZSA-N amanin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1CS(=O)C1=C2C2=CC=CC=C2N1 QCZXQEYEVLCQHL-MIBTZWEZSA-N 0.000 description 3
- 108010004258 amaninamide Proteins 0.000 description 3
- BOHCOUQZNDPURZ-UHFFFAOYSA-N amaninamide Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=CC=C2N1 BOHCOUQZNDPURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQLVIKWYAVVKKF-XYDKGUIVSA-N amanullin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 QQLVIKWYAVVKKF-XYDKGUIVSA-N 0.000 description 3
- HFENEIQMWRYNGK-XYDKGUIVSA-N amanullinic acid Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 HFENEIQMWRYNGK-XYDKGUIVSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 208000036556 autosomal recessive T cell-negative B cell-negative NK cell-negative due to adenosine deaminase deficiency severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 239000004080 beta amanitin Substances 0.000 description 3
- IEQCUEXVAPAFMQ-UHFFFAOYSA-N beta-amanitin Natural products O=C1NC(CC(O)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 IEQCUEXVAPAFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 3
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- IEQCUEXVAPAFMQ-SXZCQOKQSA-N g729ypp47l Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 IEQCUEXVAPAFMQ-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 3
- WVHGJJRMKGDTEC-UHFFFAOYSA-N gamma-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(C)O)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 WVHGJJRMKGDTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 3
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 3
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- 241000948470 Amanita phalloides Species 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 101000585552 Bacillus anthracis Protective antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038614 Hemoglobin subunit gamma-1 Human genes 0.000 description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001031977 Homo sapiens Hemoglobin subunit gamma-1 Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 description 2
- 201000004283 Shwachman-Diamond syndrome Diseases 0.000 description 2
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 description 2
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- 238000010859 live-cell imaging Methods 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 2
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 2
- 210000004967 non-hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 2
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 108020005096 28S Ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000134916 Amanita Species 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101100493734 Arabidopsis thaliana BBX24 gene Proteins 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000585 Diphtheria toxin fragment A Proteins 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241001562173 Galerina marginata Species 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000882622 Homo sapiens Endothelial cell-selective adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 208000003352 Hyper-IgM Immunodeficiency Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001157060 Lepiota brunneoincarnata Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 101150030083 PE38 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100031190 Prominin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710143063 Prominin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 229940123573 Protein synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010016797 Sickle Hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010346 Sphingolipidoses Diseases 0.000 description 1
- 201000001307 Sphingolipidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001130 anti-lysozyme effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000005460 biophysical method Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000010822 cell death assay Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N cesium-137 Chemical compound [137Cs] TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002576 chemokine receptor CXCR4 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000036757 core body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100001021 decreased hematocrit Toxicity 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000027832 depurination Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 230000007674 genetic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 206010066130 hyper-IgM syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000135 megakaryocyte-erythroid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 108010010621 modeccin Proteins 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000013631 noncovalent dimer Substances 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 1
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000007 protein synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 231100001019 reduced numbers of red blood cells Toxicity 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical group [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ACOJCCLIDPZYJC-UHFFFAOYSA-M thiazole orange Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=CC=C2C(C=C3N(C4=CC=CC=C4S3)C)=CC=[N+](C)C2=C1 ACOJCCLIDPZYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/168—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from plants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/44—Antibodies bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6817—Toxins
- A61K47/6819—Plant toxins
- A61K47/6825—Ribosomal inhibitory proteins, i.e. RIP-I or RIP-II, e.g. Pap, gelonin or dianthin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
- A61K47/6897—Pre-targeting systems with two or three steps using antibody conjugates; Ligand-antiligand therapies
