KR20180108662A - 변형된 이식편의 사전 사용에 의한 이식편 거부의 방지 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대상체에서 이식에 의해 치료 가능한 하나 이상의 질병(들)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 CD4 길항제 (바람직하게는 CD4 항체)에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 대상체 내로 변형된 이식편을 도입시키는 제 1 단계 및 상기 대상체 내로 상기 비변형된 이식편을 도입시키는 제 2 단계를 포함하며, 상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 손상시킨다. 또한, 본 발명은 비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 CD4 길항제의 다양한 추가의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로 이식편 및 그의 이식 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이식에 의해 치료 가능한 질병을 치료하는 방법에서뿐만 아니라 관련 용도로 사용하기 위한 변형된 이식편 및 비변형된 이식편에 관한 것이다. 상기 방법은 일반적으로 대상체 내로 변형된 이식편을 도입시키는 단계 및 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입시키는 제 2 단계를 포함한다. 본 발명은, 예를 들어 상기 변형된 이식편에서의, CD4의 저해를 이용한다.
특정 양태에서, 본 발명은 고형 장기 이식편 및 그의 이식 분야에 관한 것이다. 본 발명은 변형된 이식편에 관한 것이며, 그의 도입 후에는 예를 들어 고형 장기의 이식이 이어진다. 본 발명에 따르면, 종래의 면역 억제 약물에 대한 필요성이 회피될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 사용하려는 변형된 이식편을 수득하는 방법을 기술한다. 특정 양태에서, 본 발명은 고형 장기의 이식 전의 항 인간 CD4 항체에 의한 면역 적격 생존 가능 세포를 함유하는 동종이계 이식편의 변형에 관한 것이다.
발명의 배경
많은 경우에, 여전히 고형 장기의 이식은 장기 기능장애를 가진 많은 환자를 위한 유일한 근치적 치료법이다. 고형 장기의 이식은 의료계에서 잘 확립된 방법이며, 약 50년 동안 수행되었다 [Sayegh, 2004]. 혈액형 A, B, O의 조사는 1901년에 K. Landsteiner에 의해 수행되었고 [Landsteiner, 1901; Durand & Willis, 2010], 이어서 Alfredo von Castello 및 Adriano Sturli에 의해 혈액형 AB의 조사가 수행되었다 [de Castello & Sturli, 1902]. 동물에서 최초의 신장 이식은 1906년에 Alexis Carrel (1873-1944)에 의해 수행되었다 [Carrel & Guthrie, 1906]. 고형 장기 이식의 발전에 있어서 획기적인 사건은 1944년에 Sir Peter Medawar (1915-1987)가 피부 이식 동안의 조직 적합성 및 면역 면역 반응을 조사한 것이었다 [Medawar, 1944]. 최초의 동계 및 동종이계 인간 신장 이식은 각각 1954년 및 1959년에 Joseph E. Murray에 의해 달성되었고 [Murray et al., 1976], 이식편 거부를 담당하는 HLA 항원은 1958년에 Jean Dausset에 의해 검출되었다 [Dausset, (1958)]. 1962년에 면역 억제 약물인 아자티오프린 (azathioprine)의 사용은 사망한 인간의 신장 이식을 가능하게 하였다 (Calne et al., 1962). 독일에서 친척 간의 최초의 (임상) 신장 이식은 1963년에 Wilhelm Brosig에 의해 수행되었다 [Eigler, 2002]. 최초의 췌장 이식은 1966년에 Richard Lillehei에 의해 수행되었고 [Kelly et al., 1967], 최초의 성공적인 간 이식은 1967년에 Tom Starzl에 의해 수행되었다 [Starzl et al., 1968; Starzl et al., 1982]. 또한, 1967년에 최초의 심장 이식이 남아프리카의 케이프 타운에서 Christiaan N. Barnard (1922-2001)에 의해 수행되었고 [Barnard et al., 1967], 이어서 1969년에 최초의 심장 및 폐 이식이 Denton A. Cooley에 의해 수행되었다 [Cooley et al., 1969]. 이식편 거부의 방어를 위해 시클로스포린 A가 1983년에 처음 사용되었다 [Kapturczak, 2004]. 1963년에 이루어진 최초의 장기 이식에서부터 2013년에 이르기까지 독일에서 116,650건의 고형 장기 이식이 이루어졌다 [Eurotransplant, 2015a].
2015년 1월에 12,500개의 고형 장기가 필요하였는데, 이는 이용가능한 것보다 많은 수이다 [Eurotransplant, 2015b]. 더욱이, 동종이계 고형 장기 이식은 심각한 합병증과 관련 될 수 있다. 유전적 불균형으로 인한 이식편 거부, 면역 억제 약물에 의한 평생 치료로 인한 부작용, 독성, 감염 및 2차 종양의 발생은 심각한 부작용이다 [Hsu & Katelaris, 2009]. 또한, (일치하는) 고형 장기 이식편을 기다림에 따라 환자가 받게 되는 정신적인 영향이 고려되어야 한다 [Schulz & Koch, 2005].
종래의 면역 억제 약물에 의한 이식편 거부의 예방 전략은 다양한 T 세포 클론을 구별할 수 없으므로, 이식 거부를 담당하는 T 세포 클론과 건강한 면역 반응의 유지 (예를 들어, 박테리아, 바이러스, 종양 세포의 파괴)를 담당하는 T 세포 클론을 구별할 수 없었다. 일반적으로, 종래의 면역 억제 약물의 사용은 전체 면역계의 억제를 초래하여 감염 및/또는 악성 종양 발생의 가능성을 높일 수 있다 [Fricke et al. 2012, 2014].
원하는 건강한 면역 반응을 개선시키지 않으면서 종래의 면역 억제 약물없이 고형 장기 이식 후 이식편 거부를 방지하기 위한 대안적 또는 개선된 치료적 접근법 또는 절차의 조사가 여전히 필요하다.
전체 내용이 본원에 참고로 포함된 특허 출원 WO 2012/072268에 기술된 이전 연구에서, 예를 들어, 이식편을 항-CD4 항체와 함께 인큐베이팅하는 단계 a)로서, 상기 인큐베이팅은 1분 내지 7일 동안 수행되는 단계 a), 및 상기 이식편으로부터 결합되지 않은 항체를 제거하는 단계 b)를 포함하여 이식편을 변형시키는 시험관내 방법이 이식편 대 숙주 질환 (GvHD)의 방지를 가능하게 하고, 동시에 면역 내성의 유도로 인해 동종이계 조혈 줄기 세포 이식에서의 이식편 대 종양 효과를 감소시키지 않는 것으로 나타났다. 이 면역 내성은 MAX.16H5 IgG1 또는 CD4.16H5.chimIgG4에 의한 CD4+ T 세포의 조절에 의한 것으로 간주된다. CD4 분자는 항원 제시 세포 (APC)의 HLA 분자의 불변 영역에 직접 결합하여 완전한 T 세포 활성화를 가능하게 한다 [In: Murphy KM, Travers P, Walport M., English translation by Seidler L, Haußer-Siller I. (Hrsg): Immunologie, 7. Edition -Heidelberg, Berlin: Spektrum, Akad. Verl. 2008]. 비고갈성(non-depleting) 모노클로날 항체에 의해 이러한 결합을 간섭하는 것은 전면적인 입체적 봉쇄, APC와 T 세포 사이의 세포-세포 접촉의 단축 [Harding, 2002 참조], 단백질 티로신 인산화의 저해를 통한 음성 신호의 유도 [June et al., 1990] 또는 T 세포 아네르기의 유도 [Madrenas, 1996a; Madrenas, 1996b 참조]에 의해 이러한 활성화를 저해할 수 있다.
CD4는 대다수의 흉선 세포 및 말초 T 세포의 서브세트를 포함하는 T 림프구 계통의 세포 상에서 주로 발현되는 표면 당단백질이다 [Harrison, 1993; Luckheeram et al., 2012]. 저수준의 CD4는 일부 비-림프계 세포에 의해서도 발현된다 [Stewart et al., 1986]. 성숙 T 세포 상에서, CD4는 항원 제시 세포 상에서 발현되는 MHC 클래스 II 분자와의 상호 작용을 통해 공동 인식 신호로서 기능한다 [Harrison, 1993]. CD4+ T 세포는 예를 들어, 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염에 대한 T 의존성 반응 동안 T 세포 기능과 B 세포 기능을 조절하는 헬퍼 서브세트를 주로 구성한다 [Jiang & Dong, 2013]. 자가 면역 질병의 발병 동안, 특히 자기-항원에 대한 내성이 무너지는 경우, CD4+ T 세포가 염증성 반응, 그 중에서도 조직 파괴를 일으키는 염증성 반응에 기여한다 [Bellone, 2005]. 이러한 작용은 조혈 계통의 염증 세포의 동원, 항체, 염증성 사이토카인 및 매개체의 생성, 및 킬러 세포의 활성화에 의해 촉진된다 [Bellone, 2005].
이전에는, 뮤린 항 인간 CD4 모노클로날 항체인 MAX.16H5 IgG1이 자가 면역 질병에 걸린 환자에서 사용되거나 이식물 거부에 대한 방어 요법으로서 사용되었다 [Emmrich, 1991a; Emmrich, 1991b; Reinke, 1991]. 인간 신장 이식에서, MAX.16H5 IgG1은 이식편 거부를 효과적으로 감소시킬 잠재력을 가지고 있었다 [Reinke, 1991; Reinke, 1994; Reinke, 1995]. MAX.16H5 IgG1의 사용은 면역 활성을 억제하였을뿐만 아니라 삼중 트랜스제닉 마우스 모델에서 파상풍 독소에 대한 내성도 유도하였다 [Laub, 2000; Laub, 2001; Laub, 2002; Strauss, 1994; Fricke, 2014]. 이러한 트랜스제닉 마우스의 개발은 문헌 [Laub, 2000; Laub, 2001; Laub, 2002; Strauss, 1994]에 언급된 과학자들에 의해 수행되었다. 뮤린 CD4 결핍 백그라운드에서 인간 CD4 및 HLA-DR3의 분할 항원 (split antigen)인 HLA-DR17을 발현하는 CD4/DR3 마우스는 인스티튜트 포 래버러토리 애니멀 사이언스, 메디컬 스쿨 하노버 (Institute for Laboratory Animal Science, Medical School Hanover (Germany))에서 최초로 사육되었다 [Fricke, 2014]. 이 마우스를 사용하는 경우, 항 인간 CD4 항체가 직접 사용될 수 있고, 숙주와 공여자의 조혈이 인간 및 뮤린 CD4 분자에 의해 구별될 수 있었다 [Fricke, 2014; Cooke, 1998; O'Connell, 2010; Liu, 2006]. T 세포 활성화 환경에서, MAX.16H5 IgG1 예비 인큐베이팅된 CD4+ T 세포는 사전 MAX.16H5 IgG1 인큐베이션되지 않은 대조군과 대조적으로 낮은 IL-2 mRNA 수준을 발현하고 Lck 의존적 신호 전달을 활성화시키지 않는 것으로 나타났다 [Fricke, 2014].
인간에게 항체를 직접 적용하는 것은 치료 단백질에 대한 원치 않는 면역 반응과 관련될 수 있다 [de Groot & Scott, 2007]. 몇몇 마우스 모노클로날 항체는 다수의 인간 질병 설정에서 치료제로서의 가능성을 나타냈지만, 어떤 경우에는 유의한 정도의 인간 항-뮤린 항체 (HAMA) 반응의 유도로 인해 실패하였다 [Becker, 2012]. 환자에게 항체를 직접 적용하는 것은 심각한 아나필락시스 반응을 일으킬 수 있다 [de Groot & Scott, 2007].
이전 연구에서, 뮤린 GvHD와 종양 이식 모델은 GvHD의 장기 방지를 위한 항 인간 CD4 항체의 직접 시험을 가능하게 하는 것으로 나타났다 [Fricke, 2014]. 그러나, 유리하게도 GvL ("이식편 대 백혈병") 효과는 감소되지 않았다 (Fricke, 2014). 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 이 효과는 CD4 에피토프 특이적인 것으로 간주될 수 있다 [Fricke, 2014]. 유리하게도, 이식편이 MAX.16H5 IgG1와 단기 예비 인큐베이팅 (2 시간)되고 결합되지 않은 항체가 제거된 경우 GvHD가 방지되었다 [Fricke, 2014]. 항체의 직접적인 적용은 필요하지 않았다 [Fricke, 2014].
그러나, 이식편, 특히 비변형된 이식편의 도입 방법에 대한 필요성이 여전히 남아있다. 또한, 이식편의 이식에 의해 치료 가능한 질병을 치료하는 유리한 방법에 대한 필요성이 여전히 남아있다. 전반적으로, 선행 기술 방법의 단점이 없는 유망한 대안적 또는 개선된 치료적 접근법에 대한 필요성이 여전히 남아있다.
발명의 요약
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 이식에 의해 치료 가능한 하나 이상의 질병(들)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 비변형된 이식편에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상체 내로 변형된 이식편을 도입시키는 제 1 단계 및 상기 대상체 내로 상기 비변형된 이식편을 도입시키는 제 2 단계를 포함하며, 상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해한다.
제 2 양태에서, 본 발명은 이식에 의해 치료 가능한 하나 이상의 질병(들)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 변형된 이식편에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상체 내로 상기 변형된 이식편을 도입시키는 제 1 단계 및 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입시키는 제 2 단계를 포함하며, 상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해한다.
제 3 양태에서, 본 발명은 이식에 의해 치료 가능한 하나 이상의 질병(들)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 CD4 길항제에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상체 내로 변형된 이식편을 도입시키는 제 1 단계 및 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입시키는 제 2 단계를 포함하며, 상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해한다.
제 4 양태에서, 본 발명은 i) 외과적(chirurgical) 이식 방법, ii) 비변형된 이식편에 대한 이식 내성을 유도하기 위해 변형된 이식편이 사용되는, 이식 내성을 유도하는 방법, iii) 하나 이상의 세포 현탁액(들), 특히 줄기 세포 함유 세포 현탁액(들)을 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법, iv) 하나 이상의 조직(들)을 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법, v) 하나 이상의 부분 장기(들)를 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법, vi) 하나 이상의 장기(들)를 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법, vii) 조혈계 재구성 세포를 공여원으로부터 대상체 내로 전달하고, 이어서 선택적으로 하나 이상의 장기(들)를 상기 공여원로부터 상기 대상체 내로 전달하는 방법, 또는 viii) 대상체에서 면역 재구성을 향상시키고, 이어서 선택적으로 하나 이상의 장기(들)를 상기 대상체 내로 전달하는 방법에 사용하기 위한 비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 CD4 길항제에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상체 내로 변형된 이식편을 도입시키는 제 1 단계 및 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입시키는 제 2 단계를 포함하며, 상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해한다.
본원에서 일반적으로, 바람직한 구체예에서, CD4 길항제는 CD4 항체이다. 본원에서 일반적으로, 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편 및 비변형된 이식편은 HLA 관련 공여자로부터 유래된다.
도 1은 TTG 공여 마우스로부터의 피부 이식 후 24 시간 및 50일 (d)째의 Balb/c (TTG) 마우스 및 야생형 Balb/cwt (대조군) 마우스를 도시한다. 이식편 거부는 Balb/c (TTG) 마우스에서는 관찰할 수 없었다.
도 2는 공여자로서의 C57Bl/6-삼중 트랜스제닉 마우스 (TTG)의 설명을 포함한다. TTG 마우스는 인간 CD4 및 HLA-DR을 발현하며, 뮤린 CD4 분자가 녹아웃되어 있다. 이는 이식 후 특정 인간 표면 분자를 결정할 수 있게 하고, 마우스에서 항-인간 CD4 항체의 직접 시험을 가능하게 한다.
도 3은 본원에서의 실험 설계의 설명을 도시한다. TTG 마우스로부터 골수 세포 및 비장 세포를 채취하고, 이를 모으고, 항-인간 CD4 항체를 함유하거나 항체를 함유하지 않은 배지에서 2 시간 동안 인큐베이팅하고, 치명적으로 조사된 Balb/cwt 마우스에 이식하였다. 실험 결과를 C57Bl/6 야생형 마우스로부터의 공여 세포를 사용하여 수득한 결과와 비교하였다. 이식 후 치료 효과를 조사하였다.
더욱이, SEQ ID NO 1 내지 10은 본 발명에 사용하기 위한 특정 항-CD4 항체의 예시적인 변형된 중쇄 가변 영역의 DNA 및 아미노산 서열을 나타낸다.
SEQ ID NO 11 내지 20은 본 발명에 사용하기 위한 특정 항-CD4 항체의 예시적인 변형된 경쇄 가변 영역의 DNA 및 아미노산 서열을 나타낸다.
도 2는 공여자로서의 C57Bl/6-삼중 트랜스제닉 마우스 (TTG)의 설명을 포함한다. TTG 마우스는 인간 CD4 및 HLA-DR을 발현하며, 뮤린 CD4 분자가 녹아웃되어 있다. 이는 이식 후 특정 인간 표면 분자를 결정할 수 있게 하고, 마우스에서 항-인간 CD4 항체의 직접 시험을 가능하게 한다.
