JP2020121143A - 局所的薬物送達のためのインプラント及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】標的組織に疎水性活性薬剤を送達するためのインプラントの提供。【解決手段】第1の表面及び第1の表面と反対の第2の表面を画定し、疎水性活性薬剤に実質的に不透過性である足場4、及び活性薬剤に透過性の壁を有するシリコーン管2を含むことができ、該シリコーン管の第1の長さ22は足場の第1の表面に固定され、該シリコーン管の両端は第1の表面から延び、第1の長さの範囲内の該管の第2の長さ23によって輪郭が作られる経路は、迂回経路である。本発明は、標的組織に疎水性活性薬剤を局所送達するためにインプラントを使用する方法、及び本発明の方法を実施する際に使用できるキットも提供する。【選択図】図1A
Description
関連出願の相互参照
米国特許法第119条の規定により、本出願は、2014年8月19日出願の米国仮特許出願第62/039,302号の利益を主張するものであり、本出願は参照によりその全体を本明細書に組み込む。
米国特許法第119条の規定により、本出願は、2014年8月19日出願の米国仮特許出願第62/039,302号の利益を主張するものであり、本出願は参照によりその全体を本明細書に組み込む。
薬物送達のためのリザーバーをベースとする(reservoir-based)のシステムは、受動的又は能動的なメカニズムを使用して、患者に薬物を送達するための方法を提供し、経口、経皮及び移植可能なシステムを含む。受動システムは、その駆動力として拡散、浸透ポテンシャル、又は濃度勾配を利用するが、能動システムは、機械的ポンピング、電気分解、及び他の作動方法を含む。リザーバーをベースとする(リザーバーベースの)インプラントは、全身への薬物送達及び標的化薬物送達の両方の用途に使用することができる。
乳癌は、米国女性において診断される最も一般的な癌であり、米国女性の癌による第2位の死亡原因である。20万人以上の女性が毎年米国で乳癌と診断され、そのうちの5〜10%が、BRCA 1及びBRCA 2遺伝子変異などの遺伝性変異に関連している。これらの女性のための治療法には、乳房の外科的除去又は全身送達抗エストロゲンなどを介する全身の薬理学的エストロゲン退薬が含まれる。
米国では、前立腺癌に罹患した場合の負担は大きい。2009年には、約192,000人の男性が前立腺癌と診断され、27,000人の男性がこの疾患で死亡すると予想された。約220万人の生存アメリカ人男性が前立腺癌と診断されており、一部は転移性疾患、疾患の疼痛及び機能的制限段階を有して生活している。前立腺癌は、米国男性の間で圧倒的に最も一般的に診断される癌であり、依然として男性の癌による第2位の死亡原因である。前立腺癌のホルモン療法は、とりわけ、その正常な機能がテストステロン及びジヒドロテストステロンを含むアンドロゲンに依存する細胞に影響を与えるように設計された様々な治療法を含む。前立腺癌細胞は、一般に、アンドロゲンレベルを低下させるか、又はこれらのホルモンの正常な作用に影響を与える治療に非常に敏感である。
標的組織に疎水性活性薬剤を送達するためのインプラントを本明細書に提供する。該インプラントは、第1の表面及び第1の表面と反対の第2の表面を画定する足場(scaffold)であって、疎水性活性薬剤に対して実質的に不透過性である足場と、該活性薬剤に透過性の壁を有するシリコーン管を含み、該シリコーン管の長さは該足場の第1の表面に固定され、該シリコーン管の両端は第1の表面から延び、第1の長さの範囲内の該管の第2の長さによって輪郭が作られる経路は迂回経路である。また、標的組織に疎水性活性薬剤を局所送達するために前記インプラントを使用する方法、及び本発明の方法を実施する際に使用できるキットも提供する。いくつかの実施形態において、該シリコーン管は、SILASTIC管である。
任意の実施形態において、該インプラントは、第1、第2及び第3の直交次元を画定することができ、該シリコーン管の長さは、第1、第2及び第3の直交次元の最長寸法よりも長くなっている。
任意の実施形態において、迂回経路は、該足場の第1の表面上に1以上のスイッチバックを含んでよい。いくつかの実施形態において、迂回経路は螺旋パターンを含む。
任意の実施形態において、シリコーン管の第1の長さは、該足場の第1の面の30%以上を覆うことができる。
任意の実施形態において、第1の端部と第2の端部との間のシリコーン管の内部容積にほぼ等しい容積のインプラント内の液体が印加圧力によって置換された時に、シリコーン管の第1の端部から該インプラントに導入されるある量の液体は、十分な圧力下で該管を通って第2の端部に到達するように進む。
任意の実施形態において、該足場は実質的に平面である。
任意の実施形態において、該足場はポリマー足場であり得る。
任意の実施形態において、該シリコーン管は、標的組織に治療有効量の活性薬剤を送達するのに十分な量の活性薬剤を含む。いくつかの実施形態において、該シリコーン管の壁は、標的組織に治療有効量の活性薬剤を送達するのに十分な量の活性薬剤を含む。場合によって、該シリコーン管は、標的組織への活性薬剤の持続送達を達成するのに十分な量の活性薬剤を含む。
任意の実施形態において、該活性薬剤はステロイドである。場合によって、該ステロイドは、コレステロール、エストラジオール、プロゲステロン、テストステロン、又はそれらの誘導体もしくは合成類似体である。いくつかの実施形態において、該ステロイドは、抗エストロゲンである。場合によって、該抗エストロゲンはフルベストラントである。
任意の実施形態において、該インプラントは、1以上の縫合タブを含んでよい。
任意の実施形態において、該インプラントは、該シリコーン管の第1の端部及び第2の端部に取り付けられた1以上の充填ポートをさらに含んでよい。場合によって、該インプラントは、該シリコーン管の第1の端部と充填ポートで流体連通する第1のチャンバー、及び該シリコーン管の第2の端部と充填ポートで流体連通する第2のチャンバーを含む充填ポートを含む。いくつかの実施形態において、該充填ポートは、画像形成性裏材(imageable backing)を含む。特定の実施形態において、該充填ポートは、1以上の縫合タブを含む。
対象における標的組織への疎水性活性薬剤を送達する方法であって、標的組織に治療有効量の疎水性活性薬剤を局所送達するのに十分な方法で、上記に開示された実施形態のいずれかのインプラントを標的組織に移植するステップを含み、移植されるインプラントが活性薬剤を含む方法も本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、該疎水性活性薬剤は、インプラントを移植した後に非標的組織で実質的に検出されない。特定の実施形態において、該疎水性活性薬剤は、インプラントを移植した後一週間以上の間、非標的組織で実質的に検出されない。場合によって、該非標的組織は循環血液を含む。特定の実施形態において、該対象は、癌を有するか、又は癌にかかりやすいと診断された対象である。特定の場合において、該標的組織は、乳房、前立腺、子宮、脳、皮膚、卵巣、消化管、膀胱、筋肉、肝臓、腎臓又は膵臓の組織を含む。いくつかの実施形態において、移植は、インプラントの形態を送達形態に変更すること、送達形態のインプラントを組織の中に配置すること、及び配置されたインプラントの形態を機能形態に変更すること、を含む。場合によって、移植されるインプラント内のシリコーン管は、乾燥形態又は液体形態での疎水性活性薬剤を含む。場合によって、液体形態の疎水性活性薬剤が有機溶媒中に存在する。
任意の実施形態において、本方法は、疎水性活性薬剤を該シリコーン管に充填することをさらに含むことができる。場合によって、充填は、該シリコーン管の第1の端部に疎水性活性薬剤を含有する溶液を導入すること、及び該シリコーン管を通って第2の端部に溶液を進めさせるのに十分な方法で該管内の溶液に圧力を印加すること、を含む。場合によって、充填は移植後に行われる。場合によって、本方法は、移植前に第1の疎水性活性薬剤を該シリコーン管に充填すること、及び移植後に第2の疎水性活性薬剤を該シリコーン管に充填すること、を含む。
任意の実施形態において、本方法は、移植後に該シリコーン管から疎水性活性薬剤を除去することをさらに含んでよい。
標的組織に疎水性活性薬剤を送達するためのインプラントであって、疎水性活性薬剤を保持するためのデポーを含み、該デポーが第1の端部及び第1の端部の遠位にある第2の端部を画定するシリコーン管を含み、該シリコーン管は活性薬剤に透過性の壁を含み、該シリコーン管はスイッチバックを含み、該スイッチバック及び第1の端部は、該管の第1の長さを画定し、該スイッチバック及び第2の端部は、該管の第2の長さを画定し、第1及び第2の長さは、実質的にそれらのそれぞれの長さに沿って互いに絡み合っているインプラントも本明細書に提供する。場合によって、第1の端部及び第2の端部の間の該シリコーン管の内部容積にほぼ等しい容積のインプラント内の液体が、印加圧力によって置換された時に、第1の端部からインプラントに導入されるある量の液体は、十分な圧力下で該管を通って第2の端部に到達するように進む。
本開示のインプラントを含み、本発明の方法を実施する際に使用できるキットも提供する。
当業者は、以下に記載の図面が単なる例示のためのものであることを理解するであろう。図面は、決して本教示の範囲を限定することを意図しない。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は同等の任意の方法及び材料を、本教示の実施又は試験に使用することもできるが、いくつかの例示的な方法及び材料をこれから以下に記載する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は同等の任意の方法及び材料を、本教示の実施又は試験に使用することもできるが、いくつかの例示的な方法及び材料をこれから以下に記載する。
「対象」は、任意の動物、例えば、マウス、ラット、ヤギ、イヌ、ブタ、サル、非ヒト霊長類、又はヒトを指す。
本明細書で使用する「生体適合性」は、毒性又は著しい損傷を引き起こすことなく、対象における組織との長時間の接触を可能にする材料の特性を指す。
本明細書で使用する用語「治療する(treat)」、「治療(treatment)」及び「治療している(treating)」などは、所望の薬理学的及び/又は生理学的効果を得ることを指す。効果は、疾患もしくはその症状の完全な又は部分的予防という点で予防的であり得、かつ/又は疾患及び/もしくは疾患に起因する悪影響の部分的又は完全な治癒という点で治療的であり得る。本明細書で使用する「治療」は、対象、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、例えば、疾患の症状を完全に又は部分的に除去するために、(a)疾患にかかりやすい可能性はあるが、まだそれを有すると診断されていない対象において疾患の発生を予防すること、(b)疾患を阻害すること、すなわち、その進行を停止させること;及び(c)疾患を軽減すること、例えば、疾患の退行を引き起こすこと、を含む。
「活性薬剤」及び「薬物」は、適切に対象に投与された時に、疾患の治療効果及び/又は予防効果を有することができる任意の化学化合物を指すために互換的に使用される。
「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な投与量及び期間で有効な量を指す。
組織又は部位に関連して使用される「標的」は、活性薬剤が本開示のインプラントによって送達される、又は送達されることが意図される対象の身体内の組織又は位置を指す。標的組織は、活性薬剤によって治療される病理組織、例えば、癌組織を含むか、又は病変、例えば、癌の発生もしくは再発が予防されるか、又は遅延する組織を含むことができる。「非標的組織」とは、インプラントを使用して活性薬剤を送達するように意図された標的ではない任意の組織を指してもよい。場合によって、非標的組織は、標的組織に隣接している組織である。場合によって、非標的組織は、血液などの全身循環組織を含む。
標的組織への活性薬剤の送達に関連して使用される「局所」は、非標的組織と比較して、対象の体内での活性薬剤の優先的な標的組織への分布を特徴付けることを意味する。場合によって、標的組織への活性薬剤の局所送達は、非標的組織には実質的に存在しない活性薬剤を含む。
「疎水性」及び「親油性」は、周囲温度で水溶液と比較して、有機溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド(DMF)、オクタノール、ヒマシ油など)においてより容易に溶解する化合物の性質を指すために互換的に使用される。水とオクタノールとの間の分配係数(logD)によって定義される疎水性化合物の疎水性又は親油性は、4以上であってよい。
本明細書で使用する「管(tubing)」は、内部空間を画定する円筒壁を有する細長い構造を指す。管は、インプラントを形成する管の長さに沿って実質的に一定の内径を有することができる。細長い構造の長さは、幅よりも20倍以上長くてよい。
管の端部に関連して使用される「端部」は、管の端又は最も端の部分を示すことを意味する。管の端部は、必ずしも管の物理的な終了を意味するものではないが、管の端部は、場合によって、文脈に応じて、管内の物理的な切断と一致してよい。
管に関連して使用される「内部容積」は、内壁によって拘束される管内の空間の体積を指す。
本明細書で使用する「リモート」は、活性薬剤がインプラントによって送達される標的組織に移植されるか、又は移植される予定である本開示のインプラントの構成要素に対して物理的に異なる場所を指す。
細長い構造の輪郭を参照して使用される「輪郭」は、その長手方向寸法にのみ構造を減少させることによって、例えば、構造に沿った全ての点で細長い構造のプロファイルを作ることによって形成された細長い構造を表す線を指す。
本明細書で使用する「迂回(circuitous)」は、直線路ではない管の長さによって輪郭が作られる経路を指す。迂回の輪郭は、2次元又は3次元のパターンを形成することができる。場合によって、管の長さによって輪郭が作られる迂回経路は、長さに沿って2点の間で180°以上、例えば、270°以上、360°以上、540°以上、720°以上を含む方向変更をしてよい。
本明細書で使用する「直交次元」は、一般的に、x軸、y軸及びz軸と呼ばれる3次元空間の3つの独立した軸を指す。
管の長さに関連して使用される「スイッチバック(switchback)」は、管に沿った経路が管の長さの短い部分内で約180°の回転を受ける管の長さによって形成されたパターンを指す。管の中のスイッチバックは、互いに実質的に平行であるスイッチバックに隣接する管の2つの部分になる。スイッチバックの曲率は、管の2つの部分の平面内で測定されたスイッチバックに隣接する管の2つの部分の曲率よりも大きさが実質的により高くてよい(すなわち、曲率の極大値又は最小値である)。
活性薬剤の標的組織への局所送達に関連して使用される「一方向の」は、組織を通る活性薬剤の拡散又は移行が、第1の方向とは反対の表面に対する第2の方向と比較して、表面、例えば、シリコーン管が固定された足場の表面に対する第1の方向に偏っていることを示すことを意味する。
様々な実施形態を説明する前に、この開示の教示は、記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、そのようなものとして、当然、変化し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のものであり、本教示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、限定することを意図するものではないことを理解されたい。
本明細書で使用する節の見出しは、構成上の目的のためであり、決して記載の主題を限定するものとして解釈されるべきではない。本教示は、様々な実施形態に関連して記載しているが、本教示がそのような実施形態に限定されることを意図するものではない。逆に、本教示は、当業者によって理解されるように、様々な代替、改変、及び等価物を包含する。