- A61K47/6898—Pre-targeting systems with two or three steps using antibody conjugates; Ligand-antiligand therapies using avidin- or biotin-conjugated antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/289—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD45
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K4/00—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
- C07K4/04—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof from bacteria
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5073—Stem cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56966—Animal cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57434—Specifically defined cancers of prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Abstract
Description
この出願は、2015年4月6日に出願された米国仮出願第62/143,642号、2015年9月17日に出願された米国仮出願第62/220,204号、2015年9月21日に出願された米国仮出願第62/221,595号および2015年10月9日に出願された米国仮出願第62/239,573号(これらの全体の教示は、参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
らの任意の機能性断片、誘導体、または類似体。
多症、大理石骨病、骨形成不全症(osteogenesis imperfect)、蓄積症、サラセミアメ
ジャー、鎌型赤血球症、全身性硬化症、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症、および若年性関節リウマチからなる群より選択される疾患または状態を有するか、それに罹患しているか、またはそうでなければそれにより影響を受けている。例えば、ある実施形態では、対象は、血液がん(例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および骨髄異形成症候群)および神経芽細胞腫からなる群より選択される悪性疾患を罹患している。
または1つもしくは複数の動員剤の投与後に投与してもよい(例えば、動員剤の投与15分後に)。ある態様では、動員剤は、フィルグラスチム(GCSF)であるかまたはそれを含む。ある態様では、動員剤は、CXCR2アゴニスト(例えば、Gro−ベータ)、CXCR4アンタゴニスト(例えば、プレリキサフォル)、およびそれらの組合せからなる群より選択される。ある実施形態では、動員剤は、Gro−ベータを含む。ある態様では、動員剤は、Gro−ベータΔ4を含む。ある実施形態では、動員剤は、プレリキサフォルを含む。ある態様では、動員剤は、Gro−ベータおよびプレリキサフォルを含む。ある態様では、動員剤は、Gro−ベータΔ4およびプレリキサフォルを含む。ある態様では、動員剤は、ヘパラン硫酸阻害剤を含む。
Proteomics Efforts」、J Chromatography A、1043巻(1号):33〜40頁
(2004年)を参照。この文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)を使用して単一特異性にすることができる。
この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を使用したin vitro培養でまたは動物の腹水腫瘍としてin vivoでのいずれかで増殖させることができる。その後、モノクローナル抗体を、上記のポリクローナル抗体について記載したように、培養培地または腹水から精製することができる。
,567号明細書(この文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載の組換えDNA法を使用して製作することができる。モノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチドを、成熟B細胞またはハイブリドーマ細胞等から、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子を特異的に増幅するオリゴヌクレオチドプライマーを使用したRT−PCR等により単離し、それらの配列を、従来手順を使用して決定する。その後、重鎖および軽鎖をコードする単離したポリヌクレオチドを、好適な発現ベクターにクローニングし、それを、E.coli細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、または他の点で免疫グロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫細胞等の宿主細胞にトランスフェクトすると、宿主細胞によりモノクローナル抗体が生成される。また、所望の種の組換えモノクローナル抗体またはその断片は、(McCaffertyら、「Phage Antibodies: Filamentous Phage Displaying Antibody Variable Domains」、Nature、
348巻:552〜554頁(1990年);Clacksonら、「Making Antibody Fragments using Phage Display Libraries」、Nature、352巻:624〜628頁(1
991年);およびMarksら、「By-Passing Immunization. Human Antibodies from
V-Gene Libraries Displayed on Phage」、J. Mol. Biol.、222巻:581〜597頁(1991年)。これらの文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)に記載のようなファージディスプレイライブラリーから単離することができる。
、Science、239巻:1534〜1536頁(1988年)。これら文献は、それらの
全体が参照により本明細書に組み込まれる)。ヒト化抗体は、Fvフレームワーク領域のおよび/または置き換えられた非ヒト残基内のいずれかの追加の残基を置換することによりさらに修飾して、抗体特異性、親和性、および/または能力を洗練および最適化することができる。
with Sub-Nanomolar Affinities Isolated from a Large Non-immunized Phage Display Library」、Nature Biotechnology,14巻:309〜314頁(1996年);Sheetsら、「Efficient Construction of a Large Nonimmune Phage Antibody Library: The Production of High-Affinity Human Single-Chain Antibodies to Protein Antigens」、Proc Nat'l Acad Sci USA、95巻:6157〜6162頁(1998年);Hoogenboomら、「Bypassing Immunisation. Human Antibodies From Synthetic Repertoires of Germline VH Gene Segments Rearranged In Vitro」、J Mol. Biol、227巻:381〜8頁(1992年);Marksら、「By-passing Immunization. Human Antibodies from V-gene Libraries Displayed on
Phage」、J. Mol. Biol、222巻:581〜97頁(1991年)。これら文献は
、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)。また、ヒト化抗体は、免疫時に内因性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体の完全レパートリーを産生することが可能なヒト免疫グロブリン遺伝子座を含有するトランスジェニックマウスで製作することができる。この手法は、Suraniらの米国特許第5,545,807号明細書;Lonbergらの
米国特許第5,545,806号明細書;Lonbergらの米国特許第5,569,825号
明細書;Lonbergらの米国特許第5,625,126号明細書;Lonbergらの米国特許第5,633,425号明細書;およびLonbergらの米国特許第5,661,016号明細書
(これら文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。
in Enzymol.、121巻:210〜28頁(1986年);Trauneckerら、「Bispecific Single Chain Molecules (Janusins) Target Cytotoxic Lymphocytes on HIV Infected Cells」、EMBO J.、10巻:3655〜3659頁(1991年);Shalabyら、「Development of Humanized Bispecific Antibodies Reactive with Cytotoxic Lymphocytes and Tumor Cells Overexpressing the HER2 Protooncogene」、J. Exp. Med.、175巻:217〜225頁(1992年);Kostelnyら、「Formation of a Bispecific Antibody by the Use of Leucine Zippers」、J. Immunol.、148巻:1547〜1553頁(1992年);Gruberら、「Efficient Tumor Cell Lysis Mediated by a Bispecific Single Chain Antibody Expressed
in Escherichia coli」、J. Immunol.、152巻:5368〜74頁(1994年
);およびCarterらの米国特許第5,731,168号明細書。これらの文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
用して組換え的に調製することができる。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、ジスルフィド交換、ハイブリッドハイブリドーマの産生、二重特異性抗体を具体化する単一のポリペプチド鎖を産生するための転写および翻訳、または二重特異性抗体を産生するように共有結合で会合することができる1つを超えるポリペプチド鎖を産生するための転写および翻訳により調製することができる。
)。これら文献は、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)。しかしながら、これら断片は、今では、典型的には、上述されているような組換え宿主細胞により直接的に産生される。したがって、Fab、Fv、およびscFv抗体断片はすべて、E.coliまたは他の宿主細胞で発現および分泌させることができ、したがって、これら断片を大量に産生することが可能である。あるいは、そのような抗体断片は、上記で考察されている抗体ファージライブラリーから単離することができる。また、抗体断片は、参照により本明細書に組み込まれるRinderknechtらの米国特許第5,641,870号明細書に記載されているような線形抗体であってもよく、単一特異性または二重特異性であってもよい。抗体断片を産生するための他の技法は、当業者であれば明白であろう。
るように機能する2つまたはそれ超の部分の任意のカップリングが企図されている。ある態様では、そのようなカップリングは、直接的カップリングであってもよく、または間接的カップリングであってもよい。ある実施形態では、そのようなカップリングは、恒久的であってもよく、または一時的であってもよい。例えば、ある態様では、毒素とカップリングされている薬剤(例えば、二重特異性薬剤)が内部移行されると、カップリングが切断され、それにより毒素が細胞内に放出され、細胞に対して細胞毒性効果を及ぼす。
トラボディ(tetrabody))が企図される。また、抗体薬物コンジュゲート(例えば、CD45−ADC)が企図されており、これも、細胞表面マーカー(例えば、CD45受容体)の内部移行活性に関する本開示に基づき、移植に対する代替法として、血液悪性疾患に有用であり得る。ある実施形態では、そのような薬剤または抗体は、二重特異性であり、2つの細胞表面マーカーと結合する。
