JP2020169198A - 治療方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
象をGIBsPLA2阻害剤に曝露させるステップを含む、HIV感染対象におけるAIDSを処置する方法に関する。
核酸又はタンパク質配列に適用される「配列同一性」という用語は、スミス−ウォーターマンアライメント法(Smith及びWaterman(1981年)、J Mol Biol、147:195−197)、CLUSTALW(Thompson等(1994年)Nucleic Acids Res、22:4673−4680)、又はBLAST2(Altschul等、(1997年)Nucleic Acids Res、25:3389−3402)などの標準化アルゴリズムを用いてアライメントされた少なくとも2つの配列同士の間で一致するヌクレオチド又はアミノ酸残基の定量化(通常はパーセンテージ)に関する。BLAST2は、アライメントを最適化し且つそれらの間のさらに意義深い比較をおこなう目的で、配列のうちの1つに間隙を挿入する、標準化され且つ再現性のある方法で用いられ得る。
RIFという用語はホスホリパーゼA2グループIB、GIBsPLA2(又はPLA2GIB)と相互交換可能に用いられる。ホスホリパーゼA2グループIBは、約15kDaの分子量と約6.5〜約8.0の等電点とを有する分泌タンパク質である。
配列番号2のアミノ酸1〜15はシグナル配列であり、配列番号2のアミノ酸16〜22はプロペプチド配列である。成熟タンパク質は配列番号2のアミノ酸残基23〜148に相当し、これは例示的な処理ヒトGIBsPLA2タンパク質である。
CCTCGGGCCGTGTGGCAGTTCCGCAAAATGATCAAGTGCGTGATCCCGGGGAGTGACCCC
TTCTTGGAATACAACAACTACGGCTGCTACTGTGGCTTGGGGGGCTCAGGCACCCCCGTG
GATGAACTGGACAAGTGCTGCCAGACACATGACAACTGCTACGACCAGGCCAAGAAGCTG
GACAGCTGTAAATTTCTGCTGGACAACCCGTACACCCACACCTATTCATACTCGTGCTCT
GGCTCGGCAATCACCTGTAGCAGCAAAAACAAAGAGTGTGAGGCCTTCATTTGCAACTGC
GACCGCAACGCTGCCATCTGCTTTTCAAAAGCTCCATATAACAAGGCACACAAGAACCTG
GACACCAAGAAGTATTGTCAGAGTTGA
GIBsPLA2をコードする代替的な核酸分子は、遺伝子コードの縮重からもたらされる配列番号1の任意の変異形と、厳しい条件のもとで配列番号1とハイブリダイズする任意の配列、より好ましくは配列番号1に対する少なくとも80%、85%、90%、95%又はそれより多い配列同一性を有し、GIBsPLA2タンパク質をコードする任意の配列とを含む。
GIBsPLA2は、従来から知られる任意のタンパク質発現方法及び精製方法により産生されることが可能である。例として、(i)ペプチド合成方法、(ii)生体若しくは培養細胞から精製及び単離する方法、又は(iii)遺伝子組換え技術を用いる生産方法、並びにそれらの組合せなど(例として、分子クローニング((Molecular Cloning)、Sambrook,J.、Fritsch,E.F.、Maniatis,T.、Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989年)や分子生物学における最新プロトコル((Current Protocols in Molecular Biology)Ausubel,F.M.、John Wiley and Sons, Inc.、1989年)に記載されている標準的な技術)が挙げられる。
本発明は、GIBsPLA2の調節を必要とする対象におけるGIBsPLA2の調節を含む新規の方法を提供する。「調節」という用語は、対象におけるGIBsPLA2の(例えば発現)レベル又は活性の任意の調節を指す。また、調節は、GIBsPLA2レベル又は活性の増加又は減少を指す。調節は、非調節状態と比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%若しくはそれより多い変化をより好ましくは指す。結果として、GIBsPLA2の阻害とは、GIBsPLA2レベル又は活性を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又はそれより多く低減することと、GIBsPLA2レベル又は活性を完全に阻害又は抑制することとを指す。反対に、GIBsPLA2の刺激とは、GIBsPLA2レベル又は活性を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%若しくはそれより多く増加させることを指す。状況に応じて、調節は一過性、持続性、又は永続的であり得る。また、活性の調節とは、対象、特に体液におけるGIBsPLA2の量を調節すること、(例として対象における補助因子又は基質のレベルを調節することによる)タンパク質の効力の調節、及びGIBsPLA2により産生される分解産生物のレベル又は活性を調節することを含む。