値の範囲が提供される場合、文脈が特に明確に指示しない限り、下限の単位の10分の1まで、該範囲の上限と下限との間の、それぞれ介在する値及び規定された範囲にある他の任意の規定値又は介在値は、本開示の範囲内に包含されることを理解されたい。
あらゆる出版物の引用は、出願日に先行するその開示のためであり、本特許請求の範囲が先行発明によるこのような刊行物に先行する権利がないと認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は、独立して確認する必要があり得る実際の刊行日とは異なり得る。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「1つ(a)」、「1つ(an)」及び「その(the)」は、文脈が特に明確に指示しない限り、複数の対象を含むことに留意されたい。さらに、特許請求の範囲は、いずれかの任意の要素を除外するように起草され得ることに留意されたい。このように、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙、又は「否定的な」制限の使用に関連して、「単に」、及び「のみ」などのそのような排他的な専門用語の使用のための先行詞としての役割を果たすことを意図している。
本開示を読めば当業者に明らかなように、本明細書に記載及び例示する個々の実施形態の各々は、本教示の範囲又は趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離するか、又は組み合わせることができる個別の構成要素及び特徴を有する。いずれかの記載の方法は、記載の事象の順序で、又は論理的に可能な任意の他の順序で実施することができる。
当業者は、本明細書の説明もしくは図面に記載の構造の詳細、構成要素の配置、カテゴリの選択、重み付け、予め決定されたシグナル制限、又は手順への適用において、本開示の実施形態が限定されるものではないことを理解するであろう。本開示は、他の実施形態を包含してよく、多くの異なる方法で実施又は実行されてよい。
詳細な説明
上記に要約したように、本開示は、標的組織に疎水性活性薬剤を送達するためのインプラントを提供し、該インプラントは、第1の表面及び第1の表面と反対の第2の表面を画定する足場であって、疎水性活性薬剤に実質的に不透過性である足場、及び該活性薬剤に透過性の壁を有するシリコーン管を含み、該シリコーン管の長さは該足場の第1の表面に固定され、該シリコーン管の両端は第1の表面から延び、第1の長さの範囲内の該管の第2の長さによって輪郭が作られる経路は迂回経路である。
上記に要約したように、本開示は、標的組織に疎水性活性薬剤を送達するためのインプラントを提供し、該インプラントは、第1の表面及び第1の表面と反対の第2の表面を画定する足場であって、疎水性活性薬剤に実質的に不透過性である足場、及び該活性薬剤に透過性の壁を有するシリコーン管を含み、該シリコーン管の長さは該足場の第1の表面に固定され、該シリコーン管の両端は第1の表面から延び、第1の長さの範囲内の該管の第2の長さによって輪郭が作られる経路は迂回経路である。
本発明のインプラントのシリコーン管は、疎水性活性薬剤、例えば、抗エストロゲン又はステロイドに透過性があり、該インプラントが対象に移植されると、疎水性活性薬剤のデポーとして機能する。該シリコーン管は、さらに以下に記載されるように、菅材料によって輪郭が作られる経路が、例えば、該足場の表面上に迂回パターンを形成するように成形することができる。一旦移植されると、該シリコーン管に充填された疎水性活性薬剤は、周囲の組織に該シリコーン管から溶出する。したがって、本開示のインプラントは、例えば、疎水性活性薬剤を含有する溶液を保持するために、シリコーン管を標的組織でチャンバー又はリザーバーに連結することなく、疎水性活性薬剤の持続的で、長期的な送達を提供することができる。加えて、インプラントに様々な溶液を充填するための導管及び活性薬剤のデポーの両方として単一の管を使用すると、該管が、該管の一端からインプラントに入り、他端から出て行く溶液の循環流を提供するので、溶液交換が容易になる。
本開示のインプラントは、標的組織の治療のためのシリコーン管から疎水性活性薬剤の局所送達を提供するが、非標的組織への疎水性活性薬剤の拡散を低減し、したがって全身性の副作用及び/又は毒性を低減する。これは、疎水性活性薬剤の拡散に対するバリアとして機能する足場、例えば、裏材に該シリコーン管を付着させることによって達成することができる。したがって、本発明のインプラントは、移植部位での疎水性活性薬剤の、一方向で、局在化した持続放出を提供することができる。
活性薬剤を送達するためのインプラント
標的組織へ活性薬剤を送達するためのインプラントの実施形態を図1A〜Cに示す。該インプラント1は、足場4の表面に固定されたシリコーン管2の長さを含む。該管は、該管の第1の長さ22が該管の第2の長さ23に沿って位置するように中央スイッチバック21を含有する。該管の第1及び第2の長さは共に、中央スイッチバックの位置から発生する螺旋パターンを形成する。規則的な螺旋パターンは、中央スイッチバックの位置と螺旋パターンの最も外側の縁にある管の長さの位置との間の足場の表面上に管を一定間隔で分布させるのを可能にする。管の第1の長さは、第2の長さに対して遠位の第1の端部24を画定し、該管の第2の長さは、第1の長さに対して遠位の第2の端部25を画定する。該管の第1の端部及び第2の端部は該インプラントから延びている。該管は、活性薬剤、例えば、薬物をインプラントに保持するためのデポーとして機能し、そこから薬物が周囲の組織に溶出する。
標的組織へ活性薬剤を送達するためのインプラントの実施形態を図1A〜Cに示す。該インプラント1は、足場4の表面に固定されたシリコーン管2の長さを含む。該管は、該管の第1の長さ22が該管の第2の長さ23に沿って位置するように中央スイッチバック21を含有する。該管の第1及び第2の長さは共に、中央スイッチバックの位置から発生する螺旋パターンを形成する。規則的な螺旋パターンは、中央スイッチバックの位置と螺旋パターンの最も外側の縁にある管の長さの位置との間の足場の表面上に管を一定間隔で分布させるのを可能にする。管の第1の長さは、第2の長さに対して遠位の第1の端部24を画定し、該管の第2の長さは、第1の長さに対して遠位の第2の端部25を画定する。該管の第1の端部及び第2の端部は該インプラントから延びている。該管は、活性薬剤、例えば、薬物をインプラントに保持するためのデポーとして機能し、そこから薬物が周囲の組織に溶出する。
該シリコーン管は、図1Cに見られるように、silastic(登録商標)Rx50管であってよい。この管は、人体に移植するための安全な医療機器として、米国食品医薬品局(FDA)によって承認された生物医学グレードのシリコーンポリマーである。該管の内径は0.76mmであり、外径は1.65mmである。
足場4は、実質的に円形の形状であり得、標的組織をカバーするために、所望の直径にサイズ調整することができる。該足場は、該シリコーン管によって形成された螺旋パターンを超えて伸びることができる。足場4は、該管から該足場の方向に活性薬剤の拡散を防止し、該インプラントからの活性薬剤の一方向送達を達成するために、該シリコーン管2から溶出される活性薬剤に実質的に不透過性である任意の適切な材料で作られている(図12も参照されたい)。
該足場の面上の該管の所定の長さのために、該管の長さは、該足場の面に平行な面内の該管の外壁の外部に第1の端を画定し、第1の端と反対の該管の外壁の外部に第2の端を画定することができる。上記のように、中央スイッチバック並びに該管の第1及び第2の長さの螺旋パターンを有するシリコーン管のために、第1と第2の長さとの間の距離、並びに該管の第1及び第2の長さが中央スイッチバックの位置から離れる速度は、管の第1の長さの部分と、管の第1の長さの部分の第1の端上の管の第2の長さの部分との間の距離、及び管の第1の長さの部分と、第1の端の反対にある管の第1の長さの部分の第2の端上の管の第2の長さの部分との間の距離を画定することができる。例えば、図2A〜Bにおいて、該シリコーン管2の第1の長さ22と第2の長さ23の間の距離、並びに該管の第1及び第2の長さが中央スイッチバック21の位置から離れる速度は、管の第1の長さの部分及び管の第1の長さの部分の第1の端上の管の第2の長さの部分が、螺旋パターンに実質的に沿って互いに接触しており、管の第1の長さの部分及び第1の側とは反対の、管の第1の長さの部分の第2の端上の管の第2の長さの部分が、螺旋パターンに実質的に沿って互いに接触しているようなものである。該管の第1の長さと第2の長さの間の距離、並びに該管の第1及び第2の長さが中央スイッチバックの位置から離れる速度を調節することによって、螺旋パターン内の足場4に固定されたシリコーン管2の全長は、治療される標的領域のサイズとインプラント1のデポーに保持された薬物の量を制御し、薬物放出の所望のプロファイルを達成するのに寄与するように変更することができる。該足場上の該シリコーン管の分布はまた、本明細書に記載のように、インプラントの柔軟性を向上させ、外科手術中にインプラントを畳む又は折り畳むことを容易にするように調整することができる。
本発明のインプラントは、移植後、任意の好適な画像形成法によって画像化することができる画像形成性インプラントであり得る。したがって、該インプラントは、任意の適切な方法、例えば、マンモグラフィ、超音波検査、磁気共鳴画像(MRI)などを使用して画像化することができる材料を含むことができる。画像形成性材料は、以下にさらに記載するインプラントの任意の適切な構成要素、例えば、シリコーン管、足場、及び/又は充填ポート内に含まれ得る。該画像形成性材料は、画像形成に使用するための任意の適切な材料であってよい。いくつかの実施形態において、該画像形成性材料は、非磁性金属を含む金属、セラミック、又は放射線不透過性材料を含む。放射線不透過性材料には、ステンレス鋼、白金、金、イリジウム、タンタル、タングステン、銀、ロジウム、ニッケル、ビスマス又は他の放射線不透過性金属、放射線不透過性金属の混合物、放射線不透過性金属の酸化物、バリウム塩、ヨウ素塩、ヨウ素化材料、及びそれらの組み合わせが含まれ得る。場合によって、画像形成性材料は、造影剤、例えば、ガドリニウム、鉄、白金、マンガン、及びそれらの化合物である。
本発明のインプラントの代替実施形態を示す図3、4、5及び6を参照して、該シリコーン管2は、複数のスイッチバック21、第1の端部と第1のスイッチバックの間の管の第1の長さ22を画定する管の第1の端部24に近位の第1のスイッチバック21’、第1のスイッチバックの遠位で、第2の端部と第2のスイッチバックの間の管の第2の長さ23を画定する管の第2の端部25に近位の第2のスイッチバック21’’、並びに管のいくつかの内部の長さ26を画定する第1及び第2のスイッチバックを含む連続した対のスイッチバック、を含み、該管の第1、第2及び内部の長さは、例えば、該管の弧状(図3及び図5)又は並列(図4及び6)の長さのカスケード列を形成するように互いに沿って位置する。該管の隣接する第1、第2及び内部の長さの外壁との間の距離は、上述したように、該インプラントの所望の薬物溶出プロファイル及び取り扱い特性に応じて変えることができる。場合によって、管の隣接する第1、第2及び内部の長さの外壁は、実質的に該管の長さに沿って互いに接触する。場合によって、該管の隣接する第1、第2及び内部の長さの外壁との間に隙間があってよい。
該シリコーン管が固定される表面は、該シリコーン管を付着させるための任意の適切な形状であり得、かつ活性薬剤によって治療される標的組織及び/又は移植部位の物理的寸法に基づいて調整することができる形状を画定する。場合によって、該足場の形状は、実質的に円形(図1A、2A、3、5、6)、又は長方形(図4)である。
図7及び図8は、薬物送達のための本発明のインプラントの別の実施形態を示す。該インプラントは、管の第1の長さ22及び管の第2の長さ23を画定する末端ループ27の形態でスイッチバックを含有するシリコーン管2を含むことができる。管の第2の長さは、実質的に直線状であり、中心軸を画定することができ、その周囲で管の第1の長さは、中心軸の周り及び中心軸に沿って巻き付けることによって螺旋構造を形成する。螺旋の連続した完全なターンにおける管の第1の長さの隣接部分の外壁との間のピッチ、又は距離は、必要に応じて調整することができ、部分間に隙間が存在するようにする(図7)か、又は螺旋の連続した完全なターンにおける管の第1の長さの隣接部分の外壁が互いに接触し得る(図8)ことができるようになっている。したがって、螺旋のピッチは、インプラント1に含まれる薬物の量を制御し、薬物放出の所望のプロファイルの達成に寄与するように調整することができる。
図9は、該シリコーン管2が遠位端に位置する単一のスイッチバック21を含む薬物送達のための本発明のインプラント1の実施形態を示す。該スイッチバックは、管の第1の長さ22及び管の第2の長さ23を画定し、該管の第1及び第2の長さは、二重らせんの形態で互いに絡み合っている。ヘリックスのピッチ並びに第1及び第2の長さの端部からスイッチバックまでの管の全長は、薬物放出の所望のプロファイルを達成するために、標的組織の大きさに合うように、かつインプラント1のデポーに保持される薬物の量を制御するように調整することができる。
図10A〜Bを参照すると、再充填な、閉じたシステムを形成するために、該シリコーン管2に連結することができるリモート充填ポート8のための設計が示されている。該リモート充填ポートは、裏材が磁性である場合、例えば、磁石ファインダーを使用して、ポートの経皮的位置決めを可能にする検出可能な固体裏材9を含有する。それぞれ、該シリコーン管、例えば、silastic(登録商標)シリコーン管の第1の端部24及び第2の端部25にそれぞれ供給する、ポート10、11内に2つの別々のチャンバーがある。該ポートは、移植時に軟組織への縫合を可能にし、したがって、ポートの回転又は移動に抵抗するのを助けるための縫合タブ14もその底部に含有する。
図11A〜Cは、本発明のインプラントのシリコーン管2に、例えば、薬物を管に充填するための初期内容物202の置換によって置換溶液204を充填することができる方法を示している。初期内容物は、ガス、例えば、空気、又は初期溶液、例えば、有機溶媒であってよく、置換溶液は薬液であってよい。図10A〜Bに記載したように、該シリコーン管はリモート充填ポートに連結されており、該置換溶液は、該管の第1の端部に連結された第1のリモート充填ポートチャンバーに溶液を導入することによって、管の第1の端部24を通って該管(図11A)内に導入される。該溶液は、重力流、管の第1の端部24の近位側に印加された正の背圧、及び/又は管の第2の端部25の近位側に印加された負の真空圧を含む、任意の適切な方法によって、該管を通って移動する。該溶液は、インプラントのシリコーン管に移行するので(図11B)、該シリコーン管の初期内容物は、置換されて、該管の第2の端部を通って押し出され、第2のリモート充填ポートチャンバーを介して除去される。最終的には、該管の初期内容物は、該管を通してどんな空気ポケット又は他の不均一性も導入することなく、完全に置換される(図11C)。
例えば、該シリコーン管を通る液体の流れが非乱流である特定の場合において、第1の端部と第2の端部との間のシリコーン管の内部容積にほぼ等しい容積のインプラント内の液体が印加圧力によって置換された時に、第1の端部及び第2の端部は、持続圧力下で第1の端部からインプラントに導入されるある量の液体が第2の端部から該インプラントを出るように該インプラント内で連結される。
図12に示すように、足場4に固定されたシリコーン管2を有するインプラント1は、図11A〜Cに記載されるように、薬物を充填した時に、該インプラントが配置される組織に薬物の局所的な、一方向の送達を提供することができる。該インプラントは、該インプラント内の薬物が標的組織32に優先的に拡散するが、該足場は非標的組織34への薬物の拡散を防止するように配置される。