Res.、15;67巻(20号):9980〜5頁(2007年))。例えば、変異体保護抗原(mut−PA)を、薬剤(例えば、リガンドまたはscFv)とカップリングまたはそうでなければ融合させて、細胞表面細孔の細胞特異的な形成を可能にするキメラを生成してもよい。同様に、ある実施形態では、変異体保護抗原(mut−PA)を、二重特異性薬剤(例えば、二重特異性抗体)とカップリングまたはそうでなければ融合させて、細胞表面細孔の細胞特異的な形成を可能にするキメラを生成してもよい。次いで、そのような細胞表面細孔を使用または活用して、投与された(例えば、共投与されたかまたはその後に投与された)致死因子N末端毒素キメラ(LFN−毒素)を移入または内部移行させ、それにより標的組織の細胞を除去または枯渇させてもよい。
は、HIV対象に関して懸念される領域であり得るが、枯渇の性質が一過性であることは、個々の患者(特に、十分に発現したAIDSを発症する前の)を個別に評価すると許容できる場合がある。また、レシピエントT細胞の枯渇は、HIVのウイルスレザバとしての役割を果たすCCR5陽性T細胞のクリアランスを可能にすると考えられるため、有利であり得る。本発明者らは、一過性のT細胞枯渇が、他の異常血色素症の治療の問題となるとは予想していない。現行の前処置レジメンが、T細胞およびB細胞集団を完全に除去することに留意することが重要である。
の全内容が参照により本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されているような、選択された薬学的に許容される担体および賦形剤と共に調製することができる。ある態様では、本明細書で開示されている組成物(例えば、CD45−SAPコンジュゲート)は、対象への非経口投与用に製剤化されている。
本発明者らは、CD45への免疫毒素(CD45−SAP)を作製するためにストレプトアビジン−サポリンコンジュゲートと併せたビオチン標識抗CD45マウスモノクローナル抗体の使用を開発および調査した。サポリンは、触媒的にリボソームを不活化する毒素のリシンファミリーのメンバーであり、タンパク質合成を停止し、それにより細胞死を導く。しかしリシンとは異なり、サポリンは内部移行ドメインを欠いており、内部移行されるリガンドまたは抗体にカップリングした場合のみ死を誘導する(Bergamaschi, G.ら、Br J Haematol (1996年)、93巻、789〜794頁)。このことは本発明者
らが他の組織を温存し、全体として毒性を低減しながら死滅させる細胞を選択的に標的化することを可能にする。
2頁)。以前の実験(1群あたりマウス4匹)で1:1であると決定された抗体:毒素の最適な比を使用して、用量応答研究を24μgのCD45−SAPがHSCの最大枯渇を達成することを決定するために実施した(図2Aに例示のとおりおよそ98%枯渇された、1群あたりマウス4匹。この用量は、少量のサポリン(遊離サポリンのLD50のおよそ14%)を利用する。本発明者らが非ビオチン化抗CD45抗体およびストレプトアビジン−サポリンを共注射した対照群(CD45Ab+SAP、図2A)においてHSC枯渇を観察できなかったことから、HSC枯渇はCD45−SAPに特異的であった可能性がある。前処置後の骨髄の短期前駆細胞活性(コロニーアッセイ)も検査され、本発明者らは図2Bに示すとおり幹細胞における98%枯渇にもかかわらずコロニー形成活性では50%減少を観察した。興味深いことに、骨髄画分の全体の細胞充実性(大腿骨中の生細胞数)は、おそらく造血性の回復により、対照と比較してCD45−SAP処置動物において実際に増加している(図2C)。この観察結果は、同じ時点で骨髄細胞充実性を66%減少させる低線量照射とは全く対照的である(Andrade, J.ら、Biol Blood Marrow
Transplant (2011年)、17巻、608〜619頁)。したがって前述のことは、本明細書で開示されるCD45−SAP剤が骨髄から造血幹細胞または前駆細胞を効率的に浄化するために使用され得ることを実証している。
ドナー生着のレベルの指標としてしばしば使用される(Valcarcel, D.ら、Bone Marrow
Transplant(2003年)、31巻、387〜392頁)。図2Gに示すとおり、88%ドナーキメラ化が骨髄系統において8カ月、長期再構築を表すと考えられる期間、で観察された。
(実施例2)
(実施例3)
(実施例4)
(実施例5)
(実施例6)
(実施例7)
(実施例8)
(実施例9)
(実施例10)
(実施例11)
(実施例12)
(実施例13)
(実施例14)
(実施例15)
(実施例16)
考察
渇は、HIV対象に関して懸念される領域であり得るが、枯渇の性質が一過性であることは、個々の患者(特に、十分に発現したAIDSを発症する前の)を個別に評価すると許容できる場合がある。また、レシピエントT細胞の枯渇は、HIVのウイルスレザバとしての役割を果たすCCR5陽性T細胞のクリアランスを可能にすると考えられるため、有利であり得る。本発明者らは、一過性のT細胞枯渇が、他の異常血色素症の治療の問題となるとは予想していない。現行の前処置レジメンが、T細胞およびB細胞集団を完全に除去することに留意することが重要である。
):1390〜1397頁)。例えば本明細書で開示されるCD45−標的化免疫毒素は、保存可能であり製造のために費用対効果がよく、一方CD45放射性免疫毒素は、半減期が短く(放射性崩壊のため)、製造のために高度に専門的および高価な設備が必要である。照射の骨髄破壊的性質を模倣するCD45放射性免疫毒素とは著しく対照的に、本明細書で開示されるCD45−標的化免疫毒素は、好中球および血小板を枯渇させず、したがって患者の危険および移植後緩和医療の必要性を最少化させることが期待される。
10年)、48巻、348〜356頁;Wang, Y.ら、Blood(2006年)、107巻、358〜366頁およびMadhusudhan, T.ら、Stem Cells Dev(2004年)、13巻、173〜182頁)。したがって、CD45放射性免疫毒素が悪性疾患(例えば、骨髄破壊的前処置が100%ドナーキメラ化を可能にするために必要である場合)を有する患者におけるBMTのために適している一方で、本明細書で開示されるCD45および/またはCD117−免疫毒素は、部分的キメラ化が非悪性疾患を矯正するおよび前処置手順の際の危険を最少化するために十分である対象の処置のために好適である。危険の低減ならびに、単一の実体の保存可能な薬剤としてのCD45および/またはCD117免疫毒素の有用性により、現在設備(例えば照射器)がない病院または伝統的BMTを実施している緩和医療施設であっても、骨髄移植(同種および遺伝子治療自己の両方)のさらに幅広い使用がおそらく可能になる。
材料および方法
一般的方法および統計
動物
Hbbtm2(HBG1,HBB*)Tow/Hbbtm3(HBG1、HBB)Tow/JをJackson Laboratoriesから購入した。マウスは、他に述べる場合を除いておよそ9週齢で実験のために使用した。鎌状実験のために、鎌状キメラを致死性照射(9.5Gy単一線量、セシウム137照射器、JL Shephard &
Associates)した6週齢C57BL/6Jマウスに鎌状マウスから回収した全骨髄(BM)細胞500万個を移植することによって作製した。鎌状キメラにおける免疫毒素前処置および移植をキメラ作製8週間後に実施した。
抗体および免疫毒素調製
in vitro細胞死アッセイ
Aldrich)を生および死対照としてそれぞれ使用した。
抗体内部移行の測定
in vivo抗体持続性
BM分析および移植
末梢血分析
病理および組織学
脈管完全性の生体内イメージング
Candida albicansでの全身性チャレンジ
胸腺T細胞受容体切除サークル(TREC)の定量
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
生着のために対象を前処置する方法であって、毒素とカップリングされている有効量の薬剤を前記対象に投与するステップであって、前記毒素が、内因性幹細胞集団により内部移行され、それにより標的組織にある前記内因性造血幹細胞または前駆細胞集団を枯渇または除去し、そして生着のために前記対象を前処置し、前記薬剤が、抗体およびリガンドからなる群より選択される、ステップによって、前記対象の前記標的組織にある前記内因性造血幹細胞(HSC)または前駆細胞集団を選択的に枯渇または除去することを含む、方法。
(項目2)
幹細胞を対象に生着させる方法であって、(a)毒素とカップリングされている有効量の薬剤を前記対象に投与するステップであって、前記毒素が、内因性造血幹細胞(HSC)または前駆細胞集団により内部移行され、それにより、前記対象の標的組織にある前記内因性造血幹細胞または前駆細胞集団を選択的に枯渇または除去する、ステップ;および(b)前記対象の前記標的組織に幹細胞集団を投与するステップであって、投与された前記幹細胞集団が前記対象の前記標的組織に生着する、ステップを含む、方法。
(項目3)
対象の幹細胞障害を治療する方法であって、(a)毒素とカップリングされている有効量の薬剤を前記対象に投与するステップであって、前記毒素が、前記対象の標的組織にある内因性造血幹細胞(HSC)または前駆細胞集団により内部移行され、それにより前記対象の前記標的組織にある前記内因性造血幹細胞または前駆細胞集団を枯渇または除去する、ステップ;および(b)前記対象の前記標的組織に幹細胞集団を投与するステップであって、投与された前記幹細胞集団が前記対象の前記標的組織に生着する、ステップを含む、方法。
(項目4)
対象の標的組織にある内因性造血幹細胞(HSC)または前駆細胞集団を選択的に枯渇または除去する方法であって、薬剤および毒素を含む有効量の組成物を前記対象に投与するステップであって、前記内因性HSCまたは前駆細胞集団が、CD45マーカーを発現し、前記薬剤が、前記CD45と選択的に結合し、前記内因性HSCまたは前駆細胞集団により内部移行され、それにより前記標的組織にある前記内因性HSCまたは前駆細胞集団を枯渇または除去する、ステップを含む、方法。
(項目5)
前記薬剤が抗体である、項目1から4に記載の方法。
(項目6)
前記薬剤がリガンドである、項目1から4に記載の方法。
(項目7)
前記毒素が、受容体媒介性内部移行により内部移行される、項目1から6に記載の方法。
(項目8)
前記内因性造血幹細胞または前駆細胞集団が枯渇または除去された後に、幹細胞集団を前記対象の前記標的組織に投与するステップであって、投与された前記幹細胞集団が、前記対象の前記標的組織に生着する、ステップをさらに含む、項目1から4に記載の方法。(項目9)
前記幹細胞集団を前記対象の前記標的組織に投与するステップのみを使用して実施される方法と比較して、投与された前記幹細胞集団の前記標的組織での生着効率を増加させる、項目2、3、および8に記載の方法。
(項目10)
前記生着効率が、少なくとも約100%増加される、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記幹細胞集団が、外因性幹細胞集団を含む、項目2、3、および8に記載の方法。
(項目12)
前記幹細胞集団が、前記対象の内因性幹細胞を含む、項目2、3、および8に記載の方法。
(項目13)
前記内因性幹細胞が、遺伝子改変されている、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記内因性幹細胞が、1つまたは複数のマーカーを発現し、前記薬剤が、前記1つまたは複数のマーカーまたはその断片もしくはエピトープと選択的に結合する、項目1から3に記載の方法。
(項目15)
前記造血幹細胞または前駆細胞集団が、CD45、CD49d(VLA−4)、CD49f(VLA−6)、CD51、CD84、CD90、CD133、CD134、およびCD184(CXCR4)からなるマーカーの群より選択される1つまたは複数のマーカーを発現する、項目1から14に記載の方法。
(項目16)
前記造血幹細胞または前駆細胞集団が、CD45を発現する、項目4および14に記載の方法。
(項目17)
前記内因性HSCまたは前駆細胞集団が、CD45マーカーを発現し、前記薬剤が、CD45と選択的に結合する、項目1から4に記載の方法。
(項目18)
前記薬剤が、CD45アンタゴニストである、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記薬剤が、CD45アンタゴニストではない、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記薬剤がCD45のエピトープと結合した後、前記毒素が、前記CD45を発現する前記HSCまたは前駆細胞集団により内部移行される、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記毒素が、少なくとも約10%の割合で内部移行される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記毒素が、少なくとも約50%の割合で前記内因性幹細胞集団により内部移行される、項目1から21に記載の方法。
(項目23)
前記毒素が、少なくとも約90%の割合で前記内因性幹細胞集団により内部移行される、項目1から22に記載の方法。
(項目24)
前記毒素が前記標的組織から消散した後で、前記幹細胞集団が、前記対象の前記標的組織に投与される、項目2から3および8に記載の方法。
(項目25)
前記毒素が、サポリン、ジフテリア毒素、シュードモナス体外毒素A、リシンA鎖誘導体、低分子毒素、およびそれらの組合せからなる毒素の群より選択される、項目1から24に記載の方法。
(項目26)
前記毒素が、サポリンを含む、項目1から24に記載の方法。
(項目27)