特定の実施形態において、本発明は、対象においてGIBsPLA2を阻害するための組成物及び方法を提示する。GIBsPLA2の阻害は、GIBsPLA2阻害剤、即ちGIBsPLA2の発現又は活性を阻害する任意の化合物の使用によってなされるとよい。GIBsPLA2阻害剤は、発現阻害剤、拮抗剤、隔離剤(sequestrator)又は標的マスキング化合物を含む。GIBsPLA2阻害剤の好ましいタイプは、GIBsPLA2リガンド(共有又は非共有結合)、抗GIBsPLA2抗体(並びにそのフラグメント及び誘導体)、抗GIBsPLA2抗体をコードする核酸(並びにそのフラグメント及び誘導体)、阻害性核酸、ペプチド、若しくは小分子薬剤、又はその組合せを含む。代替的又は追加的に、GIBsPLA2阻害は、GIBsPLA2抗原に対するワクチンを対象に接種させることでおこなわれ、抗体がPLA2−GIB阻害を必要とする対象により産生されることができる。
GIBsPLA2阻害剤の具体的な例は、GIBsPLA2に特異的に結合する抗体である。
代替的実施形態において、GIBsPLA2阻害剤は阻害性核酸、即ちGIBsPLA2遺伝子又はタンパク質発現を阻害する任意の核酸分子である。好ましい阻害性核酸は、アンチセンス核酸、短鎖干渉RNA(short interfering RNA、siRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、マイクロRNA、アプタマー、又はリボザイムを含む。特定の実施形態において、阻害性核酸は、GIBsPLA2mRNAの翻訳を抑止する低分子干渉RNA(small interfering RNA)である。他の特定の実施形態では、阻害性核酸は、GIBsPLA2mRNAの翻訳を抑止するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。他の特定の実施形態では、阻害性核酸は、GIBsPLA2mRNAの翻訳を抑止する小ヘアピンRNAである。
ACAGCGGCATCAGC(配列番号:4)
TTCCGCAAAATGATCAA(配列番号:5)
CCCGGGGAGTGACCCC(配列番号:6)
TACGGCTGCTACTGTGGCTT(配列番号:7)
GACACATGACAACTGCTACGACC(配列番号:8)
ACCCACACCTATTCATACTCGT(配列番号:9)
ATCACCTGTAGCAGCA(配列番号:10)
AGCTCCATATAACAAGGCA(配列番号:11)
CAAGAAGTATTGTCAGAG(配列番号:12)
(ペプチドと小分子薬剤)
代替的な実施形態において、GIBsPLA2阻害剤は、GIBsPLA2活性を阻害するペプチド又は小分子薬剤である。ペプチド又は小分子薬剤は、通常、GIBsPLA2、又はGIBsPLA2の基質、又はGIBsPLA2の補助因子、又はGIBsPLA2経路の分解物若しくは代謝物に選択的に結合する分子である。
CYCGLG(配列番号:14)
YNNYGCYCGLGGSG(配列番号:15)
FLEYNNYGCYCGLGGSGTPV(配列番号:16)
QTHDN(配列番号:17)
CQTHDNC(配列番号:18)
ECEAFICNC(配列番号:19)
DRNAAI(配列番号:20)
DRNAAICFSKAPYNKAHKNL(配列番号:21)
本発明のペプチドは、ペプチド、非ペプチド、及び修飾ペプチド結合を含み得る。特定の実施形態では、ペプチドは、メチレン(−CH2−)若しくはホスフェート(−PO2−)基、二級アミン(−NH−)若しくは酸素(−O−)の挿入、α−アザペプチド、α−アルキルペプチド、N−アルキルペプチド、ホスホンアミデート、デプシペプチド、ヒドロキシメチレン、ヒドロキシエチレン、ジヒドロキシエチレン、ヒドロキシエチルアミン、レトロ-インベルソペプチド、メチレンオキシ、セトメチレン、エステル、ホスフィナート、ホスフィニック、又はホスホンアミドから選択された少なくとも1つのペプチド模倣結合を含む。また、ペプチドは、例えばアシル化、及び/又はアミド化、及び/又はエステル化によって、保護N末端及び/又はC末端機能を含み得る。
代替的な実施形態において、GIBsPLA2阻害剤はGIBsPLA2受容体の可溶性形態である。そうした可溶性受容体化合物はGIBsPLA2に結合可能であり、故に、ベイト又はマスキング剤として作用することによってその活性を阻害する。