図13Aを参照すると、足場4を有するインプラント1、例えば、乳房42に移植された乳房インプラントが示されている。該インプラントは、胸筋44の表面に配置される。薬物溶出送達システムとして機能する該シリコーン管2、例えば、silastic(登録商標)管は、上にある乳房組織と直接接触して、足場4の前面に見られる。薬物、例えば、抗エストロゲン薬は、該管内の薬物含有溶液から乳房組織42に溶出するが、乳房インプラントは、胸筋44への薬物の拡散を妨げ、薬物の全身循環を防止する。
図13Bを参照すると、前方の鳥瞰図で、シリコーン管2、例えば、silastic(登録商標)シリコーン管が固定されているインプラント1が示されている。各方向の管の継続がリモート充填ポート8に向けられている。該リモート充填ポートは、溶液を導入及び/又は除去するためのインプラント内の該シリコーン管の内容物に容易にアクセスできる皮下に移植することができる。該リモート充填ポートは、腋窩(図13Bに示すように)又は胸囲などの任意の好適な場所に移植することができる。
医師、例えば、外科医が該インプラントをよりコンパクトな構造に畳むか又は丸めて、手術中に該インプラントを配置しやすくすることができるように、本発明のインプラントは十分な柔軟性を有している。図14A〜Dは、本発明のインプラントが移植のために畳まれ得る様々な方法を示す。初期平面構成(図14A)から始め、ある場合には、足場4の2つの両端は、移植部位への送達に適切する構成を形成するために、シリコーン管2の側上で転がる(図14B)。末端を畳むことに加えて、該足場の中央部は、該インプラントの断面プロファイルの幅をさらに減少させて送達に適する構成を形成するために折り畳むことができる(図14C)。加えて、該足場全体は、送達に適する構成を形成するために、該シリコーン管の側の一端から他端に回転させられる(図14D)。該インプラントが目的の組織に配置されると、該インプラントは、初期の平面構成(図14A)と類似し得るその機能構成に広げられる。該インプラントは、該インプラントに固定された1以上の縫合タブなどの任意の適切な手段によって所定位置に固定することができる。
図15は、矢状方向の断面像で、前立腺52内の本発明のインプラント1の実施形態の配置を示す。図9に記載のように、該シリコーン管2は、絡み合った、二重螺旋形態を有し、前立腺に適合するようにサイズ調整されている。デュアル充填ポート8は、該シリコーン管の端部に取り付けられ、必要に応じて薬物の充填及び除去を可能にするように、皮膚の下に移植される。
シリコーン管
該シリコーン管は、目的の疎水性活性薬剤に透過性であり、該管の壁を通って活性薬剤の拡散を可能にする任意の生体適合性管であり得る。該シリコーン管は、生物医学グレード、白金硬化、エラストマーのシリコーン管であり得る。適切なシリコーン管は、Dow Corning社から利用できるSILASTICシリコーン管を含む。場合によって、該シリコーン管は、約50のショア値を有するSILASTIC−Rx50である。他の例示的なシリコーン管は、例えば、米国特許第3,279,996号及び同第4,012,497号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
該シリコーン管は、目的の疎水性活性薬剤に透過性であり、該管の壁を通って活性薬剤の拡散を可能にする任意の生体適合性管であり得る。該シリコーン管は、生物医学グレード、白金硬化、エラストマーのシリコーン管であり得る。適切なシリコーン管は、Dow Corning社から利用できるSILASTICシリコーン管を含む。場合によって、該シリコーン管は、約50のショア値を有するSILASTIC−Rx50である。他の例示的なシリコーン管は、例えば、米国特許第3,279,996号及び同第4,012,497号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
理論に束縛されることなく、silastic(登録商標)ポリマーは、拡散のフィックの法則の下で様々なステロイドの拡散を可能にすることができる。該管からのステロイドの拡散速度は、主に、流体境界層によってよりもむしろポリマーマトリックス中の溶質の溶解度によって制限され、溶解性及び活性薬剤、例えば、化学予防剤の量によって適合される。
該シリコーン管は、本発明のインプラントにおける使用に適する任意の物理的特性及び材料特性(例えば、内径、壁の厚さ、柔軟性、引張強度など)を有することができる。物理的特性及び材料特性は、場合によって、活性薬剤の制御送達を提供するように、該足場に取り付けられ、かつ/又は標的組織と直接接触する該管の長さに沿って実質的に均一であり得る。
該シリコーン管は、所望の期間にわたって標的組織に活性薬剤を送達するのに適する任意の寸法を有することができる。該シリコーン管の内径は、0.6mm以上を含めて、0.1mm以上、例えば、0.3mm以上、0.5mm以上であり得、0.9mm以下を含めて、5.0mm以下、例えば、3.0mm以下、1.0mm以下であり得る。場合によって、該シリコーン管の内径は、0.5〜0.9mmを含めて、0.1〜5.0mm、例えば、0.1〜3.0mm、0.3〜1.0mmの範囲である。該シリコーン管の外径は、1.2mm以上を含めて、0.5mm以上、例えば、0.8mm以上、1.0mm以上であり得、2.0mm以下を含めて、10mm以下、例えば、5.0mm以下、3.0mm以下であり得る。場合によって、該シリコーン管の内径は、1.2〜2.0mmを含めて、0.5〜10mm、例えば、0.8〜5.0mm、1.0〜3.0mmの範囲である。該シリコーン管の壁の厚さは、0.4mm以上を含めて、0.1mm以上、例えば、0.2mm以上、0.3mm以上であり得、0.6mm以下を含めて、3.0mm以下、例えば、1.0mm以下、0.8mm以下であり得る。場合によって、該シリコーン管の壁の厚さは、0.3〜0.6mmを含めて、0.1〜3.0mm、例えば、0.1〜1.0mm、0.2〜0.8mmの範囲である。
該シリコーン管の長さは、管の所望の量(壁の容積及び/又は内部容積)、インプラントのサイズ、標的組織及び/又は移植部位、該インプラントからの薬物放出の所望のプロファイルなどに応じて変更することができる。
該シリコーン管は、活性薬剤用のデポー、活性薬剤の持続放出のソースとして機能し、該管の内容物の簡単で効率的な交換を可能にするために、本発明のインプラント内で成形される。該シリコーン管は、管の第1の端部と第2の端部との間に少なくとも1つのスイッチバックを含有することができ、該管の長さは迂回経路の輪郭を作ることができ、その結果、該管のより長い全長は、該管が直線か又は迂回していない場合よりも、寸法が該管の長さの合計よりも小さい空間内に含めることができる。場合によって、該管は、単一のスイッチバックを形成し、スイッチバックに対して画定された管の2つの長さは、二重らせん型に相互に絡み合っている。場合によって、該管は、本明細書にさらに詳細に記載するように、該足場に取り付けられており、該足場の表面上に迂回経路の輪郭を作る。
足場
該足場は、目的の疎水性活性薬剤に実質的に不透過性であり、該足場の一方から他方に活性薬剤の拡散を防止する任意の生体適合性の固体で、柔軟性のある足場であり得る。該足場は、疎水性活性薬剤に実質的に不透過性である材料、例えば、ポリマー材料から作ることができ、かつ/又は疎水性活性薬剤が足場の一方から他方に拡散するのを効果的に防ぐ構造的特徴(厚さ、形状など)を有してよい。該足場は、膜、フィルム又は柔軟性のあるシートであり得る。場合によって、該足場は乳房インプラントであり得る。
該足場は、目的の疎水性活性薬剤に実質的に不透過性であり、該足場の一方から他方に活性薬剤の拡散を防止する任意の生体適合性の固体で、柔軟性のある足場であり得る。該足場は、疎水性活性薬剤に実質的に不透過性である材料、例えば、ポリマー材料から作ることができ、かつ/又は疎水性活性薬剤が足場の一方から他方に拡散するのを効果的に防ぐ構造的特徴(厚さ、形状など)を有してよい。該足場は、膜、フィルム又は柔軟性のあるシートであり得る。場合によって、該足場は乳房インプラントであり得る。
生理環境に移植する際、該足場は非分解性であり得る。したがって、標的組織に埋め込まれた場合、該足場は、インプラントの使用期間中に活性薬剤の拡散のための足場及び障壁としての機能を保持するために、化学的、物理的及び/又は酵素的手段による分解に十分に抵抗性があってよい。
いくつかの実施形態において、該足場は、生体適合性ポリマー材料から作られている。該足場用の高分子材料を選択する際に考慮すべきいくつかの関連する要因には、インプラントの生体環境とポリマーの適合性、ポリマーと活性薬剤の適合性、製造の容易さ、生理学的環境における半減期などを含む。これらの特性の相対的な重要度に応じて、組成物を変更することができる。いくつかのこのようなポリマー及びそれらの調製方法は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第4,304,765号;同第4,668,506号;同第4,959,217号;同第4,144,317号、及び同第5,824,074号、高分子科学と技術の百科事典(Encyclopedia of Polymer Science and Technology)、第3巻、Interscience Publishers社出版、ニューヨーク、最新版及びScott,J.R.及びRoff,W.Jによる一般的なポリマーのハンドブック、CRCプレス社出版、オハイオ州クリーブランド、最新版を参照されたい;これらは参照により本明細書に組み込まれる。
目的のポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、直鎖、分岐鎖、又は架橋誘導体であってよい。適切なポリマーには、ポリカーバメート又はポリ尿素、及び架橋ポリ(酢酸ビニル)など、エチレン−酢酸ビニル(EVA)コポリマー、エチレン−ビニルヘキサノエートコポリマー、エチレン−ビニルプロピオネートコポリマー、エチレン−ビニルブチレートコポリマー、エチレン−ビニルペンタノエートコポリマー、エチレン−トリメチル酢酸ビニルコポリマー、エチレン−ジエチル酢酸ビニルコポリマー、エチレン−ビニル3−メチルブタノエートコポリマー、エチレン−ビニル3,3−ジメチルブタノエートコポリマー、及びエチレン−ビニルベンゾエートコポリマー、又はこれらの混合物などの4〜80%のエステル含有量を有するエチレン−ビニルエステルコポリマーが含まれる。
さらなる例としては、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、可塑化ポリ(塩化ビニル)、可塑化ポリ(アミド)、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリ(エチレンテレフタレート)、天然ゴム、シリコーン、ポリ(イソプレン)、ポリ(イソブチレン)、ポリ(ブタジエン)、ポリ(エチレン)、ポリ(テトラフルオロエチレン)、ポリ(塩化ビニリデン)、ポリ(アクリロニトリル)、架橋ポリ(ビニルピロリドン)、塩素化ポリ(エチレン)、ポリ(トリフルオロクロロエチレン)、ポリ(エチレンクロロトリフルオロエチレン)、ポリ(テトラフルオロエチレン)、ポリ(エチレンテトラフルオロエチレン)、ポリ(4,4’−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート)、ポリウレタン、ポリ(パーフルオロアルコキシ)、ポリ(フッ化ビニリデン)、塩化ビニリデン−アクリロニトリルコポリマー、及び塩化ビニル−ジエチルフマレートコポリマーなどのポリマーが挙げられる。
ポリマーのいくつかのさらなる例としては、ポリ(ジメチルシロキサン)、エチレン−プロピレンゴム、シリコーンカーボネートコポリマー、塩化ビニリデン−塩化ビニルコポリマー、塩化ビニル−アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニリデン−アクリロニトリルコポリマー、ポリ(オレフィン)、ポリ(ビニル−オレフィン)、ポリ(スチレン)、ポリ(ハロ−オレフィン)、ポリ酢酸ビニル、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルブチレート、エチレンエチルアクリレートコポリマー、ポリエチルヘキシルアクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、エチレン塩化ビニルコポリマー、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマールなどのポリ(ビニル)、ポリ(アクリレート)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(オキシド)、ポリ(エステル)、ポリ(アミド)、及びポリ(カーボネート)、又はこれらの混合物が挙げられる。
該足場の形状及び寸法は、標的組織及び/又は移植部位のサイズ、インプラントからの薬物の所望の放出プロファイルを達成するのに必要な管の量などに応じて変化し得る。いくつかの実施形態において、該足場は、実質的に平面である。該足場は、任意の適切な厚さを有することができ、20mm以上を含めて、0.01mm以上、例えば、0.1mm以上、0.5mm以上、1mm以上、5mm以上、10mm以上である平均厚を有することができ、0.5mm以下を含めて、40mm以下、例えば、30mm以下、20mm以下、10mm以下、5mm以下、1mm以下である平均厚を有することができる。いくつかの実施形態において、該足場は、1〜5mmを含めて、0.01〜30mm、例えば、0.1〜20mm、0.1〜10mm、0.5〜10mmの範囲の厚さを有する。該足場は、円形、楕円形、長方形、正方形などであってよい。場合によって、該足場は、実質的に円形であり、30cm以上を含めて、0.1cm以上、例えば、1cm以上、2cm以上、5cm以上、8cm以上、10cm以上の平均直径を有し、5cm以下を含めて、100cm以下、例えば、50cm以下、20cm以下、10cm以下の平均直径を有する。いくつかの実施形態において、実質的に円形の足場は、1cm〜20cmを含めて、0.1cm〜100cm、例えば、1cm〜50cmの範囲の平均直径を有する。
該足場は、該インプラントを、例えば、外科的切開を介する移植部位への送達に適する構成に折り畳むかつ/又は丸めることができるように十分に柔軟性があり得る。
該シリコーン管は、足場の第2の表面とは反対の第1の表面に固定されている本開示の実施形態において、該シリコーン管は、第1の表面に沿って迂回経路の輪郭を作ることができる。迂回経路は、管の螺旋状のカスケード長などを含めて、任意の適切なパターンであってよい。
迂回パターンで互いに隣接して位置する管の部分間の距離は、変動し得る。場合によって、迂回経路に沿った位置での管の隣接する長さの外壁間の最小距離は、管の外径の1.0倍以上を含めて、0倍以上、例えば、0.1倍以上、0.2倍以上、0.3倍以上、0.5倍以上、0.75倍以上であり、管の外径の0.3倍以下を含めて、2.0倍以下、例えば、1.5倍以下、1.0倍以下、0.8倍以下、0.6倍以下、0.5倍以下、0.4倍以下である。場合によって、迂回経路に沿った位置での管の隣接する長さの外壁間の最小距離は、該管の外径の0.1〜0.4を含めて、0〜2.0倍、例えば、0〜1.0倍、0〜0.8倍、0.1〜0.6倍の範囲である。
いくつかの実施形態において、迂回経路の輪郭を作ることによって、該シリコーン管は、該足場の第1の表面の面積の大部分を覆う。場合によって、該シリコーン管は、該足場の第1の表面の80%以上を含めて、10%以上、例えば、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上を覆い、50%以下を含めて、100%以下、例えば、90%以下、80%以下、70%以下、60%以下を覆う。場合によって、該シリコーン管は、該足場の第1の表面の面積の40%〜70%を含めて、10%〜100%、例えば、20%〜90%、30%〜80%を覆う。
該シリコーン管は、任意の簡便な方法を使用して、該足場の表面に付着させることができる。いくつかの実施形態において、該シリコーン管は、表面と管との間に配置された生体適合性の接着剤を用いて、又は該足場などの上に該管を縫合するか又は縫いつけるための縫合糸などの固定装置を用いて足場の表面に付着させることができる。
該インプラントは、移植部位で組織に該インプラントを固定するための任意の適切な要素を含むことができる。場合によって、該インプラントは、1以上の縫合タブを含む。任意の適切な縫合タブを使用してもよい。いくつかの実施形態において、該足場は、移植部位に該インプラントを固定するために使用され得る1以上の縫合タブを含む。場合によって、1以上の縫合タブは、移植部位に該インプラントを固定するのに使用するための該シリコーン管に固定してもよい。
活性薬剤
送達のために本発明のインプラントで使用する活性薬剤は、疎水性/親油性活性薬剤である。水とオクタノールとの間の分配係数(logD)によって定義される疎水性化合物の疎水性又は親油性は、4以上、例えば、4.5以上、5以上であってよく、9以下を含めて、10以下、例えば、9.5以下であってよい。したがって、水とオクタノールとの間のlogDで定義される疎水性化合物の疎水性は、4〜10又は4.5〜9の範囲であり得る。
送達のために本発明のインプラントで使用する活性薬剤は、疎水性/親油性活性薬剤である。水とオクタノールとの間の分配係数(logD)によって定義される疎水性化合物の疎水性又は親油性は、4以上、例えば、4.5以上、5以上であってよく、9以下を含めて、10以下、例えば、9.5以下であってよい。したがって、水とオクタノールとの間のlogDで定義される疎水性化合物の疎水性は、4〜10又は4.5〜9の範囲であり得る。
該活性薬剤は、本発明のインプラントによって、移植部位に局所送達するのに適する任意の活性薬剤であってよい。場合によって、該活性薬剤は、例えば、乳癌、前立腺癌などのための抗癌剤又は癌化学予防薬である。
いくつかの実施形態において、該疎水性活性薬剤はステロイドである。いくつかの実施形態において、該ステロイド活性薬剤は、エストラジオール、又はエストラジオール受容体の他のアゴニストを含むエストロゲンである。該ステロイド活性薬剤には、その後のグルクロン酸抱合、硫酸化、エステル化又はO−メチル化の有無にかかわらず、17ベータエストラジオール、17アルファエストラジオール及びそのヒドロキシル化代謝物;エストラジオール前駆体;エストロン及びエストリオールなどの活性エストラジオール代謝産物;クメスタン、プレニル化フラボノイド、イソフラボン(例えば、ゲニステイン、ダイゼイン、ビオカニンA、ホルモノネチン及びクメストロール)を含むマイコエストロゲン及びフィトエストロゲンなどの活性類似体が含まれ得る。
いくつかの実施形態において、ステロイド活性薬剤は、エストラジオール受容体(複数可)の活性に正の影響を与えることができるモジュレーターか、又は4−ヒドロキシタモキシフェン、クロミフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェネム(ormeloxifenem)、チボロン及びイドキシフェンを含むタモキシフェン及びその誘導体を含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM);フルベストラント、エタモキシトリフェトール及びナフォキシジン含む選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレータ(SERD);並びにジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオールなどの高用量エストラジオール;並びにテストステロンなどの、エストラジオールの受容体に対するエストラジオールの結合及び/又は活性を増強することができるモジュレーターである。フルベストラントのlogDは約8.47であり、タモキシフェンは約6.122であり、ラロキシフェンは約5.406である。
いくつかの実施形態において、ステロイド活性薬剤は、プロゲステロン又はプロゲステロン類似体などのプロゲストゲンである。他の適切なプロゲストゲンには、例えば、アリロエストレノール(allyloestrenol)、ジドロゲステロン、リネストレノール、ノルゲストレル、ノルエチンドレル(norethyndrel)、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ゲストデン、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、及び酢酸メゲストロールが含まれ得る。
いくつかの実施形態において、ステロイド活性薬剤は、プロゲステロン受容体のモジュレーター又は阻害剤である。適切なステロイド活性薬剤には、ミフェプリストン(RU−486又は11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−17β−ヒドロキシ−17α−(e−メチル−1−ブチニル)−4,9−エストラジエン−3−オン及び11β−(4−アセトフェニル)−17β−ヒドロキシ−17α−(3−メチル−1−ブチニル)−4,9−エストラジエン−3−オンなどのその類似体)が含まれ得る。
いくつかの実施形態において、ステロイド活性薬剤は、テストステロンであるか、又はテストステロン−17−アセテート及びテストステロン−17−プロピオネート、メチルテストステロン、アンドロステンジオン、アドレノステロン、デヒドロエピアンドロステロン、オキシメトロン、フルオキシメステロン、メタンドロステノロン、テストラクトン、プレグネノロン、17α−メチルノルテストステロン、ノルエタンドロロン、ジヒドロテストステロン、ダナゾール、オキシメトロン、アンドロステロン、ナンドロロン、スタノゾロール、エチルエストレノール、オキサンドロロン、ボラステロン及びメステロロン、プロピオン酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、フェニル酢酸テストステロン、及びエナント酸テストステロン、酢酸テストステロン、ブシクル酸テストステロン(testosterone buciclate)、ヘプタン酸テストステロン、デカン酸テストステロン、カプリン酸テストステロン、イソカプリン酸テストステロン、それらの異性体及び誘導体、並びにそれらの組み合わせなどの、C1−15飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖アルカノイルエステル類を含むテストステロンの17β−アルカノイルエステル類などのその前駆体もしくは誘導体である。
いくつかの実施形態において、ステロイド活性薬剤は、コルチコステロイドである。コルチコステロイドの例としては、フルオシノロン、トリアムシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、フルロメトロン、デキサメタゾン、メドリゾン、ロテプレドノール、フルアザコルト、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンヘキサセトニド、酢酸パラメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、それらの誘導体、及びそれらの混合物が挙げられる。
いくつかの実施形態において、脂質活性薬剤は、コレステロール、又はその誘導体である。コレステロール誘導体は、7β−ヒドロキシコレステロール、7−ケトコレステロール、酢酸7−ケトコレステリル、25−ヒドロキシコレステロール、24,25−エポキシコレステロール、ジアセチレンコレステロール、コレスト−4−エン−3,6−ジオン、コレスト−4−エン−3−オン、ベヘン酸コレステリル、安息香酸コレステリル、酪酸コレステリル、カプリン酸コレステリル、カプロン酸コレステリル、カプリル酸コレステリル、3,5−ジニトロ安息香酸コレステリル、ギ酸コレステリル、コレステリル−β−D−グルコシド、ヘミスクシン酸コレステリル、ヘプチル酸コレステリル、ヘプタデカン酸コレステリル、フタル酸水素コレステリル、イソ酪酸コレステリル、イソ吉草酸コレステリル、ラウリン酸コレステリル、リノール酸コレステリル、コハク酸メチルコレステリル、ミリスチン酸コレステリル、ネルボン酸コレステリル、p−ニトロ安息香酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、炭酸コレステリルオレイル、パルミチン酸コレステリル、パルミトエライジン酸コレステリル、パルミトレイン酸コレステリル、コレステリルホスホリルコリン、コレステリルポリエチレングリコール、プロピオン酸コレステリル、炭酸コレステリルN−プロピル、ピロ炭酸コレステリル、(ピレン−1−イル)ヘキサン酸コレステリル、ステアリン酸コレステリル、P−トシル酸コレステリル、吉草酸コレステリル、チオコレステロール、及び硫酸コレステリルを含んでよい。
コレステロール誘導体には、さらに、ラノステロール、14−ノル−ラノステロール、14−ノル,24,25−ジヒドロラノステロール、Δ7−コレステノール、4α−メチル−Δ7−コレステノール、4α−メチル−Δ8−コレステノール、デヒドロコレステロール、コレステノン、コレスタノン、コレスタノール、コプロステロール(コプロスタノール)、コプロスタノン、Ia−ヒドロキシコレステロール、7α−ヒドロキシ−4−コレステン−3オン、5β−コレスタン−3α,7α,12α,26−テトロール、7α,12α−ジヒドロキシ−4−コレステン−3−オン、5β−コレスタン−3α,7α,12α−トリオール、5β−コレスタン−3α,7α−ジオール、5β−コレスタン−3α,7α,26−トリオール、5−コレステン−3β,7β−ジオール、5−コレステン−3β,20α−ジオール、5−コレステン−3β,22(R)−ジオール、5−コレステン−3β,22(S)−ジオール、5−コレステン−3β,25−ジオール、5α−コレス−7−エン−3β−オール、5α−コレス−3β−オール−7−オン、5α−コレスタン−3β−オール、5β−コレスタン−3α−オール、α1−シトステロール、β−シトステロール、γ−シトステロール、スティグマステロール、スティグマスタノール、フコステロール、カンペステロール、エルゴスタノール、α−エルゴステノール、β−エルゴステノール、γ−エルゴステノール、ディノステロール、エルゴステロール、コレスタン、コレステン、コプロスタン、エルゴスタン、ラノスタン、及びカンペスタンが含まれ得る。
コレステロール誘導体には、さらに、酢酸コレステロール、アラキドン酸コレステロール、ベヘン酸コレステロール、酪酸コレステロール、ドコサン酸コレステロール、ドデカン酸コレステロール、エイコサペンタン酸コレステロール、エライジン酸コレステロール、エルカ酸コレステロール、ヘプタデカン酸コレステロール、ヘプタン酸コレステロール、ヘキサン酸コレステロール、リノール酸コレステロール、α−リノレン酸コレステロール、γ−リノレン酸コレステロール、ノナン酸コレステロール、オクタン酸コレステロール、オレイン酸コレステロール、パルミチン酸コレステロール、パルミトレイン酸コレステロール、ペンタン酸コレステロール、プロパン酸コレステロール、テトラコサン酸コレステロール、テトラコセン酸コレステロール、コレステロールメチルエーテル、コレステロールエチルエーテル、コレステロールn−プロピルエーテル、コレステロール2−プロピルエーテル、コレステロール1−n−ブチルエーテル、コレステロール2−n−ブチルエーテル、コレステロールイソブチルエーテル、及びコレステロールtert−ブチルエーテルが含まれ得る。
いくつかの実施形態において、該疎水性活性薬剤は、ポリアデノシン二リン酸(ADP)リボースポリメラーゼ(PARP)、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(m−TOR)、Rafキナーゼ及び表皮成長因子受容体(EGFR)の阻害剤などの、細胞シグナル伝達経路のメディエーターの阻害剤である。いくつかの実施形態において、該疎水性活性薬剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤又は脱メチル化剤などのDNAメチル化の調整剤(modifier)である。いくつかの実施形態において、該疎水性活性薬剤は、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTL−4)、プログラム細胞死タンパク質1(PD−1)、及び未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)の阻害剤などの免疫調整剤である。
該疎水性活性薬剤は、対象の標的組織内のインプラントの移植の前又は後に、本発明のインプラントのシリコーン管を充填するために任意の適切な方法で製剤化することができる。該疎水性活性薬剤は、任意の適切な溶媒、例えば、有機溶媒に可溶化してよい。該有機溶媒には、エタノール、メタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ヒマシ油など、及びそれらの組み合わせが含まれ得る。他の有機溶媒には、グリコフロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、Lutrol(登録商標)及びジヒドロリポ酸が含まれる。
いくつかの実施形態において、該疎水性活性薬剤は、本発明のインプラントのシリコーン管内に存在する。該疎水性活性薬剤は、該シリコーン管の壁内、該シリコーン管の内壁の表面上に存在するか、かつ/又は液体形態で、例えば、管内の溶液に溶解されて、シリコーン管の内部容積内に存在することができる。いくつかの実施形態において、該活性薬剤は、管1cm当たり1mg以上を含めて、0.0001mg以上、例えば、0.001mg以上、0.005mg以上、0.01mg以上、0.05mg以上、0.1mg以上の濃度で管内に存在し、管1cm当たり0.1mg以下を含めて、10mg以下、例えば、5mg以下、1mg以下、0.1mg以下、0.5mg以下の濃度で管内に存在する。いくつかの実施形態において、該活性薬剤は、管1cmあたり0.01〜0.1mgを含めて、0.0001〜10mg、例えば、0.001〜1mgの範囲の濃度で管内に存在する。
充填ポート
いくつかの実施形態において、本発明のインプラントは、移植前後に、該シリコーン管の内部容積へのアクセスを提供するように構成された充填ポートを含む。該充填ポートは、1以上のチャンバー/管腔を含むことができ、各管腔は、標的組織に存在するか、又は標的組織に存在することが意図されるインプラントの部分から延びた該シリコーン管の端部に連結することができる。したがって、本発明のインプラントのシリコーン管の両端部のそれぞれは、充填ポートのチャンバーに連結されてよい。任意の適切な溶液は、1つの充填ポートに溶液を適用し、溶液が管の内容物を置換することを可能にし、第2の充填ポートを通って置換した内容物を除去することによってインプラントのシリコーン管に導入されてよい。いくつかの実施形態において、該充填ポートは、2つのチャンバーを有するデュアル管腔充填ポートであり、各チャンバーは、該シリコーン管の一端と充填ポートで流体連通している。該充填ポートは、対象の任意の好適な部位に皮下移植することができる。
いくつかの実施形態において、本発明のインプラントは、移植前後に、該シリコーン管の内部容積へのアクセスを提供するように構成された充填ポートを含む。該充填ポートは、1以上のチャンバー/管腔を含むことができ、各管腔は、標的組織に存在するか、又は標的組織に存在することが意図されるインプラントの部分から延びた該シリコーン管の端部に連結することができる。したがって、本発明のインプラントのシリコーン管の両端部のそれぞれは、充填ポートのチャンバーに連結されてよい。任意の適切な溶液は、1つの充填ポートに溶液を適用し、溶液が管の内容物を置換することを可能にし、第2の充填ポートを通って置換した内容物を除去することによってインプラントのシリコーン管に導入されてよい。いくつかの実施形態において、該充填ポートは、2つのチャンバーを有するデュアル管腔充填ポートであり、各チャンバーは、該シリコーン管の一端と充填ポートで流体連通している。該充填ポートは、対象の任意の好適な部位に皮下移植することができる。
該充填ポートは、インプラントの使用を容易にすることができる他の特徴を有してよい。いくつかの実施形態において、該充填ポートは検出可能な裏材を含む。場合によって、該充填ポートは、磁石ファインダーを用いた充填ポートの位置決めを容易にするための磁気裏材を含む。場合によって、検出可能な裏材は、画像形成性裏材、例えば、マンモグラフィ、超音波検査、磁気共鳴画像(MRI)などの画像化システムと互換性のある裏材である。場合によって、該充填ポートは、移植後の組織に充填ポートを縫合するための縫合タブをその底部に含む。
方法
疎水性活性薬剤を送達する方法
本開示のインプラントを標的組織に配置することによって、対象の標的組織に疎水性活性薬剤を局所送達する方法も本明細書に提供する。該インプラントは、該活性薬剤が該シリコーン管から放出され、一定期間にわたって持続的に標的組織に送達されるように、標的組織内に配置される。該インプラントが、該シリコーン管が取り付けられた足場を含む場合、該インプラントは、オフターゲットの副作用及び/又は全身性の副作用を減少させるために、該足場が筋肉及び他の高度に血管形成された組織などの非標的組織への活性薬剤の拡散を防止又は軽減するのに役立つように向きを合わせることができる。したがって、本開示のインプラントは、標的組織への活性薬剤の局所送達を達成することができる。
疎水性活性薬剤を送達する方法
本開示のインプラントを標的組織に配置することによって、対象の標的組織に疎水性活性薬剤を局所送達する方法も本明細書に提供する。該インプラントは、該活性薬剤が該シリコーン管から放出され、一定期間にわたって持続的に標的組織に送達されるように、標的組織内に配置される。該インプラントが、該シリコーン管が取り付けられた足場を含む場合、該インプラントは、オフターゲットの副作用及び/又は全身性の副作用を減少させるために、該足場が筋肉及び他の高度に血管形成された組織などの非標的組織への活性薬剤の拡散を防止又は軽減するのに役立つように向きを合わせることができる。したがって、本開示のインプラントは、標的組織への活性薬剤の局所送達を達成することができる。
いくつかの実施形態において、移植は、移植部位に該インプラントを送達するのに適する構成に該インプラントを折り畳むか、又は畳むことを含む。このような送達構成は、該シリコーン管、存在する場合には、足場の材料特性、並びに該シリコーン管及び/又は足場の形状に依存する。したがって、場合によって、足場の2つの対向する縁部は、該インプラントの幅を減少させるために、折り目の内側に該シリコーン管を包みながら、中央に向かって畳まれてよい。いくつかの実施形態において、該インプラントの中央は、さらに、該インプラントの幅をさらに減少させるために、リッジを形成するように折り畳まれてよい。他の例において、該足場は、該インプラントの幅を減少させるために、折り目の内側に該シリコーン管を包みながら、一端から他端まで巻かれてよい。任意の他の適切な方法を用いて、該足場の最長寸法の長さを減少させ、移植部位へのインプラントの挿入を容易にしてもよい。
該インプラントは、その送達形態で移植部位に配置されると、該足場は、その機能構成に広げられてよい。本明細書に記載するとおり、該機能構成は、標的組織への活性薬剤の局所的な、一方向の送達を提供するものである。その機能構成のインプラントは、標的組織への縫合を含めて、任意の適切な手段を使用して移植部位に固定することもできる。
該インプラントは、移植手順の前に活性薬剤を充填されても、又はされなくてもよい。
該標的組織は、該疎水性活性薬剤を送達するための本発明のインプラントを移植するための任意の適切な標的組織であり得る。いくつかの実施形態において、該標的組織は、乳房組織である。場合によって、足場を有するインプラントは、胸筋上及び乳房組織の下に外科的に置くことができ、該シリコーン管が取り付けられた足場の表面は乳房組織に向かって、腹側(あるいは前方)方向を向き、かつ該足場の反対の表面は胸筋に向かって、背側(又は後方)方向を向く。いくつかの実施形態において、標的組織は前立腺組織である。場合によって、足場のないインプラントは、直腸切開部を通して前立腺に配置することができる。いくつかの実施形態において、該標的組織は、子宮、脳、皮膚、卵巣、消化管、膀胱、筋肉、肝臓、腎臓又は膵臓の組織である。
該活性薬剤が、送達されないか、又は本発明のインプラントによって標的組織と比較して低下したレベルで送達される非標的組織は、血液(例えば、全血、血清など)を含むことができ、標的組織に依存する他の組織も含んでよい。場合によって、標的組織が乳房組織である場合に、該非標的組織は胸筋を含んでよい。
該対象は、疎水性活性薬剤の投与による治療を必要とし得る任意の適切な対象、例えば、ヒト対象であり得る。場合によって、該対象は、疾患、例えば、乳癌又は前立腺癌などの癌と診断された対象である。場合によって、該対象は、疾患、例えば、乳癌などの癌を発症するリスクのある対象である。このような場合、該活性薬剤は、対象における腫瘍の負担を軽減し、癌の進行を遅らせ、腫瘍形成を遅延もしくは防止し、かつ/又は腫瘍の再発を遅延もしくは防止することができる抗癌薬であってよい。
本発明のインプラントは、活性薬剤を充填する場合、周囲環境、例えば、周囲の組織にある量の活性薬剤を放出することを提供する。場合によって、該インプラントは、1日あたり、管1cmあたり10ng以上を含めて、1日あたり、管1cmあたり1ng以上、例えば、1日あたり、管1cmあたり3ng以上、1日あたり、管1cmあたり5ng以上、1日あたり、管1cmあたり7ng以上の平均速度で該活性薬剤を放出し、1日あたり、管1cmあたり10ng以下を含めて、1日あたり、管1cmあたり50ng以下、1日あたり、管1cmあたり40ng以下、1日あたり、管1cmあたり30ng以下、1日あたり、管1cmあたり20ng以下の平均速度で該活性薬剤を放出する。場合によって、該インプラントは、1日あたり、管1cmあたり3〜10ngを含めて、1日あたり、管1cmあたり1〜50ng、例えば、1日あたり、管1cmあたり1〜30ng、1日あたり、管1cm当たり2〜20ngの平均速度で活性薬剤を放出する。
いくつかの実施形態において、該インプラントは、標的組織において、150nM以上を含めて、50nM以上、例えば、75nM以上、100nM以上、125nM以上の活性薬剤の平均レベルを達成し、標的組織において、300nM以下を含めて、1,000nM以下、例えば、800nM以下、600nM以下、400nM以下の活性薬剤の平均レベルを達成する。いくつかの実施形態において、該インプラントは、標的組織において100〜300nMを含めて、50〜1,000nM、例えば、75〜600nM、100〜400nMの範囲の活性薬剤の平均レベルを達成する。
該インプラントは、標的組織における細胞機能及び/又は生化学的シグナル伝達経路を機能的に変化させるのに有効な量の活性薬剤を送達することができる。該細胞機能及び生化学的シグナル伝達経路は、活性薬剤によって直接的もしくは間接的に標的にされる受容体の発現レベル(タンパク質又はmRNA)、及び/又は腫瘍細胞の増殖を含むことができる。
いくつかの実施形態において、該インプラントは、標的組織に治療有効量の活性薬剤を送達する。
本発明のインプラントを使用して、標的組織に特異的に送達される活性薬剤は、標的組織よりも有意に低いレベルで非標的組織内に存在することができる。いくつかの実施形態において、標的組織に特異的に送達される活性薬剤は、標的組織と比較して50%以上、例えば、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、98%以上、99%以上、最高で約100%のより低い割合で、血液などの非標的組織内に存在し、80%以下を含めて、100%以下、99%以下、98%以下、97%以下、95%以下、90%以下、85%以下のより低い割合で存在する。いくつかの実施形態において、標的組織に特異的に送達される活性薬剤は、標的組織と比較して、95〜100%を含めて、50〜100%、例えば、75〜100%、85〜100%、90〜100%の範囲内のより低い割合で、血液などの非標的組織内に存在する。
いくつかの実施形態において、標的組織に特異的に送達される活性薬剤は、血液などの非標的組織に、4nM以下を含めて、10nM以下、例えば、8nM以下、5nM以下の平均レベルで存在することができる。いくつかの実施形態において、標的組織に特異的に送達される活性薬剤は、血液などの非標的組織において実質的に検出不能であり得る。
本開示のインプラントは、該活性薬剤の単一充填用量で、標的組織への該活性薬剤の持続放出を提供することができる。場合によって、該活性薬剤は、標的組織に、該活性薬剤の単一充填用量で、10年以上を含めて、5日以上、例えば、1週間以上、5週以上、10週以上、20週以上、50週以上、2年以上、5年以上放出され、26週以下を含めて、60年以下、例えば、50年以下、40年以下、10年以下、1年以下の間放出される。いくつかの実施形態において、該活性薬剤は、20週〜1年を含めて、5日〜60年、例えば、1週〜50年、5週〜40年、10週〜10年の範囲の間、該活性薬剤の単一充填用量で標的組織に放出される。
インプラントの充填及び再充填の方法
疎水性活性薬剤のためのシリコーン管デポーを含む本発明のインプラントは、移植の前又は後に充填及び再充填することができる。これは、簡単な方法で、投与量の調節、薬物の種類、又は該インプラントからの活性薬剤の除去を可能にする。場合によって、上記のように、該管は、充填ポートに端部で連結されてよい。該管は、例えば、充填ポート上のチャンバーを介して、該管の一方の端部に溶液を適用し、該管を通って、該管の反対の端部に向かって溶液を流すことにより充填することができる。該溶液を重力流によって管を通して前進させてもよいし、又は圧力を該管に印加してもよい。圧力は、該溶液が最初に適用される端部から該溶液を押し出す正圧であり得るか、又は該管に該溶液を引き入れるための管の反対の端部に印加される負圧であり得る。
疎水性活性薬剤のためのシリコーン管デポーを含む本発明のインプラントは、移植の前又は後に充填及び再充填することができる。これは、簡単な方法で、投与量の調節、薬物の種類、又は該インプラントからの活性薬剤の除去を可能にする。場合によって、上記のように、該管は、充填ポートに端部で連結されてよい。該管は、例えば、充填ポート上のチャンバーを介して、該管の一方の端部に溶液を適用し、該管を通って、該管の反対の端部に向かって溶液を流すことにより充填することができる。該溶液を重力流によって管を通して前進させてもよいし、又は圧力を該管に印加してもよい。圧力は、該溶液が最初に適用される端部から該溶液を押し出す正圧であり得るか、又は該管に該溶液を引き入れるための管の反対の端部に印加される負圧であり得る。
該インプラント全体で該管の内径が実質的に均一である場合に、該溶液の安定した、緩やかな流れにより、気泡の導入又は局所不均一性もなく、該管を該溶液で充填することが可能になる。
このような方法を用いて、該管は、活性薬剤を含有する溶液で充填され得る。充填後の、例えば、蒸発による溶媒の除去により、該管の壁の内面上に該活性薬剤を堆積させ、それによって該活性薬剤を該管に充填することができる。該溶液は該管に残すこともでき、該管は両端で密閉され、それによって該管に該活性薬剤を充填することができる。該管に充填された活性薬剤は、該活性薬剤が該管の壁から拡散することができる溶液で該管を満たすことによって、該管から除去することができる。該管内の活性薬剤の濃度を変更するか、該管に存在する活性薬剤の種類を替えることなども可能である。
該シリコーン管及び/又は充填ポートを含むインプラント、並びに該活性薬剤は、移植された場合に、例えば、マンモグラフィ、超音波検査、磁気共鳴画像(MRI)などによって画像化することができる。したがって、インプラント及び該活性薬剤の画像形成可能な性質により、溶液の再充填及び/又はインプラントからの溶液の除去を容易にすることができる。
いくつかの実施形態において、該管は、シリコーンエラストマーの室温加硫などを通して、該管の製造中に活性薬剤を充填することができる。
有用性
副作用が少なく、投与頻度の少ない投与での、標的組織への活性薬剤の局所的持続送達を提供することが望ましい場合に、疎水性活性薬剤の送達のための本発明のインプラント及びその使用方法が適用できる。例えば、本発明のインプラントは、乳癌の予防的介入で使用され得る。したがって、いくつかの実施形態において、本開示のインプラントは、フルベストラントなどの抗エストロゲンを充填して、乳癌にかかりやすいか又は乳癌を発症するリスクが高い患者の乳房組織に外科的に配置することができる。全身の薬物暴露及びその結果生じる毒性は、局所送達により実質的に低減することができ、コンプライアンスを高める。受胎の機会をあきらめない、又は生涯の間の段階で自分の乳房を除去することを望まない女性患者のために、本発明のインプラントは、リスク低減手術がより許容可能になる将来の時点まで、必要なリスク軽減を提供することができる。さらに、再充填可能で、可逆性の管及び該インプラントの画像形成可能な性質は、用量の変更又は完全な除去を可能にし、したがって、ライフイベントへの調整に必要な可塑性を可能にする。
副作用が少なく、投与頻度の少ない投与での、標的組織への活性薬剤の局所的持続送達を提供することが望ましい場合に、疎水性活性薬剤の送達のための本発明のインプラント及びその使用方法が適用できる。例えば、本発明のインプラントは、乳癌の予防的介入で使用され得る。したがって、いくつかの実施形態において、本開示のインプラントは、フルベストラントなどの抗エストロゲンを充填して、乳癌にかかりやすいか又は乳癌を発症するリスクが高い患者の乳房組織に外科的に配置することができる。全身の薬物暴露及びその結果生じる毒性は、局所送達により実質的に低減することができ、コンプライアンスを高める。受胎の機会をあきらめない、又は生涯の間の段階で自分の乳房を除去することを望まない女性患者のために、本発明のインプラントは、リスク低減手術がより許容可能になる将来の時点まで、必要なリスク軽減を提供することができる。さらに、再充填可能で、可逆性の管及び該インプラントの画像形成可能な性質は、用量の変更又は完全な除去を可能にし、したがって、ライフイベントへの調整に必要な可塑性を可能にする。
特定の実施形態において、本発明のインプラントは、癌組織に疎水性活性薬剤を局所送達することによって癌を治療する際に使用できる。治療結果は、腫瘍の大きさを減少させること、癌の進行を遅らせること、及び/又は腫瘍を除去することを含み得る。場合によって、該癌は、乳癌及び前立腺癌などのホルモン応答性の癌である。場合によって、該癌は、子宮癌、脳癌、皮膚癌、卵巣癌、消化管癌、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌又は膵臓癌である。
キット
本発明のインプラントを含み、本開示の方法を実施する際に使用できるキットも、本明細書に提供する。該キットはまた、該インプラントを保持するための区画、例えば、無菌の区画を含む包装を含んでもよい。該包装は、本発明のインプラントを保持するための任意の適切な包装であってよい。インプラントの包装及びインプラントを包装する方法の例は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第3,755,042号、同第4,482,053号、同第4,750,619号;米国特許出願公開第20050268573号、同第20100133133号に記載されている。
本発明のインプラントを含み、本開示の方法を実施する際に使用できるキットも、本明細書に提供する。該キットはまた、該インプラントを保持するための区画、例えば、無菌の区画を含む包装を含んでもよい。該包装は、本発明のインプラントを保持するための任意の適切な包装であってよい。インプラントの包装及びインプラントを包装する方法の例は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第3,755,042号、同第4,482,053号、同第4,750,619号;米国特許出願公開第20050268573号、同第20100133133号に記載されている。
場合によって、包装内のインプラントには、活性薬剤が予め充填されている。いくつかの実施形態において、該キットは、上記のように、本発明のインプラントの該シリコーン管に充填、再充填、又は非充填する際に使用できる様々な溶液のうちの1以上を含む。該キットの異なる構成要素は、必要に応じて、別々の容器で提供されてよい。
本キットはまた、本発明のインプラントを使用して、本発明の方法を実施するための取扱説明書を含んでよい。該取扱説明書は、一般に、適切な記録媒体に記録されている。例えば、該取扱説明書は、紙又はプラスチックなどの基材上に印刷されてよい。このように、該取扱説明書は、キット又はその構成要素の容器のラベル表示などにおいて(すなわち、包装又はサブ包装に関連付けられて)、添付文書としてキット中に存在してよい。他の実施形態において、該取扱説明書は、適切なコンピュータ可読記憶媒体、例えば、CD−ROM、デジタル多用途ディスク(DVD)、フラッシュドライブ、ブルーレイディスク(商標)などに存在する電子記憶データファイルとして存在する。さらに他の実施形態において、実際の取扱説明書は該キット中に存在しないが、例えば、インターネットを介するリモートソースから取扱説明書を取得する方法が提供される。この実施形態の例は、取扱説明書を表示することができ、かつ/又は取扱説明書をダウンロードすることができるウェブアドレスを含むキットである。取扱説明書と同様に、取扱説明書を取得するための方法は、適切な物質上に記録されている。
各個々の刊行物又は特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されたものとして、本明細書で引用した全ての刊行物及び特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
実施例
上記の開示から理解することができるように、本開示は、多種多様な用途を有する。したがって、以下の実施例は、本開示の実施形態を作成及び使用する方法の完全な開示並びに説明を当業者に提供するために記載されており、本発明者らが自分たちの発明とみなすものの範囲を限定するものではなく、以下の実験は実行される全ての又は唯一の実験であることを示すことも意図されない。当業者は、本質的に同様の結果を得るために変更又は改変することができる様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。使用される数値(例えば、量、寸法など)に関する精度を確実にするために努力はなされるが、ある程度の実験誤差及び偏差は考慮されるべきである。
上記の開示から理解することができるように、本開示は、多種多様な用途を有する。したがって、以下の実施例は、本開示の実施形態を作成及び使用する方法の完全な開示並びに説明を当業者に提供するために記載されており、本発明者らが自分たちの発明とみなすものの範囲を限定するものではなく、以下の実験は実行される全ての又は唯一の実験であることを示すことも意図されない。当業者は、本質的に同様の結果を得るために変更又は改変することができる様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。使用される数値(例えば、量、寸法など)に関する精度を確実にするために努力はなされるが、ある程度の実験誤差及び偏差は考慮されるべきである。
実施例1:材料及び方法
特に示さない限り、実施例で用いた材料及び方法の一般的な説明を、以下に記載する。
特に示さない限り、実施例で用いた材料及び方法の一般的な説明を、以下に記載する。
フルベストラントの調製
フルベストラント(25mg)を無菌条件下で1.5mLのエタノールに溶解した。得られた溶液は27.4mMで、以下に記載の全ての実験に使用した。
フルベストラント(25mg)を無菌条件下で1.5mLのエタノールに溶解した。得られた溶液は27.4mMで、以下に記載の全ての実験に使用した。
Silastic(登録商標)管
使用したsilastic(登録商標)管は、白金硬化された、半透明のsilastic(登録商標)シリコーン管であった。これは、FDA承認製品である。
使用したsilastic(登録商標)管は、白金硬化された、半透明のsilastic(登録商標)シリコーン管であった。これは、FDA承認製品である。
薬物の充填
Silastic(登録商標)管(0.76mmのID、及び1.65mmのOD)を、10cmの長さの管に切断し、フルベストラント溶液を、1cmの空隙を有する20ゲージの針で、1mlのツベルクリン注射器を使用して充填した。これらの管を乾燥させるために所定の時間放置して乾燥させ、管内にフルベストラントの残留物を残した。これらの管を接着剤で密閉し、48時間放置して硬化させ、シールを分離できないようにするか、又はチタン「surgiclips(商標)」で留めた。このシールは、さらなる試験の前に確認した。
Silastic(登録商標)管(0.76mmのID、及び1.65mmのOD)を、10cmの長さの管に切断し、フルベストラント溶液を、1cmの空隙を有する20ゲージの針で、1mlのツベルクリン注射器を使用して充填した。これらの管を乾燥させるために所定の時間放置して乾燥させ、管内にフルベストラントの残留物を残した。これらの管を接着剤で密閉し、48時間放置して硬化させ、シールを分離できないようにするか、又はチタン「surgiclips(商標)」で留めた。このシールは、さらなる試験の前に確認した。
生理食塩水中での薬物放出
フルベストラント充填silastic(登録商標)管を、生理食塩水中でインキュベートし、37℃で振盪した。84時間ごとに、生理食塩水を収集し、新鮮な生理食塩水と交換した。各生理食塩水の試料中に放出されるフルベストラントの濃度を、液体クロマトグラフィー−質量分析によって決定した(下記参照)。予備実験を、管1cmあたり0.076mgのフルベストラントを用いて行った。
フルベストラント充填silastic(登録商標)管を、生理食塩水中でインキュベートし、37℃で振盪した。84時間ごとに、生理食塩水を収集し、新鮮な生理食塩水と交換した。各生理食塩水の試料中に放出されるフルベストラントの濃度を、液体クロマトグラフィー−質量分析によって決定した(下記参照)。予備実験を、管1cmあたり0.076mgのフルベストラントを用いて行った。
培養培地中での薬物放出
各密閉された(10cm)管を、乳房組織を取り囲む間質組織に似た5mLの培養培地(ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)+10%ウシ胎児血清(FBS)+ペニシリン及びストレプトマイシン)を含有する10cmの培養管の中に浸漬した。これらの管を、1、2、5、10、15、21及び30日間、37℃のインキュベーター内のロッカーに置いた。各時点後、培地を収集し、ウェスタンブロット、MTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム)による生存率/増殖アッセイ及び液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(LC−MS/MS)による定量のさらなる分析のために−80℃で保存した。追加の反復を行い、同じ密閉管上で洗浄を繰り返し、1、2、5、10、15、21、及び30日目に培地を収集した。
各密閉された(10cm)管を、乳房組織を取り囲む間質組織に似た5mLの培養培地(ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)+10%ウシ胎児血清(FBS)+ペニシリン及びストレプトマイシン)を含有する10cmの培養管の中に浸漬した。これらの管を、1、2、5、10、15、21及び30日間、37℃のインキュベーター内のロッカーに置いた。各時点後、培地を収集し、ウェスタンブロット、MTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム)による生存率/増殖アッセイ及び液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(LC−MS/MS)による定量のさらなる分析のために−80℃で保存した。追加の反復を行い、同じ密閉管上で洗浄を繰り返し、1、2、5、10、15、21、及び30日目に培地を収集した。
収集した培地での結果
MCF7培養物を増殖させ、培養皿あたり300,000細胞で6cmの培養皿に播種し、単層として一晩付着させた。0日目に、各培養皿中の培地を、所定の期間(1、2、5、10、15、21、30日、薬物を含まない培地を含む適切な参照試料、及び100nMのフルベストラント(対照)の直接投与)のフルベストラント溶出物を含有する収集した薬物培地(上記)と交換した。特定の管から溶出した薬物の薬物濃度及び生物学的効果を、3日間の曝露後に質量分析法、ウェスタンブロット分析及び抗増殖法によって評価した。
MCF7培養物を増殖させ、培養皿あたり300,000細胞で6cmの培養皿に播種し、単層として一晩付着させた。0日目に、各培養皿中の培地を、所定の期間(1、2、5、10、15、21、30日、薬物を含まない培地を含む適切な参照試料、及び100nMのフルベストラント(対照)の直接投与)のフルベストラント溶出物を含有する収集した薬物培地(上記)と交換した。特定の管から溶出した薬物の薬物濃度及び生物学的効果を、3日間の曝露後に質量分析法、ウェスタンブロット分析及び抗増殖法によって評価した。
ウェスタンブロット
細胞溶解物(上記)を用いて、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体の下方制御及びPS2についての最初の試みを評価した。
細胞溶解物(上記)を用いて、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体の下方制御及びPS2についての最初の試みを評価した。
MTSアッセイ
別々の培養物を、未処理の対照及び100nMのフルベストラントで処理した培養物のセットと共に、1、2、5、10、15、21、30日のいずれかの間インキュベートした試験管から収集した培地に3日間暴露するために、96ウェルフォーマット(1000細胞/ウェル)にセットした。曝露の終了時に、培養培地希釈したMTS色素(ウェルあたり200μL)と培地を交換し、2時間まで37℃でインキュベートした。時点(1、1.5及び2時間)の終了時に、光学密度(490nm)を測定し、吸光度(日/未処理)の比としてプロットした。
別々の培養物を、未処理の対照及び100nMのフルベストラントで処理した培養物のセットと共に、1、2、5、10、15、21、30日のいずれかの間インキュベートした試験管から収集した培地に3日間暴露するために、96ウェルフォーマット(1000細胞/ウェル)にセットした。曝露の終了時に、培養培地希釈したMTS色素(ウェルあたり200μL)と培地を交換し、2時間まで37℃でインキュベートした。時点(1、1.5及び2時間)の終了時に、光学密度(490nm)を測定し、吸光度(日/未処理)の比としてプロットした。
LC−MS/MS
有効なLC−MS/MS法を、フルベストラントの定量のために使用した。試料を、n−ヘキサン−イソプロパノールでの液−液抽出法(90:10、v/v)によって調製した。抽出物を(室温で窒素流を用いて)濃縮し、2倍量の移動相緩衝液で誘導体化し、Sciex API 5000(商標)トリプル四重極質量分析計と連結されたSciex社の超高性能液体クロマトグラフィー(UPLC)に注入した。データを取得し、Analyst(登録商標)MSソフトウェアによって分析した。
有効なLC−MS/MS法を、フルベストラントの定量のために使用した。試料を、n−ヘキサン−イソプロパノールでの液−液抽出法(90:10、v/v)によって調製した。抽出物を(室温で窒素流を用いて)濃縮し、2倍量の移動相緩衝液で誘導体化し、Sciex API 5000(商標)トリプル四重極質量分析計と連結されたSciex社の超高性能液体クロマトグラフィー(UPLC)に注入した。データを取得し、Analyst(登録商標)MSソフトウェアによって分析した。
インビボアッセイ
乾燥フルベストラントを有するSilastic(登録商標)デポーを、CD−1雌マウスの皮下及び鼠径部乳房脂肪パッドの近傍に移植した。最初の週の間は毎日、その後、10ヶ月まで隔日に、体重減少、活動、適切なグルーミング、及び一般的な行動についてマウスを監視した。マウスを安楽死させ、血液及び臓器を1、2、3、4、6及び9週間後に採取した(図21及び22)。血液中のフルベストラントのレベルを、推定フルベストラントレベルが確実に達成されるように決定した。臓器を明白な病理(例えば、色、サイズ、及び一般的な状態)について視覚的に検査し、9週間にわたってどれも病理を示さなかった。
乾燥フルベストラントを有するSilastic(登録商標)デポーを、CD−1雌マウスの皮下及び鼠径部乳房脂肪パッドの近傍に移植した。最初の週の間は毎日、その後、10ヶ月まで隔日に、体重減少、活動、適切なグルーミング、及び一般的な行動についてマウスを監視した。マウスを安楽死させ、血液及び臓器を1、2、3、4、6及び9週間後に採取した(図21及び22)。血液中のフルベストラントのレベルを、推定フルベストラントレベルが確実に達成されるように決定した。臓器を明白な病理(例えば、色、サイズ、及び一般的な状態)について視覚的に検査し、9週間にわたってどれも病理を示さなかった。
血漿及び組織の収集並びに処理
麻酔したCD−1雌マウスからの血液を、心穿刺を介してK2エチレンジアミン四酢酸(EDTA)でコーティングしたVacutainer(登録商標)管に採取した。血漿を10分間、6,000×gでの遠心分離によって分離し、−80℃で保存した。血液採取後、管を介してフルベストラント投与に曝露させたマウスの乳房脂肪パッドを採取し、組織によって取り込まれるフルベストラントの量を定量化した。採取した組織を、氷上で、生理食塩水で均質化し、次いで、上記のように、液相−液相抽出に供し、LC−MS/MSによってフルベストラントレベルについて評価した。
麻酔したCD−1雌マウスからの血液を、心穿刺を介してK2エチレンジアミン四酢酸(EDTA)でコーティングしたVacutainer(登録商標)管に採取した。血漿を10分間、6,000×gでの遠心分離によって分離し、−80℃で保存した。血液採取後、管を介してフルベストラント投与に曝露させたマウスの乳房脂肪パッドを採取し、組織によって取り込まれるフルベストラントの量を定量化した。採取した組織を、氷上で、生理食塩水で均質化し、次いで、上記のように、液相−液相抽出に供し、LC−MS/MSによってフルベストラントレベルについて評価した。
実施例2:フルベストラントデポーとしてのSILASTIC(登録商標)管の使用
発明者らの予備データは、silastic(登録商標)管がフルベストラントデポーとして作用することができることを示す。Silastic(登録商標)管(9cm、医療グレードRx50 OD 1.65mm、ID 0.76、図1C)に乾燥フルベストラント(0.076mg/cm)を充填し、30日まで時間を延長しながら組織培養培地中に入れた。次いで、それぞれの時点で、管放出薬物を含有する培地を、培養したMCF7 ER陽性乳癌細胞に添加し、72時間増殖させた。臨床的に達成可能な濃度のフルベストラント(10〜50nM)及び最高で10μΜにわたるフルベストラントの濃度曲線を、72時間の時点で抗増殖効果について評価すると、全ての濃度が、エストロゲン受容体のシグナル伝達及び増殖を阻止するのに十分であることが示された。最初は遅延したが、silastic(登録商標)管の動態によって予想されるように、管からのフルベストラントの薬物移動が、培養培地に直接添加した100nMのフルベストラントと同等であった。フルベストラント(100nM)で直接処理した細胞と同等である増殖阻害及びエストロゲン受容体の下方制御を達成するための管の平衡は、2〜5日以内で十分であった(図16、パネルA及びB)。さらに、毎日の洗い流し実験から、それぞれ24時間の期間のsilastic(登録商標)管からの薬物放出が同等で、少なくとも28日間持続することが証明されている。12週までの及び12週を越える(図17及び18)、ER及びPR下方制御によって測定されるように(図16の挿入図、パネルB)、毎週のフルベストラント放出も細胞培養モデルにおいて4週間以上の間一致した。さらなるデータにより、この手法が、ラロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン及びエストラジオールのための薬物移動に適していることが示された(実施例5を参照されたい)。
発明者らの予備データは、silastic(登録商標)管がフルベストラントデポーとして作用することができることを示す。Silastic(登録商標)管(9cm、医療グレードRx50 OD 1.65mm、ID 0.76、図1C)に乾燥フルベストラント(0.076mg/cm)を充填し、30日まで時間を延長しながら組織培養培地中に入れた。次いで、それぞれの時点で、管放出薬物を含有する培地を、培養したMCF7 ER陽性乳癌細胞に添加し、72時間増殖させた。臨床的に達成可能な濃度のフルベストラント(10〜50nM)及び最高で10μΜにわたるフルベストラントの濃度曲線を、72時間の時点で抗増殖効果について評価すると、全ての濃度が、エストロゲン受容体のシグナル伝達及び増殖を阻止するのに十分であることが示された。最初は遅延したが、silastic(登録商標)管の動態によって予想されるように、管からのフルベストラントの薬物移動が、培養培地に直接添加した100nMのフルベストラントと同等であった。フルベストラント(100nM)で直接処理した細胞と同等である増殖阻害及びエストロゲン受容体の下方制御を達成するための管の平衡は、2〜5日以内で十分であった(図16、パネルA及びB)。さらに、毎日の洗い流し実験から、それぞれ24時間の期間のsilastic(登録商標)管からの薬物放出が同等で、少なくとも28日間持続することが証明されている。12週までの及び12週を越える(図17及び18)、ER及びPR下方制御によって測定されるように(図16の挿入図、パネルB)、毎週のフルベストラント放出も細胞培養モデルにおいて4週間以上の間一致した。さらなるデータにより、この手法が、ラロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン及びエストラジオールのための薬物移動に適していることが示された(実施例5を参照されたい)。
図16、パネルA〜B:Silastic(登録商標)管(9cm)に0.68mgのフルベストラントを充填し、示した時間(パネルA)、37℃で5mLの培地でインキュベートするか、又は24時間ごとに収集し、新鮮な培地を補充した(パネルB)。次いで、この培地を用いて、MCF7細胞を72時間培養し、細胞をMTSアッセイによって増殖についてアッセイし(パネルA)、タンパク質を回収し、ER及びPR発現についてウェスタンブロットを行った(パネルB)。パネルBの挿入図は、少なくとも28日間、ER及びPR発現を阻害するのに十分なフルベストラント放出を証明している。陽性対照として、ER発現を下方制御し、細胞増殖を停止するのに十分な濃度である100nMのフルベストラント(パネルAの最後のバー)でMCF7細胞を直接処理した。
図17:silastic(登録商標)インプラントから放出されるフルベストラントは、12週間まで乳癌細胞(MCF7)において標的(例えば、エストロゲン受容体(ER))を阻害するのに十分であった。対照には、未処理のMCF7乳癌細胞(−)及び臨床的に達成可能な用量(100nM)のフルベストラントで処理したMCF7乳癌細胞(+)を含めた。
図18:silastic(登録商標)管から放出されたフルベストラントは、12週間を超えてMCF7及びT47D細胞におけるER発現の下方制御を維持する。陰性対照として、これらの細胞を処理しないか、又はエタノール充填管とインキュベートした培地で処理した。陽性対照として、これらの細胞を100nMのフルベストラントで直接処理した。
充填されたsilastic(登録商標)管から培養培地中へのフルベストラントの放出を、上記のように、LC−MS/MSを用いて測定し、22週まで持続させた(図19)。
図19:フルベストラントは、培養培地中のsilastic(登録商標)管から放出された。培地を半週ごと(84時間)に収集した。
充填されたsilastic(登録商標)管から食塩水へのフルベストラントの放出を、LC−MS/MSを用いて測定した(図20)。5週間後、放出されるフルベストラントの速度は一定のままで、7ヶ月を超えて、1日あたり、管1cmあたり平均7.77ngであった。この放出速度及び装置内のフルベストラントの量に基づくと、推定放出期間は10年を超える。
図20:4つのsilastic(登録商標)装置にフルベストラントを充填し、生理食塩水に浸漬し、37℃で連続して振盪した。84時間ごとに、生理食塩水を収集し、新鮮な生理食塩水と交換した。収集した生理食塩水中のフルベストラントを、液体クロマトグラフィー質量分析によって定量化した。
実施例3:乳房組織におけるフルベストラントの局所的かつ持続的な放出
図21:フルベストラントを含有するsilastic装置は、雌マウス(CD−1)の鼠径乳房組織の近傍に移植した。これらのマウスの鼠径部乳房脂肪パッド近傍に、0.076mg/cmの乾燥フルベストラントを含有する2cmのRX50 silastic管を移植した。示した週数後、マウスを安楽死させ、組織を採取した。4匹のマウスの血液及び乳房組織内のフルベストラントの濃度を、液体クロマトグラフィー質量分析を用いて測定した。
図21:フルベストラントを含有するsilastic装置は、雌マウス(CD−1)の鼠径乳房組織の近傍に移植した。これらのマウスの鼠径部乳房脂肪パッド近傍に、0.076mg/cmの乾燥フルベストラントを含有する2cmのRX50 silastic管を移植した。示した週数後、マウスを安楽死させ、組織を採取した。4匹のマウスの血液及び乳房組織内のフルベストラントの濃度を、液体クロマトグラフィー質量分析を用いて測定した。
4週目に1匹を除く全てのマウスにおいて、血液中にはフルベストラントは検出されなかったが(<4nM;図22の表1)、全てのマウスの乳房組織でフルベストラントが顕著に検出可能であった。
実施例4:エストラジオールデポーとしてのSILASTIC(登録商標)管の使用
エストラジオールを充填し、培養培地中に入れたsilastic(登録商標)管から放出されたエストラジオールの効果を、実施例2に記載したのと同様の条件を用いて監視した。プロゲステロン受容体(PgR)のmRNA発現の増加の持続が、15日まで観察された(図23)。
エストラジオールを充填し、培養培地中に入れたsilastic(登録商標)管から放出されたエストラジオールの効果を、実施例2に記載したのと同様の条件を用いて監視した。プロゲステロン受容体(PgR)のmRNA発現の増加の持続が、15日まで観察された(図23)。
図23:薬物(E2)を、3つの独立したsilastic管に充填し、乾燥させ、密閉し、その後、示した日数の間、組織培養培地中でインキュベートした。次いで、これらの管を除去し、MCF7細胞を培地で処理した。E2実験のために、最初に、FBSを取り除いた培地中でMCF7細胞を48時間増殖させることにより、E2を枯渇させた。次いで、放出されたE2を含有する培地での処理の24時間後、細胞を収集し、Applied Biosystems社のTaqMan(登録商標)プローブを用いる定量的リアルタイム(qRT)−ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によってプロゲステロン受容体mRNAを定量化した。対照として、未処理のMCF7細胞及び10nMのE2で直接処理したMCF7細胞で行った。
実施例5:フルベストラント充填SILASTIC(登録商標)管の製剤
製剤の2つの重要な態様は、溶解性及び安定性である。フルベストラントは、水性の賦形剤中でその製剤を排除する親油性の高い化合物である。臨床使用のためのフルベストラントは、10%エタノール、10%のベンジルアルコール、15%の安息香酸ベンジル、及びヒマシ油で100%にしたものの中に50mg/mLまで可溶化することによって、長時間作用性(約1ヶ月)の筋肉内製剤(Faslodex(登録商標)、AstraZeneca Pharmaceuticals)として開発された。安定性を示し、Faslodex(登録商標)製剤で達成された溶解濃度と同等か又はそれ以上である追加の製剤が開発された。これらの製剤は、有機溶剤、グリコフロール、ジヒドロリポ酸、及びポロキサマーの組み合わせを使用している。乾燥粉末及びFaslodex(登録商標)フルベストラント製剤に加えて、3つの追加の配合物:(1)50%のグリコフロール/50%のプロピレングリコール(200mg/mL)、(2)50%のグリコフロール/50%のポリエチレングリコール400(200mg/mL)、及び(3)ジヒドロリポ酸(350mg/mL)中20mgのLutrol(登録商標)を評価する。したがって、合計で5種類のフルベストラント製剤を、下記のように比較した。各製剤について、経時的なCmax、Tmax、除去率、半減期及びAUC(曲線下面積)を含むPKパラメータを比較のために記述統計で推定する。
製剤の2つの重要な態様は、溶解性及び安定性である。フルベストラントは、水性の賦形剤中でその製剤を排除する親油性の高い化合物である。臨床使用のためのフルベストラントは、10%エタノール、10%のベンジルアルコール、15%の安息香酸ベンジル、及びヒマシ油で100%にしたものの中に50mg/mLまで可溶化することによって、長時間作用性(約1ヶ月)の筋肉内製剤(Faslodex(登録商標)、AstraZeneca Pharmaceuticals)として開発された。安定性を示し、Faslodex(登録商標)製剤で達成された溶解濃度と同等か又はそれ以上である追加の製剤が開発された。これらの製剤は、有機溶剤、グリコフロール、ジヒドロリポ酸、及びポロキサマーの組み合わせを使用している。乾燥粉末及びFaslodex(登録商標)フルベストラント製剤に加えて、3つの追加の配合物:(1)50%のグリコフロール/50%のプロピレングリコール(200mg/mL)、(2)50%のグリコフロール/50%のポリエチレングリコール400(200mg/mL)、及び(3)ジヒドロリポ酸(350mg/mL)中20mgのLutrol(登録商標)を評価する。したがって、合計で5種類のフルベストラント製剤を、下記のように比較した。各製剤について、経時的なCmax、Tmax、除去率、半減期及びAUC(曲線下面積)を含むPKパラメータを比較のために記述統計で推定する。
実施例6:インビトロのヤギモデルにおける抗エストロゲンインプラントの評価
ヒトの女性の乳腺系及び解剖学的形態を模倣する大型動物モデルにおいて、silastic(登録商標)抗エストロゲンインプラントの有効性を評価するために、雌のアルパインヤギを使用する。アルパインヤギモデルを使用して、1)外科的腺下配置の実現可能性、2)乳房組織の遠位へのフルベストラントの指向性送達、3)乳房組織全体における経時的なフルベストラントの濃度及び拡散、4)主要な臓器及び血液中に放出されるフルベストラントの生体内分布、5)インプラント近傍の線維性カプセル形成、並びに6)生じた臓器の病理及び毒性について該インプラントを試験する。これらの6つの結果を、3匹のメスのアルパインヤギの乳房の腺下領域に単一装置(フルベストラントを管1cmあたり0.076mg充填した5メートルのsilastic管を含有する直径10cm)を外科的に移植することによって評価する。7日ごとに、血液及び乳房組織生検を収集し、フルベストラント濃度について評価する。28日目に、ヤギを屠殺し、臓器を明白な病理について調べる。主要臓器、血液、及び乳房組織を収集し、それぞれにおけるフルベストラント濃度を決定する。さらに、試験開始時及び終了時に、血液化学パネル及び全血球計算を行い、潜在的毒性を評価する。乳房組織を通るフルベストラントの拡散を、各生検中にインプラントから乳房乳首までの遠位の中間距離で組織を採取することによって測定する。研究の終了時にインプラント及び周囲の組織を共に採取し、免疫組織化学分析によって線維性カプセル形成について評価する。
ヒトの女性の乳腺系及び解剖学的形態を模倣する大型動物モデルにおいて、silastic(登録商標)抗エストロゲンインプラントの有効性を評価するために、雌のアルパインヤギを使用する。アルパインヤギモデルを使用して、1)外科的腺下配置の実現可能性、2)乳房組織の遠位へのフルベストラントの指向性送達、3)乳房組織全体における経時的なフルベストラントの濃度及び拡散、4)主要な臓器及び血液中に放出されるフルベストラントの生体内分布、5)インプラント近傍の線維性カプセル形成、並びに6)生じた臓器の病理及び毒性について該インプラントを試験する。これらの6つの結果を、3匹のメスのアルパインヤギの乳房の腺下領域に単一装置(フルベストラントを管1cmあたり0.076mg充填した5メートルのsilastic管を含有する直径10cm)を外科的に移植することによって評価する。7日ごとに、血液及び乳房組織生検を収集し、フルベストラント濃度について評価する。28日目に、ヤギを屠殺し、臓器を明白な病理について調べる。主要臓器、血液、及び乳房組織を収集し、それぞれにおけるフルベストラント濃度を決定する。さらに、試験開始時及び終了時に、血液化学パネル及び全血球計算を行い、潜在的毒性を評価する。乳房組織を通るフルベストラントの拡散を、各生検中にインプラントから乳房乳首までの遠位の中間距離で組織を採取することによって測定する。研究の終了時にインプラント及び周囲の組織を共に採取し、免疫組織化学分析によって線維性カプセル形成について評価する。
実施例7:腫瘍形成を防止するためのSILASTIC(登録商標)管から放出されるフルベストラントの有効性の決定
15匹の4〜6週齢の雌のヌード胸腺欠損Crl;NU(NCr)−Foxnlnuマウスの2コホート、合計30匹に、鼠径部乳房脂肪パッド中の5×106乳癌細胞(matrigels(商標)と共に1:1のv/v)を移植する。腫瘍細胞移植の2日前に、60日放出エストロゲンペレットを各マウスの脇腹に皮下移植する。コホート1には、ビヒクルを充填した4cmのsilastic(登録商標)管を移植する。コホート2には、製剤化したフルベストラントを充填した4cmのsilastic(登録商標)管を移植する。コホート1及び2の両方について、silastic(登録商標)管を、細胞移植の5日前に鼠径部脂肪パッド細胞移植近傍の皮下空間に配置する。カリパス測定による腫瘍体積、及び体重を週に3回評価する。動物を毒性について毎日監視し、腫瘍がその最大直径で1.5cmを超え、総体積が2000mm3を超えた場合か、又はマウスが疼痛もしくは苦痛を示した時に安楽死させる。
15匹の4〜6週齢の雌のヌード胸腺欠損Crl;NU(NCr)−Foxnlnuマウスの2コホート、合計30匹に、鼠径部乳房脂肪パッド中の5×106乳癌細胞(matrigels(商標)と共に1:1のv/v)を移植する。腫瘍細胞移植の2日前に、60日放出エストロゲンペレットを各マウスの脇腹に皮下移植する。コホート1には、ビヒクルを充填した4cmのsilastic(登録商標)管を移植する。コホート2には、製剤化したフルベストラントを充填した4cmのsilastic(登録商標)管を移植する。コホート1及び2の両方について、silastic(登録商標)管を、細胞移植の5日前に鼠径部脂肪パッド細胞移植近傍の皮下空間に配置する。カリパス測定による腫瘍体積、及び体重を週に3回評価する。動物を毒性について毎日監視し、腫瘍がその最大直径で1.5cmを超え、総体積が2000mm3を超えた場合か、又はマウスが疼痛もしくは苦痛を示した時に安楽死させる。
予備的研究により、silastic(登録商標)管から放出されるフルベストラントが、インビトロでERシグナル伝達を抑制し、MCF7細胞の細胞増殖を低下させるのに十分であることが示された。これらの薬力学的効果がインビボで腫瘍に及ぶかどうかを決定するために、安楽死直後に腫瘍を収集し、タンパク質分析、RNA分析、免疫組織化学分析、及びフルベストラント抽出のための4つのパートに分ける。それぞれの技術で、ER、ER応答遺伝子、及びPgR、サイクリンD1及びサイクリンE、pS2、EBAG9、p21、p27、c−Myc、及びKi−67を含む重要な増殖遺伝子/タンパク質の発現について評価する。上記のように、血漿、臓器及び腫瘍組織におけるフルベストラントの濃度をLC−MS/MSによって決定する。silastic(登録商標)管から放出されるフルベストラントは、中央値に基づいて(又はデータ分布の観察カットポイントから)低いもの及び高いものとして2つのグループに二分する。ER、ER応答遺伝子の発現及び重要な増殖遺伝子/タンパク質の発現を、二分したフルベストラント群間で比較する。群間のそれぞれの発現の平均差についてT検定を使用する。
本開示の実施形態を、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、様々な変更を行うことができ、等価物は本開示の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく置き換えられ得ることは、当業者によって理解されるべきである。加えて、本開示の目的、趣旨及び範囲に特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスの工程又は複数の工程を適合させるために、多くの改変を行うことができる。全てのそのような改変は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
本発明は以下の態様を包含する。
(1項)標的組織に疎水性活性薬剤を送達するためのインプラントであって、
第1の表面及び前記第1の表面と反対の第2の表面を画定し、疎水性活性薬剤に実質的に不透過性である足場;及び
第1の端部及び前記第1の端部の遠位にある第2の端部を画定し、前記活性薬剤に透過性の壁を含むシリコーン管、を含み
前記シリコーン管の第1の長さが前記足場の第1の表面に固定され、
前記シリコーン管の前記第1及び第2の端部が前記第1の表面から延びており、
前記第1の長さの範囲内の前記管の第2の長さによって輪郭が作られる経路が迂回経路である、インプラント。
(2項)前記シリコーン管がSILASTIC(シラスティック)管である、1項に記載のインプラント。
(3項)第1、第2及び第3の直交次元を画定し、前記シリコーン管の長さが、前記第1、第2及び第3の直交次元の最長寸法よりも長い、1項又は2項に記載のインプラント。
(4項)前記迂回経路が、前記足場の第1の表面上に1以上のスイッチバックを含む、1項から3項のいずれか一項に記載のインプラント。
(5項)前記迂回経路が螺旋パターンを含む、1項から4項のいずれか一項に記載のインプラント。
(6項)前記シリコーン管の第1の長さが、前記足場の第1の表面の30%以上を覆う、1項から5項のいずれかに記載のインプラント。
(7項)前記第1の端部と第2の端部の間の前記シリコーン管の内部容積にほぼ等しい容積のインプラント内の液体が印加圧力によって置換された時に、前記シリコーン管の前記第1の端部から前記インプラントに導入されるある量の液体が、十分な圧力下で前記管を通って前記第2の端部に到達するように進む、1項から6項のいずれか一項に記載のインプラント。
(8項)前記足場が実質的に平坦である、1項から7項のいずれか一項に記載のインプラント。
(9項)前記足場がポリマー足場である、1項から8項のいずれか一項に記載のインプラント。
(10項)前記シリコーン管が、前記標的組織に治療有効量の前記活性薬剤を送達するのに十分な量の活性薬剤を含む、1項から9項のいずれか一項に記載のインプラント。
(11項)前記シリコーン管の壁が、前記標的組織に治療有効量の前記活性薬剤を送達するのに十分な量の活性薬剤を含む、10項に記載のインプラント。
(12項)前記シリコーン管が、前記標的組織への前記活性薬剤の持続送達を達成するのに十分な量の活性薬剤を含む、10項又は11項に記載のインプラント。
(13項)前記活性薬剤がステロイドである、1項から12項のいずれか一項に記載のインプラント。
(14項)前記ステロイドが、コレステロール、エストラジオール、プロゲステロン、テストステロン、又はそれらの誘導体もしくは合成類似体である、13項に記載のインプラント。
(15項)前記ステロイドが抗エストロゲンである、13項に記載のインプラント。
(16項)前記抗エストロゲンがフルベストラントである、15項に記載のインプラント。
(17項)1以上の縫合タブを含む、1項から16項のいずれか一項に記載のインプラント。
(18項)前記シリコーン管の前記第1の端部及び第2の端部に取り付けられた1以上の充填ポートをさらに含む、1項から17項のいずれか一項に記載のインプラント。
(19項)前記充填ポートが、前記シリコーン管の前記第1の端部と前記充填ポートで流体連通する第1のチャンバー、及び、前記シリコーン管の前記第2の端部と前記充填ポートで流体連通する第2のチャンバーを含む、18項に記載のインプラント。
(20項)前記充填ポートが画像形成性裏材を含む、18項又は19項に記載のインプラント。
(21項)前記充填ポートが1以上の縫合タブを含む、18項から20項のいずれか一項に記載のインプラント。
(22項)対象における標的組織への疎水性活性薬剤を送達する方法であって、治療有効量の疎水性活性薬剤を前記標的組織に局所送達するのに十分な方法で、前記活性薬剤を含む、1項から21項のいずれか一項に記載のインプラントを標的組織に移植することを含む方法。
(23項)前記疎水性活性薬剤が、前記インプラントの移植後に非標的組織において実質的に検出不能である、22項に記載の方法。
(24項)前記疎水性活性薬剤が、前記インプラントの移植後一週間以上の間、非標的組織において実質的に検出不能である、23項に記載の方法。
(25項)前記非標的組織が循環血液を含む、22項から24項のいずれか一項に記載の方法。
(26項)前記対象が、癌を有するか、又は癌にかかりやすいと診断された対象である、22項から25項のいずれか一項に記載の方法。
(27項)前記標的組織が、乳房、前立腺、子宮、脳、皮膚、卵巣、消化管、膀胱、筋肉、肝臓、腎臓又は膵臓の組織を含む、22項から26項のいずれか一項に記載の方法。
(28項)前記移植が、送達構成に前記インプラントの形態を変更すること;
前記組織に前記送達構成で前記インプラントを配置すること;及び
前記配置されたインプラントの形態を機能形態に変更すること、を含む、22項から27項のいずれか一項に記載の方法。
(29項)前記移植されたインプラント中の前記シリコーン管が、乾燥形態又は液体形態の前記疎水性活性薬剤を含む、22項から28項のいずれか一項に記載の方法。
(30項)前記液体形態の疎水性活性薬剤が有機溶剤中にある、29項に記載の方法。
(31項)前記シリコーン管に前記疎水性活性薬剤を充填することをさらに含む、22項から30項のいずれか一項に記載の方法。
(32項)前記充填が、
前記シリコーン管の第1の端部に前記疎水性活性薬剤を含む溶液を導入すること;及び
前記シリコーン管を通って前記第2の端部に前記溶液を進めるのに十分な方法で、前記管内の前記溶液に圧力を印加すること、を含む、31項に記載の方法。
(33項)前記充填が移植後に行われる、31項又は32項に記載の方法。
(34項)移植前に前記シリコーン管に第1の疎水性活性薬剤を充填すること、及び移植後に前記シリコーン管に第2の疎水性活性薬剤を充填すること、を含む、32項又は33項に記載の方法。
(35項)移植後に前記シリコーン管から前記疎水性活性薬剤を除去することをさらに含む、22項から34項のいずれか一項に記載の方法。
(36項)1項から21項のいずれか一項に記載のインプラント;及び
前記インプラントを含むように構成された区画を含む包装、を含むキット。
(37項)前記区画が無菌区画である、36項に記載のキット。
(38項)疎水性活性薬剤を含む溶液をさらに含む、36項又は37項に記載のキット。
(39項)疎水性活性薬剤を含むシリコーン管から疎水性活性薬剤を除去するための洗浄溶液をさらに含む、36項又は38項に記載のキット。
(40項)標的組織に疎水性活性薬剤を送達するためのインプラントであって、
前記疎水性活性薬剤を保持するためのデポーを含み、前記デポーが第1の端部及び前記第1の端部の遠位にある第2の端部を画定するシリコーン管を含み、
前記シリコーン管が前記活性薬剤に透過性の壁を含み、
前記シリコーン管がスイッチバックを含み、
前記スイッチバック及び前記第1の端部が前記管の第1の長さを画定し、前記スイッチバック及び前記第2の端部が前記管の第2の長さを画定し、前記第1及び第2の長さがそれぞれの長さに沿って実質的に互いに絡み合っている、インプラント。
(41項)前記第1と前記第2の端部の間の前記シリコーン管の内部容積にほぼ等しい容積の前記インプラント内の液体が前記印加圧力によって置換された時に、前記第1の端部から前記インプラントに導入される量の液体が、十分な圧力下で前記管を通って前記第2の端部に到達するように進む、40項に記載のインプラント。
(1項)標的組織に疎水性活性薬剤を送達するためのインプラントであって、
第1の表面及び前記第1の表面と反対の第2の表面を画定し、疎水性活性薬剤に実質的に不透過性である足場;及び
第1の端部及び前記第1の端部の遠位にある第2の端部を画定し、前記活性薬剤に透過性の壁を含むシリコーン管、を含み
前記シリコーン管の第1の長さが前記足場の第1の表面に固定され、
前記シリコーン管の前記第1及び第2の端部が前記第1の表面から延びており、
前記第1の長さの範囲内の前記管の第2の長さによって輪郭が作られる経路が迂回経路である、インプラント。
(2項)前記シリコーン管がSILASTIC(シラスティック)管である、1項に記載のインプラント。
(3項)第1、第2及び第3の直交次元を画定し、前記シリコーン管の長さが、前記第1、第2及び第3の直交次元の最長寸法よりも長い、1項又は2項に記載のインプラント。
(4項)前記迂回経路が、前記足場の第1の表面上に1以上のスイッチバックを含む、1項から3項のいずれか一項に記載のインプラント。
(5項)前記迂回経路が螺旋パターンを含む、1項から4項のいずれか一項に記載のインプラント。
(6項)前記シリコーン管の第1の長さが、前記足場の第1の表面の30%以上を覆う、1項から5項のいずれかに記載のインプラント。
(7項)前記第1の端部と第2の端部の間の前記シリコーン管の内部容積にほぼ等しい容積のインプラント内の液体が印加圧力によって置換された時に、前記シリコーン管の前記第1の端部から前記インプラントに導入されるある量の液体が、十分な圧力下で前記管を通って前記第2の端部に到達するように進む、1項から6項のいずれか一項に記載のインプラント。
(8項)前記足場が実質的に平坦である、1項から7項のいずれか一項に記載のインプラント。
(9項)前記足場がポリマー足場である、1項から8項のいずれか一項に記載のインプラント。
(10項)前記シリコーン管が、前記標的組織に治療有効量の前記活性薬剤を送達するのに十分な量の活性薬剤を含む、1項から9項のいずれか一項に記載のインプラント。
(11項)前記シリコーン管の壁が、前記標的組織に治療有効量の前記活性薬剤を送達するのに十分な量の活性薬剤を含む、10項に記載のインプラント。
(12項)前記シリコーン管が、前記標的組織への前記活性薬剤の持続送達を達成するのに十分な量の活性薬剤を含む、10項又は11項に記載のインプラント。
(13項)前記活性薬剤がステロイドである、1項から12項のいずれか一項に記載のインプラント。
(14項)前記ステロイドが、コレステロール、エストラジオール、プロゲステロン、テストステロン、又はそれらの誘導体もしくは合成類似体である、13項に記載のインプラント。
(15項)前記ステロイドが抗エストロゲンである、13項に記載のインプラント。
(16項)前記抗エストロゲンがフルベストラントである、15項に記載のインプラント。
(17項)1以上の縫合タブを含む、1項から16項のいずれか一項に記載のインプラント。
(18項)前記シリコーン管の前記第1の端部及び第2の端部に取り付けられた1以上の充填ポートをさらに含む、1項から17項のいずれか一項に記載のインプラント。
(19項)前記充填ポートが、前記シリコーン管の前記第1の端部と前記充填ポートで流体連通する第1のチャンバー、及び、前記シリコーン管の前記第2の端部と前記充填ポートで流体連通する第2のチャンバーを含む、18項に記載のインプラント。
(20項)前記充填ポートが画像形成性裏材を含む、18項又は19項に記載のインプラント。
(21項)前記充填ポートが1以上の縫合タブを含む、18項から20項のいずれか一項に記載のインプラント。
(22項)対象における標的組織への疎水性活性薬剤を送達する方法であって、治療有効量の疎水性活性薬剤を前記標的組織に局所送達するのに十分な方法で、前記活性薬剤を含む、1項から21項のいずれか一項に記載のインプラントを標的組織に移植することを含む方法。
(23項)前記疎水性活性薬剤が、前記インプラントの移植後に非標的組織において実質的に検出不能である、22項に記載の方法。
(24項)前記疎水性活性薬剤が、前記インプラントの移植後一週間以上の間、非標的組織において実質的に検出不能である、23項に記載の方法。
(25項)前記非標的組織が循環血液を含む、22項から24項のいずれか一項に記載の方法。
(26項)前記対象が、癌を有するか、又は癌にかかりやすいと診断された対象である、22項から25項のいずれか一項に記載の方法。
(27項)前記標的組織が、乳房、前立腺、子宮、脳、皮膚、卵巣、消化管、膀胱、筋肉、肝臓、腎臓又は膵臓の組織を含む、22項から26項のいずれか一項に記載の方法。
(28項)前記移植が、送達構成に前記インプラントの形態を変更すること;
前記組織に前記送達構成で前記インプラントを配置すること;及び
前記配置されたインプラントの形態を機能形態に変更すること、を含む、22項から27項のいずれか一項に記載の方法。
(29項)前記移植されたインプラント中の前記シリコーン管が、乾燥形態又は液体形態の前記疎水性活性薬剤を含む、22項から28項のいずれか一項に記載の方法。
(30項)前記液体形態の疎水性活性薬剤が有機溶剤中にある、29項に記載の方法。
(31項)前記シリコーン管に前記疎水性活性薬剤を充填することをさらに含む、22項から30項のいずれか一項に記載の方法。
(32項)前記充填が、
前記シリコーン管の第1の端部に前記疎水性活性薬剤を含む溶液を導入すること;及び
前記シリコーン管を通って前記第2の端部に前記溶液を進めるのに十分な方法で、前記管内の前記溶液に圧力を印加すること、を含む、31項に記載の方法。
(33項)前記充填が移植後に行われる、31項又は32項に記載の方法。
(34項)移植前に前記シリコーン管に第1の疎水性活性薬剤を充填すること、及び移植後に前記シリコーン管に第2の疎水性活性薬剤を充填すること、を含む、32項又は33項に記載の方法。
(35項)移植後に前記シリコーン管から前記疎水性活性薬剤を除去することをさらに含む、22項から34項のいずれか一項に記載の方法。
(36項)1項から21項のいずれか一項に記載のインプラント;及び
前記インプラントを含むように構成された区画を含む包装、を含むキット。
(37項)前記区画が無菌区画である、36項に記載のキット。
(38項)疎水性活性薬剤を含む溶液をさらに含む、36項又は37項に記載のキット。
(39項)疎水性活性薬剤を含むシリコーン管から疎水性活性薬剤を除去するための洗浄溶液をさらに含む、36項又は38項に記載のキット。
(40項)標的組織に疎水性活性薬剤を送達するためのインプラントであって、
前記疎水性活性薬剤を保持するためのデポーを含み、前記デポーが第1の端部及び前記第1の端部の遠位にある第2の端部を画定するシリコーン管を含み、
前記シリコーン管が前記活性薬剤に透過性の壁を含み、
前記シリコーン管がスイッチバックを含み、
前記スイッチバック及び前記第1の端部が前記管の第1の長さを画定し、前記スイッチバック及び前記第2の端部が前記管の第2の長さを画定し、前記第1及び第2の長さがそれぞれの長さに沿って実質的に互いに絡み合っている、インプラント。
(41項)前記第1と前記第2の端部の間の前記シリコーン管の内部容積にほぼ等しい容積の前記インプラント内の液体が前記印加圧力によって置換された時に、前記第1の端部から前記インプラントに導入される量の液体が、十分な圧力下で前記管を通って前記第2の端部に到達するように進む、40項に記載のインプラント。
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- 明細書に記載された発明。
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