前記毒素が、リボソームを不活化する、項目1から24に記載の方法。
(項目28)
前記毒素が、タンパク質合成を阻害する、項目1から26に記載の方法。
(項目29)
前記毒素が、放射性免疫毒素ではない、項目1から28に記載の方法。
(項目30)
前記薬剤が、前記毒素と直接的にカップリングされている、項目1から29に記載の方法。
(項目31)
前記薬剤が、前記毒素と間接的にカップリングされている、項目1から29に記載の方法。
(項目32)
前記薬剤が、ビオチン化されている、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記薬剤が、ストレプトアビジン毒素キメラとカップリングされている、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記標的組織が、骨髄組織を含む、項目1から33に記載の方法。
(項目35)
前記対象の内因性好中球を枯渇も除去もしない、項目1から34に記載の方法。
(項目36)
前記対象の成熟内因性好中球の増加を引き起こす、項目1から35に記載の方法。
(項目37)
前記対象の内因性血小板を枯渇も除去もしない、項目1から36に記載の方法。
(項目38)
前記対象の貧血を誘導しない、項目1から37に記載の方法。
(項目39)
顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)の増加を引き起こす、項目1から38に記載の方法。
(項目40)
マクロファージコロニー刺激因子(MCSF)の増加を引き起こす、項目1から39に記載の方法。
(項目41)
前記対象の内因性骨髄性細胞の増加を引き起こす、項目1から40に記載の方法。
(項目42)
前記対象の内因性リンパ球細胞を枯渇も除去もしない、項目1から41に記載の方法。(項目43)
前記対象の先天性免疫を保持する、項目1から42に記載の方法。
(項目44)
前記対象の適応免疫を保持する、項目1から43に記載の方法。
(項目45)
前記対象の胸腺完全性を保持する、項目1から44に記載の方法。
(項目46)
前記対象の脈管完全性を保持する、項目1から45に記載の方法。
(項目47)
外因性幹細胞集団の少なくとも約90%の生着を達成する、項目2、3、および8に記載の方法。
(項目48)
前記対象に外因性幹細胞集団を投与した4カ月後に、前記標的組織の少なくとも約20%のドナーキメラ化を達成する、項目2、3、および8に記載の方法。
(項目49)
前記対象が、非悪性異常血色素症を有する、項目1から48に記載の方法。
(項目50)
前記異常血色素症が、鎌状赤血球性貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、およびウィスコット−アルドリッチ症候群からなる群より選択される、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記対象が、免疫不全を有する、項目1から3に記載の方法。
(項目52)
前記免疫不全が、先天性免疫不全である、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記免疫不全が、後天性免疫不全である、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記後天性免疫不全が、HIVおよびAIDSからなる群より選択される、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記幹細胞障害が、非悪性異常血色素症、免疫不全、およびがんからなる障害の群より選択される、項目3に記載の方法。
(項目56)
前記対象が、悪性障害、前悪性障害、または非悪性障害を有する、項目1から48に記載の方法。
(項目57)
前記対象が、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、および神経芽細胞腫からなる群より選択される悪性疾患を有するか、またはその影響を受けている、項目1から48に記載の方法。
(項目58)
前記対象が、糖原貯蔵疾患、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴリピドーシス、異染性白質ジストロフィー、重症複合免疫不全、ウィスコット−アルドリッチ症候群、高IGM症候群、チェディアック−東疾患、遺伝性リンパ組織球増多症、大理石骨病、骨形成不全症、蓄積症、サラセミアメジャー、鎌型赤血球症、全身性硬化症、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症、および若年性関節リウマチからなる群より選択される障害を有する、項目1から48に記載の方法。
(項目59)
前記薬剤が抗体であり、前記抗体がクローン104である、項目1から58に記載の方法。
(項目60)
前記薬剤が抗体であり、前記抗体がクローン30F11である、項目1から58に記載の方法。
(項目61)
前記抗体が、ヒト化されている、項目1から60に記載の方法。
(項目62)
前記対象が哺乳動物である、項目1から61に記載の方法。
(項目63)
前記対象がヒトである、項目1から62に記載の方法。
(項目64)
前記対象が免疫応答性である、項目1から63に記載の方法。
(項目65)
前記薬剤が抗体であり、前記抗体がクローンMEM−28である、項目1から4に記載の方法。
(項目66)
前記薬剤が抗体であり、前記抗体がクローンHI30である、項目1から4に記載の方法。
(項目67)
前記薬剤が抗体であり、前記抗体がクローン581である、項目1から3に記載の方法。
(項目68)
前記薬剤が抗体であり、前記抗体がクローン4H11である、項目1から3に記載の方法。
(項目69)
前記造血幹細胞または前駆細胞集団が、CD13、CD33、CD34、CD44、CD45、CD49d:VLA−4、CD49f:VLA−6、CD59、CD84:CD150ファミリー、CD90:Thy1、CD93、CD105:エンドグリン、CD123:IL−3R、CD126:IL−6R、CD133、CD135:Flt3受容体、CD166:ALCAM、CD184:CXCR4、プロミニン2、エリトロポイエチンR、内皮細胞選択的接着分子、CD244、Tie1、Tie2、MPL、G−CSFRまたはCSF3R、IL−1R、gp130、白血病抑制因子受容体、オンコスタチンM受容体、エンビギン、およびIL−18Rからなるマーカーの群より選択される1つまたは複数のマーカーを発現する、項目1から3に記載の方法。
(項目70)
前記造血幹細胞または前駆細胞集団が、CD150、CD27、およびCD201からなるマーカーの群より選択される1つまたは複数のマーカーを発現する、項目1から3に記載の方法。
(項目71)
前記リガンドが、CXCL12:間質細胞由来因子1(SDF1)、アンギオポイエチン1〜4(Ang1、Ang2、Ang3、Ang4)、TPO(トロンボポイエチン)、エリトロポイエチン、FLT3L、VLA4、VLA6、IL−1、IL−3、IL−6、IL−18、G−CSF、オンコスタチンM、およびLIFからなるリガンドの群より選択される、項目6に記載の方法。
(項目72)
DNA損傷による細胞死を誘導しない、項目1から71に記載の方法。
(項目73)
内因性幹細胞集団を選択的に枯渇または除去するための候補薬剤を特定する方法であって、(a)前記幹細胞集団を含む試料を、毒素とカップリングされている試験薬剤と接触させるステップ、および(b)前記幹細胞集団の1つまたは複数の細胞が、前記試料から枯渇または除去されるか否かを検出するステップを含み、前記接触ステップ後に前記幹細胞集団の1つまたは複数の細胞が枯渇または除去されると、前記試験薬剤が候補薬剤であると特定される、方法。
(項目74)
前記幹細胞が、造血幹細胞または前駆細胞を含む、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記試験薬剤が抗体である、項目73に記載の方法。
(項目76)
前記試験薬剤がリガンドである、項目73に記載の方法。
(項目77)
前記毒素が、前記HSCまたは前駆細胞集団の前記1つまたは複数の細胞により内部移行される、項目73に記載の方法。
(項目78)
前記内部移行が、受容体媒介性内部移行を含む、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記造血幹細胞または前駆細胞が、CD45、CD49d(VLA−4)、CD49f(VLA−6)、CD51、CD84、CD90、CD133、CD134、およびCD184(CXCR4)からなるマーカーの群より選択される1つまたは複数のマーカーを発現する、項目74に記載の方法。
(項目80)
前記毒素が、サポリン、ジフテリア毒素、シュードモナス体外毒素A、リシンA鎖誘導体、低分子毒素、およびそれらの組合せからなる毒素の群より選択される、項目73から79に記載の方法。
(項目81)
前記細胞を、前記試験薬剤と少なくとも約2〜24時間接触させる、項目73から80に記載の方法。
(項目82)
前記細胞がヒト細胞である、項目73から80に記載の方法。
(項目83)
生着のために対象を前処理する方法であって、(a)薬剤とカップリングされている変異体保護抗原(mut−PA)を含む有効量の細孔形成キメラを前記対象に投与し、それにより内因性造血幹細胞または前駆細胞集団の細胞膜に1つまたは複数の細孔を形成するステップ;および(b)有効量の第2のキメラを前記対象に投与するステップであって、前記第2のキメラが、毒素とカップリングされている致死因子N末端(LFN)を含み、前記毒素が、前記内因性造血幹細胞または前駆細胞集団により内部移行され、それにより、標的組織にある前記内因性造血幹細胞または前駆細胞集団を選択的に枯渇または除去し、そして生着のために前記対象を前処置するステップによって、前記対象の前記標的組織にある前記内因性造血幹細胞または前駆細胞集団を選択的に枯渇または除去することを含む、方法。
(項目84)
幹細胞を対象に生着させる方法であって、(a)薬剤とカップリングされている変異体保護抗原(mut−PA)を含む有効量の細孔形成キメラを、前記対象に投与し、それにより内因性造血幹細胞または前駆細胞集団の細胞膜に1つまたは複数の細孔を形成するステップ;(b)前記対象に有効量の第2のキメラを投与するステップであって、前記第2のキメラが、毒素とカップリングされている因子を含み、前記因子が、致死因子N末端(LFN)および浮腫因子N末端(EFN)からなる群より選択され、前記毒素が、前記内因性造血幹細胞または前駆細胞集団により内部移行され、それにより標的組織にある前記内因性造血幹細胞または前駆細胞集団を枯渇または除去する、ステップ;および(c)幹細胞集団を前記対象の前記標的組織に投与するステップであって、投与された前記幹細胞集団が、前記対象の前記標的組織に生着する、ステップを含む、方法。
(項目85)
対象の幹細胞障害を治療する方法であって、(a)薬剤とカップリングされている変異体保護抗原(mut−PA)を含む有効量の細孔形成キメラを、前記対象に投与し、それにより内因性造血幹細胞または前駆細胞集団の細胞膜に1つまたは複数の細孔を形成するステップ;(b)前記対象に有効量の第2のキメラを投与するステップであって、前記第2のキメラが、毒素とカップリングされている因子を含み、前記因子が、致死因子N末端(LFN)および浮腫因子N末端(EFN)からなる群より選択され、前記毒素が、前記内因性造血幹細胞または前駆細胞集団により内部移行され、それにより標的組織にある前記内因性造血幹細胞または前駆細胞集団を選択的に枯渇または除去する、ステップ;および(c)幹細胞集団を、前記対象の前記標的組織に投与するステップであって、投与された前記幹細胞集団が前記対象の前記標的組織に生着する、ステップを含む、方法。
(項目86)
前記毒素が、細孔媒介性内部移行により内部移行される、項目83から85に記載の方法。
(項目87)
DNA損傷による細胞死を誘導しない、項目83から86に記載の方法。
(項目88)
前記薬剤が、単鎖可変断片(scFv)である、項目83から87に記載の方法。
(項目89)
前記薬剤がリガンドである、項目83から88に記載の方法。
(項目90)
前記リガンドが、CXCL12:間質細胞由来因子1(SDF1)、アンギオポイエチン1〜4(Ang1、Ang2、Ang3、Ang4)、TPO(トロンボポイエチン)、エリトロポイエチン、FLT3L、VLA4、VLA6、IL−1、IL−3、IL−6、IL−18、G−CSF、オンコスタチンM、およびLIFからなるリガンドの群より選択される、項目89に記載の方法。
(項目91)
前記薬剤が、scfv、Fab、discfv、biscFv、tri−scfv、タンデムscfv、アプタマー、抗体、およびリガンドからなる群より選択される、項目83から85に記載の方法。
(項目92)
前記内因性造血幹細胞または前駆細胞が、1つまたは複数のマーカーを含むかまたは発現し、前記薬剤が、前記1つまたは複数のマーカーまたはその断片もしくはエピトープと選択的に結合する、項目83から85に記載の方法。
(項目93)
前記造血幹細胞または前駆細胞が、1つまたは複数のマーカーを含むかまたは発現する、項目83から85に記載の方法。
(項目94)