WEKDLNSHICYQFNLLS(配列番号:25)
DCESTLPYICKKYLNHIDHEIVEK(配列番号:26)
QYKVQVKSDNTVVARKQIHRWIAYTSSGGDICE(配列番号:27)
LSYLNWSQEITPGPFVEHHCGTLEVVSA(配列番号:28)
SRFEQAFITSLISSVAEKDSYFW(配列番号:29)
WICRIPRDVRPKFPDWYQYDAPWLFYQNA(配列番号:30)
AFHQAFLTVLLSRLGHTHWIGLSTTDNGQT(配列番号:31)
配列番号24〜26はヒト可溶性PLA2GIB受容体の配列に由来する一方で、配列番号27〜31はマウス可溶性PLA2GIB受容体の配列に由来する。
代替的(又は追加的)実施形態において、対象におけるGIBsPLA2の阻害は、対象にGIBsPLA2抗原でワクチン接種(又は免疫化)することで得られる。そうしたワクチン接種又は免疫化の結果として、対象はGIBsPLA2を阻害する抗体(又は細胞)を産生する。特に、GIBsPLA2抗原(例えば実質的に生物活性のない免疫原性GIBsPLA2)の注射により、処置される対象に抗体が作製されることができる。これらの抗体はGIBsPLA2発現過剰に対して防御し、免疫治療又はワクチン予防と共に用いられることができる。
CYCGLG(配列番号:14)
YNNYGCYCGLGGSG(配列番号:15)
FLEYNNYGCYCGLGGSGTPV(配列番号:16)
QTHDN(配列番号:17)
CQTHDNC(配列番号:18)
ECEAFICNC(配列番号:19)
DRNAAI(配列番号:20)
DRNAAICFSKAPYNKAHKNL(配列番号:21)
GIBsPLA2抗原は、遊離形態である、重合化される、化学的若しくは物理的に修飾されるか、及び/又は担体分子とカップリング(即ち連結)されるなど、種々の形態であってよい。担体とのカップリングは免疫原性を増大し、(さらに、)GIBsPLA2ポリペプチドの生物活性を抑制し得る。これについて、担体分子は、免疫学において従来より用いられる任意の担体分子又はタンパク質であってよく、例としてKLH(キーホールリンペットヘモシアニン)、卵白アルブミン、ウシ血清アルブミン(BSA)、ウイルス若しくは細菌アナトキシン(破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイドB、コレラ毒素など)、それらの突然変異体(ジフテリアトキシンCRM197など)、外膜小胞タンパク質、ポリリジン分子、又はウイルス様粒子(VLP)などが挙げられる。好ましい実施形態において、担体はKLH又はCRM197又はVLPである。
ップリングされた、GIBsPLA2の免疫原性ペプチド又はミモトープを含む。さらに好ましい実施形態において、GIBsPLA2抗原は、配列番号2のアミノ酸残基(又は配列番号2の自然変異体の対応する配列)であるアミノ酸70、アミノ酸121、アミノ酸50、アミノ酸52、アミノ酸54、アミノ酸71、又はそれらの組合せのうちの少なくとも1つを含む、少なくとも10個のアミノ酸の長さの、任意的に担体分子とカップリングされたポリペプチドを含有する。
そのような分子と複合体とワクチンとは、対象の免疫化に用いるための強力な薬剤に相当し、継続的にGIBsPLA2を阻害する。そうした方法は、反復によって、永続的にGIBsPLA2を阻害するために用いられることができる。
GIBsPLA2「アゴニスト」という用語は、本発明の文脈内において、非限定的な、ペプチド、ポリペプチド、組換えタンパク質、複合体、天然若しくは人工リガンド、分解物、ホモログ、核酸、DNA、RNA、アプタマー等、又はそれらの組合せなど、GIBsPLA2活性を有するか又は媒介するか又は増加させる任意の物質を包含する。「アゴニスト」という用語は、完全アゴニスト及び部分的なアゴニストの両方を包含する。GIBsPLA2アゴニストの特定の例は、GIBsPLA2タンパク質又はGIBsPLA2タンパク質をコードする核酸である。
また、本発明は、有効成分として本明細書に記載されるようなGIBsPLA2モジュレータ又は抗原と、好ましくは薬学的に許容される担体とを含む組成物に関する。
本発明の化合物と組成物とは、不適切な(例えば不全の又は不適当な)免疫反応に関する、特に不適切なCD4T細胞活性に関する任意の疾患、並びに免疫の増加が対象の状態を改善し得る任意の疾患を処置するために用いられるとよい。これらの疾患は、本願において「免疫障害」として時に言及される。これは、(例えばウイルス感染、病原菌感染、がんなどにより起こる)免疫不全状態、自己免疫疾患、移植、糖尿病、炎症性疾患、がん、アレルギー、ぜんそく、乾癬、じんま疹、及び湿疹などを含む。
第1の態様において、本発明は、対象におけるGIBsPLA2の阻害に基づき、免疫活性、特にCD4T細胞媒介活性を増大又は回復させる。
を対象に注射することによって、対象における急性及び/又は慢性の炎症と炎症反応に由来するプロセスとを処置する方法に関する。
本発明は、不適切な(例えば病理的又は不適当な)免疫反応か、又は免疫系の望ましくない(過剰)活性若しくは(過剰)活性化、特に不適切なCD4T細胞活性に関する任意の疾患を処置するために用いられ得る。これらの疾患は、例として自己免疫疾患、移植、糖尿病、アレルギー、ぜんそく、乾癬、じんま疹、及び湿疹などを含む。
また、本願は、さらなる態様において、GIBsPLA2を用いて微生物を死滅させるための方法も提供する。膜に直接的に作用することによって、GIBsPLA2は細菌、エンベロープウイルス、寄生虫などを破壊するか又は死滅させることができる。
また、本発明は、対象からの試料におけるGIBsPLA2の存在又は量又は欠如の検出に基づいて、対象における免疫不全を検出するための方法を提供する。本発明の方法は、非限定的に、捕捉アッセイ、サンドイッチアッセイ、拮抗アッセイ、放射免疫アッセイ、色素、蛍光、化学発光、若しくは電気化学的に活性の産生物を生成する基質での酵素標識、蛍光法、蛍光偏光法、化学発光法、光学及び比色分析、電気化学発光法、時間分解蛍光法、表面プラズモン共鳴法、エバネッセント波、マルチウェルプレート(ELISA)、個別アッセイ、多重アッセイ、ラテックスビーズ−多重アッセイ、マイクロアレイ(層状面)−多重アッセイ、ガラス、プレートによるアッセイ、又はストリップによるアッセイなど、当該技術分野においてそれ自体既知である種々の検出技術又はプラットフォームを用いておこなわれるとよい。
本開示により、特に対象のヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染における、CD4T細胞欠損に関連する免疫不全をモニタリング及び/又は診断する方法が提示される。一部の実施形態において、該方法は、(a)対象からの体液、好ましくは血漿を含む試料を準備するステップと、(b)試料においてしきい値を超えるGIBsPLA2のレベルを検出するステップとを含む。試料におけるGIBsPLA2の存在は、当該技術において既知の任意の方法によって、例として酵素アッセイ、リガンド捕捉アッセイ、及び/又は免疫アッセイを含む方法によって、検出されるとよい。
実施例のデータは、HIVに実際に感染した細胞はほとんどなくても、HIV感染患者がCD4T細胞の表面に特徴的な膜マイクロドメイン(MMD)の形成を示す、ということを表す。故に、本開示ではまた、例えば対象におけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染により引き起こされる免疫不全など、CD4T細胞の変化に関連した免疫不全を診断するための方法も提供される。一部の実施形態において、該方法は、(a)CD4Tリンパ球を対象から単離するステップと、(b)T細胞における膜マイクロドメイン(MMD)の数及び/又はサイズを測定するステップとを含む。一部の実施形態において、該方法は、さらに、(c)T細胞におけるリン酸化STAT5量を測定するステップと、(d)T細胞におけるリン酸化STAT5の核移行量を分析するステップとのうちの少なくとも1つを含む。一部の実施形態において、T細胞におけるMMDの数及び/又はサイズはインターロイキンの非存在下で測定される。一部の実施形態において、T細胞におけるMMDの数及び/又はサイズはIL−2の非存在下で測定される。一部の実施形態において、T細胞におけるMMDの数及び/又はサイズはIL−7の非存在下で測定される。一部の実施形態において、T細胞におけるMMDの数及び/又はサイズはしきい値以下レベルのインターロイキンの存在下で測定される。
本発明は、候補治療剤を特定するための方法も提供し、該方法は、(a)薬剤の存在下でCD4Tリンパ球をGIBsPLA2に接触させるステップと、(b)GIBsPLA2誘導CD4T細胞活性化を測定するステップとを含む。一部の実施形態において、該方法は、(c)薬剤の存在下におけるGIBsPLA2誘導CD4T細胞活性化のレベルを、薬剤の非存在下におけるGIBsPLA2誘導CD4T細胞活性化のレベルと比較するステップを含む。一部の実施形態において、薬剤の存在下におけるGIBsPLA2誘導CD4T細胞活性化のレベルが薬剤の非存在下におけるGIBsPLA2誘導CD4T細胞活性化のレベルより低い場合、薬剤は候補の免疫不全治療剤として特定される。一部の実施形態において、薬剤は候補のHIV治療剤として特定される。一部の実施形態において、薬剤の存在下におけるGIBsPLA2誘導CD4T細胞活性化のレベルが薬剤の非存在下におけるGIBsPLA2誘導CD4T細胞活性化のレベルより高い場合、薬剤は候補の免疫抑制治療剤として特定される。
[1.1.患者]
調査に参加したVPは、1年を超えてHIV陽性である。VPは、いずれの抗レトロウイルス薬剤も摂取したことはなく、血液採取時に、CD4数>200/μlでありウイルス負荷>10,000RNAコピー/mlを有していた(ANRSのEP33及びEP20の研究)。VPからのすべての血液試料は、ゴネス病院(the Centre Hospitalier de Gonesse)で取得された。HDの血液は、仏国血液機構(Etablissement Francais du Sang、Centre Necker−Cabanel、Paris)により提供された。ART患者からの血漿試料は、少なくとも1年間処置を受けている個人から取得された。彼らのウイルス負荷は少なくとも6か月間検出されず、血液採取時にはCD4数>500/μlであった。HIC患者からの血漿試料は、感染後10年でウイルス負荷が検出不可能な個人から取得された。血漿試料はネッカー・パスツール感染病センタ―で採取された。
CD4T細胞を、既に記述されたように負の選択によって精製し(参考文献10)、2nMのグリコシル化組換えヒトIL−7(Cytheris社)又は40μgPHA(Sigma社)で活性化した。細胞表面マクロドメイン(MMD)とリン酸化STAT5細胞区画分布とを研究するために用いられた共焦点及びSTED顕微鏡は既出である(参考文献10、12)。生細胞表面でのタンパク質拡散のFCS解析も記載された(参考文献10、12)。
HD又はVPからのCD4Tリンパ球のトリトンX100溶解物の調製、続くショ糖勾配を介した遠心分離、及び収集された画分のウエスタンブロット分析は既出である(参考文献12)。ウエスタンブロットによって対応するバンドを検出するために、フロチリン、IL−7Rα及びγcに特異的なmAbを用いた(参考文献12)。
〔1.4.1.バイオアッセイ〕
MMD誘導アッセイは以下のとおりである。VP血漿(5%又は10%)をHDの精製CD4T細胞と共に培地においてまずインキュベートした(20分)。そして細胞をポリリジン被膜ガラススライドに10分間配置して、IL−7(2nM)によって15分活性化するか、又は対照(NS)用に活性化しない。そしてPFAで固定し(PFA、1.5%、37℃で15分、続いて室温で15分)、PBS/SVF5%内で1時間平衡化した後、コレラ毒素B(CtxB−AF488)で染色した。MMDをSTED顕微鏡でカウントした。
RIF活性における酵素消化の作用を、30kDa膜で濾過されたVP血漿を処理することで評価した。10kDaより低い分子量を有する血漿化合物を負の対照として用いた。ブタトリプシン(1U/ml、37℃で30分間、続いてPMSF阻害と、ミリポアの5kDa遠心式メンブレンフィルタでバッファ交換)、又はDNAseI(1U/ml、37℃で30分間)、又はRNAse(1U/ml、37℃で30分間)、又はペプチドN−グリカナーゼ(1U/ml、37℃で30分間)の作用をテストした。すべての調製物を10%の最終濃度で解析した。
サイズ排除クロマトグラフィは、1.6mlの血漿を、炭酸アンモニウム(0.1M)又はPBSで予備平衡化した85mlセファデックスG100カラムに負荷し、溶出液の0.8ml画分を収集することによっておこなわれた。カラムをタンパク質セット(GE−Healthcare社)を用いてキャリブレートした。タンパク質濃度をブラッドフォード法で測定した。100kDaメンブレンで事前に濾過されたVP血漿とVPの総血漿とをテストし、同一の結果を得た。準精製RIFを含む13〜17kDaの画分を収集した。
陰イオン又は陽イオン交換クロマトグラフィを、モノQ又はモノSの1mlカラム(GE−Healthcare社)において、連続的なpHステップによる溶出(炭酸アンモニウム/酢酸アンモニウム緩衝剤)でおこなわれた。各溶出画分のpHを測定し、生物学的作用のテスト前にこれらをpH7.4に調整した。溶出後直ちに対応する画分においてRIF活性を測定した。
ゲル濾過(G100)からの試料を、当該技術においてそれ自体既知である方法によって、凍結乾燥し、そして再懸濁、貯留、及びブタトリプシンでタンパク質分解をおこなった。その後タンパク質分解性ペプチドを、酢酸アンモニウムにおいて溶出されるC18カラムを介したクロマトグラフィにより12画分に分離した。12画分は、逆相で溶出されるC18を介して分離され(アセトニトリル)、そして、2次的ArフラグメンテーションでのMS解析、またMSスキャン毎の10の高強度ピークのMS/MSのため、オービトラップVelos(Thermo Scientific社)にエレクトロスプレーで直接的に注入された。
・iスコア:シグナルペプチドが切断された成熟タンパク質を充実化したネクストプロット(NextProt)データベースにおいて、単一のタンパク質のトリプシン消化からのすべてのペプチドの理論的特異性の算出(固有のペプチド・タンパク質の数)、ヒト配列全体(すべて)の特定のペプチドの数、タンパク質毎のN末端シグナルペプチド(sec)配列、
・すべてのMSスキャンシリーズのピークに一致するペプチドの理論上の出現の算出(理論上のペプチド一致ピーク/タンパク質)、
・ピーク一致ペプチドでのタンパク質配列の理論上の被覆度の算出、
の3基準を算出した。
本実施例では、慢性のHIV感染患者のCD4Tリンパ球において見受けられる異常な反応の一部を明らかにする新規の分子及び細胞パラメータの研究について記載される。免疫の慢性的活性化は、通常、CD4機能不全の主要なマーカとして考えられるCD38、HLA−DR、及びCD25などの細胞表面分子の過剰発現を評価することによって測定される(参考文献15)。しかしながら、多くの努力にもかかわらずこれらのデータには不明瞭性が残り、CD4T細胞の表現型がその免疫不全を直接的に明らかにすることはできない。
HDの静止CD4T細胞が解析され、IL−7Rα及びγ-c鎖がMMD外部の高密度フラクションに配置されることを検証した。HDのこれらのCD4T細胞をIL−7によって刺激すると、これらの2鎖は、MMDにおいて隔離されたすべてのタンパク質を含む界面活性剤不溶性MMD又はDRMに相当する低密度フラクションに配置される(図2)。
2D電気泳動を使用し、VPにおけるIL−7シグナロソームの構成は異常であり、HDの静止及びIL−7活性化CD4T細胞のものとは異なることを示した(図7a、7b、及び7c)。
AF488−抗−IL−7Rα mAbで染色されたIL−7Rαの2次元的拡散を、CD4T生細胞の表面においてFCSによって測定した。結果を図8に示す。(10−3秒における)拡散時間τDを、記述されるように(参考文献10、12)、IL−7の非存在下で(○、自己相関)又はIL−7−ビオチン−SAF633の存在下で(●、相互相関)、測定した。そしてこれらの時間を、共焦点領域によって捕捉された(103nm2における)細胞表面領域ω0 2に対してプロットした。拡散プロットは、MMD阻害剤(COase 1μg/mlとSMase 0.1μg/ml、30分間)又は細胞骨格阻害剤(CytD 20μMとCol 10μM、30分間)による予備処理有り又はなしで示される。
IL−7Rα拡散速度を、以前に記述され(参考文献10、12)、実施例4に詳細に記載されるように、CD4T細胞の表面において測定した。任意の刺激の前に、これらの拡散速度は、HDのCD4T細胞よりもVPにおいて3倍遅いことが見受けられた(図3a)。これは、IL−7Rα鎖がこれらのCD4T細胞の表面で異常なMMDに包埋されることをさらに示す(図3a)。COaseとSMaseとの処理はMMDの制約から受容体を開放し、故にその拡散速度を増加させた(図3a)。一方で、細胞骨格を非組織化するサイトカラシンD(Cyt D)及びコルヒチン(Col)での処理は、VPのCD4T細胞におけるIL−7Rα鎖の拡散速度に影響を与えなかった(図3a)。細胞骨格の組織化は、シグナル伝達に絶対的に必要であるので、このIL−7Rαと細胞骨格網目構造との間にいずれの機能的又は構造的関与もないことにより、VPのCD4T細胞の場合のように、IL−7R複合体が異常MMDに隔離されるときにシグナリングがおこなわれることができないということが示唆される。
VPのCD4T細胞の異常な活性化の起源を調査した。すべてのCD4T細胞が関与し、PHAなどの非生理的信号が結果を再現するという事実から、VP血漿の調査へと導かれた。HDの精製CD4T細胞をVPの10%血漿と共に30分間インキュベートし、CD4T細胞表面においてカウントされるMMDを、標識コレラ毒素B(CtxB−AF488)により検出した。図4aは取得されたイメージを示す。単独のVP血漿は、HDのCD4T細胞に多数のMMDを誘導した。IL−7の添加により、これらMMDのサイズ又は数は影響を受けなかった(図4a)。これらの結果は、異なる5人のVPからの血漿について示し(図4b)、これらVPからのさらに多くの血漿試料(>15)を用いて検証された。また、異なるHD(>5)からのCD4T細胞を用いてこれらの実験を繰り返した。対照は、HDの精製CD4T細胞においてHIVコントローラ(HIC)と抗レトロウイルス処置(ART)患者からの血漿試料をテストすることからなる。これらのいずれもMMDを誘導しないか又はMMDのIL−7誘導を阻害しなかった(図4c)。
VP血漿で処理されたHDのCD4T細胞におけるIL−7Rの機能を、STAT5リン酸化と核移行とを観察することによってテストした。図5aに見受けられるように、HDのCD4T細胞をVP血漿(10%)で予備インキュベートすることで、IL−7誘導STAT5リン酸化及びその核移行が阻害された。図5bは5つのVP血漿試料から取得された結果を示す。10%希釈のすべてでリン酸化STAT5の核移行が阻害された。これらの結果は、異なるVPからの血漿(>15)、及び様々なソースのHDのCD4T細胞(>5)で確認された。
g Factor)の分子特性評価]
RIFの化学的特性を検証した。おこなわれた研究では(図6a)、その活性がトリプシンによって破壊されたことからRIFはタンパク質であることが示された。ペプチドN−グリカナーゼ(PNGase)での処理は効果がなく、N−グリコシル化はRIF活性に必要とされないことがうかがえる。
実施例7は、PLA2sGIBがaMMDの誘導を介してリン酸化STAT5のIL−7誘導核移行(NT pSTAT5)の遮断を誘導することを示す。つまり、CD4Tリンパ球はIL−7に反応せず、HIV患者の血漿におけるこのサイトカインのレベルの高さにも関わらずその数は減少し、HIV感染患者の顕著な特徴であるCD4リンパ球減少をもたらす。
MMD誘導
PLA2sGIBを含有するVP血漿をHDの精製CD4T細胞と共に培地でまずインキュベートした(20分)。細胞を、さらに10分間、ポリリジン被膜のガラススライドに配置し、そしてパラホルムアルデヒド(PFA、1.5%、37℃で15分、続いて室温で15分)で固定し、コレラ毒素B(CtxB−AF488)によって染色した。MMDをCW−STED顕微鏡でカウントした。
PLA2sGIBを含有するVPの血漿を、IL−7による刺激(2nM、15分)の前に、HDの精製CD4T細胞と共にまずインキュベートした(20分)。細胞を、ポリリジン被膜のガラススライドに配置し、その後PFA(1.5%)による固定、メタノール(90%、−20℃)による透過処理をおこなった。pSTAT5をヤギ抗ウサギAtto642で標識されたウサギ抗STAT5によって染色し、FACS又はパルスSTED顕微鏡によって解析した。
図10は、健康なドナー(HD)からのCD4リンパ球は、PLA2sGIB(ウイルス血症患者の血漿)への曝露後、IL−2誘導NTpSTAT5の阻害によって測定されるように、IL−2に反応不可能になることを示す。
阻害は3%血漿で全体的であり、1%血漿で非常に有意である(p<0.0001)。
本実施例において、種々の精製形態のPLA2sGIBタンパク質の活性をテストして、免疫系における、精製形態のこのタンパク質の作用をさらに検証し、その特異性をさらに検証した。
アッセイは、Life Technologies社のEnz Check PLA2アッセイキット(番号:E102147)を用いておこなわれた。このアッセイでは、PLA2酵素活性の連続的且つ迅速なリアルタイムモニタリングが提供される。PLA2活性は、515nmの単一波の強度増大によって観察される。PLA2は、460nmの励起による515/575nmでの放出強度比における変化によって検出される。特定の活性は、秒毎、及び溶液における酵素のμg毎に取得される蛍光基質量(U)において表される。
結果は以下の表2に示される。表2は組換えPLA2sGIBタンパク質の活性を示す。
する。
この実施例において、CD4リンパ球におけるPLA2sGIBの活性がPLA2sGIBの酵素(例えば触媒)活性に関連するか(例えばその結果であるか)を調査した。そうした酵素活性は、CD4リンパ球表面において複数のaMMDの形成をもたらす膜構造を改変し得る。
この実施例は、ウイルス血症患者の血漿において、GIBsPLA2がHDからのCD4リンパ球を、HIV感染患者の血液に特徴づけられるものに相当する「病気の」リンパ球に変えるということを提示する。この実施例は、抗GIBsPLA2抗体が病原性活性を有効に抑制することをさらに示す。
クローン化及び精製されたヒトPLA2GIBを、ウサギを免疫化するために用いた。対応する血清の免疫グロブリンフラクションを調製した。PLA2GIBの酵素活性を阻害するそれらの能力を放射性標識大腸菌膜において測定した。活性免疫グロブリンフラクションを、健康なドナーの血液から精製されたCD4リンパ球を含むバイオアッセイに加えた。そして、クローン化及び精製された分泌PLA2(GIB、GIIA、GIID、及びGX)を続いて培養物に添加した。対照として、種々の分泌PLA2で免疫化されたウサギから調製された免疫グロブリンフラクションが用いられた。
PLA2GIBの阻害剤が治療効果を提供可能であることをさらに提示するため、PLA2GIB受容体の可溶性形態をテストした。
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阻害剤を、100nMの濃度で、実施例9に記載のバイオアッセイにおいてテストした。結果を図16に示す。これらの結果は、組換えPLA2可溶性受容体が強力なアンタゴニストとして用いられることができることと、そうした分子がpSTAT5のNTにおけるPLA2sGIBの負の作用を有意に遮断可能であることとを示す(図16)。
ウイルス負荷を低下させる高活性の抗レトロウイルス治療(HAART)も大部分の患者においてCD4T細胞数の増加をもたらすことが以前に示されている。しかしながら、一部の患者においては、HIVが検出不可能になるにも関わらず、CD4T細胞数は増加しない。この臨床的状態を以前に研究し、CD4無反応者(CD4 Non Responder、CD4−NR)と称されるこれらの患者におけるCD4Tリンパ球個体群の強力且つ持続的な欠陥の発見を示した。
結果において、PLA2GIBは、IL−2(アネルギー)やIL−7(CD4リンパ球減少の中心機構)に反応できないことを含む、ウイルス血症患者からのCD4T細胞を特徴づける免疫抑制と類似の免疫抑制を誘導することが示される。それゆえ、HIV感染時のGIBsPLA2の発現は、これらの患者を特徴づける免疫疾患の病態生理における中心の役割を果たす。これらの欠陥は、HIV患者からのCD8Tリンパ球が異常なMMDを示さず、IL−7に反応し続けることから(図示せず)、細胞型特異的である。PLA2GIBの作用モードは、おそらくは酵素活性の結果である。CD4リンパ球の膜を攻撃することによって、その流動性を改変し、異常且つ非常に大きいMMDをおそらくは形成させる。
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Claims (18)
- 免疫反応の調節を必要とする対象における前記免疫反応の調節に使用するための、GIBsPLA2の量又は活性を調節する化合物。
- 前記化合物はGIBsPLA2アゴニスト又はアクチベータであり、該化合物は免疫反応を低下させる、請求項1に記載の化合物。
- 前記GIBsPLA2アゴニスト又はアクチベータはGIBsPLA2タンパク質又はそのフラグメントである、請求項2に記載の化合物。
- 前記対象は、自己免疫障害、炎症疾患、がん、じんま疹、湿疹、アレルギー、又はぜんそくから選択される病理的又は異常な免疫反応によって引き起こされる疾患を有する、請求項2又は3に記載の化合物。
- 対象における移植片拒絶の低減か又は移植片対宿主疾患(GVHD)の低減に使用するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、筋肉内、皮下、経皮、静脈内若しくは動脈内注射による投与、経鼻、経口、経粘膜、経直腸投与、又は吸入による投与である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- GIBsPLA2モジュレータと薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 免疫系の調節を必要とする対象における前記免疫系の調節に使用するための、抗GIBsPLA2免疫反応を誘導する免疫原。
- 前記免疫原は、ヒト若しくは動物GIBsPLA2タンパク質、タンパク質フラグメント若しくはペプチド、又はその抗原性フラグメント若しくはミモトープを含む、請求項8に記載の免疫原。
- 前記免疫原は、遊離形態であるか、重合化されるか、又は化学的若しくは物理的に修飾されるか、及び/又は担体と結合される、請求項8又は9に記載の免疫原。
- 前記免疫原はアジュバントと組み合わせられる、請求項8〜10のいずれか1項に記載の免疫原。
- 前記免疫原は中和抗体を誘導する、請求項8〜11のいずれか1項に記載の免疫原。
- 抗GIBsPLA2免疫反応を誘導する免疫原、薬学的に許容される担体又は賦形剤、及び任意的にアジュバントを含むワクチン組成物。
- 前記免疫原は、GIBsPLA2タンパク質若しくはペプチド、又はその抗原性フラグメント若しくはミモトープを含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記GIBsPLA2タンパク質、又は前記その抗原性フラグメント若しくはミモトープは、遊離形態であるか、重合化されるか、又は化学的若しくは物理的に修飾されるか、又は担体と結合され、任意的にアジュバントと組み合わせられる、請求項14に記載の組成物。
- T細胞の変化に関連したヒト免疫不全を診断するための方法であって、
(a)対象からの体液又は組織断片又は細胞を含有する試料を準備するステップと、
(b)前記試料におけるGIBsPLA2を検出又は定量化するステップとを含む方法。 - 組換え原核細胞であって、ヒトGIBsPLA2をコードする核酸を含有する細胞。
- GIBsPLA2を産生するための方法であって、GIBsPLA2が発現可能な条件下で請求項17の細胞を培養するステップと、GIBsPLA2を収集するステップとを含む方法。
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