도 3은 본원에서의 실험 설계의 설명을 도시한다. TTG 마우스로부터 골수 세포 및 비장 세포를 채취하고, 이를 모으고, 항-인간 CD4 항체를 함유하거나 항체를 함유하지 않은 배지에서 2 시간 동안 인큐베이팅하고, 치명적으로 조사된 Balb/cwt 마우스에 이식하였다. 실험 결과를 C57Bl/6 야생형 마우스로부터의 공여 세포를 사용하여 수득한 결과와 비교하였다. 이식 후 치료 효과를 조사하였다.
더욱이, SEQ ID NO 1 내지 10은 본 발명에 사용하기 위한 특정 항-CD4 항체의 예시적인 변형된 중쇄 가변 영역의 DNA 및 아미노산 서열을 나타낸다.
SEQ ID NO 11 내지 20은 본 발명에 사용하기 위한 특정 항-CD4 항체의 예시적인 변형된 경쇄 가변 영역의 DNA 및 아미노산 서열을 나타낸다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 전술한 목적을 해결하고, 선행 기술 방법의 전술한 결점을 극복한다. 본 발명은 항-인간 CD4 항체인 MAX.16H5 IgG1에 의한 동종이계 조혈 줄기 세포 이식편의 생체외 조절에 이은 제 3자 피부 이식이 완전 MHC-불일치 이식 모델에서 피부 이식편 거부를 방지한다는 것을 보여주는 최초의 보고서를 포함한다.
이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 이식편 거부를 담당하는 T 세포 클론과 건강한 면역 반응의 유지를 담당하는 T 세포 클론의 구별 또는 구분이 CD4 T 헬퍼 세포의 조절에 의해 달성될 수 있다고 간주한다.
놀랍게도 그리고 앞서 본원에 기술된 이전의 연구에 더하여, 예를 들어, 본 발명자들은 MAX.16H5 IgG1에 의한 동종이계 이식편의 단일 인큐베이션 후에는 MAX.16H5 IgG1의 리인큐베이션 (re-incubation) 없이 세포가 제 3의 수혜자에 전달된 경우에도 GvHD가 재유도되지 않음을 발견하였다. 또한 GvL은 방지되지 않았다. 본 발명자의 지식에 따르면, GvL 효과를 보존하면서 GvHD에 관한 내성을 유도하기 위한 이러한 치료법은 놀라운 것이었다. 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 유리하게도 이식 당일에 면역학적 효과 (예를 들어, GvHD로부터의 자유)의 유지가 유도되고 조절성 T 세포에 의해 지속된다고 생각한다.
그 중에서도, 본 발명자들은 항 인간 CD4 항체인 MAX.16H5 IgG1에 의한 동종이계 조혈 줄기 세포 이식편의 생체외 조절에 이은 제 3자 피부 이식이 완전 MHC-불일치 이식 모델에서 피부 이식편 거부를 방지한다는 것을 보여주는 최초의 보고서를 제공한다.
이식편 거부를 방지하기 위해 현재 사용되는 약물은 부작용과 관련이 있으며, 다양한 T 세포 클론을 구별하지 못하므로, 이식편 거부를 담당하는 T 세포 클론 및 건강한 면역 반응의 유지 (예를 들어, 박테리아, 바이러스, 종양 세포의 파괴)를 담당하는 T 세포 클론을 구별하지 못한다 [Fricke, 2014].
그 중에서도, 항-인간 CD4 항체인 MAX.16H5 IgG1을 뮤린 줄기 세포 이식 및 피부 이식 모델에서 시험하였다. 인간 CD4+ C57Bl/6 마우스로부터의 생체외 변형된 이식편 (도 2 참조)을 Balb/cwt 마우스 내로 이식하였다. 119일 후, 인간 CD4+ C57Bl/6 마우스로부터의 제 3 자 피부를 이러한 수혜 마우스에 이식하였다. 이러한 피부 이식편의 생존율은 MAX.16H5 IgG1 단기 (2시간) 예비 인큐베이팅된 이식편을 받은 수혜자에서 유의하게 증가하였다 (도 1 참조). 수혜자에 항체를 직접 적용할 필요는 없었다. 항-인간 CD4 항체인 MAX.16H5 IgG1은 고형 피부 이식편의 생존에 관하여 장기간 효과가 있었다. 종래의 면역 억제 약물이 필요 없는 고형 장기에 관한 항체의 단기 예비 인큐베이션에 의한 관찰된 면역 내성 유도의 성질은 유리하고 놀라웠다.
이러한 결과는, 예를 들어 동종이계 장기 이식을 더 안전하게 하고, 유전적 불균형으로 인한 이식편 거부를 방지하고, 면역 억제 약물에 의한 평생 치료로 인한 부작용, 독성, 및 감염뿐만 아니라 2차 종양의 발생을 감소시키는 것으로 간주된다.
이 특허 출원 내에서, 예를 들어 본 발명자들은 변형된 이식편의 사전 사용이 예를 들어, 고형 장기 이식에서, 비변형된 이식편에 대한 내성을 달성하는데 적합하다는 것을 보여줄 수 있었다 (도 3 참조).
따라서, 본 발명의 방법은 예를 들어 i) 공여자 이식편 거부, 및 제 3자 또는 그 초과의 당사자 장기의 장기 거부의 가능성을 감소시키고/시키거나; ii) 제 3자 또는 그 초과의 당사자에 대한 이식된 면역 적격 세포 내에서의 내성을 달성하고/하거나; iii) 제 3자 또는 그 초과의 당사자에 대한 수혜자의 조직 내에서의 내성 또는 부분 내성을 달성하고/하거나; iv) 제 3자 또는 그 초과의 당사자 장기에 대한 세포 활성화를 침묵시키는데 유용하다.
종래의 면역 억제 약물이 필요 없는 고형 장기에 관한 항체의 단기 예비 인큐베이션에 의한 관찰된 면역 내성 유도는 유리하다. 이러한 결과는, 예를 들어 동종이계 장기 이식을 더 안전하게 하고, 유전적 불균형으로 인한 이식편 거부를 방지하고, 부작용, 독성, 및 감염뿐만 아니라 2차 종양의 발생을 감소시키는 것으로 간주되는데, 이는 면역 억제 약물에 의한 평생 치료가 필요하지 않을 수 있기 때문이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 항체에 의한 면역 세포를 함유하는 세포 이식편의 시험관내 처리를 사용하여, 생체내에서의 직접 적용을 회피한다. 상세하게는, 본 발명은 내성 유도 또는 면역 억제의 목적으로 예를 들어, T 세포, 특히 CD4+ 세포를 함유하는 세포 현탁액과 같은 (줄기 세포) 이식편의 단기 인큐베이션을 사용할 수 있다. 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 예를 들어, CD4 양성 (면역) 세포를 포함하는 (줄기 세포) 이식편의 항-CD4 항체 인큐베이션 및 후속하는 결합되지 않은 항체의 제거, 바람직하게는 결합되지 않은 항체만의 제거가 변형된 이식편을 생성시키며, 여기서 항체 표지된 세포는 활성화되지 않고, 특히 특정 항원을 만나자마자 활성화되지 않는 것으로 간주된다. 바람직하게는, 변형된 이식편에서의 항체 표지된 세포는 아네르기 세포이다. 따라서, 예를 들어, GvHD가 개시되지 않는다.
이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 항-CD4 항체와 같은 CD4 길항제는 예를 들어, CD4를 지닌 면역 세포 (예를 들어, 림프구)를 저해하여 (예를 들어, 이와 결합함으로써) 유익한 효과를 발휘할 수 있는 것으로 예상된다. 또한, 당업자에게 명백한 바와 같이, 유리 CD4 길항제 (예를 들어, 항-CD4 항체, 즉, 이식편 상에 위치한 항원에 결합되지 않은 항-CD4 항체)의 투여를 실질적으로 감소시키거나 회피하는 것이 유리하다.
어느 경우에도, CD4가 임의의 다른 방법에 의해 길항되는 것이 가능하다고 간주된다. CD4를 저해하는 이러한 대안적인 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고 당업자가 쉽게 적용할 수 있다. CD4 길항제는 잘 연구되어 있으며, 다수의 옵션이 당업자에게 알려져 있고 이용 가능하며, 예를 들어, 이하에 추가로 기술되어 있다.
일반적으로, 본 발명을 실시하는 것은 다음과 같은 이점들 중 하나 이상을 수반하는 것으로 간주된다: i) 이식편 수혜자에 대한 CD4 길항제 (예를 들어, 항-CD4 항체)의 직접적인 적용이 요구되지 않음; ii) T 세포, 특히 CD4+ 세포를 함유하는 세포 현탁액, 조직, 및 장기와 같은 이식편의 단기 인큐베이션의 적합한 사용; iii) GvHD 방지; iv) 본 발명의 이식편의 이식 후 다른 면역학적 합병증 (예를 들어, 사이토카인-방출 증후군)의 방지; v) 종래의 면역 억제 약물에 의한 치료의 회피 또는 이의 용량의 감소 및 전신 적용과 비교되는 항체량의 유의한 감소로 인한 비용 절감; vi) 본 발명에 따른 (a) 이식편(들)을 받은 환자의 생존의 개선; vii) 또한 고연령 환자와 같은 예상되는 면역학적 합병증으로 인해 보통의 이식편이 이식될 수 없는 환자 내로의 이식편의 이식의 촉진; viii) HLA 불일치 공여자로부터의 이식편 또는 본 발명이 없는 경우보다 덜 양호한 HLA 일치 공여자로부터의 이식편의 이식; ix) GvL 효과 유지; 및/또는 x) 대상체 내로의 이식편의 반복 이식의 촉진.
일반적으로, 본 발명은 청구범위 및 이하에 규정된 내용에 관한 것이다.
즉, 제 1 양태에서, 본 발명은 대상체에서 이식에 의해 치료 가능한 하나 이상의 질병(들)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 비변형된 이식편에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상체 내로 변형된 이식편을 도입하는 제 1 단계 및 상기 대상체 내로 상기 비변형된 이식편을 도입하는 제 2 단계를 포함하며, 상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해한다 (또는 각각 CD4 저해를 수반한다).
제 2 양태에서, 본 발명은 이식에 의해 치료 가능한 하나 이상의 질병(들)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 변형된 이식편에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상체 내로 상기 변형된 이식편을 도입시키는 제 1 단계 및 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입하는 제 2 단계를 포함하며, 상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해한다 (또는 각각 CD4 저해를 수반한다).
제 3 양태에서, 본 발명은 이식에 의해 치료 가능한 하나 이상의 질병(들)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 CD4 길항제, 바람직하게는 항-CD4 항체에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상체 내로 변형된 이식편을 도입시키는 제 1 단계 및 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입시키는 제 2 단계를 포함하하며, 상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해한다 (또는 각각 CD4 저해를 수반한다).
바람직하게는, 상기 변형은 상기 CD4 길항제의 사용을 수반한다. 바람직하게는, 상기 변형은 상기 CD4 길항제에 의해 달성된다.
본원에서 일반적으로, 대상체는 수혜자로 언급될 수도 있다. 본원에서 바람직하게는, 대상체는 동물, 특히 포유 동물, 특히 인간이다.
마찬가지로, 본원에서 바람직하게는, (이식편(들)이 분리 및/또는 유래되는) 공여자(들)는 동물, 특히 포유 동물, 특히 인간이다. 본원에서 일반적으로, 변형된 및 비변형된 이식편(들)은 동일한 공여자 또는 다른 공여자로부터 유래될 수 있다. 공여자(들)에 관한 바람직한 구체예는 본원의 다른 곳에서 규정된다.
바람직하게는, 이식에 의해 치료 가능한 상기 하나 이상의 질병은 급성 골수성 백혈병 (AML); 급성 림프성 백혈병 (ALL); 만성 골수성 백혈병 (CML); 골수이형성 증후군 (MDS)/골수 증식 증후군; 특히 호지킨병 (Morbus Hodgkin), 고등급 비호지킨 림프종 (NHL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 저 악성 NHL, 만성 림프성 백혈병 (CLL), 다발성 골수종으로부터 선택되는 악성 림프종; 중증 재생 불량성 빈혈; 지중해 빈혈; 겸상 적혈구 빈혈; 특히 중증 복합 면역 결핍 (SCID), 비스코트-올드리치 증후군 (WIS), 및 식혈세포성 림프조직구증 (HLH)으로부터 선택되는 면역학적 결함; 특히 리소좀 저장 장애 및 퍼옥시좀 기능 장애로부터 선택되는 선천성 대사 오류; 자가 면역 질병; 류마티스 질병; 및 상기한 것들 중 임의의 것의 재발 질병으로 구성된 군으로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, 상기 하나 이상의 질병은 특히 급성 골수성 백혈병 (AML); 급성 림프성 백혈병 (ALL); 만성 골수성 백혈병 (CML); 골수이형성 증후군 (MDS)/골수 증식 증후군; 호지킨병, 고등급 비호지킨 림프종 (NHL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 저 악성 비호지킨 림프종 (NHL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 다발성 골수종으로부터 선택되는 악성 림프종; 중증 재생 불량성 빈혈; 지중해 빈혈; 및 겸상 적혈구 빈혈로부터 선택되는 하나 이상의 혈액학적 악성 종양이다.
본원의 특정 구체예에서, 이식에 의해 치료 가능한 질병은 이식을 필요로 하는 임의의 상태이다.
본원의 특정의 바람직한 구체예에서, 이식에 의해 치료 가능한 질병은 장기 기능 부전을 수반하는 질병이다. 따라서, 상기 질병은 예를 들어 원하는 바와 같이 기능하지 않는 장기를 대체하기 위해 이식을 필요로 할 수 었다.
본원의 특정 구체예에서, 이식에 의해 치료 가능한 질병은 장기 거부와 같은 이식물 거부이다. 추가의 예는 GvHD와 공여자 이식편 거부이다. 즉, 후자의 경우, 장기와 같은 이전에 이식된 이식물은 본 발명에 따라 장기와 같은 또 다른 이식물로 대체될 수 있다.
본원에서 일반적으로, 이식에 의해 치료 가능한 하나 이상의 질병은 상기한 것들 중 임의의 것의 재발 질병뿐만 아니라 본원에 언급된 질병들의 임의의 조합을 또한 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "면역 세포를 함유하는 세포 이식편"은 본질적으로 면역 세포를 포함하는 이식편을 지칭한다. 일반적으로, 면역 세포를 함유하는 세포 이식편은 특별히 한정되지 않으며, 특정 구체예들은 예를 들어 변형된 이식편과 관련하여 이하에 기술된 것들에 상응한다.
일반적으로, 이식편, 그리고 또한 면역 세포를 함유하는 세포 이식편은 당업자에게 매우 잘 알려져 있다. 또한, 이식에서 면역 세포를 함유하는 세포 이식편을 포함하는 이식편의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 본 발명에 따르면, 이식편은 세포 현탁액, 조직 및/또는 장기를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이식편은 세포 현탁액, 조직 및/또는 장기이다. 보다 바람직하게는, 이식편은 세포 현탁액, 조직 및 장기로 구성된 군으로부터 선택된다. 일반적으로, 본원에서, 이식편은 또한 앞서 지칭된 이식편들 중 하나 이상의 조합과 같은 이식편들의 조합, 예를 들어 장기와 세포 현탁액의 조합일 수 있다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 이식편은 인공 이식편이 아니다. 바람직한 구체예에서, 이식편 그리고 또한 면역 세포를 함유하는 세포 이식편은 생체내에서의 치료 목적을 위해 의도되며 이에 유용하고, 특히 장기 기능 이상을 수반하는 질병을 치료하기 위해 의도되며 이에 유용한 것으로 이해된다. 상기 질병은 예를 들어, 원하는 바와 같이 기능하지 않는 장기를 대체하기 위해 이식을 필요로 할 수 있다. 따라서, 또 다른 바람직한 구체예에서, 이식편 그리고 또한 면역 세포를 함유하는 세포 이식편은 질병의 치료를 목표로 하지 않는 동물 모델에서의 기계론적 연구를 위해 의도되고/되거나 이에만 유용한 세포 및 세포를 포함하는 조성물을 제외한다.
본원의 바람직한 구체예에서, 상기 이식편 각각은 세포 현탁액, 조직 및 장기로 구성된 군으로부터 선택된다. 따라서, 본 발명에서, 변형된 이식편은 세포 현탁액, 조직 및 장기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명에서, 비변형된 이식편은 세포 현탁액, 조직 및 장기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 변형된 이식편은 세포 현탁액이고, 상기 이식편은 세포 현탁액이다. 특정 구체예에서, 상기 변형된 이식편은 세포 현탁액이고, 상기 이식편은 조직이다. 특정 구체예에서, 상기 변형된 이식편은 세포 현탁액이고, 상기 이식편은 장기이다.
일부 특정 구체예에서, 이식편은 성체 줄기 세포로부터 유래 및/또는 리프로그래밍 (reprogramming)되지 않은 배아 줄기 세포를 포함하지 않는다. 그러므로, 일부 특정 구체예에서, 이식편에 포함된 임의의 배아 줄기 세포는 성체 줄기 세포로부터 유래 및/또는 리프로그래밍된 배아 줄기 세포이다. 일부 특정 구체예에서, 이식편은 전능성 배아 줄기 세포로 구성되지 않거나 이를 포함하지 않는다. 본원의 특정 구체예에서, 이식편은 배아 줄기 세포로 구성되지 않거나 이를 포함하지 않는다. 본원의 특정 구체예에서, 이식편은 인간 배아로부터 유래되는 배아 줄기 세포를 포함하지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 비변형된 이식편은 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 보통의 이식편이다. 특히, 이러한 비변형된 이식편은 본원에 기술된 변형된 이식편으로서 변형되지 않은, 즉, 본원의 변형된 이식편의 변형을 포함하지 않는 것으로 당업자에 의해 용이하게 이해될 것이다. 따라서, 비변형된 이식편은 CD4 길항제의 사용에 의해 변형되지 않은 것으로 기술될 수 있다. 따라서, 비변형된 이식편은 CD4 길항제 (예를 들어, 항-CD4 항체)를 포함하지 않는 것으로 기술될 수 있다. 따라서, 비변형된 이식편은 CD4를 저해하는 변형을 포함하지 않는 것으로 기술될 수 있다. 비변형된 이식편의 바람직한 특정 구체예가 이하에 기술된다.
본 발명은 예를 들어, 유리하게는 변형된 이식편을 사용한다. 일반적으로, 본 발명에 사용되는 변형된 이식편은 비변형된 이식편에 대해, 예를 들어 대상체 내로의 이의 도입 (예를 들어, 이식)과 관련하여 당업계에 알려진 바와 같이 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 변형된 이식편은 예를 들어 본원에 기술된 방법을 통해, 바람직하게는 본원에 기술된 시험관내 방법에 의해, 바람직하게는 CD4 길항제의 사용에 의해 변형된 (바람직하게는 인위적으로 변형된) 이식편이다. 그러므로, 상기 변형은 CD4 길항제의 사용을 수반한다고 일컬어질 수 있다. 마찬가지로, 상기 변형은 CD4 길항제에 의해 달성된다고 일컬어질 수 있다. 본원의 변형된 이식편은 본 발명의 사용 전에 또는 본 발명의 사용 중에 변형된 것일 수 있다.
본원에서 일반적으로, 변형된 이식편의 변형은 CD4를 저해한다고 일컬어진다. 그러므로, 변형된 이식편은 바람직하게는 CD4를 저해하는 변형을 포함하는 것으로 기술된다. 따라서, 본원의 변형된 이식편은 CD4를 저해하도록 변형된/변형되는 것이라고 일컬어질 수 있다.
일반적으로, 본원에서 지칭되는 바와 같은 저해는 절대적인 저해를 의미하지 않을 수 있지만 또한 부분 저해를 포함한다. 충분한 정도의 저해는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 저해 정도의 특정 구체예는 본원의 다른 곳에 기술된 변형된 이식편의 구체예 (예를 들어, 이식편에 결합하는 항체와 관련하여 기재된 백분율 값을 포함함)에 상응한다. 특히 바람직한 정도의 바람직한 저해는 본원에 개시된 유리한 효과들 중 적어도 하나를 달성한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "변형이 CD4를 저해하는 변형된 이식편" ("... CD4 저해를 수반한다", 또는 다른 이와 유사한 용어 및/또는 동등한 용어)은 바람직하게는 CD4의 발현 및/또는 기능, 바람직하게는 기능이 저해된 (또는 손상된) 변형된 이식편을 지칭한다. CD4를 저해하는 방법은 당업자에게 알려져 있고, 특별히 제한되지 않는다. 이러한 방법은 임의의 CD4 길항제(들), 특히 본원에 기재된 CD4의 임의의 길항제(들)의 사용이 수반할 수 있다 (또는 각각에 의해 달성될 수 있다). 따라서, 본원의 양태들 중 임의의 것에서, CD4 길항제 (또는 예를 들어, 또한 CD4 길항제들의 혼합물)가 사용될 수 있다.
본원의 특정 구체예에서, 당업자가 용이하게 인식하는 바와 같이, 용어 "변형이 CD4를 저해하는" 및 이와 유사한 용어는 "변형이 CD4를 통해 세포 기능을 저해하는"이라는 용어로 대체된다. 바람직한 구체예에서, 용어 "변형이 CD4를 저해하는" 및 이와 유사한 용어는 "변형이 CD4의 다운스트림에 있는 세포 기능, 특히 결합 및/또는 동원을 저해 또는 손상시키는"이라는 용어로 대체된다. CD4를 통해 저해될 수 있는 세포 기능은 당업자에게, 특히 CD4 및 세포에서의 그의 작용 방식에 대한 당업자의 지식에 비추어 쉽게 알려져 있다. 본원의 특정 구체예에서, 적어도 하나의 그러한 세포 기능이 저해된다.
마찬가지로, 본원의 특정 구체예에서, 용어 "변형이 CD4 저해를 수반하는" 및 이와 유사한 용어는 "변형이 CD4 매개된 기능의 저해를 수반하는"이라는 용어로 대체된다. 하나의 바람직한 구체예에서, 용어 "변형이 CD4 저해를 수반하는" 및 이와 유사한 용어는 "변형이 기능의 저해 또는 손상을 수반하는"이라는 용어로 대체된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 용어 "변형이 CD4 저해를 수반하는" 및 이와 유사한 용어는 "변형이 CD4 매개된 기능의 저해 또는 손상을 수반하는"이라는 용어로 대체된다.
일반적으로, 본 발명과 관련하여 사용하려는 CD4 길항제의 비제한적인 구체예는 CD4 발현 및/또는 기능을 조절하는 CD4 길항제를 포함한다. 따라서, 특정 구체예에서, 본원의 CD4 길항제는 CD4의 발현을 조절, 특히 저해할 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, 본원의 CD4 길항제는 CD4의 기능을, 특히 CD4에 결합함으로써, 조절, 특히 저해할 수 있다. 따라서, 본원의 CD4 길항제는 CD4 리간드일 수 있다. 일반적으로, 각각 CD4 저해제 또는 CD4 리간드와 같은 CD4 길항제는 당업계에 알려져 있다. 다수의 CD4 길항제, 특히 CD4에 결합하는 CD4 리간드가 상업적으로 이용 가능하다.
CD4 길항제는 당업계에 대체로 잘 알려져 있다. 비제한적인 예는 본원에 기재된 것들을 포함한다. 본원에서 일반적으로, 상기 CD4 길항제, 예를 들어 각각 상기 CD4 저해제 또는 CD4 리간드는 세포외 작용제 또는 세포내 작용제 (예를 들어, 리간드)일 수 있다. 본원에서 일반적으로 그리고 특히 또한 제 3 양태에서, 상기 CD4 저해는 상기 CD4 길항제에 의해 직접 또는 간접적으로 유발될 수 있다.
본원의 바람직한 구체예에서, CD4 길항제는 CD4에 결합한다.
본원의 특히 바람직한 구체예에서, CD4 길항제는 항-CD4 항체이다. 항-CD4 항체는 당업계에 대체로 잘 알려져 있다. 다수의 항-CD4 항체가 상업적으로 이용 가능하다.
항체 그리고 또한 항-CD4 항체는 당업계에 잘 알려져 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "항체"는 특히 항원과 특이적으로 조합되거나, 상호작용하거나, 다른 방식으로 회합할 수 있는 면역글로불린 패밀리의 단백질을 의미하며, 여기서 항원에 대한 항체의 조합, 상호작용 또는 다른 방식으로의 회합 (예를 들어, 결합)은 상보성 결정 영역 (CDR)에 의해 매개된다. 유사하게, 용어 "항원"은 상기 항체와 특이적으로 조합, 상호작용 또는 다른 방식으로 회합할 수 있는 물질을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 본 발명의 항-CD4 항체와 관련하여, 항원은 CD4, 특히 인간 CD4를 의미한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "CDR"은 항체의 "상보성 결정 영역", 즉, 항체 특이성의 결정에 기여하는 면역글로불린 가변 도메인 내의 초가변 영역들 중의 하나를 지칭한다. CDR은 당업자에게 잘 알려져 있다. 전형적으로, 중쇄 면역글로불린 가변 도메인 및 경쇄 면역글로불린 가변 도메인 둘 모두는 3개의 CDR을 함유한다. 본 발명과 관련하여, 용어 "항체"는 또한 예를 들어 Fv, Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편을 포함하는 항체 단편에 관한 것으로 간주된다. 이러한 단편은 표준 방법 [예를 들어, 본원에 참고로 포함된 Coligan et al., 1991-1997]에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 당업계에 잘 알려진 항체 유래 분자 종의 다양한 재조합 형태를 고려한다. 이러한 종은 VH 및 VL 도메인을 결합시키는 펩타이드 링커를 포함하는 단일 사슬 Fv 형태 (예를 들어, scFv)를 포함하는 안정화된 Fv 단편, 또는 사슬간 이황화물 결합 (dsFv)에 의해 안정화되고 VH 및 VL 도메인의 합체를 촉진하도록 엔지니어링된 추가의 시스테인 잔기를 함유하는 Fv를 포함한다. 마찬가지로, 다른 조성물은 당업계에서 익숙한 것이고, "미니바디 (minibody)"로 지칭되는 종; 및 단일 가변 도메인 "dAb"을 포함할 수 있다. 다른 종은 변형된 항체 V 영역 도메인의 원자가를 증가시키기 위한 수단을 여전히 포함할 수 있는데, 즉, 예를 들어 이량체화 도메인 (예를 들어, "류신 지퍼")의 엔지니어링에 의해 또는 또한 화학적 변형 전략에 의해 다중 항원 결합 부위를 갖는 종이 있다. 더욱이, 용어 "항체"는 또한 scFv의 다량체, 예를 들어 모두 당업계에 알려져 있는 것인 디아바디, 트리아바디 또는 테트라바디, 탄답 (tandab), 플렉시바디 (flexibody), 이중특이성 항체, 및 키메라 항체에 관한 것이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 항체는 또한 임의의 2가 또는 다가 항체를 또한 포함하는 것으로 간주된다. 이러한 항체는 또한 당업자에게 알려져 있는 임의의 항체 유도체 및 임의의 다른 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 폴리클로날 항체이다. 바람직한 구체예에서, 항체는 모노클로날 항체이다. "항체"의 추가의 구체예는 WO 2012/072268로부터 취해질 수 있다.
본 발명에 따르면, 용어 "항-CD4 항체"는 CD4에 결합하는 능력을 갖는 항체를 지칭한다. 본원에서 바람직하게는, 항-CD4 항체는 항 인간 CD4 항체이다. "CD4"또는 "분화 클러스터 4"는 당업자에게 잘 알려진 단백질, 더욱 정확하게는 표면 당단백질을 지칭한다 [상기 참조, 또한 Bowers et al., 1997 참조]. 본 맥락에서, CD4는 전장 CD4의 단편 또는 CD4의 다른 방식으로 변형된 형태를 지칭할 수도 있는데, 단, 단편 또는 다른 방식으로 변형된 형태는 본 발명의 항체와 관련하여 항원으로서 여전히 기능한다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 항-CD4 항체의 특히 바람직한 예는 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
CD4 길항제의 비제한적인 (추가의) 예는 펩타이드 리간드 (자연 발생 펩타이드 리간드 및 펩타이드 작제물을 포함함)이다.
특정한 추가의 구체예는 압타머 (aptamer)를 포함한다. 추가의 구체예에서, CD4 길항제는 사이클로(CNSNQIC)이다. 추가의 구체예에서, CD4 길항제는 4,4'-디이소티오시아노-2,2'-디히드로스틸벤디술폰산이다.
일반적으로, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편은 CD4 길항제를 포함한다.
제 1 양태, 제 2 양태 및 제 3 양태와 관련된 본원의 추가 양태에서, 상기 방법(들)은 변형된 이식편을 미리 도입시킨 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입시키는 단계를 포함하며, 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해한다. 바람직한 구체예에서, 상기 방법(들)은 변형된 이식편을 미리 도입시킨 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입시키는 단계를 포함하며, 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해한다. 일반적으로, 그러한 관련 양태의 바람직한 구체예는 본원에 기술된 바와 같은 각각의 양태의 구체예에 상응한다.
본원의 제 4 양태에서, 본 발명은 i) 외과적 이식 방법, ii) 비변형된 이식편에 대한 이식 내성을 유도하기 위해 변형된 이식편이 사용되는, 이식 내성을 유도하는 방법, iii) 하나 이상의 세포 현탁액(들), 특히 줄기 세포 함유 세포 현탁액(들)을 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법, iv) 하나 이상의 조직(들)을 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법, v) 하나 이상의 부분 장기(들)를 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법, vi) 하나 이상의 장기(들)를 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법, vii) 조혈계 재구성 세포를 공여원으로부터 대상체 내로 전달하고, 이어서 선택적으로 하나 이상의 장기(들)를 상기 공여원으로부터 상기 대상체 내로 전달하는 방법, 및 viii) 대상체에서 면역 재구성을 향상시키고, 이어서 선택적으로 하나 이상의 장기(들)를 상기 대상체 내로 전달하는 방법으로 구성된 군 중 임의의 하나 이상의 방법(들)에 사용하기 위한 비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 CD4 길항제에 관한 것이다.
일반적으로, 상기 방법(들)은 바람직하게는 상기 대상체 내로 변형된 이식편을 도입시키는 제 1 단계 및 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입시키는 제 2 단계를 포함하며, 상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해한다 (또는 각각 CD4 저해를 수반한다).
대안적으로, 상기 제 4 양태와 관련된 추가의 변형예에서, 상기 방법(들)은 변형된 이식편을 미리 도입시킨 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입시키는 단계를 포함하며, 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해한다 (또는 각각 CD4 저해를 수반한다). 후자 양태의 바람직한 구체예는 제 4 양태의 구체예에 상응한다.
상세하게는, 하나의 특정 구체예에서, 제 4 양태는 외과적 이식 방법에 사용하기 위한 비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 항-CD4 항체에 관한 것이다.
하나의 특정 구체예에서, 제 4 양태는 비변형된 이식편에 대한 이식 내성을 유도하기 위해 변형된 이식편이 사용되는, 이식 내성을 유도하는 방법에 사용하기 위한 비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 항-CD4 항체에 관한 것이다.
하나의 특정 구체예에서, 제 4 양태는 하나 이상의 세포 현탁액(들), 특히 줄기 세포 함유 세포 현탁액(들)을 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법에 사용하기 위한 비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 항-CD4 항체에 관한 것이다.
하나의 특정 구체예에서, 제 4 양태는 하나 이상의 조직(들)을 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법에 사용하기 위한 비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 항-CD4 항체에 관한 것이다.
하나의 특정 구체예에서, 제 4 양태는 하나 이상의 부분 장기(들)를 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법에 사용하기 위한 비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 항-CD4 항체에 관한 것이다.
하나의 특정 구체예에서, 제 4 양태는 하나 이상의 장기(들)를 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법에 사용하기 위한 비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 항-CD4 항체에 관한 것이다.
하나의 특정 구체예에서, 제 4 양태는 조혈계 재구성 세포를 공여원으로부터 대상체 내로 전달하고, 이어서 선택적으로 하나 이상의 장기(들)를 상기 공여원으로부터 상기 대상체 내로 전달하는 방법에 사용하기 위한 비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 항-CD4 항체에 관한 것이다.
하나의 특정 구체예에서, 제 4 양태는 대상체에서 면역 재구성을 향상시키고, 이어서 선택적으로 하나 이상의 장기(들)를 상기 대상체 내로 전달하는 방법에 사용하기 위한 비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 항-CD4 항체에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 제 4 양태는 상기 방법(들) 중 임의의 것에 사용하기 위한 비변형된 이식편에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 제 4 양태는 상기 방법(들) 중 임의의 것에 사용하기 위한 변형된 이식편에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 제 4 양태는 상기 방법(들) 중 임의의 것에 사용하기 위한 항-CD4 항체에 관한 것이다.
본원에서 일반적으로, 제 4 양태 (및 이와 관련된 상기 변형예)의 구체예는 본원에 기술된 다른 양태의 구체예에 상응한다.
본원에서 일반적으로, 본원의 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태 및 제 4 양태의 구체예에서, 각각의 방법(들)과 관련하여 기재된 상기 제 1 단계는 상기 방법(들)과 관련하여 기재된 상기 제 2 단계 전에 수행된다.
본원의 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태 및 제 4 양태의 특정 구체예에서, 상기 제 1 단계는 상기 제 2 단계의 30분 내지 50년 전, 특히 1 시간 내지 10년 전, 예를 들어 9년, 8년, 7년, 6년, 5년, 4년, 3년, 또는 2년 전, 예를 들어 1일 내지 1년 전, 예를 들어 11 개월, 10 개월, 9 개월, 8 개월, 7 개월, 6 개월, 5 개월, 4 개월, 3 개월, 또는 2 개월 전에 수행된다. 특정 구체예에서, 상기 제 1 단계는 상기 제 2 단계의 1 시간 내지 2 개월 전에 수행된다. 특정 구체예에서, 상기 제 1 단계는 상기 제 2 단계의 적어도 1시간 전, 특히 적어도 3주 전에 수행된다.
특정 구체예에서, 상기 제 1 단계는 상기 제 2 단계의 적어도 1시간 전, 특히 적어도 1일 전, 특히 적어도 1 개월 전, 특히 적어도 1년 전에 수행된다. 본원의 특정 구체예에서, 상기 제 1 단계는 상기 제 2 단계의 적어도 12시간 전, 특히 적어도 1일 전, 특히 적어도 1주 전, 특히 적어도 3주 전, 특히 적어도 6 개월 전에 수행된다.
특정 구체예에서, 상기 제 1 단계는 상기 제 2 단계의 30년 이하 전, 특히 10년 이하 전, 특히 1년 이하 전, 특히 1 개월 이하 전에 수행된다. 특정 구체예에서, 상기 제 1 단계는 상기 제 2 단계의 20년 이하 전, 특히 5년 이하 전, 특히 2년 이하 전, 특히 6 개월 이하 전, 특히 12주 이하 전에 수행된다.
유사하게, 본원의 관련된 추가 양태에서, 본원의 상기 방법(들)은 변형된 이식편을 미리 도입시킨 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입시키는 단계를 포함하는 것으로 규정되며, 미리 도입시키는 시기는 바람직하게는 앞서 상세히 설명된 바와 같이 추가로 규정된다. 바람직하게는, 상기 방법(들)은 변형된 이식편을 미리 도입시킨 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입시키는 단계를 포함하는 것으로 규정되며, 미리 도입시키는 시기는 바람직하게는 앞서 상세히 설명된 바와 같이 추가로 규정된다.
일반적으로, 본원의 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태 및 제 4 양태의 바람직한 구체예에서, 상기 변형된 이식편은 줄기 세포를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편은 CD4 길항제에 의해 변형된 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 특히 상기 변형은 CD4를 저해한다.
일반적으로, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편, 특히 면역 세포를 함유하는 세포 이식편은 CD4 길항제를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편은 그의 CD4 에피토프에 결합된 항-CD4 항체를 포함하는 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이다.
본 발명의 특정의 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편은 그의 CD4 에피토프의 40% 내지 100%에 결합된 항-CD4 항체를 포함하는 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이다. 이러한 이식편은 바람직하게는 본원에 개시된 시험관내 방법에 의해 수득 가능하다.
바람직하게는, 면역 세포를 함유하는 변형된 세포 이식편은 상기 이식편의 접근 가능한 CD4 에피토프의 50% 내지 100%, 특히 60% 내지 100%, 특히 70% 내지 100%, 더욱 특히 80% 내지 100%, 더욱 특히 90% 내지 100%, 더욱 특히 95% 내지 100%, 더욱 특히 99% 내지 100%에 결합된 항-CD4 항체를 포함한다. 가장 바람직하게는, 면역 세포를 함유하는 세포 이식편의 본질적으로 모든 접근 가능한 CD4 에피토프가 항-CD4 항체에 결합된다.
본원의 특정 구체예에서, 상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편을 항-CD4 항체와 함께 인큐베이팅하는 단계 a)를 포함하고, 그리고 선택적으로 상기 이식편으로부터 결합되지 않은 항체를 제거하는 단계 b)를 포함하는 시험관내 방법에 의해 수득되거나 수득 가능하다.
하나의 바람직한 구체예에서, 상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편을 항-CD4 항체와 함께 인큐베이팅하는 단계 a)를 포함하고, 그리고 선택적으로 상기 이식편으로부터 결합되지 않은 항체를 제거하여 상기 이식편에서 결합되지 않은 항체의 양을 감소시키는 단계 b)를 포함하는 시험관내 방법에 의해 수득되거나 수득 가능하다. 더욱 바람직한 구체예에서, 상기 이식편 내의 결합되지 않은 항체의 양은 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 감소되거나 100% 감소된다.
하나의 바람직한 구체예에서, 상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편을 항-CD4 항체와 함께 인큐베이팅하는 단계 a)를 포함하고, 그리고 선택적으로 변형된 이식편을 적어도 1회 또는 적어도 2회, 예를 들어 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 세척함으로써 상기 이식편으로부터 결합되지 않은 항체를 제거하는 단계 b)를 포함하는 시험관내 방법에 의해 수득되거나 수득 가능하다. 변형된 이식편을 세척함으로써 상기 이식편 내의 결합되지 않은 항체의 양이 감소된다. 더욱 바람직한 구체예에서, 상기 이식편 내의 결합되지 않은 항체의 양은 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 감소되거나 100% 감소된다. 적합한 세척액은 당업자에게 알려져 있고, 완충 식염수 용액을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 특정한 양의 CD4 양성 면역 세포가 세척 단계(들) 동안 비특이적으로 소실되거나 제거될 수 있는 것으로 이해된다. 추가의 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편은 면역 세포, 특히 항-CD4 항체가 결합된 CD4 양성 면역 세포, 예를 들어 CD4+-T 세포를 함유한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편은 인큐베이션 전에 면역 세포를 함유하는 세포 이식편의 CD4 양성 면역 세포의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%를 함유한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편을 항-CD4 항체와 함께 인큐베이팅하는 단계 a)를 포함하고, 그리고 선택적으로 상기 이식편으로부터 결합되지 않은 항체만을 제거하는 단계 b)를 포함하는 시험관내 방법에 의해 각각 수득되거나 수득 가능하다. 따라서, 면역 세포를 함유하는 변형된 세포 이식편은 본원에 기술된 시험관내 방법에 따라 수득 가능할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "시험관내 방법"은 살아있는 대상체의 외부에서 수행되는 방법을 지칭한다. 이는 특히 조직 또는 장기를 포함하는 이식편 또는 조직 또는 장기인 이식편인 경우에서와 같은 "생체외 방법"도 포함하지만, 특히 살아있는 대상체 내부에서 수행되는 "생체내 방법"은 배제한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "결합되지 않은 항체"는 인큐베이팅 단계 후에 이식편에 결합되어 있지 않은 항체를 지칭한다. 달리 말하자면, 이는 이식편 상의 이의 리간드와 본질적으로 회합되어 있지 않는 항체를 지칭한다.
본 발명에 사용하려는 상기 시험관내 방법은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편을 항-CD4 항체와 함께 인큐베이팅하는 단계 a)로서, 특히 상기 인큐베이팅이 1분 내지 7일 동안 수행되는 단계 a), 상기 이식편으로부터 결합되지 않은 항체를 제거하는 단계 b)를 포함하는 면역 세포를 함유하는 세포 이식편을 변형시키는 방법일 수 있다. 바람직하게는, 상기 시험관내 방법의 단계 a)에서의 상기 인큐베이팅은 1분 내지 1일 동안 수행된다.
하나의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 사용하려는 상기 시험관내 방법은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편을 항-CD4 항체와 함께 인큐베이팅하는 단계 a)로서, 특히 상기 인큐베이팅이 1분 내지 7일 동안 수행되는 단계 a), 상기 이식편으로부터 결합되지 않은 항체를 제거하여 상기 이식편 내의 결합되지 않은 항체의 양을 감소시키는 단계 b)를 포함하는 면역 세포를 함유하는 세포 이식편을 변형시키는 방법일 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 상기 이식편 내의 결합되지 않은 항체의 양은 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 감소되거나 100% 감소된다. 바람직하게는, 상기 시험관내 방법의 단계 a)에서의 상기 인큐베이팅은 1분 내지 1일 동안 수행된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명에 사용하려는 상기 시험관내 방법은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편을 항-CD4 항체와 함께 인큐베이팅하는 단계 a)로서, 특히 상기 인큐베이팅이 1분 내지 7일 동안 수행되는 단계 a), 변형된 이식편을 적어도 1회 또는 적어도 2회, 예를 들어 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 세척함으로써 상기 이식편으로부터 결합되지 않은 항체를 제거하는 단계 b)를 포함하는 면역 세포를 함유하는 세포 이식편을 변형시키는 방법일 수 있다. 변형된 이식편을 세척함으로써 상기 이식편 내의 결합되지 않은 항체의 양이 감소된다. 더욱 바람직한 구체예에서, 상기 이식편 내의 결합되지 않은 항체의 양은 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 감소되거나 100% 감소된다. 바람직하게는, 상기 시험관내 방법의 단계 a)에서의 상기 인큐베이팅은 1분 내지 1일 동안 수행된다.
바람직한 구체예에서, 특정한 양의 CD4 양성 면역 세포가 세척 단계(들) 동안 비특이적으로 소실되거나 제거될 수 있음이 이해된다. 추가의 바람직한 구체예에서, 상기 방법에 의해 수득된 변형된 이식편은 면역 세포, 특히 항-CD4 항체가 결합된 CD4 양성 면역 세포, 예를 들어 CD4+-T 세포를 함유한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편은 인큐베이션 전에 면역 세포를 함유하는 세포 이식편의 CD4 양성 면역 세포의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%를 함유한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명에 사용하려는 상기 시험관내 방법은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편을 항-CD4 항체와 함께 인큐베이션하는 단계 a)로서, 특히 상기 인큐베이팅이 1분 내지 7일 동안 수행되는 단계 a), 상기 이식편으로부터 결합되지 않은 항체만을 제거하는 단계 b)를 포함하는 면역 세포를 함유하는 세포 이식편을 변형시키는 방법일 수 있다. 바람직하게는, 상기 시험관내 방법의 단계 a)에서의 상기 인큐베이팅은 1분 내지 1일 동안 수행된다.
일반적으로, 상기 시험관내 방법에 대한 바람직한 구체예는 WO 2012/072268로부터 취해질 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 시험관내 방법의 단계 a)에서, 인큐베이팅 (단계)은 바람직하게는 상기 이식편에 대한 상기 항체의 결합을 가능하게 하기에 충분한 시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 상기 인큐베이팅은 상기 이식편의 접근 가능한 CD4 에피토프의 40% 내지 100%, 특히 50% 내지 100%, 특히 60% 내지 100%, 특히 70% 내지 100%, 더욱 특히 80% 내지 100%, 더욱 특히 90% 내지 100%, 더욱 특히 95% 내지 100%, 더욱 특히 99% 내지 100%에 대한 항-CD4 항체의 결합을 가능하게 하기에 충분한 시간 동안 수행된다. 가장 바람직하게는, 상기 인큐베이팅 후, 항-CD4 항체는 상기 이식편의 본질적으로 모든 접근 가능한 CD4 에피토프에 결합한다. 바람직한 구체예에서, 상기 이식편의 접근 가능한 CD4 에피토프 또는 CD4 양성 면역 세포 (또는 CD4 항원을 지닌 면역 세포)는 제거되지 않거나 실질적으로 제거되지 않는 것으로 이해된다. 따라서, 추가의 바람직한 구체예에서, CD4 항원을 지닌 면역 세포는 비변형된 이식편으로부터 고갈되지 않거나 실질적으로 고갈되지 않고, 그리고/또는 시험관내 방법에 의해 수득되거나 수득 가능한 변형된 이식편은 비변형된 이식편의 CD4 항원을 지닌 면역 세포를 포함하거나 실질적으로 포함한다.
적절한 인큐베이션 기간은 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 통상적으로, 적절한 인큐베이션 기간은 사용된 이식편의 유형에 좌우될 것이다. 바람직한 인큐베이션 기간은 또한 사용되는 항체의 양에 좌우될 수 있다. 일반적으로, 이식편이 예를 들어 세포 현탁액인 경우, 이식편이 예를 들어 장기인 경우보다 더 짧은 인큐베이션 기간이 필요할 것이다. 일반적으로, 이식편이 조직 또는 장기를 포함하거나 조직 또는 장기인 경우, 항체가 - 예를 들어 확산을 통해 - 각각의 구획 내로 운반될 수 있게 하기 위해 더 긴 인큐베이션 기간이 바람직하다.
더욱이, 어느 경우에도, 당업자는 예를 들어 유동 세포계측을 수반할 수 있는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 항-CD4 항체의 결합 (상태)를 쉽게 시험할 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 시험관내 방법의 단계 a)에서의 상기 인큐베이팅은 1분 내지 7일 동안 수행된다. 바람직하게는, 상기 시험관내 방법의 단계 a)에서의 상기 인큐베이팅은 1분 내지 1일 동안 수행된다.
일반적으로, 시험관내 처리로 인한 이식편에 대한 임의의 가능한 손상을 최소화하기 위해, 긴 인큐베이션 기간에 비해 짧은 인큐베이션 기간이 본원에서 바람직하다.
특히, 상기 인큐베이팅은 1분 내지 150분 동안, 특히 5분 내지 150분 동안, 더욱 특히 10분 내지 150분 동안, 더욱 특히 30분 내지 150분 동안, 더욱 특히 40분 내지 120분 동안, 더욱 특히 45분 내지 90분 동안, 특히 50분 내지 70분 동안 수행될 수 있다.
대안적인 구체예에서, 상기 인큐베이팅은 150분 내지 7일 동안, 특히 150분 내지 5일 동안, 더욱 특히 150분 내지 3일 동안, 더욱 특히 150분 내지 1일 동안, 특히 150분 내지 8 시간 동안 수행될 수 있다. 추가의 바람직한 구체예에서, 인큐베이팅은 1분 내지 1일 동안 수행될 수 있다.
예를 들어, 본원에서 사용된 시험관내 방법의 단계 b)에 따른 결합되지 않은 (항-CD4) 항체의 "제거"에 관하여, 상기 단계를 수행하는 다양한 방법이 당업자에게 알려져 있다. 이식편으로부터 결합되지 않은 항체를 제거하는 하나의 예시적인 방법은 이식편을 세척하는 것이다. 예를 들어, 이식편이 세포 현탁액을 포함하거나 세포 현탁액인 경우 세척은 원심 분리를 사용함으로써 이루어질 수 있다. 하나의 바람직한 구체예에서, 상기 이식편 내의 결합되지 않은 항체의 양은 이식편을 세척함으로써 감소된다. 더욱 바람직한 구체예에서, 상기 이식편 내의 결합되지 않은 항체의 양은 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 감소되거나, 100% 감소된다. 바람직하게는, 예를 들어, 본원에서 사용된 시험관내 방법의 단계 b)에 따라 결합되지 않은 (항-CD4) 항체만이 제거된다. 약간의 CD4 양성 면역 세포가 결합되지 않은 항체의 제거 동안, 특히 세척에 의해 비특이적으로 소실될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편은 인큐베이션 전에 면역 세포를 함유하는 세포 이식편의 CD4 양성 면역 세포의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%를 함유한다.
상기 단계에서, 결합되지 않은 (항-CD4) 항체의 바람직하게는 적어도 40%, 더욱 특히 적어도 50%, 더욱 특히 적어도 60%, 더욱 특히 적어도 70%, 더욱 특히 적어도 80%, 더욱 특히 적어도 90%가 이식편으로부터 제거된다. 바람직하게는, 100% 이하의 결합되지 않은 (항-CD4) 항체가 이식편으로부터 제거된다.
상기 인큐베이팅 단계에서 사용되는 항체의 양은 특별히 제한되지 않는다. 적절한 양은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 예를 들어, 사용되는 이식편의 유형에 좌우될 수 있다. 바람직하게는 본 발명에 따르면, 상기 인큐베이팅은 0.1 μg 내지 100 mg의 항체량으로 수행된다. 바람직한 양으로는, 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 특히 이식편이 세포 현탁액인 경우, 2 x 106 세포 내지 2 x 1010의 유핵 세포, 특히 4 x 106 내지 1 x 109의 유핵 세포, 더욱 특히 1 x 107 내지 1 x 108의 유핵 세포의 양이 상기 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에 투여된다. 따라서, 추가의 구체예에서, 상기 인큐베이팅은 0.1 μg/1 x 109의 유핵 세포 내지 100 mg/2 x 106의 유핵 세포, 더욱 바람직하게는 0.1 μg/1 x 109의 유핵 세포 내지 100 mg/2 x 107의 유핵 세포의 항체량으로 수행된다.
특정 구체예에서, 상기 시험관내 방법의 단계 a)에서의 상기 인큐베이팅은 0.1 μg/ml 내지 10 mg/ml의 항체량으로 수행된다.
특정 구체예에서, 특히 이식편이 세포 현탁액인 경우, 상기 인큐베이팅은 0.1 μg/ml 세포 현탁액 내지 150μg/ml 세포 현탁액, 특히 7 μg/ml 세포 현탁액 내지 100 μg/ml 세포 현탁액, 특히 30 μg/ml 세포 현탁액 내지 100 μg/ml 세포 현탁액, 특히 40μg 내지 60μg/ml 세포 현탁액의 항체 농도로 수행된다.
일부 구체예에서, 특히 이식편이 조직이거나 이식편이 장기인 경우, 상기 인큐베이팅은 0.1 mg 내지 10 mg, 특히 1 mg 내지 10 mg, 더욱 특히 2 mg 내지 9 mg, 더욱 특히 3 mg 내지 8 mg, 특히 4 mg 내지 6 mg의 항체량으로 수행된다.
일부 구체예에서, 특히 이식편이 조직이거나 이식편이 장기인 경우, 상기 인큐베이팅은 0.1 mg/ml 내지 10 mg/ml, 특히 1 mg/ml 내지 10 mg/ml, 더욱 특히 2 mg/ml 내지 9 mg/ml, 더욱 특히 3 mg/ml 내지 8 mg/ml, 특히 4 mg/ml 내지 6 mg/ml의 인큐베이션 용액 중의 항체 농도로 수행된다. 바람직하게는, 특정된 부피는 상기 조직 또는 장기의 부피뿐만 아니라 상기 조직 또는 장기가 인큐베이팅되는 (항체 함유) 용액의 부피를 포함한다.
일부 구체예에서, 특히 이식편이 조직이거나 이식편이 장기인 경우, 상기 인큐베이팅은 10 ㎍/ml 내지 150 ㎍/ml, 특히 20 ㎍/ml 내지 100 ㎍/ml, 더욱 특히 30 ㎍/ml 내지 100 ㎍/ml, 특히 40 ㎍/ml 내지 60 ㎍/ml의 항체 농도를 갖는 용액에서 상기 조직 또는 장기를 인큐베이팅함으로써 수행된다. 바람직하게는, 특정된 부피는 상기 조직 또는 장기의 부피뿐만 아니라 상기 조직 또는 장기가 인큐베이팅되는 (항체 함유) 용액의 부피를 포함한다.
조직 및/또는 장기를 CD4 길항제 (예를 들어, 항-CD4 항체 함유 용액)와 함께 인큐베이팅하는 경우, 당업자는 바람직하게는 예를 들어 적합한 용기에 의해 이러한 인큐베이션을 용이하게 수행할 것이다.
어느 경우에도, 항-CD4 항체와 같은 CD4 길항제의 적합한 양의 선택은 충분히 당업자의 전문 지식 내에 있는 것이다. 일반적으로, 이식편이 조직 또는 장기를 포함하거나 조직 또는 장기인 경우, 각각 더 많은 양 또는 더 높은 농도의 길항제 (예를 들어, 항체)가 바람직하다. 더욱이, 사용되는 길항제 (예를 들어, 항체)의 각각의 정확한 양 또는 농도의 선택은 또한 이러한 조직 또는 장기의 크기에 좌우될 것이다.
하기에, 본 발명에 사용하려는 변형된 이식편의 추가의 특정 구체예가 기술된다:
본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편은 줄기 세포를 포함한다. 줄기 세포를 포함하는 이식편은 본원에서 줄기 세포 이식편으로도 지칭될 수 있다.
본 발명에 따르면, 변형된 이식편은 CD4 항원을 지닌 세포를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 변형된 이식편은 면역 세포, 특히 CD4 항원을 지닌 면역 세포를 포함한다. 이러한 세포는 당업자에게 잘 알려져 있다. 특정의 바람직한 구체예에서, 이러한 면역 세포는 CD4 양성 T 림프구 또는 이의 전구 세포이다. 특정의 바람직한 구체예에서, 이러한 면역 세포는 T 헬퍼 세포 및 단핵구 및 대식세포 계통에 속하는 세포, 예를 들어 단핵구 및 대식세포를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 그러한 세포의 또 다른 예는 미세아교세포 (microglia)이다.
일부 구체예에서, 변형된 이식편은 조직, 바람직하게는 줄기 세포 함유 조직을 포함하고, 바람직하게는 조직, 바람직하게는 줄기 세포 함유 조직이다. 본 발명에 따르면, 적합한 조직은 혈액, 근육, 지방 조직, 결합 조직, 상피, 배아 및 세포 조직을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 변형된 이식편은 장기, 바람직하게는 줄기 세포 함유 장기를 포함하고, 바람직하게는 장기, 바람직하게는 줄기 세포 함유 장기이다. 적합한 장기는 피부, 장, 신장, 및 간을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 상기 장기는 장이다.
바람직한 구체예에서, 변형된 이식편은 세포 현탁액, 바람직하게는 줄기 세포 함유 세포 현탁액을 포함하고, 바람직하게는 세포 현탁액, 바람직하게는 줄기 세포 함유 세포 현탁액이다. 적합한 세포 현탁액 및 이를 수득하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 세포 현탁액 이식편은 골수를 포함하는 뼈의 천공, 예를 들어 장골 능선 또는 흉골의 천공에 의해 수득되거나 전신, 예를 들어 지방 조직, 치근, 모근 및 앞서 언급된 임의의 다른 공급원에 걸쳐 줄기 세포 니치 (niche)로부터 채취될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 변형된 이식편, 특히 세포 현탁액, 특히 줄기 세포 함유 세포 현탁액은 T 세포, 단핵구 및 대식세포를 포함한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편, 특히 세포 현탁액은 T 세포 및 비면역 세포, 예를 들어 줄기 세포를 포함한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 줄기 세포 함유 조직, 줄기 세포 함유 장기, 또는 줄기 세포 함유 세포 현탁액은 면역 세포, 더욱 바람직하게는 CD4 항원을 지닌 면역 세포, 특히 CD4 양성 T 림프구 또는 그의 전구 세포를 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 이식편 또는 세포 이식편, 예를 들어 줄기 세포 함유 조직, 줄기 세포 함유 장기, 또는 줄기 세포 함유 세포 현탁액은 CD4 항원을 지닌 면역 세포, 특히 CD4 양성 T 림프구 또는 그의 전구 세포를 포함한다.
특정의 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편, 특히 세포 현탁액은 골수 줄기 세포, 말초혈 줄기 세포, 제대혈 줄기 세포, 골수의 성체 줄기 세포, 예를 들어 NA-BMC, (특히 성체 줄기 세포로부터 유래되고/되거나 리프로그래밍된) 배아 줄기 세포, 및 임의의 다능성 줄기 세포를 포함하며, 여기서 임의의 다능성 줄기 세포는 유도된 다능성 세포, 예를 들어 성체 줄기 세포로부터 유래되고/되거나 리프로그래밍된 세포 (즉, 다능성 배아 줄기 세포를 포함함)를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 변형된 이식편은 특히 골수 줄기 세포를 포함하는 골수 현탁액이다. 일반적으로, 변형된 이식편, 특히 골수 현탁액은 혈액 세포, 제대혈 세포, 공여자 림프구, 말초혈 줄기 세포, 골수의 성체 줄기 세포, (특히 성체 줄기 세포로부터 유래되고/되거나 리프로그래밍된) 배아 줄기 세포, 및 임의의 다능성 줄기 세포에 포함되는 줄기 세포 중 임의의 것을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 임의의 다능성 줄기 세포는 유도된 다능성 세포, 예를 들어 성체 줄기 세포로부터 유래되고/되거나 리프로그래밍된 세포 (즉, 다능성 배아 줄기 세포를 포함함)를 포함한다.
변형된 이식편, 특히 골수 현탁액은 혈액 세포, 제대혈 세포, 공여자 림프구, 말초혈 줄기 세포, 및/또는 골수의 성체 줄기 세포에 포함된 줄기 세포 중 임의의 것을 추가로 포함할 수 있다.
일반적으로, 세포 현탁액은 선택적으로 임의의 다른 세포 (의 조합)과 함께 줄기 세포 (의 조합)를 포함하는 임의의 세포 현탁액을 또한 포함하는 것으로 의도된다.
본원의 바람직한 구체예에서, 상기 변형된 이식편은 T 세포 및 단핵구/대식세포를 함유하는 세포 현탁액으로서 골수 세포, 비-부착성 골수 세포, 말초혈 세포 및/또는 제대혈 세포를 포함하는 세포 현탁액; 림프구, 단핵구 및/또는 대식세포를 포함하는 세포 현탁액; 줄기 세포 함유 조직; 줄기 세포 함유 장기; 면역 세포 함유 조직; 및 면역 세포 함유 장기로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원의 비변형된 이식편의 추가의 구체예는 변형된 이식편에 대해 상기 기술된 추가의 특정 구체예에 상응한다.
본원에서 일반적으로, 이식편 (예를 들어, 변형된 이식편)에 함유된 세포의 양은 특별히 제한되지 않는다. 당업자는 이식을 위한 적절한 양의 이식편 및 이식편의 세포를 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 또한, "Deutsche Bundesarztekammer"에 의해 개발된, 예를 들어, 환자 내로의 인간 조혈 줄기 세포의 이식에 대한 구체적인 가이드 라인으로부터 적합한 안내를 입수할 수도 있다.
본원의 바람직한 구체예에서, 상기 변형된 이식편은 세포 현탁액이고, 각각의 상기 방법 (또는 사용 각각)은 2 x 106 세포 내지 2 x 1015의 유핵 세포를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하며, 바람직한 양은 당업자에 의해 용이하게 선택될 것이다. 예시적인 바람직한 범위는 1 x 107 내지 1 x 1014의 유핵 세포, 1 x 107 내지 1 x 1014의 유핵 세포, 1 x 108 내지 1 x 1013의 유핵 세포, 1 x 109 내지 1 x 1012의 유핵 세포, 1 x 1010 내지 1 x 1011의 유핵 세포, 1 x 106 내지 1 x 108의 유핵 세포, 1 x 107 내지 1 x 109의 유핵 세포, 1 x 108 내지 1 x 1010의 유핵 세포, 1 x 109 내지 1 x 1011의 유핵 세포, 1 x 1010 내지 1 x 1012의 유핵 세포, 1 x 1011 내지 1 x 1013의 유핵 세포, 1 x 1012 내지 1 x 1014의 유핵 세포, 및 1 x 1013 내지 1 x 1015의 유핵 세포를 포함한다.
본원의 비변형된 이식편의 추가의 구체예는 변형된 이식편에 대해 상기 기술된 상기 바람직한 구체예에 상응한다.
본원에 사용하려는 이식편이 조직 또는 장기를 포함하거나 조직 또는 장기인 경우, 임의의 적합한 양의 상기 조직 또는 장기가 상기 대상체에 투여될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 조직 또는 장기 내의 세포 수는 결정하기 어렵다. 특히 이러한 이유로, 이식편에 함유된 세포의 양은 특별히 제한되지 않는다. 적절한 양은 예를 들어, 대상체, 이식편 및/또는 치료하려는 질병의 특정 유형을 고려하여 당업자에 의해 용이하게 결정되거나 선택될 것이다. 장기의 경우 전체 장기 투여가 바람직하다.
본원의 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태 및 제 4 양태의 바람직한 구체예에서, 각각의 상기 방법은 i) 수혜자의 조직에 대한 상기 비변형된 이식편 내에서의 내성 또는 부분 내성을 의미하고/하거나; ii) 상기 비변형된 이식편에 대한 수혜자의 조직 내에서의 내성 또는 부분 내성을 의미하고/하거나; iii) 비변형된 이식편의 번역시의 GvHD, 공여자 이식편 거부, 및 장기 거부로 구성된 군 중 어느 하나를 발생시킬 가능성의 감소를 의미한다.
따라서, 본원의 일부 구체예에서, 각각의 상기 방법은 수혜자의 조직에 대한 상기 비변형된 이식편 내에서의 내성 또는 부분 내성을 의미한다. 따라서, 본원의 일부 구체예에서, 각각의 상기 방법은 상기 비변형된 이식편에 대한 수혜자의 조직 내에서의 내성 또는 부분 내성을 의미한다. 따라서, 본원의 일부 구체예에서, 각각의 상기 방법은 비변형된 이식편의 이식시의 GvHD, 공여자 이식편 거부, 및 장기 거부로 구성된 군 중 어느 하나를 발생시킬 가능성의 감소를 의미한다.
본원의 일부 구체예에서, 변형된 이식편의 사용은 상기 이식편의 이식시의 GvHD, 공여자 이식편 거부, 및 장기 거부로 구성된 군 중 어느 하나, 특히 GvHD를 발생시킬 가능성의 감소를 의미한다. 다른 구체예에서, 사용은 상기 변형된 이식편의 이식시의 수혜자의 조직에 대한 이식된 면역 적격 세포 내에서의 내성을 의미한다. 다른 구체예에서, 사용은 상기 변형된 이식편의 이식시의 변형된 이식편에 대한 내성을 의미한다. 다른 구체예에서, 사용은 상기 변형된 이식편의 이식시의 변형된 이식편에 대한 수혜자의 조직 내에서의 내성 또는 부분 내성을 의미한다. 다른 구체예에서, 사용은 상기 이식편 내에서 세포 활성화를 침묵시키기 위한 것이다. 바람직한 구체예에서, 사용은 상기 이식편 내에서 활성화시키려는 CD4 양성 면역 세포의 능력을 감소시키기 위한 것이다. 바람직한 구체예에서, 사용은 상기 이식편 내에서 CD4 양성 면역 세포의 아네르기를 수득하기 위한 것이다. 바람직한 구체예에서, 사용은 상기한 것의 임의의 조합을 의미하거나 이를 위한 것이다.
본원의 일부 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편의 사용은 상기 이식편의 이식시의 GvHD, 공여자 이식편 거부, 및 장기 거부로 구성된 군 중 어느 하나, 특히 GvHD를 발생시킬 가능성의 감소를 가져온다. 다른 바람직한 구체예에서, 사용은 상기 변형된 이식편의 이식시의 수혜자의 조직에 대한 이식된 면역 적격 세포의 내성을 가져온다. 다른 바람직한 구체예에서, 사용은 상기 변형된 이식편의 이식시의 변형된 이식편에 대한 내성을 가져온다. 다른 바람직한 구체예에서, 사용은 상기 변형된 이식편의 이식시의 변형된 이식편에 대한 수혜자 조직의 내성 또는 부분 내성을 가져온다. 다른 바람직한 구체예에서, 사용은 상기 이식편 내에서 세포 활성화를 방지하거나 활성화시키려는 세포의 능력을 감소시키기 위한 것이다. 바람직한 구체예에서, 사용은 상기 이식편 내에서 활성화시키려는 CD4 양성 면역 세포의 능력을 감소시키기 위한 것이다. 바람직한 구체예에서, 사용은 상기 이식편 내에서 CD4 양성 면역 세포의 아네르기를 수득하기 위한 것이다. 바람직한 구체예에서, 사용은 상기한 것의 임의의 조합을 의미하거나 이를 위한 것이다.
본 발명에서, 일반적으로 상기 대상체 (또는 수혜자 각각)은 공여자(들)에 대해 동종이계 또는 이종일 수 있다.
당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 수혜자 및 각각의 공여자(들)는 동일한 종의 별개의 개체인 경우 동종이계인 것으로 지칭되는 한편, 수혜자 및 각각의 공여자(들)은 다른 종으로부터 유래되는 경우 이종인 것로 지칭된다.
따라서, 본원의 특정의 바람직한 구체예에서, 상기 대상체는 상기 비변형된 이식편의 공여자 및 상기 변형된 이식편의 공여자에 대해 동종이계이다. 본원의 다른 구체예에서, 상기 대상체는 상기 비변형된 이식편의 공여자 및 상기 변형된 이식편의 공여자에 대해 이종이다.
유사하게, 본 발명에서, 일반적으로 공여자들은 서로에 대해 동종이계 또는 이종일 수 있다.
당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 공여자(들)는 동일한 종의 별개의 개체인 경우 동종이계인 것으로 지칭되는 한편, 공여자(들)은 다른 종으로부터 유래되는 경우 이종인 것으로 지칭된다.
따라서, 본원의 특정 구체예에서, 변형된 이식편의 공여자는 상기 비변형된 이식편의 공여자에 대해 이종이다. 본원의 특정의 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편의 공여자는 비변형된 이식편의 공여자에 대해 동종이계이다.
본 발명에 있어서, 변형된 이식편 및 비변형된 이식편의 공여자와 수혜자의 성질 및 이들의 관계는 특별히 제한되지 않는다. 그러므로, 특정 비제한적인 예에서 그리고 예를 들어, 공여자(들) 및 수혜자가 마우스인 경우, 공여자(들)는 수혜자에 대해 완전한 HLA 불일치를 포함할 수 있다. 그러므로, 특정의 바람직한 비제한적 예에서 그리고 예를 들어, 공여자(들) 및 수혜자가 마우스인 경우, 공여자(들)는 수혜자에 대해 완전한 HLA 불일치를 가질 수 있다.
다른 비제한적인 예에서, 공여자(들)는 예를 들어 수혜자와 일배수동종 (haploidentical) (예를 들어, 부모와 영아 사이의 이식)일 수 있으며, 예를 들어, 수혜자의 HLA 부분 일치 가족 구성원, 부모, 형제 자매 또는 자녀일 수 있다.
어느 경우에도, 본 발명에서 공여자(들) 및 수혜자 (또는 대상체 각각)은 HLA 관련되는 것이 바람직하다.
마찬가지로, 본 발명에서, 변형된 이식편 및 비변형된 이식편의 공여자들의 성질 및 이들의 관계는 특별히 제한되지 않는다. 그러므로, 특정 비제한적인 예에서, 공여자(들)는 서로에 대해 완전한 HLA 불일치를 포함할 수 있고, 바람직하게는 이를 가질 수 있다. 다른 비제한적인 예에서, 한 공여자는 예를 들어 다른 공여자와 일배수동종일 수 있고, 예를 들어 다른 공여자의 HLA 부분 일치 가족 구성원, 부모, 형제 자매 또는 자녀일 수 있다.
어느 경우에도, 본 발명에서 변형된 이식편 및 비변형된 이식편은 HLA 관련 공여자로부터 유래되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명과 관련된 각 공여자는 바람직하게는 HLA 관련 (즉, 서로에 대해 HLA 관련)된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "HLA 관련 공여자"는 50% 이하의 HLA 불일치를 포함하는, 바람직하게는 그러한 불일치를 가진 공여자를 지칭하는 것으로 바람직하게 이해된다. 바람직한 구체예에서, 공여자는 40% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 30% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 20% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 10% 이하의 HLA 불일치를 포함하고, 바람직하게는 그러한 불일치를 가지며, 바람직하게는 HLA 불일치를 전혀 포함하지 않고, 바람직하게는 HLA 불일치를 전혀 갖지 않는다.
유사하게, 주어진 공여자와 수혜자는 50% 이하의 HLA 불일치를 포함하는, 바람직하게는 그러한 불일치를 가진 경우 "HLA 관련"된 것으로 지칭된다. 바람직한 구체예에서, 주어진 공여자와 수혜자는 40% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 30% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 20% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 10% 이하의 HLA 불일치를 포함하고, 바람직하게는 그러한 불일치를 가지며, 바람직하게는 HLA 불일치를 전혀 포함하지 않고, 바람직하게는 HLA 불일치를 전혀 갖지 않는다.
따라서 그리고 특히 인간의 경우, 용어 "HLA 관련"은 50% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 40% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 30% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 20% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 10% 이하의 HLA 불일치의 존재, 바람직하게는 HLA 불일치가 없음을 지칭하는 것으로 바람직하게 이해된다.
따라서 그리고 특히 인간의 경우, 용어 "HLA 관련"은 6개 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 5개 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 4개 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 3개 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 2개 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 1개 이하의 HLA 불일치의 존재, 바람직하게는 HLA 불일치가 없음을 지칭하는 것으로 바람직하게 이해된다.
특정의 바람직한 구체예에서, 인간의 경우, 불일치(들)의 상기 백분율 및 또는 수는 HLA 유전자좌인 HLA-A, -B, C-, -DR, -DQ, 및 -DP (총 12개의 HLA 유전자좌에 상응함)에 대해 결정된다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 불일치(들)는 HLA 유전자좌인 HLA-A, -B, C-, -DR, 및 -DQ (총 10개의 HLA 유전자좌에 상응함)에 대해 결정된다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 불일치(들)는 HLA 유전자좌인 HLA-A, -B, C-, 및 -DR (총 8개의 HLA 유전자좌에 상응함)에 대해 결정된다.
본원에서 일반적으로, HLA 불일치를 결정하는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당업자에게 용이하게 이용 가능하고 명백하다.
또한, 당업자에 의해 쉽게 이해되는 바와 같이, 용어 "HLA 관련"의 상기 정의에서, 비인간 공여자 및 수혜자가 서로 비교되는 경우 HLA 유전자좌는 상응하는 적절한 유전자좌로 대체될 수 있다. 상기 유전자좌는 당업자에게 용이하게 알려져 있다.
더욱이, (예를 들어, 유전자 조작이 없는 또는 유전자 조작 후의) 변형된 이식편이 비변형된 이식편에 대해 HLA 관련되는 경우 및 그 반대의 경우가 본원에서 추가로 예상된다. 그러므로, 본 발명의 특정의 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편 및 비변형된 이식편은 "HLA 관련"되며, 여기서 "HLA 관련"에 대한 특정 구체예는 상기한 것들 중 임의의 것에 상응한다. 더욱이, (예를 들어, 유전자 조작이 없는 또는 유전자 조작 후의) 변형된 이식편 및/또는 비변형된 이식편이 수혜자와 HLA 관련되는 경우가 본원에서 추가로 예상된다. 그러므로, 본 발명의 특정의 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편은 수혜자와 HLA 관련된다. 그러므로, 본 발명의 특정의 바람직한 구체예에서, 비변형된 이식편은 수혜자와 HLA 관련된다. 다시 말하지만, "HLA 관련"에 대한 특정 구체예는 상기한 것들 중 임의의 것에 상응한다.
따라서, 당업자에 의해 또한 이해되는 바와 같이, 변형된 및 비변형된 이식편은 각각의 공여자가 HLA 관련되지 않는 경우 HLA 관련될 수 있고, 주어진 변형된 이식편 및/또는 비변형된 것은 각각의 공여자(들) 및 수혜자가 HLA 관련되지 않은 경우 HLA 관련될 수 있다. 또한, 당업자에 의해 또한 이해되는 바와 같이, (이식편 또는) 공여자는 공여자들이 이종인 경우 또한 HLA 관련될 수 있고, (변형된 및 비변형된 이식편 또는) 주어진 공여자와 수혜자는 공여자와 수혜가 이종인 경우 또한 HLA 관련될 수 있다.
후자의 경우, 예를 들어, 공여자(들) (또는 이식편 각각) (중의 하나)는 하나 이상의 HLA 일치 또는 추가의 HLA 일치를 달성하기 위해 유전자 조작될 수 있다. 따라서, 특정의 바람직한 구체예에서, 수혜자에 대한 공여자(들) (또는 변형된 이식편 및 비변형된 이식편의 공여자 각각)는 예를 들어 공여자 세포의 유전자 조작 후 바람직하게는 6개 이하의 HLA 불일치를 포함하고, 바람직하게는 그러한 불일치를 가지며, 예를 들어 공여자 세포의 유전자 조작 후 바람직하게는 3개 이하의 HLA 불일치를 포함하고, 더욱 바람직하게는 그러한 불일치를 가지며, 예를 들어 공여자 세포의 유전자 조작 후 바람직하게는 2개 이하의 HLA 불일치를 포함하고, 더욱 바람직하게는 그러한 불일치를 가지며, 예를 들어 공여자 세포의 유전자 조작 후 바람직하게는 1개 이하의 HLA 불일치를 포함하고, 더욱 바람직하게는 그러한 불일치를 가지며, 예를 들어 공여자 세포의 유전자 조작 후 바람직하게는 HLA 불일치를 포함하지 않고, 더욱 바람직하게는 HLA 불일치를 갖지 않는다. 후자의 맥락에서의 추가의 구체예는 상기 기술한 것에 상응한다.
또한 상기 기술된 바와 같이, 본 발명에서, 변형된 이식편 및 비변형된 이식편은 바람직하게는 HLA 관련 공여자로부터 유래되거나, 달리 말하자면, 변형된 이식편의 공여자 및 비변형된 이식편의 공여자는 바람직하게는 HLA 관련된다.
HLA 관련 공여자의 비제한적인 특정 예는 조직 유형 일치 공여자 및 관련 쌍둥이를 포함한다. 그러므로, 특정 구체예에서, 상기 HLA 관련 공여자는 조직 유형 일치 공여자 (예를 들어, 조직 HLA 유형 일치 공여자)이다. 따라서, 특정 구체예에서, 변형된 이식편 및 비변형된 이식편은 조직 유형 일치 공여자로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 상기 HLA 관련 공여자는 관련 쌍둥이, 특히 일란성 쌍둥이이다. 따라서, 특정 구체예에서, 변형된 이식편 및 비변형된 이식편은 관련 쌍둥이, 특히 일란성 쌍둥이로부터 유래된다.
일반적으로, 특히 바람직한 구체예에서, 변형된 및 비변형된 이식편은 동일한 공여자로부터 유래된다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 상기 HLA 관련 공여자는 하나의 동일한 공여자일 수 있다. 그러므로, 본원에 사용되는 바와 같은 용어인 HLA 관련 공여자는 실제로 하나의 (특정) 공여자를 지칭할 수 있다. 그러므로, 특히 바람직한 구체예에서, 상기 HLA 관련 공여자는 하나의 특정 공여자이다. 그러므로, 본 발명의 특정의 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편 및 비변형된 이식편 둘 모두는 동일한 공여자로부터 유래된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-CD4 항체는 i) Max16H5, OKT4A, OKTcdr4a, cMT-412, YHB.46으로 구성된 군으로부터 선택되며, 특히 상기 항-CD4 항체는 Max16H5이거나; ii) 항체 30F16H5이거나; iii) 수탁 번호 ECACC 88050502로 기탁된 세포주로부터 수득 가능하거나; iv) 2011년 12월 2일에 DSMZ에 기탁된 세포주 MAX.16H5/30F16H5로부터 수득 가능하거나; v) 항체 16H5.chimIgG4이거나; vi) 2011년 12월 2일에 DSMZ에 기탁된 세포주 CD4.16H5.chimIgG4로부터 수득 가능하거나; vii) 항체 16H5.chimIgG4의 VH 및 VK를 포함하는 항체이거나; viii) 2011년 12월 2일에 DSMZ에 기탁된 세포주 CD4.16H5.chimIgG4로부터 수득 가능한 항체의 VH 및 VK를 포함하는 항체이거나; ix) SEQ ID NO : 1 내지 10으로부터 선택되는 VH 및 SEQ ID NO : 11 내지 20으로부터 선택되는 VK의 임의의 조합을 포함하는 항체로서, 특히 상기 조합은 VH1/VK1, VH2/VK2, VH4/VK2 및 VH4/VK4로부터 선택되고, 특히 상기 조합은 VH2/VK2인 항체이거나, x) 상기 i) 내지 ix)에 따른 항체들로부터 선택되는 항체들의 혼합물이다.
따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 지칭되는 항-CD4 항체는 Max16H5, OKT4A, OKTcdr4a, cMT-412, YHB.46으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 항-CD4 항체는 Max16H5이다. Max16H5 생산용 세포는 수탁 번호 ECACC 88050502로 ECACC (European Collection of Cell Cultures)에 기탁되었다. 상기 항체는 또한 본원에 참고로 포함된 DE 3919294에 개시되어 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 항체 "Max16H5"는 또한 "Max.16H5", "MAX16H5" 또는 "MAX.16H5"로도 지칭될 수 있거나 또한 "30F16H5"로 지칭될 수 있다 (후자의 명칭은 또한 상기 항체를 생산하는 기탁된 세포의 명칭임). Max.16H5는 또한 세포주 MAX.16H5/30F16H5로부터도 수득 가능할 수 있다 (기탁물 DSM ACC3148 참조). 본 발명에 사용하기 위한 또 다른 특히 바람직한 항-CD4 항체는 16H5.chimIgG4이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 상기 항체는 또한 "16H5.chim" 또는 "CD4.16H5.chimIgG4"로도 지칭될 수 있다 (후자 명칭은 또한 상기 항체를 생산하는 기탁된 세포의 명칭임). 16H5.chimIgG4는 세포주 CD4.16H5.chimIgG4로부터 수득될 수 있다 (기탁물 DSM ACC3147 참조).
상세하게는, 본 발명에 사용하기 위한 특정의 바람직한 항-CD4는 예를 들어, 다음과 같은 생물학적 물질의 기탁물 중 임의의 것으로부터 수득 가능하다: i) 수탁 번호 ECACC 88050502로 European Collection of Cell Cultures에 기탁된 기탁물 (예를 들어, 또한 출원 DE 3919294에 기재되어 있음); ii) 2011년 12월 2일에 DSMZ에 기탁된 수탁 번호가 DSM ACC3148인 기탁물 "MAX.16H5/30F16H5"; iii) 2011년 12월 2일에 DSMZ에 기탁된 수탁 번호가 DSM ACC3147인 기탁물 "CD4.16H5.chimIgG4". 이러한 기탁물 모두는 본 발명과 관련하여 특정한 항-CD4 항체를 수득할 수 있는 세포 또는 세포주 각각을 수반한다.
본 발명은 추가로 용어 "ECACC 88050502"가 "MAX.16H5/30F16H5"로 대체된 본원에 개시된 구체예의 대안적인 구체예에 관한 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 추가로 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "세포주 ECACC 88050502" 또는 동등한 용어가 용어 "세포주 MAX.16H5/30F16H5" 또는 동등한 용어로 대체된 구체예에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 용어 "ECACC 88050502"가 "CD4.16H5.chimIgG4"로 대체된 본원에 개시된 구체예의 대안적인 구체예에 관한 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 추가로 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "세포주 ECACC 88050502" 또는 동등한 용어가 용어 "세포주 CD4.16H5.chimIgG4" 또는 동등한 용어로 대체된 구체예에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 사용될 수 있는 특정 항-CD4 항체 (변형된 항체 등을 포함함)는 특허 출원 WO02012/072268에 기재된 항-CD4 항체에 상응하며 (특히, 상기 특허 출원에 기술된 "부가적인 양태" 참조), 상기 특허 출원은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 이는 특히 WO02012/072268의 42 페이지 이하에 개시된 항목 1 내지 33에 따른 구체예에도 적용된다.
마찬가지로, 본 발명의 구체예에서 사용될 수 있는 추가의 항-CD4 항체를 수득/제조하기 위한 특정 방법 (에 대한 구체예)은 WO2012/072268뿐만 아니라 그 안에 개시된 문헌에 기재된 것들에 상응한다. 마찬가지로, 본 발명의 구체예에서 사용될 수 있는 항-CD4 항체를 평가하기 위한 특정 방법 (에 대한 구체예) (예를 들어, 항체의 친화성의 측정 방법을 포함함)은 WO02012/072268뿐만 아니라 그 안에 개시된 문헌에 기재된 것들에 상응한다.
본원에서, 용어 "VH"는 일반적으로 항체의 중쇄의 중쇄 가변 영역을 지칭한다. "중쇄 가변 영역"은 또한 "중쇄 면역글로불린 가변 도메인"으로 지칭된다. 또한, 이들 용어는 당업계에 잘 알려져 있다. 용어 "VL"은 일반적으로 항체의 경쇄의 경쇄 가변 영역을 지칭한다. "경쇄 가변 영역"은 또한 "경쇄 면역글로불린 가변 도메인"으로 지칭된다. 이들 용어는 또한 당업계에 잘 알려져 있다. VH는 바람직하게는 길이가 약 110개 내지 125개 아미노산 잔기인 폴리펩타이드를 의미한다. 유사하게, VL은 바람직하게는 길이가 약 95개 내지 130개 아미노산 잔기인 폴리펩타이드를 의미한다.
본원의 바람직한 구체예에서, 상기 대상체 내로 도입하기 전에, 상기 비변형된 이식편 및/또는 변형된 이식편은 가용성 생체 활성 분자와 함께 추가로 인큐베이팅된다. 따라서, 본원의 바람직한 구체예에서, 상기 대상체 내로 도입하기 전에, 상기 비변형된 이식편은 가용성 생체 활성 분자와 함께 추가로 인큐베이팅된다. 따라서, 본원의 바람직한 구체예에서, 상기 대상체 내로 도입하기 전에, 상기 변형된 이식편은 가용성 생체 활성 분자와 함께 추가로 인큐베이팅된다.
각각의 경우, 특히 이러한 생체 활성 분자는 면역 억제, 면역 내성 및/또는 조절성 T 세포의 형성을 촉진시키는 작용제이다. 바람직하게는, 각각의 경우, 그러한 생체 활성 분자는 면역 억제, 면역 내성 및/또는 조절성 T 세포의 (유리한) 형성 및/또는 (유리한) 활성화를 촉진시키는 작용제이다.
바람직한 예시적인 작용제는 IL-2, TGF-β, 라파마이신, 레티노산, 4-1BB 리간드, 및 항-CD28 항체; 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 본 발명에 사용하기 위한 이식편은 선택적으로 임의의 약제 또는 약제들의 조합과 함께 대상체에 투여될 수 있다. 이는 변형된 이식편과 비변형된 이식편 둘 모두에 적용된다.
상기 약제(들)는 이식 전에, 이식과 함께 및/또는 이식 후에 투여될 수 있다. 적합한 투여 방식 및 경로는 특별히 제한되지 않으며, 당업자에 의해 용이하게 선택될 것이다. 바람직하게는, 이러한 약제(들)는 GvHD, 공여자 이식편 거부, 및 장기 거부로 구성된 군 중 어느 하나의 가능성을 감소시키는 것과 같은 상기 기술된 용도를 위한 본 방법, 용도, 변형된 이식편, 또는 변형된 이식편의 특징 또는 이점을 각각 지지한다. 이러한 약제의 비제한적인 예는 라파마이신 및 레티노산을 포함한다.
본원의 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편은 i) 수혜자의 조직에 대한 변형된 이식편의 내성 또는 부분 내성을 달성하기 위해; 그리고/또는 ii) 변형된 이식편에 대한 수혜자의 조직의 내성 또는 부분 내성을 달성하기 위해; 그리고/또는 iii) 상기 변형된 이식편의 이식시의 GvHD, 공여자 이식편 거부, 및 장기 거부로 구성된 군 중 어느 하나의 가능성을 감소시키기 위해 사용된다.
본원의 바람직한 구체예에서, 변형된 이식편은 i) 수혜자의 조직에 대한 비변형된 이식편의 내성 또는 부분 내성을 달성하기 위해; 그리고/또는 ii) 비변형된 이식편에 대한 수혜자의 조직의 내성 또는 부분 내성을 달성하기 위해; 그리고/또는 iii) 상기 비변형된 이식편의 이식시의 GvHD, 공여자 이식편 거부, 및 장기 거부로 구성된 군 중 어느 하나의 가능성을 감소시키기 위해 사용된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 용도에 따라 그러한 치료가 필요한 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 바람직한 구체예에서, 상기 이식편, 대상체, 방법, 및/또는 질병은 상기 기술된 바와 같다.
추가의 양태에서, 본 발명은 대상체에서 이식에 의해 치료 가능한 하나 이상의 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 및/또는 본원에 기재된 (의약) 용도 중 임의의 것을 위한 비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 항-CD4 항체를 특징으로 한다. 바람직한 구체예에서, 상기 용도는 본원에 상기 기술된 바와 같이 추가로 규정된다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 상기 이식편, 대상체, 방법, 및/또는 질병은 상기 기술된 바와 같다.
추가의 양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 이식편 (특히, 변형된 이식편)은 줄기 세포를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 즉, 후자의 양태에 따르면, 면역 세포를 함유하는 세포 이식편은 임의의 이식편으로 대체될 수 있으며, 줄기 세포를 포함하는 이식편뿐만 아니라 줄기 세포를 포함하지 않는 이식편을 포함한다. 달리 말하자면, 본 발명의 이식편 또는 본 발명에 따라 사용되는 이식편은 임의의 이식편일 수 있거나 면역 세포를 함유하는 세포 이식편일 수 있다. 더 달리 말하자면, 특정 구체예에서, 본 발명에 따라 사용되는 이식편은 줄기 세포를 포함하는 한편, 다른 구체예에서는 본 발명에 따라 사용되는 이식편은 줄기 세포를 포함하지 않는다. 특정 구체예에서, 이식편은 분리된 CD4+ 세포를 포함하지 않는다. 특정 구체예에서, 이식편은 정제된 D0.11.10 CD4+ T 세포를 포함하지 않는다.
일반적으로, 본원의 다양한 양태의 추가 구체예는 WO2012/072268에 기술된 것들에 상응한다.
일반적으로, 본 발명의 (부대적인) 양태와 관련된 추가의 기계적, 실험적 및 이론적 특성에 관해서는, WO20020/072268가 또한 참조된다.
일반적으로, 본 발명은 또한 용어 "포함한다" 또는 동등한 용어가 "가진다" 또는 동등한 용어로 대체된 구체예에 관한 것이다. 예를 들어, 일반적으로 본 발명은 또한 용어 "포함하는" 또는 동등한 용어가 "갖는" 또는 동등한 용어로 대체되는 구체예에 관한 것이다.
하기에서, 본 발명은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아닌 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예
실시예 1:
동물 및 실험 설계
공여 삼중 트랜스제닉 마우스 (인간 CD4+/+, 뮤린 CD4-/-, HLA-DR3+/+) TTG-C57Bl/6을 유니버시티 라이프치히 (University Leipzig)의 동물 시설 (Animal Facility)에서 사육하였다 [Fricke, 2014; Schmidt, 2015]. 수혜자 Balb/cwt 마우스는 Charles River (Sulzfeld, Germany, http://jaxmice.jax.org)로부터 구입하였다 [Fricke, 2014; Schmidt, 2015]. 모든 마우스를 표준화된 조건하에 유지하였다 [Fricke, 2014; Schmidt, 2015]. 트랜스제닉 마우스에서, CD4 이식유전자는 뮤린 CD4 인핸서 요소에 연결된 그 자체의 프로모터를 포함하여 T 세포 서브세트 특이적 발현을 일으킨다 [Fricke, 2014; Schmidt, 2015]. Murine CD8+ 세포는 영향을 받지 않는다 [Fricke, 2014; Schmidt, 2015]. 트랜스제닉 마우스는 뮤린 MHC II 복합체 이외에 HLA-DR3 분자를 발현한다 [Fricke, 2014; Schmidt, 2015]. TTG-C57Bl/6 마우스는 완전한 기능적 뮤린 면역계를 가지고 있다 [Fricke, 2014; Schmidt, 2015]. 마우스에게 자유롭게 먹이를 주었다 (Fricke, 2014; Schmidt, 2015]. 모든 마우스를 유니버시티 라이프치히 애니멀 케어 커미티 (University Leipzig Animal Care Committee)의 지침에 따라 수용, 처리, 또는 취급하였고, 리저널 보드 오브 애니멀 케어 포 라이프치히 (Regional Board of Animal Care for Leipzig)에 의해 승인을 받았다 [Fricke, 2014; Schmidt, 2015].
공여 TTG-C57BI/6로부터의 동종이계 조혈 줄기 세포 이식편을 Balb/cwt 내로의 이식 전에 2 시간 동안 MAX.16H5 IgG1 또는 대조 항체와 함께 인큐베이팅하였다 [Fricke, 2014; Schmidt, 2015]. 생존과 GvHD 발생을 매일 측정하고, 생착, 혈액학적 재구성 (WBC 서브세트) 및 면역학적 재구성 (뮤린 CD4, 인간 CD4, 뮤린 CD8, HLA-DR3, 및 H2Kb)을 매주 측정하였다 [Fricke, 2014; Schmidt, 2015].
조사 프로토콜
마우스의 조사를 위해, 본 발명자들이 이전에 기술한 바와 같이 [Fricke, 2009] 동물 조사에 대해 X-레이 장치 (D3225, Orthovoltage, Gulmay Medical, Camberley, UK)를 조정하였다. 수혜자 마우스의 이식 전에 조사를 수행하였다.
골수 세포, 비장 세포, 및 항체 인큐베이션의 준비
이소타입 대조군으로서, LEAFTM Purified Mouse IgG1 (k, Isotype Ctrl Antibody, San Diego, CA 92121)로부터의 항체를 사용하였다 [Fricke, 2014]. MAX.16H5 IgG1 항체를 이전에 기술한 바와 같이 [Fricke, 2014] 사용하였다. 골수 세포 (BM)와 비장 세포를 다른 곳에 기술한 바와 같이 준비하였다 [Fricke, 2009; Fricke, 2010; Fricke, 2011; Fricke, 2012, Fricke, 2014, Schmidt, 2015]. 항체 인큐베이션을 위해, 계산된 항체량을 사용 전에 FCS가 없는 DMEM 중의 1mg/ml의 최종 농도로 희석하였다 [Fricke, 2014]. 후속하여, 공여자로부터의 1.4 x 108의 BM과 1.4 x 108의 비장 세포를 FCS가 없는 15ml DMEM 중에서 800μg MAX.16H5 IgG1과 함께 실온에서 어두운 곳에서 2 시간 동안 인큐베이팅하였다 [Fricke, 2014]. 대조군으로서, 항체 예비 인큐베이션을 하지 않은 공여자로부터의 BM 및 비장 세포를 동일한 조건하에 준비하였다 [Fricke, 2014]. 2 시간 인큐베이션 후, 세포를 300 g에서 10분 동안 원심 분리하여 펠렛화하고, PBS (1x)로 300 g에서 10분 동안 1회 세척하여 결합되지 않은 항체를 제거하였다 [Fricke, 2014].
세포 이식
공동 이식 실험을 위해, 2 x 107의 공여 TTG-C57Bl/6 마우스의 예비 인큐베이팅된 골수 세포를 2 x 107의 MAX.16H5 IgG1 예비 인큐베이팅된 비장 세포에 첨가하였다 [Fricke, 2014]. 세포 농도를 150 μl의 멸균 0.9% NaCl의 최종 부피로 조정하였다 [Fricke, 2014]. 후속하여, 치명적으로 조사된 수혜자 Balb/cwt 마우스의 측부 꼬리 정맥 내로 이식편을 정맥 주사에 의해 동종이계적으로 이식하였다 [Fricke, 2014]. 생존, GvHD 증상, 및 체중을 이식 후 매일 평가하였다 [Fricke, 2014].
유동 세포계측
이식 전후에, 공여 TTG-C57Bl/6 및 수혜 Balb/cwt 마우스를 유동 세포계측에 의해 분석하였다. 세포계측 분석을 위해, 세포를 준비하고 이전에 기술한 바와 같이 인큐베이팅하였다 [Fricke, 2009; Fricke, 2010; Fricke, 2011; Fricke, 2012, Fricke, 2014]. 또한, 7-아미노-악티노마이신 D (7-AAD)로 염색함으로써 이식하기 전에 비장 세포와 골수 세포의 생존력을 시험하였다. 1 x 106의 세포를 실온에서 30분 동안 300 μl의 PBS 중에서 5 μl (0.25 μg/시험)의 7-AAD와 인큐베이팅하고, 즉시 측정하였다. 이식 전후에, 수혜 Balb/cwt 마우스를 유동 세포계측에 의해 분석하고, 전체 혈중 세포 카운트를 결정하였다. 다음과 같은 항체를 사용하였다: 뮤린 CD4-PECy7, MHC-I (H-2D[b]-PE, 및 뮤린 CD8-PerCP [BD Biosciences, Heidelberg, Germany]; 뮤린 CD3-FITC 및 인간 CD4-APC [Beckman Coulter , Krefeld, Germany]; 및 인간 HLA-DR3-FITC [Immunotools, Friesoythe, Germany]. 뮤린 FoxP3의 세포측정 분석을 위해, 뮤린 Treg 검출 키트 (Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch Gladbach, Germany)를 제조자의 프로토콜에 따라 사용하였다. 데이터를 BD FACSCantoTM II Flow Cytometer로 획득하고, BD FACSDivaTM 소프트웨어를 사용하여 분석하였다 (둘 모두 BD Biosciences (Heidelberg, Germany)의 제품) [Fricke, 2014].
피부 이식
동종이계 피부 이식을 위해, Balb/cwt (TTG) 마우스 (C57Bl/6 혈액 키메라를 나타냄)와 Balb/cwt 마우스를 수혜자로 사용하고, CD4/CD3 마우스 (TTG)를 공여자로 사용하였다. 수혜 마우스를 당국에 의해 승인된 표준 프로토콜에 의해 마취시켰다. 꼬리로부터 공여 마우스의 피부를 즉시 준비하였다. 이식 전에 수혜 마우스의 어깨에 있는 털을 조심스럽게 면도하였다. 5 x 5 mm 공여자 꼬리 피부의 전층 이식편 (TTG)을 Balb/c (TTG) 또는 Balb/cwt 수혜자에 이식하였다. 이식된 피부 이식편을 외과용 무균 실 (surgical sterile thread)로 고정시키고, 추가로 접착 무균 붕대로 드레싱하였다. 수혜 마우스를 당국에 의해 승인된 표준 프로토콜에 의해 각성시켰다. 수술 후, 추가의 상해를 피하기 위해 마우스를 개별적으로 수용하였다. 피부 이식의 모든 절차는 수술실에서 무균 조건하에 진행되었고, 당국의 승인을 받았다. 마우스를 매일 모니터링하였다. 피부 이식 후 오십일 (50일)째에, 조직학적 분석을 위해 조직을 수집하였다.
수혜 마우스의 조직학
조직학을 이전에 기술한 바와 같이 수행하였다 [Fricke, 2011].
통계 분석
모든 데이터는 평균 ± 표준 편차로 표시된다 [Fricke, 2012]. 통계 분석 및 그래프적 표현은 SigmaPlot 10.0/SigmaStat 3.5 소프트웨어 (SYSTAT, Erkrath, Germany) [Fricke, 2012] 및 GraphPad Prism 5 (v5.03, GraphPad Software Inc, Dan Diego, California)를 사용하여 이루어졌다. SigmaPlot 11.0/SigmaStat 3.5 소프트웨어를 사용하여 P 값을 계산하였다. 시험 변수는 GvHD 점수, 체중, 생존, 및 세포 수였다. 생존 곡선의 분석을 로그-순위 테스트 (log-rank test)를 사용하여 수행하였고, 다른 파라미터의 분석은 티-테스트 (t-test), 만-휘트니 U 테스트 (Mann-Whitney U test) 또는 홈-시닥 테스트 (Holm-Sidak test)로 수행하였다 [Fricke, 2009].
결과: (또한 도 1 참조)
면역 내성을 나타낸 Balb/c (TTG) 수혜 마우스 상의 제 3 자 TTG 공여 마우스로부터의 고형 장기 (예를 들어, 피부)는 이식 후 거부되지 않을 것이라고 가설을 세웠다. 이를 위해, TTG 마우스의 꼬리 피부를 사용하여 5 마리의 Balb/c (TTG) 마우스 (C57Bl/6 혈액 키메라현상을 나타냄)와 4 마리의 Balb/cwt (대조군)에 이식하였다. Balb/c (TTG) 수혜자는 이전의 조혈 줄기 세포 이식으로 인해 대조군 마우스보다 월령이 약 6 개월 많았음을 언급하여야 했다. 피부 이식된 Balb/c (TTG) 마우스는 육십 퍼센트 (60%)가 생존하였고, Balb/cwt 마우스는 100%가 생존하였다. 그럼에도 불구하고, TTG 마우스로부터 제 3 자 피부 이식편을 받은 모든 생존 Balb/c (TTG) 마우스 (C57Bl/6 혈액 키메라현상을 나타냄, N = 3)는 대조군과 달리 이식편 거부를 나타내지 않았다 (도 1). TTG 피부의 이식편 실패는 Balb/cwt 대조 그룹 (N = 4)에서 관찰되었다.
실시예 2:
본 발명에 사용하기 위한 추가의 항체에 관해서는, 키메라 항-CD4 항체를 제조할 수 있고, 그 전체가 또한 본원에 참고로 포함된 W02012/072268의 실시예 2에 따라 변형된 항-CD4 항체를 설계하고 생성할 수 있다.
실시예 3:
또한, 본 발명의 특정 사항과 관련하여 당업자에 의해 보충적으로 사용될 수 있는 인간 면역계의 동물 모델에 관해서는, EP 1887859 및 US 2008216182와 같은 각각의 특허 패밀리의 모든 패밀리 멤버를 포함하는 WO 2006/122545가 참조되며, 이러한 모든 특허 문헌은 본원에 명백히 참고로 포함된다.
참고 문헌의 목록 (이들 모두는 본원에 명백히 참고로 포함됨)
SEQUENCE LISTING
<110> Fraunhofer-Gesellschaft zur F?derung der angewandten
Forschung e.V.
<120> Prevention of graft rejection by prior use of modified grafts
<130> F68779PC
<150> EP 16000373.7
<151> 2016-02-15
<160> 21
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse Anti-CD4 Heavy Chain
<220>
<221> CDS
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<400> 1
gag gtt cag ctc cag cag tct ggg act gtg ctg gca agg cct ggg gct 48
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
tcc gtg cag atg tcc tgc aag gct tct ggc tac agc ttt gcc aac tac 96
Ser Val Gln Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ala Asn Tyr
20 25 30
tgg atg cac tgg gta aaa cag agg cct gga cag ggt cta caa tgg att 144
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Ile
35 40 45
ggt gct ctt tat cct gga aat gtt gat act acc tac aac cag aag ttc 192
Gly Ala Leu Tyr Pro Gly Asn Val Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
aag gac aag gcc aaa ctg act gca gtc aca tcc gcc agc act gcc tac 240
Lys Asp Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
atg gag ctc agc agc ctg aca aat gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
aca aga atg ggt act act tta gaa gcc ccc ctt gac tat tgg ggc caa 336
Thr Arg Met Gly Thr Thr Leu Glu Ala Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
ggc acc act ctc aca gtc tcc tca 360
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<220>
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20 25 30
tgg atg cac tgg gta aaa cag gcc cct gga cag ggt cta caa tgg att 144
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Ile
35 40 45
ggt gct ctt tat cct gga aat gtt gat act acc tac aac cag aag ttc 192
Gly Ala Leu Tyr Pro Gly Asn Val Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
aag gac aag gcc aaa ctg act gca gtc aca tcc gcc agc act gcc tac 240
Lys Asp Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
atg gag ctc agc agc ctg aca aat gag gac acc gcg gtc tat tac tgt 288
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
aca aga atg ggt act act tta gaa gcc ccc ctt gac tat tgg ggc caa 336
Thr Arg Met Gly Thr Thr Leu Glu Ala Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
ggc acc ctt gtc aca gtc tcc tca 360
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 6
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Leu Tyr Pro Gly Asn Val Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Met Gly Thr Thr Leu Glu Ala Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 7
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain VH2
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(360)
<400> 7
gag gtt cag ctc cag cag tct ggg tct gag ctg aaa agg cct ggg gct 48
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
tcc gtg aag gtg tcc tgc aag gct tct ggc tac acc ttt gcc aac tac 96
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr
20 25 30
tgg atg cac tgg gta aaa cag gcc cct gga cag ggt cta caa tgg att 144
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Ile
35 40 45
ggt gct ctt tat cct gga aat gtt gat act acc tac aac cag aag ttc 192
Gly Ala Leu Tyr Pro Gly Asn Val Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
aag gac aag gcc aaa ctg act gca gac aca tcc gcc agc act gcc tac 240
Lys Asp Lys Ala Lys Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
atg gag ctc agc agc ctg aca aat gag gac acc gcg gtc tat tac tgt 288
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
aca aga atg ggt act act tta gaa gcc ccc ctt gac tat tgg ggc caa 336
Thr Arg Met Gly Thr Thr Leu Glu Ala Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
ggc acc ctt gtc aca gtc tcc tca 360
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 8
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Leu Tyr Pro Gly Asn Val Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Lys Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Met Gly Thr Thr Leu Glu Ala Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 9
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain VH1
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(360)
<400> 9
gag gtt cag ctc cag cag tct ggg tct gag ctg aaa agg cct ggg gct 48
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
tcc gtg aag gtg tcc tgc aag gct tct ggc tac acc ttt gcc aac tac 96
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr
20 25 30
tgg atg cac tgg gta aga cag gcc cct gga cag ggt cta caa tgg att 144
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Ile
35 40 45
ggt gct ctt tat cct gga aat gtt gat act acc tac aac cag aag ttc 192
Gly Ala Leu Tyr Pro Gly Asn Val Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
aag gac aag gcc aaa atc act aga gac aca tcc gcc agc act gcc tac 240
Lys Asp Lys Ala Lys Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
atg gag ctc agc agc ctg aca aat gag gac acc gcg gtc tat tac tgt 288
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
aca aga atg ggt act act tta gaa gcc ccc ctt gac tat tgg ggc caa 336
Thr Arg Met Gly Thr Thr Leu Glu Ala Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
ggc acc ctt gtc aca gtc tcc tca 360
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 10
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 10
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Leu Tyr Pro Gly Asn Val Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Lys Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Met Gly Thr Thr Leu Glu Ala Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 11
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse Anti-CD4 Light Chain
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(318)
<400> 11
caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cca ggg 48
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
gag aag gtc gcc atg acc tgc agt gcc agg tca agt gta agt tac ttg 96
Glu Lys Val Ala Met Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Leu
20 25 30
tac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aga ctc ctg att tat 144
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
gac aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gtt cgc ttc att ggc agt 192
Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ile Gly Ser
50 55 60
ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc cga atg gag gct gaa 240
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agt gat tac ccg ctc acg 288
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 318
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 12
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 12
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Ala Met Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ile Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 13
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light Chain VK4
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(318)
<400> 13
caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc ctg tct gca tct cca ggg 48
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
gag aag gcc gcc atg acc tgc agt gcc agg tca agt gta agt tac ttg 96
Glu Lys Ala Ala Met Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Leu
20 25 30
tac tgg tac cag cag aag cca ggg tcc tcc ccc aga ctc ctg att tat 144
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
gac aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct tct cgc ttc att ggc agt 192
Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ile Gly Ser
50 55 60
ggg tct ggg acc gat tac tct ctc aca atc agc agc atg gag gct gaa 240
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agt gat tac ccg ctc acg 288
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag atc aaa 318
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 14
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 14
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ala Ala Met Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ile Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain VK3
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(318)
<400> 15
caa att gtt ctc acc cag tct cca gca acc ctg tct gca tct cca ggg 48
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
gag aag gcc gcc atg acc tgc agt gcc agg tca agt gta agt tac ttg 96
Glu Lys Ala Ala Met Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Leu
20 25 30
tac tgg tac cag cag aag cca ggg tcc tcc ccc aga ctc ctg att tat 144
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
gac aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct tct cgc ttc att ggc agt 192
Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ile Gly Ser
50 55 60
ggg tct ggg acc gat tac tct ctc aca atc agc agc atg gag gct gaa 240
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agt gat tac ccg ctc acg 288
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag atc aaa 318
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 16
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 16
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ala Ala Met Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ile Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain VK2
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(318)
<400> 17
caa att gtt ctc acc cag tct cca gca acc ctg tct gca tct cca ggg 48
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
gag aag gcc gcc atg acc tgc agt gcc agg tca agt gta agt tac ttg 96
Glu Lys Ala Ala Met Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Leu
20 25 30
tac tgg tac cag cag aag cca ggg tcc tcc ccc aga ctc ctg att tat 144
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
gac aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct tct cgc ttc agc ggc agt 192
Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
ggg tct ggg acc gat tac tct ctc aca atc agc agc atg gag gct gaa 240
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agt gat tac ccg ctc acg 288
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag atc aaa 318
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 18
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 18
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ala Ala Met Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 19
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain VK1
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(318)
<400> 19
caa att gtt ctc acc cag tct cca gca acc ctg tct gca tct cca ggg 48
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
gag aag gcc gcc atg acc tgc agt gcc agg tca agt gta agt tac ttg 96
Glu Lys Ala Ala Met Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Leu
20 25 30
tac tgg tac cag cag aag cca ggg tcc tcc ccc aga gcc ctg att tat 144
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Ala Leu Ile Tyr
35 40 45
gac aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct tct cgc ttc agc ggc agt 192
Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
ggg tct ggg acc gat tac tct ctc aca atc agc agc atg gag gct gaa 240
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agt gat tac ccg ctc acg 288
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag atc aaa 318
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 20
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 20
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ala Ala Met Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Ala Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asp Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> cyclic peptide
<400> 21
Cys Asn Ser Asn Gln Ile Cys
1 5
Claims (15)
- 대상체에서 이식에 의해 치료 가능한 하나 이상의 질병(들)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 비변형된 이식편으로서,
상기 방법은 상기 대상체 내로 변형된 이식편을 도입시키는 제 1 단계 및 상기 대상체 내로 상기 비변형된 이식편을 도입시키는 제 2 단계를 포함하며,
상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해하는,
비변형된 이식편. - 이식에 의해 치료 가능한 하나 이상의 질병(들)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 변형된 이식편으로서,
상기 방법은 상기 대상체 내로 상기 변형된 이식편을 도입시키는 제 1 단계 및 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입시키는 제 2 단계를 포함하며,
상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해하는,
변형된 이식편. - 이식에 의해 치료 가능한 하나 이상의 질병(들)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 CD4 길항제, 바람직하게는 항 CD4 항체로서,
상기 방법은 상기 대상체 내로 변형된 이식편을 도입시키는 제 1 단계 및 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입시키는 제 2 단계를 포함하며,
상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해하는,
CD4 길항제, 바람직하게는 항 CD4 항체. - i) 외과적(chirurgical) 이식 방법,
ii) 비변형된 이식편에 대한 이식 내성을 유도하기 위해 변형된 이식편이 사용되는, 이식 내성을 유도하는 방법,
iii) 하나 이상의 세포 현탁액(들), 특히 줄기 세포 함유 세포 현탁액(들)을 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법,
iv) 하나 이상의 조직(들)을 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법,
v) 하나 이상의 부분 장기(들)를 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법,
vi) 하나 이상의 장기(들)를 공여자로부터 대상체에 전달하는 방법,
vii) 조혈계 재구성 세포를 공여원으로부터 대상체 내로 전달하고, 이어서 선택적으로 하나 이상의 장기(들)를 상기 공여원로부터 상기 대상체 내로 전달하는 방법, 또는
viii) 대상체에서 면역 재구성을 향상시키고, 이어서 선택적으로 하나 이상의 장기(들)를 상기 대상체 내로 전달하는 방법
에 사용하기 위한 비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 CD4 길항제로서, 상기 길항제는 바람직하게는 항 CD4 항체이고,
상기 방법은 상기 대상체 내로 변형된 이식편을 도입시키는 제 1 단계 및 상기 대상체 내로 비변형된 이식편을 도입시키는 제 2 단계를 포함하며,
상기 변형된 이식편은 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고, 상기 변형은 CD4를 저해하는,
비변형된 이식편, 변형된 이식편 및/또는 CD4 길항제. - 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제 1 단계는 상기 제 2 단계의 30분 내지 50년 전, 특히 1 시간 내지 2 개월 전에 수행되거나,
상기 제 1 단계는 상기 제 2 단계의 적어도 1 시간 전, 특히 적어도 3주 전에 수행되는,
비변형된 이식편, 변형된 이식편, 또는 CD4 길항제. - 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변형된 이식편은 줄기 세포를 포함하는,
비변형된 이식편, 변형된 이식편, 또는 CD4 길항제. - 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 상기 이식편은 세포 현탁액, 조직 및 장기로 구성된 군으로부터 선택되며;
특히,
i) 상기 변형된 이식편은 세포 현탁액이고 상기 이식편은 세포 현탁액이거나,
ii) 상기 변형된 이식편은 세포 현탁액이고 상기 이식편은 조직이거나,
iii) 상기 변형된 이식편은 세포 현탁액이고 상기 이식편은 장기인,
비변형된 이식편, 변형된 이식편, 또는 CD4 길항제. - 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변형된 이식편은, 특히 그의 CD4 에피토프에 결합된, CD4 길항제, 특히 항 CD4 항체를 포함하는, 면역 세포를 함유하는 세포 이식편이고,
특히 상기 변형된 이식편은,
I) a) 면역 세포를 함유하는 세포 이식편을 CD4 길항제, 특히 항 CD4 항체와 함께 인큐베이팅하는 단계 a)를 포함하고, 그리고 선택적으로 상기 이식편으로부터 결합되지 않은 항체를 제거하는 단계 b)를 포함하는 시험관내 방법에 의해 수득 가능하고/하거나,
II) 그의 CD4 에피토프의 40% 내지 100%에 결합되는 CD4 길항제, 특히 항 CD4 항체를 포함하는, 면역 세포를 함유하는 세포 이식편인,
비변형된 이식편, 변형된 이식편, 또는 CD4 길항제. - 제 8항에 있어서,
상기 시험관내 방법의 단계 a)에서의 상기 인큐베이팅은 1분 내지 7일 동안 수행되고,
특히 상기 인큐베이팅은,
i) 1분 내지 150분 동안, 특히 5분 내지 150분 동안, 더욱 특히 10분 내지 150분 동안, 더욱 특히 30분 내지 150분 동안, 더욱 특히 40분 내지 120분 동안, 더욱 특히 45분 내지 90분 동안, 특히 50분 내지 70분 동안 수행되거나;
ii) 150분 내지 7일 동안, 특히 150분 내지 5일 동안, 더욱 특히 150분 내지 3일 동안, 더욱 특히 150분 내지 1일 동안, 특히 150분 내지 8 시간 동안 수행되고; 그리고/또는
상기 시험관내 방법의 단계 a)에서의 상기 인큐베이팅은 0.1 μg/ml 내지 10 mg/ml의 항체량으로 수행되는,
비변형된 이식편, 변형된 이식편, 또는 CD4 길항제. - 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은,
i) 수혜자의 조직에 대한 상기 비변형된 이식편 내에서의 내성 또는 부분 내성을 의미하고/하거나;
ii) 상기 비변형된 이식편에 대한 수혜자의 조직 내에서의 내성 또는 부분 내성을 의미하고/하거나;
iii) 비변형된 이식편의 이식시의 GvHD, 공여자 이식편 거부, 및 장기 거부로 구성된 군 중 어느 하나를 발생시킬 가능성의 감소를 의미하는,
비변형된 이식편, 변형된 이식편, 또는 CD4 길항제. - 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 상기 변형된 이식편은, T 세포 및 단핵구/대식세포를 함유하는 세포 현탁액으로서, 골수 세포, 비-부착성 골수 세포, 말초혈 세포, 및/또는 제대혈 세포를 포함하는 세포 현탁액; 림프구, 단핵구 및/또는 대식세포를 포함하는 세포 현탁액; 줄기 세포 함유 조직; 줄기 세포 함유 장기; 면역 세포 함유 조직; 및 면역 세포 함유 장기로 구성된 군으로부터 선택되고/되거나
ii) 상기 변형된 이식편은 세포 현탁액이고, 상기 방법이 상기 대상체에 2 x 106의 세포 내지 2 x 1015의 유핵 세포의 양을 투여하는 것을 포함하는,
비변형된 이식편, 변형된 이식편, 또는 CD4 길항제. - 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
A) 변형된 이식편과 비변형된 이식편은 HLA 관련 공여자로부터 유래되고,
특히,
i) 상기 HLA 관련 공여자는 총 50% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 40% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 30% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 20% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 10% 이하의 HLA 불일치를 포함하고, 바람직하게는 HLA 불일치를 포함하지 않고/않거나;
ii) 상기 HLA 관련 공여자는 조직 유형 일치 공여자, 관련 쌍둥이로 구성된 군으로부터 선택되거나 동일한 공여자이고;
특히 변형된 이식편 및 비변형된 이식편 둘 모두가 동일한 공여자로부터 유래되고/되거나
B) 상기 변형된 이식편 및 비변형된 이식편은 HLA 관련되며;
특히 상기 HLA 관련 이식편은 총 50% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 40% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 30% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 20% 이하의 HLA 불일치, 바람직하게는 10% 이하의 HLA 불일치를 포함하고, 바람직하게는 HLA 불일치를 포함하지 않는,
비변형된 이식편, 변형된 이식편, 또는 CD4 길항제. - 제 3항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD4 길항제는 항 CD4 항체이고;
특히 상기 항 CD4 항체는,
i) Max16H5, OKT4A, OKTcdr4a, cMT-412, YHB.46으로 구성된 군으로부터 선택되며, 특히 상기 항 CD4 항체는 Max16H5이거나;
ii) 항체 30F16H5이거나;
iii) 수탁 번호 ECACC 88050502로 기탁된 세포주로부터 수득 가능하거나;
iv) 2011년 12월 2일에 DSMZ에 기탁된 세포주 MAX.16H5/30F16H5로부터 수득 가능하거나;
v) 항체 16H5.chimIgG4이거나;
vi) 2011년 12월 2일에 DSMZ에 기탁된 CD4.16H5.chimIgG4 세포주로부터 수득 가능하거나;
vii) 항체 16H5.chimIgG4의 VH 및 VK를 포함하는 항체이거나;
viii) 2011년 12월 2일에 DSMZ에 기탁된 세포주 CD4.16H5.chimIgG4로부터 수득 가능한 항체의 VH 및 VK를 포함하는 항체이거나;
ix) SEQ ID NO: 1 내지 10으로부터 선택되는 VH 및 SEQ ID NO: 11 내지 20으로부터 선택되는 VK의 임의의 조합을 포함하는 항체로서, 특히 상기 조합은 VH1/VK1, VH2/VK2, VH4/VK2 및 VH4/VK4로부터 선택되고, 특히 상기 조합은 VH2/VK2인 항체이거나,
x) 상기 i) 내지 ix)에 따른 항체들로부터 선택되는 항체들의 혼합물인,
비변형된 이식편, 변형된 이식편, 또는 CD4 길항제. - 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체 내로의 도입 전에, 상기 비변형된 이식편 및/또는 변형된 이식편이, 가용성 생체 활성 분자,
특히 면역 억제, 면역 내성 및/또는 조절성 T 세포의 형성을 촉진시키는 작용제,
특히 Il-2, TGF-β, 라파마이신, 레티노산, 4-1BB 리간드, 및 항 CD28 항체; 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 작용제와 함께 추가로 인큐베이팅되는,
비변형된 이식편, 변형된 이식편, 또는 CD4 길항제. - 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
A) 변형된 이식편은,
i) 수혜자의 조직에 대한 변형된 이식편 내에서의 내성 또는 부분 내성을 달성하기 위해 사용되고/되거나;
ii) 변형된 이식편에 대한 수혜자의 조직 내에서의 내성 또는 부분 내성을 달성하기 위해 사용되거/되거나;
iii) 상기 변형된 이식편의 이식시의 GvHD, 공여자 이식편 거부, 및 장기 거부로 구성된 군 중 어느 하나의 가능성을 감소시키기 위해 사용되고/되거나,
B) 변형된 이식편은,
i) 수혜자의 조직에 대한 비변형된 이식편 내에서의 내성 또는 부분 내성을 달성하기 위해 사용되고/되거나;
ii) 비변형된 이식편에 대한 수혜자의 조직 내에서의 내성 또는 부분 내성을 달성하기 위해 사용되고/되거나;
iii) 상기 비변형된 이식편의 이식시의 GvHD, 공여자 이식편 거부, 및 장기 거부로 구성된 군 중 어느 하나의 가능성을 감소시키기 위해 사용되는,
비변형된 이식편, 변형된 이식편, 또는 CD4 길항제.
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