前記造血幹細胞または前駆細胞が、CD13、CD33、CD34、CD44、CD45、CD49d:VLA−4、CD49f:VLA−6、CD59、CD84:CD150ファミリー、CD90:Thy1、CD93、CD105:エンドグリン、CD123:IL−3R、CD126:IL−6R、CD133、CD135:Flt3受容体、CD166:ALCAM、CD184:CXCR4、プロミニン2、エリトロポイエチンR、内皮細胞選択的接着分子、CD244、Tie1、Tie2、MPL、G−CSFRまたはCSF3R、IL−1R、gp130、白血病抑制因子受容体、オンコスタチンM受容体、エンビギン、およびIL−18Rからなるマーカーの群より選択される1つまたは複数のマーカーを含むかまたは発現する、項目83から85に記載の方法。
(項目95)
前記薬剤が、選択的に前記マーカーと結合する、項目92から94に記載の方法。
(項目96)
前記対象が哺乳動物である、項目83から95に記載の方法。
(項目97)
前記対象がヒトである、項目83から95に記載の方法。
(項目98)
前記対象が、非悪性異常血色素症を有する、項目83から95に記載の方法。
(項目99)
前記異常血色素症が、鎌状赤血球性貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、およびウィスコット−アルドリッチ症候群からなる群より選択される、項目98に記載の方法。
(項目100)
前記対象が、免疫不全を有する、項目83から97に記載の方法。
(項目101)
前記免疫不全が、先天性免疫不全である、項目100に記載の方法。
(項目102)
前記免疫不全が、後天性免疫不全である、項目100に記載の方法。
(項目103)
前記後天性免疫不全が、HIVおよびAIDSからなる群より選択される、項目102に記載の方法。
(項目104)
前記幹細胞障害が、非悪性異常血色素症、免疫不全、およびがんからなる障害の群より選択される、項目85に記載の方法。
(項目105)
前記毒素が、サポリン、ジフテリア毒素、シュードモナス体外毒素A、リシンA鎖誘導体、低分子毒素、およびそれらの組合せからなる毒素の群より選択される、項目85から104に記載の方法。
(項目106)
前記毒素がサポリンを含む、項目85から104に記載の方法。
(項目107)
前記毒素がリボソームを不活化する、項目106に記載の方法。
(項目108)
前記毒素が、タンパク質合成を阻害する、項目106に記載の方法。
(項目109)
前記標的組織が骨髄組織を含む、項目85から108に記載の方法。
(項目110)
前記対象が、悪性障害、前悪性障害、または非悪性障害を有する、項目83から97に記載の方法。
(項目111)
前記対象が、糖原貯蔵疾患、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラー病、スフィンゴリピドーシス、異染性白質ジストロフィー、重症複合免疫不全、ウィスコット−アルドリッチ症候群、高IGM症候群、チェディアック−東疾患、遺伝性リンパ組織球増多症、大理石骨病、骨形成不全症、蓄積症、サラセミアメジャー、鎌型赤血球症、全身性硬化症、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症、および若年性関節リウマチからなる群より選択される障害を有する、項目83から97に記載の方法。
(項目112)
前記対象が、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、および神経芽細胞腫からなる群より選択される悪性疾患を有するか、またはその影響を受けている、項目83から97に記載の方法。
(項目113)
前記因子が、致死因子N末端(LFN)またはその断片である、項目83から112に記載の方法。
(項目114)
前記因子が、浮腫因子N末端(EFN)またはその断片である、項目83から112に記載の方法。
(項目115)
前記毒素が、RNAポリメラーゼIIおよび/またはIII阻害剤を含む、項目1から24、73から79、および85から104に記載の方法。
(項目116)
前記RNAポリメラーゼIIおよび/またはIII阻害剤が、アマトキシンを含む、項目115に記載の方法。
(項目117)
前記アマトキシンが、α−アマニチン、β−アマニチン、γ−アマニチン、£−アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、およびそれらの任意の機能性断片、誘導体、または類似体からなる群より選択される、項目116に記載の方法。(項目118)
前記毒素が、DNA損傷分子を含む、項目1から24、73から79、および85から104に記載の方法。
(項目119)
前記DNA損傷分子が、抗チューブリン剤、DNA架橋剤、DNAアルキル化剤、および有系分裂妨害剤からなる群より選択される、項目118に記載の方法。
(項目120)
前記DNA損傷分子が、メイタンシン、またはその機能性断片、誘導体、もしくは類似体を含む、項目118に記載の方法。
(項目121)
薬剤 対 毒素の比が、約1:1である、項目1から120に記載の方法。
(項目122)
薬剤 対 毒素の比が、約4:1である、項目1から120に記載の方法。
(項目123)
前記薬剤が、二重特異性である、項目1から120に記載の方法。
(項目124)
1つまたは複数の動員剤を、前記対象に投与するステップをさらに含む、項目1から120に記載の方法。
(項目125)
前記動員剤が、フィルグラスチム、CXCR2アゴニスト、CXCR4アンタゴニスト、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目124に記載の方法。
(項目126)
前記動員剤がGro−ベータを含む、項目124に記載の方法。
(項目127)
前記動員剤が、Gro−ベータΔ4を含む、項目124に記載の方法。
(項目128)
前記動員剤が、プレリキサフォルを含む、項目124から127に記載の方法。
(項目129)
前記造血幹細胞または前駆細胞が、HLA−DR、CD11a、CD18、CD34、CD41/61、CD43、CD58、CD71、CD97、CD162、CD166、CD205、およびCD361からなるマーカーの群より選択される1つまたは複数のマーカーを発現する、項目1から128に記載の方法。
(項目130)
前記造血幹細胞または前駆細胞が、ヒト造血幹細胞または前駆細胞であり、そのような細胞が、CD7、CDw12、CD13、CD15、CD19、CD21、CD22、CD29、CD30、CD33、CD34、CD36、CD38、CD40、CD41、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD48、CD49b、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD53、CD55、CD64a、CD68、CD71、CD72、CD73、CD81、CD82、CD85A、CD85K、CD90、CD99、CD104、CD105、CD109、CD110、CD111、CD112、CD114、CD115、CD123、CD124、CD126、CD127、CD130、CD131、CD133、CD135、CD138、CD151、CD157、CD162、CD164、CD168、CD172a、CD173、CD174、CD175、CD175s、CD176、CD183、CD191、CD200、CD201、CD205、CD217、CD220、CD221、CD222、CD223、CD224、CD225、CD226、CD227、CD228、CD229、CD230、CD235a、CD235b、CD236、CD236R、CD238、CD240、CD242、CD243、CD277、CD292、CDw293、CD295、CD298、CD309、CD318、CD324、CD325、CD338、CD344、CD349、およびCD350からなる群より選択される1つまたは複数のマーカーを発現する、項目1から128に記載の方法。
(項目131)
前記造血幹細胞または前駆細胞が、ヒト造血幹細胞または前駆細胞であり、そのような細胞が、CD11a、CD18、CD37、CD47、CD52、CD58、CD62L、CD69、CD74、CD97、CD103、CD132、CD156a、CD179a、CD179b、CD184、CD232、CD244、CD252、CD302、CD305、CD317、およびCD361からなる群より選択される1つまたは複数のマーカーを発現する、項目1から128に記載の方法。
(項目132)
前記薬剤が、クローンL243、クローンTS2/4、クローンTS1/18、クローン581、クローン4H11、クローンA2A9/6、クローンCD43−10G7、クローンBHPT−1、クローンorb12060、クローン2D1、クローンCC2C6、クローンTS2/9、クローンCY1G4、クローンOKT9、クローンCD84.1.21、クローンVIM3b、クローンA3C6E2、クローンEMK08、クローンTMP4、クローンKPL−1、クローン3a6、クローンHD83、およびクローンMEM−216からなる群より選択される抗体を含む、項目1から128に記載の方法。
(項目133)
前記薬剤が抗体を含み、前記抗体が、L243、クローンTS2/4、クローンTS1/18、クローン581、クローン4H11、クローンA2A9/6、クローンCD43−10G7、クローンBHPT−1、クローンorb12060、クローン2D1、クローンCC2C6、クローンTS2/9、クローンCY1G4、クローンOKT9、クローンCD84.1.21、クローンVIM3b、クローンA3C6E2、クローンEMK08、クローンTMP4、クローンKPL−1、クローン3a6、クローンHD83、およびクローンMEM−216からなる群より選択される1つまたは複数の抗体の相補性決定領域と同じである相補性決定領域を含む、項目1から128に記載の方法。
(項目134)
前記毒素が、アブリン毒素、モデッシン毒素、ゲロニン毒素、モモルジン毒素、トリコサンチン毒素、ルフィン毒素、およびそれらの組合せからなる毒素の群より選択される、項目1から24、73から79、および85から104に記載の方法。
(項目135)
前記対象が、実質臓器移植寛容の誘導を必要とする、項目1から132に記載の方法。(項目136)
薬剤および毒素を含む免疫毒素組成物であって、前記薬剤が、前記毒素とカップリングされており、前記薬剤が、抗体およびリガンドからなる群より選択され、前記薬剤が、ヒト造血幹細胞または前駆細胞上に発現される1つまたは複数のマーカーと選択的に結合する、免疫毒素組成物。
(項目137)
前記薬剤が抗体を含む、項目136に記載の免疫毒素組成物。
(項目138)
前記マーカーがCD34を含む、項目136および137に記載の免疫毒素組成物。
(項目139)
前記マーカーがCD45を含む、項目136および137に記載の免疫毒素組成物。
(項目140)
前記マーカーが、CD7、CDw12、CD13、CD15、CD19、CD21、CD22、CD29、CD30、CD33、CD34、CD36、CD38、CD40、CD41、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD48、CD49b、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD53、CD55、CD64a、CD68、CD71、CD72、CD73、CD81、CD82、CD85A、CD85K、CD90、CD99、CD104、CD105、CD109、CD110、CD111、CD112、CD114、CD115、CD123、CD124、CD126、CD127、CD130、CD131、CD133、CD135、CD138、CD151、CD157、CD162、CD164、CD168、CD172a、CD173、CD174、CD175、CD175s、CD176、CD183、CD191、CD200、CD201、CD205、CD217、CD220、CD221、CD222、CD223、CD224、CD225、CD226、CD227、CD228、CD229、CD230、CD235a、CD235b、CD236、CD236R、CD238、CD240、CD242、CD243、CD277、CD292、CDw293、CD295、CD298、CD309、CD318、CD324、CD325、CD338、CD344、CD349、およびCD350からなる群より選択される、項目136および137に記載の免疫毒素組成物。
(項目141)
前記マーカーが、CD11a、CD18、CD37、CD47、CD52、CD58、CD62L、CD69、CD74、CD97、CD103、CD132、CD156a、CD179a、CD179b、CD184、CD232、CD244、CD252、CD302、CD305、CD317、およびCD361からなる群より選択される、項目136および137に記載の免疫毒素組成物。
(項目142)
前記薬剤が、前記マーカーのアンタゴニストである、項目136から141に記載の免疫毒素組成物。
(項目143)
前記薬剤が、前記マーカーのアンタゴニストではない、項目136から141に記載の免疫毒素組成物。
(項目144)
前記毒素が、サポリン、ジフテリア毒素、シュードモナス体外毒素A、リシンA鎖誘導体、低分子毒素、およびそれらの組合せからなる毒素の群より選択される、項目136から143に記載の免疫毒素組成物。
(項目145)
前記毒素が、アブリン毒素、モデッシン毒素、ゲロニン毒素、モモルジン毒素、トリコサンチン毒素、ルフィン毒素、およびそれらの組合せからなる毒素の群より選択される、項目136から143に記載の免疫毒素組成物。
(項目146)
前記毒素が、RNAポリメラーゼIIおよび/またはIII阻害剤を含む、項目136から143に記載の免疫毒素組成物。
(項目147)
前記RNAポリメラーゼIIおよび/またはIII阻害剤が、アマトキシンを含む、項目146に記載の免疫毒素組成物。
(項目148)
前記アマトキシンが、α−アマニチン、β−アマニチン、γ−アマニチン、£−アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、およびそれらの任意の機能性断片、誘導体、または類似体からなる群より選択される、項目147に記載の免疫毒素組成物。
(項目149)
前記毒素が、DNA損傷分子を含む、項目136から143に記載の免疫毒素組成物。(項目150)
前記DNA損傷分子が、抗チューブリン剤、DNA架橋剤、DNAアルキル化剤、および有系分裂妨害剤からなる群より選択される、項目149に記載の免疫毒素組成物。
(項目151)
前記DNA損傷分子が、メイタンシン、またはその機能性断片、誘導体、もしくは類似体を含む、項目149に記載の免疫毒素組成物。
(項目152)
前記毒素がサポリンを含む、項目136から143に記載の免疫毒素組成物。
(項目153)
前記毒素が、リボソームを不活化する、項目136から143に記載の免疫毒素組成物。
(項目154)
前記毒素が、タンパク質合成を阻害する、項目136から143に記載の免疫毒素組成物。
(項目155)
前記毒素が、放射性免疫毒素ではない、項目136から143に記載の免疫毒素組成物。
(項目156)
前記薬剤が、前記毒素と直接的にカップリングされている、項目136から155に記載の免疫毒素組成物。
(項目157)
前記薬剤が、前記毒素と間接的にカップリングされている、項目136から155に記載の免疫毒素組成物。
(項目158)
前記薬剤が、ビオチン化されている、項目157に記載の免疫毒素組成物。
(項目159)
前記薬剤が、ストレプトアビジン毒素キメラとカップリングされている、項目158に記載の免疫毒素組成物。
(項目160)
薬剤 対 毒素の比が、約1:1である、項目135から159に記載の免疫毒素組成物。
(項目161)
薬剤 対 毒素の比が、約4:1である、項目135から159に記載の免疫毒素組成物。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022005009A JP2022050638A (ja) | 2015-04-06 | 2022-01-17 | 骨髄非破壊性前処置のための組成物および方法 |
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562143642P | 2015-04-06 | 2015-04-06 | |
US62/143,642 | 2015-04-06 | ||
US201562220204P | 2015-09-17 | 2015-09-17 | |
US62/220,204 | 2015-09-17 | ||
US201562221595P | 2015-09-21 | 2015-09-21 | |
US62/221,595 | 2015-09-21 | ||
US201562239573P | 2015-10-09 | 2015-10-09 | |
US62/239,573 | 2015-10-09 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017552900A Division JP2018514520A (ja) | 2015-04-06 | 2016-04-06 | 骨髄非破壊性前処置のための組成物および方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022005009A Division JP2022050638A (ja) | 2015-04-06 | 2022-01-17 | 骨髄非破壊性前処置のための組成物および方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020172545A true JP2020172545A (ja) | 2020-10-22 |
JP2020172545A5 JP2020172545A5 (ja) | 2021-03-18 |
JP7247146B2 JP7247146B2 (ja) | 2023-03-28 |
Family
ID=57072125
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017552900A Withdrawn JP2018514520A (ja) | 2015-04-06 | 2016-04-06 | 骨髄非破壊性前処置のための組成物および方法 |
JP2020126442A Active JP7247146B2 (ja) | 2015-04-06 | 2020-07-27 | 骨髄非破壊性前処置のための組成物および方法 |
JP2022005009A Pending JP2022050638A (ja) | 2015-04-06 | 2022-01-17 | 骨髄非破壊性前処置のための組成物および方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017552900A Withdrawn JP2018514520A (ja) | 2015-04-06 | 2016-04-06 | 骨髄非破壊性前処置のための組成物および方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022005009A Pending JP2022050638A (ja) | 2015-04-06 | 2022-01-17 | 骨髄非破壊性前処置のための組成物および方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10280225B2 (ja) |
EP (2) | EP4249916A3 (ja) |
JP (3) | JP2018514520A (ja) |
KR (1) | KR20180026370A (ja) |
CN (1) | CN108137648A (ja) |
AU (2) | AU2016246707B2 (ja) |
BR (1) | BR112017021536A2 (ja) |
CA (1) | CA2982115A1 (ja) |
HK (2) | HK1249534A1 (ja) |
IL (2) | IL254959B (ja) |
WO (1) | WO2016164502A1 (ja) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USD786306S1 (en) * | 2014-11-04 | 2017-05-09 | Chris J. Katopis | Display screen with skull keyboard graphical user interface |
CA2982115A1 (en) | 2015-04-06 | 2016-10-13 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for non-myeloablative conditioning |
SG11201811290VA (en) * | 2016-06-17 | 2019-01-30 | Magenta Therapeutics Inc | Compositions and methods for the depletion of cd117+cells |
AU2017204139B2 (en) * | 2016-06-17 | 2018-08-09 | Magenta Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the depletion of cells |
JOP20190155A1 (ar) * | 2016-12-21 | 2019-06-23 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لإزالة خلايا جذعية مكونة للدم |
IL268058B2 (en) | 2017-01-20 | 2023-09-01 | Magenta Therapeutics Inc | Compositions and methods for depleting cd137 plus cells |
BR112019015342A2 (pt) * | 2017-01-30 | 2020-03-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Regime de condicionamento não genotóxico para o transplante de células-tronco |
WO2018183613A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | The Children's Medical Center Corporation | Antibody-mediated conditioning with immunosuppression to enable allogeneic transplantation |
TW201841916A (zh) | 2017-04-12 | 2018-12-01 | 美商麥珍塔治療學股份有限公司 | 芳香烴受體拮抗劑及其用途 |
WO2019050841A1 (en) * | 2017-09-05 | 2019-03-14 | Bluebird Bio, Inc. | COMPOSITION OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS |
JP7280254B2 (ja) | 2017-10-24 | 2023-05-23 | マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッド | Cd117+細胞を減少させるための組成物及び方法 |
US10882915B2 (en) | 2017-10-24 | 2021-01-05 | Magenta Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the depletion of CD117+ cells |
WO2019084273A1 (en) * | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF ANTI-CD45-BASED LYMPHODEPPLICATION AND USES THEREOF IN COMBINATION WITH ACT-BASED ANTICANCER THERAPIES |
CN111683669A (zh) * | 2017-10-31 | 2020-09-18 | 美真达治疗公司 | 用于造血干细胞和祖细胞移植疗法的组合物和方法 |
US11642379B2 (en) * | 2017-12-08 | 2023-05-09 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Hematopoietic stem cell engraftment |
GB201807944D0 (en) | 2018-05-16 | 2018-06-27 | Ospedale San Raffaele Srl | Compositions and methods for haematopoietic stem cell transplantation |
AU2019283654A1 (en) * | 2018-06-07 | 2021-01-28 | Magenta Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods using antibody drug conjugates (ADCs) |
AR115571A1 (es) * | 2018-06-20 | 2021-02-03 | Novartis Ag | Conjugados anticuerpo droga para ablación de células madre hematopoyéticas |
CN112739339A (zh) * | 2018-07-23 | 2021-04-30 | 美真达治疗公司 | 抗cd137抗体药物缀合物(adc)在同种异体细胞疗法中的用途 |
AU2019374055A1 (en) * | 2018-10-30 | 2021-06-17 | Magenta Therapeutics, Inc. | Methods for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation |
JPWO2020101017A1 (ja) * | 2018-11-15 | 2021-09-30 | 国立大学法人九州大学 | Il−31介在性疾患の予防又は治療剤及び医薬組成物 |
KR20210094610A (ko) | 2018-11-26 | 2021-07-29 | 포티 세븐, 인코포레이티드 | c-Kit에 대한 인간화 항체 |
EP3908296A4 (en) * | 2019-01-07 | 2022-09-14 | Magenta Therapeutics, Inc. | USE OF ANTI-CD45 ANTIBODY (ADC) DRUG CONJUGATE IN CELLULAR THERAPY |
WO2020219959A1 (en) * | 2019-04-24 | 2020-10-29 | Magenta Therapeutics, Inc. | Anti-cd45 antibody drug conjugates and uses thereof |
WO2020219774A1 (en) * | 2019-04-24 | 2020-10-29 | Magenta Therapeutics, Inc. | Anthracycline antibody-drug conjugates and uses thereof |
WO2020219775A1 (en) * | 2019-04-24 | 2020-10-29 | Magenta Therapeutics, Inc. | Anti-cd117 antibody-drug conjugates and uses thereof |
CA3140639A1 (en) * | 2019-05-24 | 2020-12-03 | Forty Seven, Inc. | Regimes for co-administration of immunotherapeutic agents against c-kit and cd47 |
AU2020289360A1 (en) * | 2019-06-04 | 2022-01-20 | Magenta Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating autoimmune diseases |
WO2020247341A1 (en) * | 2019-06-06 | 2020-12-10 | Medeor Therapeutics, Inc. | Methods of making cellular products by post-mortem mobilization and harvesting of hematopoietic cells |
WO2021009336A1 (en) * | 2019-07-18 | 2021-01-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for inducing full ablation of hematopoiesis |
AU2021224663A1 (en) * | 2020-02-18 | 2022-09-08 | Magenta Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for allogeneic transplantation |
WO2021195442A2 (en) * | 2020-03-25 | 2021-09-30 | President And Fellows Harvard College | Compositions and methods for treating clonal hematopoiesis |
CN111617261B (zh) * | 2020-05-22 | 2023-08-29 | 乾元康安(苏州)生物科技有限公司 | 靶向cd45的抗体药物偶联物及其制备和应用 |
GB202015226D0 (en) | 2020-09-25 | 2020-11-11 | Adc Therapeutics S A | Pyrrol obenzodiazepine-antibody conugates and uses thereof |
WO2023060014A1 (en) * | 2021-10-04 | 2023-04-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-cmpl divalent scfv and uses thereof |
WO2023209223A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Methods for haematopoietic stem cell transplantation |
WO2023230524A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Compositions of secretory and/or catalytic cells and methods using the same |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005046711A2 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Stimulation or inhibition of gamma delta t-cells to promote or inhibit bone healing |
US20090148904A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-06-11 | Mayfield Stephen P | Production of cytotoxic antibody-toxin fusion in eukaryotic algae |
US20100226927A1 (en) * | 2006-11-03 | 2010-09-09 | Weissman Irving L | Selective immunodepletion of endogenous stem cell niche for engraftment |
US20110243841A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Immunomedics, Inc. | Antibody-Based Depletion of Antigen-Presenting Cells and Dendritic Cells |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
ES2108048T3 (es) | 1990-08-29 | 1997-12-16 | Genpharm Int | Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
EP0564531B1 (en) | 1990-12-03 | 1998-03-25 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with altered binding properties |
GB9323199D0 (en) | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Falkenberg J H F | Leukaemia treatment |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
ATE406178T1 (de) * | 1997-11-12 | 2008-09-15 | Univ Pennsylvania | Verhinderung von immunreaktivität durch verarmung oder inhibition von antigen-präsentierenden zellen |
WO2004002425A2 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Bio Transplant, Inc. | Process for promoting graft acceptance by depletion of hematopoietic stem cells |
DE602004026081D1 (de) | 2003-09-18 | 2010-04-29 | Novartis Ag | Therapeutische humanisierte antikörper gegen cd45-isoformen |
US20090191202A1 (en) * | 2005-09-29 | 2009-07-30 | Jamieson Catriona Helen M | Methods for manipulating phagocytosis mediated by CD47 |
WO2009017823A2 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health Of Human Services, National Institutes Of Health | A fold-back diabody diphtheria toxin immunotoxin and methods of use |
SI3192529T1 (sl) | 2009-04-08 | 2020-07-31 | Faulstich, Heinz Dr. | Z amatoksinom ojačane vezne komponente terapevtske celične površine, zasnovane za zdravljenje tumorjev |
AU2011289245B2 (en) * | 2010-08-12 | 2015-01-22 | Fate Therapeutics, Inc. | Improved hematopoietic stem and progenitor cell therapy |
AR086044A1 (es) | 2011-05-12 | 2013-11-13 | Imclone Llc | Anticuerpos que se unen especificamente a un dominio extracelular de c-kit y usos de los mismos |
WO2013023015A2 (en) * | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Targets for diagnosis, prognosis and therapy of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes |
WO2013126690A1 (en) * | 2012-02-23 | 2013-08-29 | President And Fellows Of Harvard College | Modified microbial toxin receptor for delivering agents into cells |
CA2908227A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for mobilizing stem cells |
EP3052615B1 (en) * | 2013-10-01 | 2021-12-29 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Human ipsc-derived vascular-related and hematopoetic cells for therapies and toxicology/drug screenings |
EP3065773A1 (en) | 2013-11-05 | 2016-09-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Human neutralizing anti-kit antibodies and uses thereof |
US20170226209A1 (en) | 2014-08-01 | 2017-08-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | An anti-cd45rc antibody for use as drug |
EP3186395B2 (en) | 2014-08-26 | 2023-03-29 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Engraftment of stem cells with a combination of an agent that targets stem cells and modulation of immunoregulatory signaling |
WO2016071856A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Novartis Ag | Amatoxin derivatives and conjugates thereof as inhibitors of rna polymerase |
EP3026060A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-01 | Miltenyi Biotec GmbH | Humanized antibody or fragment thereof specific for CD45R0 |
CA2982115A1 (en) | 2015-04-06 | 2016-10-13 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for non-myeloablative conditioning |
-
2016
- 2016-04-06 CA CA2982115A patent/CA2982115A1/en active Pending
- 2016-04-06 AU AU2016246707A patent/AU2016246707B2/en active Active
- 2016-04-06 EP EP23163533.5A patent/EP4249916A3/en active Pending
- 2016-04-06 WO PCT/US2016/026276 patent/WO2016164502A1/en active Application Filing
- 2016-04-06 KR KR1020177031925A patent/KR20180026370A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-04-06 EP EP16777228.4A patent/EP3280720A4/en not_active Withdrawn
- 2016-04-06 CN CN201680026626.7A patent/CN108137648A/zh active Pending
- 2016-04-06 BR BR112017021536A patent/BR112017021536A2/pt active Search and Examination
- 2016-04-06 JP JP2017552900A patent/JP2018514520A/ja not_active Withdrawn
- 2016-05-06 US US15/148,837 patent/US10280225B2/en active Active
-
2017
- 2017-10-09 IL IL254959A patent/IL254959B/en unknown
-
2018
- 2018-07-12 HK HK18109052.6A patent/HK1249534A1/zh unknown
- 2018-11-29 US US16/205,205 patent/US10570207B2/en active Active
- 2018-12-06 HK HK18115664.3A patent/HK1256681A1/zh unknown
-
2019
- 2019-12-24 US US16/726,803 patent/US10906980B2/en active Active
-
2020
- 2020-07-27 JP JP2020126442A patent/JP7247146B2/ja active Active
- 2020-12-29 US US17/137,337 patent/US20210388094A1/en active Pending
-
2021
- 2021-03-02 AU AU2021201328A patent/AU2021201328B2/en active Active
- 2021-11-09 IL IL287952A patent/IL287952A/en unknown
-
2022
- 2022-01-17 JP JP2022005009A patent/JP2022050638A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005046711A2 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Stimulation or inhibition of gamma delta t-cells to promote or inhibit bone healing |
US20100226927A1 (en) * | 2006-11-03 | 2010-09-09 | Weissman Irving L | Selective immunodepletion of endogenous stem cell niche for engraftment |
US20090148904A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-06-11 | Mayfield Stephen P | Production of cytotoxic antibody-toxin fusion in eukaryotic algae |
US20110243841A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Immunomedics, Inc. | Antibody-Based Depletion of Antigen-Presenting Cells and Dendritic Cells |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
BEST PRACTICE & RESEARCH CLINICAL HAEMATOLOGY, vol. 17, no. 4, JPN6019017795, 2004, pages 653 - 661, ISSN: 0004980131 * |
BIOTHERAPY, vol. 10, no. 11, JPN6020011186, 1996, pages 1392 - 1398, ISSN: 0004980133 * |
BLOOD, vol. 84, no. 9, JPN6019017797, 1994, pages 3017 - 3025, ISSN: 0004980132 * |
THE PROSTATE, vol. 70, JPN6020011188, 2010, pages 1286 - 1294, ISSN: 0004980134 * |
坂巻壽, 癌と化学療法, vol. 35, no. 9, JPN6019017793, 2008, pages 1629 - 1634, ISSN: 0004980130 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2016246707B2 (en) | 2021-03-25 |
US20190100593A1 (en) | 2019-04-04 |
AU2021201328B2 (en) | 2023-09-14 |
US20200148776A1 (en) | 2020-05-14 |
CA2982115A1 (en) | 2016-10-13 |
US10570207B2 (en) | 2020-02-25 |
JP7247146B2 (ja) | 2023-03-28 |
KR20180026370A (ko) | 2018-03-12 |
HK1249534A1 (zh) | 2018-11-02 |
JP2018514520A (ja) | 2018-06-07 |
CN108137648A (zh) | 2018-06-08 |
US10906980B2 (en) | 2021-02-02 |
US20210388094A1 (en) | 2021-12-16 |
IL254959A (en) | 2018-02-28 |
US10280225B2 (en) | 2019-05-07 |
IL287952A (en) | 2022-01-01 |
AU2016246707A1 (en) | 2017-11-09 |
HK1256681A1 (zh) | 2019-10-04 |
EP4249916A3 (en) | 2023-11-01 |
BR112017021536A2 (pt) | 2018-07-03 |
EP3280720A1 (en) | 2018-02-14 |
EP4249916A2 (en) | 2023-09-27 |
EP3280720A4 (en) | 2018-12-05 |
JP2022050638A (ja) | 2022-03-30 |
WO2016164502A1 (en) | 2016-10-13 |
AU2021201328A1 (en) | 2021-03-18 |
IL254959B (en) | 2021-12-01 |
US20160324982A1 (en) | 2016-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7247146B2 (ja) | 骨髄非破壊性前処置のための組成物および方法 | |
JP7062647B2 (ja) | Cd117+細胞を枯渇させるための組成物及び方法 | |
Palchaudhuri et al. | Non-genotoxic conditioning for hematopoietic stem cell transplantation using a hematopoietic-cell-specific internalizing immunotoxin | |
US20190225702A1 (en) | Innate immune cell trispecific binding proteins and methods of use | |
JP7360323B2 (ja) | 骨髄非破壊前処理のための組成物および方法 | |
KR20220150986A (ko) | 면역조절을 위한 방법 및 조성물 | |
KR20190107097A (ko) | Cd137+ 세포의 고갈을 위한 조성물 및 방법 | |
US5514364A (en) | Non-lethal methods for conditioning a recipient for bone marrow transplantation | |
CN110831436A (zh) | 人源化的小鼠模型 | |
JP2022510634A (ja) | 除去レジメンに抵抗性の遺伝的に改変されたhspc | |
US20190016810A1 (en) | Methods for treating or preventing graft-versus-host disease involving the administration of anti-ccr5 receptor agents | |
JP7335821B2 (ja) | 免疫調節機能を有するFasL操作を受けた生体材料 | |
CA3151815A1 (en) | Combination cancer therapy and cytokine control therapy for cancer treatment | |
WO1995013093A1 (en) | Treatment of a patient prior to transplantation | |
KR20180108662A (ko) | 변형된 이식편의 사전 사용에 의한 이식편 거부의 방지 | |
Zhang et al. | Sensitive manipulation of CAR T cell activity using a chimeric endocytosing receptor | |
EA039364B1 (ru) | Композиции и способы для немиелоаблативного кондиционирования | |
WO2021195442A2 (en) | Compositions and methods for treating clonal hematopoiesis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200727 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200911 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210128 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210716 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211015 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211215 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220117 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220610 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220907 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230202 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230217 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230315 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7247146 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |