KR20170045223A - 국소 약물 전달을 위한 임플란트 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본원은 소수성 활성제를 표적 조직으로 전달하기 위한 임플란트를 제공한다. 상기 임플란트는, 제1 표면 및 상기 제1 표면에 대향하는 제2 표면을 획정하고 소수성 활성제에 실질적으로 불투과성인 스캐폴드 및 상기 활성제에 대해 투과성인 벽을 갖는 실리콘 튜빙을 포함할 수 있으며, 상기 실리콘 튜빙의 길이는 상기 스캐폴드의 상기 제1 표면에 고정되고, 상기 실리콘 튜빙의 2개의 단부는 상기 제1 표면으로부터 연장되고, 상기 제1 길이 내에서 상기 튜빙의 제2 길이에 의해 개괄되는 경로는 순환형이다. 또한, 소수성 활성제를 표적 조직에 국소적으로 전달하기 위해 상기 임플란트를 사용하는 방법 및 본 방법을 수행하는 데 사용되는 키트가 제공된다.

Description

국소 약물 전달을 위한 임플란트 및 이의 사용 방법{IMPLANTS FOR LOCALIZED DRUG DELIVERY AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 국소 약물 전달을 위한 임플란트 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
35 U.S.C. §119(e)에 따라, 본 출원은 2014년 8월 19일자로 제출된 미국 가출원 제62/039,302호를 우선권으로 주장하며, 이 출원을 그 전체로 본원에 참고로 인용한다.
약물 전달을 위한 저장소-기반 시스템은 수동 또는 능동 메커니즘을 사용하여 환자에게 약물을 전달하는 방법을 제공하며 경구, 경피 및 이식가능한 시스템을 포함한다. 수동 시스템은 확산, 삼투압 전위 또는 농도 구배를 구동력으로 사용하는 반면, 능동 시스템은 기계적 펌핑, 전기분해 및 기타 작동 방법을 포함한다. 저장소-기반 임플란트는 전신 및 표적 약물 전달 적용례 모두에 사용될 수 있다.
유방암은 미국 여성에서 가장 흔히 진단되는 암으로, 미국 여성에서 암으로 인한 사망 원인 중 2위를 차지한다. 미국에서는 매년 200,000명이 넘는 여성이 유방암으로 진단받았으며, 이들 중 5 내지 10%가 BRCA 1 및 2 유전자 돌연변이와 같은 유전적 돌연변이와 관련이 있다. 이 여성들을 위한 치료는 유방의 외과적 제거 또는 전신적으로 투여되는 항-에스트로겐을 통한 전신성 약물학적 에스트로겐 제거를 포함한다.
미국에서 전립선암으로 고통받는 부담은 상당하다. 2009년에는 약 192,000명의 남성이 전립선암으로 진단받았고 27,000명의 남성이 이 질환으로 사망할 것으로 예상되었다. 약 220만 명의 살아있는 미국 남성들이 전립선암으로 진단받았고, 일부는 전이성 질환으로 고통스럽고 기능적으로 제한적인 단계로 생활하고 있다. 전립선암은 미국 남성에서 가장 흔히 진단되는 암이며 남성의 암 사망 원인의 두 번째 주요 원인으로 남아 있다. 전립선암의 호르몬 요법은 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론을 포함하는 안드로겐에 따라 정상적인 기능을 하는 세포에 영향을 줄 수 있는 다양한 치료법을 포함한다. 전립선 암세포는 일반적으로 안드로겐 수치를 낮추거나 이들 호르몬의 정상적인 작용에 영향을 주는 치료에 매우 취약하다.
본원은 소수성 활성제를 표적 조직으로 전달하기 위한 임플란트를 제공한다. 상기 임플란트는, 제1 표면 및 제1 표면에 대향하는 제2 표면을 획정하고 소수성 활성제에 실질적으로 불투과성인 스캐폴드(scaffold) 및 상기 활성제에 대해 투과성인 벽을 갖는 실리콘 튜빙(silicone tubing)을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 실리콘 튜빙의 길이는 상기 스캐폴드의 제1 표면에 고정되고, 상기 실리콘 튜빙의 2개의 단부는 제1 표면으로부터 연장되고, 제1 길이 내에서 상기 튜빙의 제2 길이에 의해 개괄되는 경로는 순환한다. 또한, 소수성 활성제를 표적 조직에 국소적으로 전달하기 위해 임플란트를 사용하는 방법 및 본 방법을 수행하는 데 사용되는 키트가 제공된다. 일부 구현예에서, 실리콘 튜빙은 실라스틱(SILASTIC)(등록상표) 튜빙이다.
임의의 구현예에서, 상기 임플란트는 제1, 제2 및 제3 직교 치수를 형성할 수 있으며, 상기 실리콘 튜빙의 길이는 제1, 제2 및 제3 직교 치수의 가장 긴 치수보다 길다.
임의의 구현예에서, 상기 순환 경로는 스캐폴드의 제1 표면상에 하나 이상의 스위치백(switchback)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 순환 경로는 나선형 패턴을 포함한다.
임의의 구현예에서, 실리콘 튜빙의 제1 길이는 스캐폴드의 제1 표면의 30% 이상을 덮을 수 있다.
임의의 구현예에서, 충분한 압력하에서 실리콘 튜빙의 제1 단부로부터 임플란트 내로 도입되는 액체의 양은, 제1 단부와 제2 단부 사이의 실리콘 튜빙의 내부 부피와 대략 동일한 임플란트 내의 액체의 부피가 인가된 압력에 의해 변위되는 경우 제2 단부에 도달하도록 튜빙을 통해 진행한다.
임의의 구현예에서, 스캐폴드는 실질적으로 평면이다.
임의의 구현예에서, 스캐폴드는 폴리머성 스캐폴드일 수 있다.
임의의 구현예에서, 실리콘 튜빙은 치료학적 유효량의 활성제를 표적 조직에 전달하기에 충분한 양의 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 실리콘 튜빙의 벽은 치료학적 유효량의 활성제를 표적 조직에 전달하기에 충분한 양의 활성제를 포함한다. 일부 경우에, 실리콘 튜빙은 표적 조직 내로 활성제의 지속적인 전달을 달성하기에 충분한 양의 활성제를 포함한다.
임의의 구현예에서, 활성제는 스테로이드이다. 일부 경우에, 스테로이드는 콜레스테롤, 에스트라디올, 프로게스테론, 테스토스테론 또는 이의 유도체 또는 합성 유사체이다. 일부 구현예에서, 스테로이드는 항-에스트로겐이다. 일부 경우에, 항-에스트로겐은 풀베스트란트(fulvestrant)이다.
임의의 구현예에서, 상기 임플란트는 하나 이상의 봉합 탭(suture tab)을 포함할 수 있다.
임의의 구현예에서, 상기 임플란트는 상기 실리콘 튜빙의 제1 및 제2 단부에 부착된 하나 이상의 충진 포트(fill port)를 더 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상기 임플란트는 상기 실리콘 튜빙의 제1 단부와 상기 충진 포트에서 유체 연통하는 제1 챔버 및 상기 실리콘 튜빙의 제2 단부와 상기 충진 포트에서 유체 연통하는 제2 챔버를 함유하는 충진 포트를 포함한다. 일부 구현예에서, 충진 포트는 이미징가능한 백킹(imageable backing)을 포함한다. 특정 구현예에서, 충진 포트는 하나 이상의 봉합 탭을 포함한다.
또한, 소수성 활성제를 대상체의 표적 조직에 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 소수성 활성제를 표적 조직 내로 국소적으로 전달하기에 충분한 방식으로 표적 조직에서 상기 개시된 임의의 구현예의 임플란트를 이식하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 이식된 임플란트는 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 소수성 활성제는 임플란트를 이식한 후에 비-표적 조직에서 실질적으로 검출할 수 없다. 특정 구현예에서, 소수성 활성제는 임플란트를 이식한 후 1주 이상 동안 비-표적 조직에서 실질적으로 검출할 수 없다. 일부 경우에, 상기 비-표적 조직은 순환형 혈액을 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체는 암을 갖고 있거나 암을 가질 소인이 있는 것으로 진단받은 대상체이다. 특정 경우에, 표적 조직은 유방, 전립선, 자궁, 뇌, 피부, 난소, 위장관, 방광, 근육, 간, 신장 또는 췌장 조직을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식은 임플란트의 형상을 전달 형상으로 변경하는 단계, 전달 형상의 임플란트를 조직 내에 위치시키는 단계, 및 위치된 임플란트의 형상을 기능적 형상으로 변경하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 이식된 임플란트의 실리콘 튜빙은 건조 또는 액체 형태의 소수성 활성제를 포함한다. 일부 경우에, 액체 형태의 소수성 활성제는 유기 용매 중에 존재한다.
임의의 구현예에서, 상기 방법은 실리콘 튜빙에 소수성 활성제로 로딩하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상기 로딩은 소수성 활성제를 함유하는 용액을 실리콘 튜빙의 제1 단부에 도입하는 단계 및 실리콘 튜빙을 통해 제2 단부로 용액을 전달시키기에 충분한 방식으로 튜빙 내의 용액에 압력을 가하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 상기 로딩은 이식 후에 수행된다. 일부 경우에, 상기 방법은 이식 전에 실리콘 튜빙에 제1 소수성 활성제로 로딩하는 단계 및 이식 후에 실리콘 튜빙에 제2 소수성 활성제로 로딩하는 단계를 포함한다.
임의의 구현예에서, 상기 방법은 이식 후에 상기 실리콘 튜빙으로부터 상기 소수성 활성제를 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 소수성 활성제를 표적 조직에 전달하기 위한 임플란트가 제공되며, 상기 임플란트는 소수성 활성제를 보유하기 위한 저장소를 포함하고, 여기서 상기 저장소는 제1 단부 및 제1 단부에서 먼 부위의 제2 단부를 획정하는 실리콘 튜빙을 포함하고, 상기 실리콘 튜빙은 활성제를 투과시킬 수 있는 벽을 포함하고, 상기 실리콘 튜빙은 스위치백을 포함하며, 상기 스위치백 및 상기 제1 단부는 상기 튜빙의 제1 길이를 획정하고, 상기 스위치백 및 상기 제2 단부는 상기 튜빙의 제2 길이를 획정하고, 제1 및 제2 길이는 실질적으로 이들 각각의 길이를 따라 서로 얽혀있다. 일부 경우에, 충분한 압력하에서 제1 단부로부터 임플란트 내로 도입되는 액체의 양은, 제1 및 제2 단부 사이의 실리콘 튜빙의 내부 부피와 대략 동일한 임플란트 내의 액체 부피가 인가된 압력에 의해 변위되는 경우, 제2 단부에 도달하도록 튜빙을 통해 전달된다.
또한, 본 발명의 임플란트를 포함하고 본 방법을 구현하는 데 사용되는 키트(kit)가 제공된다.
당업자라면 아래에 설명된 도면은 단지 예시를 위한 것임을 이해할 것이다. 도면은 어떤 식으로든 본 교시 내용의 범주를 제한하지 않는다.
도 1a 내지 1c는 본 발명의 구현예에 따른 활성제 전달을 위한 임플란트를 도시한 도면이다.
도 2a 및 2b는 본 발명의 구현예에 따른 활성제 전달을 위한 임플란트를 도시한 도면이다.
도 3은 본 발명의 구현예에 따른 활성제 전달을 위한 임플란트를 도시한 도면이다.
도 4는 본 발명의 구현예에 따른 활성제 전달을 위한 임플란트를 도시한 도면이다.
도 5는 본 발명의 구현예에 따른 활성제 전달을 위한 임플란트를 도시한 도면이다.
도 6은 본 발명의 구현예에 따른 활성제 전달을 위한 임플란트를 도시한 도면이다.
도 7은 본 발명의 구현예에 따른 활성제 전달을 위한 임플란트를 도시한 도면이다.
도 8은 본 발명의 구현예에 따른 활성제 전달을 위한 임플란트를 도시한 도면이다.
도 9는 본 발명의 구현예에 따른 활성제 전달을 위한 임플란트를 도시한 도면이다.
도 10a 및 10b는 본 발명의 구현예에 따른 활성제 전달을 위한 임플란트에 사용하기 위한 충진 포트를 나타내는 도면이다.
도 11a 내지 11c는 본 발명의 구현예에 따른 활성제 전달을 위한 임플란트로 로딩하는 방법을 도시한 개략도이다.
도 12는 본 발명의 구현예에 따른 인 시츄(in situ)로 표적 조직에 이식된 활성제 전달을 위한 임플란트를 도시한 개략도이다.
도 13a 및 13b는 본 발명의 구현예에 따른 유방 조직에 이식된 활성제 전달을 위한 임플란트를 도시한 도면이다.
도 14a 내지 14d는 본 발명의 구현예에 따른 활성제 전달을 위한 임플란트의 다양한 구성을 도시한 도면이다.
도 15는 본 발명의 구현예에 따른 전립선 조직에 이식된 활성제 전달을 위한 임플란트를 도시한 도면이다.
도 16의 패널 A 및 B는 본 발명의 구현예에 따른 풀베스트란트-로딩된 실라스틱(등록상표) 튜빙으로부터 배지로 용출된 풀베스트란트의 측정된 활성을 보여주는 그래프이다.
도 17은 본 발명의 구현예에 따라 풀베스트란트-로딩된 실라스틱(등록상표) 튜빙으로부터 배지로 용출된 풀베스트란트의 활성을 보여주는 이미지이다.
도 18은 본 발명의 구현예에 따라 풀베스트란트-로딩된 실라스틱(등록상표) 튜빙으로부터 배지로 용출된 풀베스트란트의 활성을 보여주는 이미지이다.
도 19는 본 발명의 구현예에 따라 풀베스트란트-로딩된 실라스틱(등록상표) 튜빙으로부터 배지로 용출된 풀베스트란트의 측정된 양을 보여주는 그래프이다.
도 20은 본 발명의 구현예에 따라 풀베스트란트-로딩된 실라스틱(등록상표) 튜빙으로부터 식염수로 용출된 풀베스트란트의 측정된 양을 보여주는 그래프이다.
도 21은 본 발명의 구현예에 따라 유방 조직 내에서 풀베스트란트-로딩된 임플란트로 이식된 마우스의 유방 조직에서 측정된 풀베스트란트의 양을 보여주는 그래프이다.
도 22는 본 발명의 구현예에 따라 유방 조직에서 풀베스트란트-로딩된 임플란트로 이식된 마우스의 혈액에서 측정된 풀베스트란트의 양을 보여주는 표 1을 도시한다.
도 23은 본 발명의 구현예에 따라 에스트라디올-로딩된 실라스틱(등록상표) 튜빙으로부터 배지로 용출된 에스트라디올의 측정된 활성을 보여주는 그래프이다.
정의
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 몇몇 예시적인 방법 및 물질이 이하에서 기술된다.
"대상체"는 마우스, 랫트, 염소, 개, 돼지, 원숭이, 비-인간 영장류 또는 인간과 같은 임의의 동물을 의미한다.
본원에서 사용된 "생체적합성"은 독성 또는 현저한 손상을 유발하지 않으면서 대상체 내의 조직과의 장기간 접촉을 허용하는 물질의 특성을 의미한다.
본원에서 사용된 "치료하다", "치료" 등의 용어는 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미한다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고/있거나 질환 및/또는 질환에 기인하는 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치료 관점에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용된 "치료"는 대상체, 특히 인간 질환의 임의의 치료를 포함하며, (a) 질환에 걸리기 쉽지만 질환을 갖고 있는 것으로 아직 진단되지 않은 대상체에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 즉 그 발달을 중지시키는 것; 및 (c) 질환을 완화시켜, 예를 들어, 질환의 퇴행을 야기하여, 예를 들어 질환의 증상을 완전히 또는 부분적으로 제거하는 것을 포함한다.
"활성제" 및 "약물"은 대상체에게 적절하게 투여되는 경우 질환에 대한 치료적 및/또는 예방적 효과를 가질 수 있는 임의의 화합물을 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다.
"치료학적 유효량"은 목적한 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 의미한다.
조직 또는 부위와 관련하여 사용되는 "표적(target)"은 활성제가 본 발명의 임플란트에 의해 전달되거나 전달되도록 의도된 대상체 내의 조직 또는 위치를 의미한다. 표적 조직은 병인 조직 예컨대 활성제에 의해 치료되는 암성 조직을 포함하거나 또는 병리 예컨대 암의 발생 또는 재발이 예방 또는 지연되는 조직을 포함할 수 있다. "비-표적 조직"은 임플란트를 사용하여 활성제를 전달하기 위해 의도된 표적이 아닌 임의의 조직을 의미할 수 있다. 일부 경우에, 비-표적 조직은 표적 조직에 인접한 조직이다. 일부 경우에, 비-표적 조직은 혈액과 같은 전신 순환형 조직을 포함한다.
표적 조직에 활성제를 전달하는 것과 관련하여 사용된 "국소(local)"는 비-표적 조직에 비해 표적 조직에 우선적으로 대상체의 신체 내 활성제의 분포를 특성화하는 것을 의미한다. 일부 경우에, 표적 조직으로의 활성제의 국소 전달은 활성제가 비-표적 조직에는 실질적으로 부재한 것을 포함한다.
"소수성" 및 "친유성"은 상온에서 수용액에 비해 유기 용매(예컨대, 디메틸설폭시드(DMSO), 에탄올, 메탄올, 디메틸포름아미드(DMF), 옥탄올, 피마자유 등)에 더 쉽게 용해되는 화합물의 성질을 나타내기 위해 상호 교환적으로 사용된다. 물과 옥탄올 간의 분배 계수(logD)에 의해 정의되는, 소수성 화합물의 소수성 또는 친유성은 4 이상일 수 있다.
본원에 사용되는 "튜빙(tubing)"은 내부 공간을 획정하는 원통형 벽을 갖는 신장된 구조물을 의미한다. 튜빙은 임플란트를 형성하는 튜빙의 길이를 따라 실질적으로 일정한 내경을 가질 수 있다. 상기 신장된 구조물의 길이는 폭보다 20배 이상 길 수 있다.
튜빙의 단부와 관련하여 사용되는 "단부"는 튜빙의 말단 또는 극단 부분을 나타내는 것을 의미한다. 튜빙의 단부는 반드시 튜빙의 물리적 종단을 의미하는 것은 아니지만, 정황에 따라, 튜빙의 단부는 일부 경우에 튜빙의 물리적 단절과 일치할 수 있다.
튜빙과 관련하여 사용되는 "내부 부피"는 내부 벽에 의해 구속되는 튜빙 내 공간의 체적을 의미한다.
본원에서 사용된 "원격(remote)"은 활성제가 임플란트에 의해 전달되는 표적 조직에 이식되거나 또는 이식될 수 있는 본 발명의 임플란트의 구성요소에 대해 물리적으로 독립된 상대적인 위치를 의미한다.
신장된 구조물의 윤곽과 관련하여 사용되는 "개괄선"은 예를 들어 그 구조물에 따른 모든 점에서 신장된 구조물의 윤곽을 골격화함으로써 구조물을 길이 방향 치수만으로 축소하여 형성된 신장된 구조물을 나타내는 선을 의미한다.
본원에서 사용된 "순환형(circuitous)"은 직선 경로가 아닌 일정 길이의 튜빙에 의한 개괄선 경로를 의미한다. 순환형 개괄선은 2차원 또는 3차원 패턴을 형성할 수 있다. 일부 경우에, 튜빙의 길이에 따라 개괄선이 잡힌 순환 경로는 그 길이를 따라 두 지점 사이에서 180° 이상 예를 들어 270° 이상, 360° 이상, 540° 이상 예컨대 720° 이상 방향을 변경할 수 있다.
본원에서 사용된 "직교 치수"는 일반적으로 x-, y- 및 z-축으로 지칭되는 3차원 공간의 3개의 독립적인 축을 의미한다.
튜빙 길이와 관련하여 사용되는 "스위치백(switchback)"은 튜빙 길이에 따라 형성된 경로가 튜빙 길이의 짧은 부분에서 약 180° 회전하는 튜빙 길이에 의해 형성된 패턴을 의미한다. 튜빙에서의 스위치백은 스위치백에 인접한 튜빙의 2개의 섹션이 서로 실질적으로 평행하다. 스위치백의 곡률은, 튜빙의 두 섹션의 평면에서 측정시, 스위치백에 인접한 튜빙의 두 섹션의 곡률보다 실질적으로 크기가 더 클 수 있다(즉, 곡률의 국소적인 최대 또는 최소이다).
표적 조직으로의 활성제의 국소적인 전달과 관련하여 사용되는 "단방향"은 조직을 통한 활성제의 확산 또는 이동이 표면 예를 들어 실리콘 튜빙이 부착된 스캐폴드의 표면에 대한 제1 방향에 대해, 제1 방향과 반대인 표면에 대한 제2 방향에 비해, 편향되어 있음을 나타내는 것을 의미한다.
다양한 구현예를 기술하기 전에, 본 발명의 교시내용이 그 기재된 특정 구현예들에 한정되지 않으며, 따라서 당연히 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 범주는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한되므로, 본원에서 사용된 용어는 특정 구현예만을 기술하기 위한 것이지 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 아니라는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 섹션 제목은 구조상의 목적만을 위한 것이며 어떤 식으로든 기술되는 발명의 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 교시내용이 다양한 구현예들과 관련하여 기술되고 있지만, 본 발명의 교시내용이 그러한 구현예들로 한정하려는 의도는 아니다. 오히려, 본 발명의 교시내용은 당업자에게 자명한 바와 같이 다양한 대안, 변형 및 균등물을 포함한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 상기 범위의 상한 및 하한과 상기 범위의 임의의 다른 명시되거나 개재된 값 사이에서의 각각의 개재된 값은, 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한 하한 단위의 1/10까지 본 발명에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
모든 간행물의 인용은 출원일 이전에 그 내용이 공개된 것으로 간주되는 것이며 종래 발명으로 인해 본원의 청구범위가 그러한 간행물보다 더 선행하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제공되는 간행물의 날짜는 실제 공개 날짜와 다를 수 있으며 이는 독자적으로 확인할 필요가 있다.
본원 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 형태는 문맥상 명확하게 다르게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함함을 알아야 한다. 또한, 어떤 임의적인 요소를 배제하기 위해 청구범위를 작성할 수 있음을 알 수 있다. 이와 같이, 이러한 진술은 청구항 요소의 기재와 관련하여 "단독으로", "단지" 등과 같은 배타적인 용어의 사용을 위하거나 또는 "부정적인" 제한요소의 사용을 위한 선행 기준으로서의 역할을 하기 위한 것이다.
본원의 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백한 바와 같이, 본원에 기술되고 예시된 개별적인 구현예 각각은 본 발명의 범주 또는 사상으로부터 벗어나지 않고 임의의 다른 몇몇 구현예의 특징과 쉽게 분리되거나 조합될 수 있는 개별적인 구성요소 및 특징들을 갖는다. 언급된 임의의 방법은 열거된 사건의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
당업자는 본 발명의 구현예가 본원의 명세서 또는 도면에 개시된 구성, 구성요소의 배열, 카테고리 선택, 가중치, 미리-결정된 신호 제한 또는 단계의 세부사항으로 그 적용이 제한되지 않음을 이해할 것이다. 본 발명은 다른 구현예를 포함할 수 있고 많은 다른 방식으로 실시되거나 수행될 수 있다.
상세한 설명
상기 요약된 바와 같이, 본 발명은 소수성 활성제를 표적 조직에 전달하기 위한 임플란트를 제공하며, 상기 임플란트는 제1 표면 및 제1 표면에 대향하는 제2 표면을 획정하고, 여기서, 스캐폴드는 소수성 활성제에 실질적으로 불투과성이고 실리콘 튜빙은 상기 활성제에 대해 투과성인 벽을 가지며, 상기 실리콘 튜빙의 길이는 상기 스캐폴드의 제1 표면에 고정되고, 상기 실리콘 튜빙의 2개의 단부는 제1 표면으로부터 연장되고, 제1 길이 내에서 상기 튜빙의 제2 길이에 의해 개괄되는 경로는 순환형이다.
본 발명의 임플란트의 실리콘 튜빙은 소수성 활성제 예를 들어 항-에스트로겐 또는 스테로이드에 대해 투과성이며, 임플란트가 대상체에게 이식되는 경우에 소수성 활성제의 저장소로서의 역할을 한다. 실리콘 튜빙은 이 튜빙에 의해 개괄선이 형성된 경로가 후술되는 바와 같이 예를 들어 스캐폴드의 표면상에 순환형 패턴을 형성하도록 형상화될 수 있다. 일단 이식되면, 실리콘 튜빙에 로딩된 소수성 활성제는 실리콘 튜빙으로부터 주변 조직으로 용출된다. 따라서, 본 발명의 임플란트는 예를 들어 소수성 활성제를 함유하는 용액을 보유하기 위해 표적 조직에서 챔버 또는 저장소에 연결된 실리콘 튜빙 없이 소수성 활성제의 지속적이고 장기간의 전달을 제공할 수 있다. 또한, 활성제의 저장소뿐만 아니라 임플란트에 다양한 용액을 로딩하기 위한 도관으로서 단일 튜빙을 사용하면 이러한 튜빙이 튜빙의 일 단부에서 임플란트로 들어가고 타 단부에서 나오는 용액의 원형 흐름을 제공하므로 용액 교환이 용이해진다.
본 발명의 임플란트는 소수성 활성제의 비-표적 조직으로의 확산을 감소시키면서 표적 조직의 치료를 위해 실리콘 튜빙으로부터 소수성 활성제의 국소적인 전달을 제공하여 전신 부작용 및/또는 독성을 감소시킨다. 이는 소수성 활성제의 확산을 위한 장벽 역할을 하는 예를 들어 백킹(backing)과 같은 스캐폴드에 실리콘 튜빙을 부착시킴으로써 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 임플란트는 이식 부위에서 소수성 활성제의 단방향성, 국소적 및 지속성 방출을 제공할 수 있다.
활성제 전달용 임플란트
표적 조직에 활성제를 전달하기 위한 임플란트의 구현예를 도 1a 내지 1c에 도시하였다. 임플란트(1)는 스캐폴드(4)의 표면에 고정된 일정 길이의 실리콘 튜빙(2)을 포함한다. 튜빙은 제1 길이의 튜빙(22)이 제2 길이의 튜빙(23)과 나란히 놓이도록 중앙 스위치백(21)을 함유한다. 튜빙의 제1 및 제2 길이는 함께 중앙 스위치백의 위치로부터 시작하는 나선형 패턴을 형성한다. 규칙적인 나선형 패턴은 중앙 스위치백 위치와 나선형 패턴의 가장 바깥쪽 가장자리에 있는 튜빙 길이 사이에서 스캐폴드 표면 위에 일정한 간격으로 튜빙이 분포되도록 한다. 튜빙의 제1 길이는 제2 길이에 대해 말단인 제1 단부(24)를 획정하고, 튜빙의 제2 길이는 제1 길이에 대해 말단인 제2 단부(25)를 획정한다. 튜빙의 제1 및 제2 단부는 임플란트로부터 연장된다. 튜빙은 임플란트에 활성제 예컨대 약물을 보유하기 위한 저장소로서 작용하고, 이곳으로부터 약물이 주위 조직 내로 용출된다.
실리콘 튜빙은 도 1c에 도시된 바와 같이 실라스틱(등록상표) Rx 50 튜빙일 수 있다. 이러한 튜빙은 미국 식품의약청(FDA)이 인체에 이식하기에 안전한 의료 기기로 승인한 생물의학용 등급의 실리콘 폴리머이다. 튜빙의 내경은 0.76 mm이고 외경은 1.65 mm이다.
스캐폴드(4)는 실질적으로 원형인 형상일 수 있고, 표적 조직을 덮기 위해 원하는 직경으로 크기를 조정할 수 있다. 스캐폴드는 실리콘 튜빙에 의해 형성된 나선형 패턴을 넘어 연장될 수 있다. 스캐폴드(4)는 실리콘 튜빙(2)으로부터 용출되는 활성제에 실질적으로 불투과성인 임의의 적합한 물질로 제조되어, 튜빙으로부터 스캐폴드의 방향으로 활성제의 확산을 방지하고 임플란트로부터의 활성제의 일방향 전달을 달성한다(도 12 참조).
스캐폴드의 표면상의 소정 길이의 튜빙에 있어서, 튜빙의 길이는 스캐폴드의 표면에 평행한 평면 내에서 튜빙의 외벽에 대해 외부에 있는 제1 측면 및 제1 측면의 반대쪽에 있는 튜빙의 외벽에 대해 외부에 있는 제2 측면을 획정할 수 있다. 전술한 바와 같이, 중앙 스위치백 및 튜빙의 제1 및 제2 길이의 나선형 패턴을 갖는 실리콘 튜빙에 있어서, 제1 및 제2 길이 사이의 거리뿐만 아니라 튜빙의 제1 및 제2 길이가 중앙 스위치백의 위치로부터 멀어지는 속도는, 제1 길이의 튜빙 부분의 제1 측면 상에서 제1 길이의 튜빙 부분과 제2 길이의 튜빙 부분 사이의 거리를 정의할 수 있고, 제1 측면에 반대쪽에 있는, 제1 길이의 튜빙 부분의 제2 측면 상에서 제1 길이의 튜빙 부분과 제2 길이의 튜빙 부분 사이의 거리를 정의할 수 있다. 예를 들어, 도 2a 및 2b에 도시된 바와 같이, 실리콘 튜빙(2)의 제1 길이(22)와 제2 길이(23) 사이의 거리 및 튜빙의 제1 및 제2 길이가 중앙 스위치백(21)의 위치로부터 멀어지는 속도는, 제1 길이의 튜빙 부분의 제1 측면상에서 제1 길이의 튜빙 부분과 제2 길이의 튜빙 부분이 나선형 패턴을 따라 실질적으로 서로 접촉하고, 제1 측면의 반대쪽에 있는, 제1 길이의 튜빙 부분의 제2 측면상에서 제1 길이의 튜빙 부분과 제2 길이의 튜빙 부분이 나선형 패턴을 따라 실질적으로 서로 접촉하도록 구성된다. 튜빙의 제1 및 제2 길이 사이의 거리 및 튜빙의 제1 및 제2 길이가 중앙 스위치백의 위치로부터 멀어지는 속도를 조절함으로써, 스캐폴드(4)에 나선형 패턴으로 부착되는 실리콘 튜빙(2)의 전체 길이를 변경하여, 치료할 표적 영역의 크기 및 임플란트(1)의 저장소에 보유된 약물의 양을 제어하고, 약물 방출의 바람직한 프로파일을 달성하는 데 기여할 수 있다. 또한, 본원에 기술된 바와 같이, 스캐폴드 상의 실리콘 튜빙의 분포를 조절하여 임플란트의 가요성을 개선하고 외과 수술 동안 임플란트의 주름 또는 접힘을 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 임플란트는 이식 후에 임의의 적합한 영상 방법에 의해 영상화될 수 있는 이미징 가능한 임플란트일 수 있다. 따라서, 임플란트는 임의의 적합한 방법 예를 들어 유방 촬영술, 초음파 검사, 자기 공명 영상(MRI) 등을 사용하여 영상화될 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 이미징 가능한 물질은 임플란트의 임의의 적합한 구성요소에 예를 들어 실리콘 튜빙, 스캐폴드 및/또는 충진 포트에 함유될 수 있으며, 이후에 추가로 기술된다. 이미징 가능한 물질은 영상화에 사용하기에 적합한 임의의 물질일 수 있다. 일부 구현예에서, 이미징 가능한 물질은 비-자성 금속, 세라믹 또는 방사선 불투과성 물질을 비롯한 금속을 포함한다. 방사선 불투과성 물질은 스테인리스 스틸, 백금, 금, 이리듐, 탄탈, 텅스텐, 은, 로듐, 니켈, 비스무트 또는 다른 방사선 불투과성 금속, 방사선 불투과성 금속들의 혼합물, 방사선 불투과성 금속들의 산화물, 바륨 염, 요오드 염, 요오드화된 물질 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 이미징 가능한 물질은 조영제(contrast agent) 예를 들어 가돌리늄, 철, 백금, 망간 및 이들의 화합물이다.
본 발명의 다른 구현예를 도시하는 도 3, 4, 5 및 6을 참조하면, 실리콘 튜빙(2)은 복수의 스위치백(21), 제1 단부와 제1 스위치백 사이에서 제1 길이의 튜빙(22)을 획정하는 튜빙의 제1 단부(24)에 인접한 제1 스위치백(21'), 제1 스위치백에 대해 원위부에 위치하고 제2 단부와 제2 스위치백 사이에서 제2 길이의 튜빙(23)을 획정하는 튜빙의 제2 단부(25)에 인접한 제2 스위치백(21"), 및 튜빙(26)의 다수의 내부 길이를 획정하는, 제1 및 제2 스위치백을 포함하는, 여러 쌍의 연속적인 스위치백을 포함하고, 여기서 튜빙의 제1, 제2 및 내부 길이는 예를 들어 아치형(도 3 및 5)의 계단식 열(row) 또는 병렬형(도 4 및 6)의 길이를 형성하도록 서로를 따라 위치한다. 튜빙의 인접한 제1, 제2 및 내부 길이의 외부 벽 사이의 거리는 전술된 바와 같이 원하는 약물 용출 프로파일 및 임플란트의 핸들링 특성에 따라 달라질 수 있다. 일부 경우에, 인접한 제1, 제2 및 내부 길이의 튜빙의 외부 벽은 실질적으로 튜빙의 길이를 따라 서로 접촉한다. 경우에 따라, 튜빙의 인접한 제1, 제2 및 내부 길이의 외부 벽 사이에 갭이 있을 수 있다.
실리콘 튜빙이 고정되는 표면은 실리콘 튜빙을 부착하기 위한 임의의 적합한 형태일 수 있는 형태를 획정하고, 활성제에 의해 처리될 표적 조직 및/또는 이식 부위의 물리적 치수에 기초하여 조정될 수 있다. 스캐폴드의 형태는 실질적으로 원형(도 1a, 2a, 3, 5, 6)이거나 직사각형(도 4)이다.
도 7 및 8은 약물 전달을 위한 본 발명의 임플란트의 다른 구현예를 도시한다.
임플란트는 튜빙(22)의 제1 길이 및 튜빙(23)의 제2 길이를 획정하는 말단 루프(27) 형태의 스위치백을 함유하는 실리콘 튜빙(2)을 포함할 수 있다. 튜빙의 제2 길이는 실질적으로 직선일 수 있고 중심축을 중심으로 그를 따라 권취함으로써 제1 길이의 튜빙이 나선형 구조를 형성하는 중심축을 획정할 수 있다. 나선의 연속적인 완전한 턴에서 튜빙의 제1 길이의 인접한 부분의 외부 벽 사이의 피치 또는 거리는 원하는 대로 조절될 수 있고, 상기 부분들 사이에 갭이 존재하거나(도 7) 또는 나선의 연속적인 완전한 턴에서 튜빙의 제1 길이의 인접한 부분의 외부 벽이 서로 접촉할 수 있다(도 8). 따라서, 나선의 피치는 임플란트(1)에 함유된 약물의 양을 제어하고 약물 방출의 바람직한 프로파일을 달성하는 데 기여할 수 있다.
도 9는 실리콘 튜빙(2)이 말단부에 위치한 단일 스위치백(21)을 포함하는 약물 전달용 본 발명의 구현예(1)를 도시한다. 스위치백은 튜빙(22)의 제1 길이와 튜빙(23)의 제2 길이를 획정하며, 여기서 튜빙의 제1 및 제2 길이는 이중 나선 형태로 서로 얽혀있다. 나선의 피치 및 제1 및 제2 길이의 단부로부터 스위치백까지의 튜빙의 전체 길이는 표적 조직 치수에 적합하도록 하고 임플란트(1)의 저장소에 보유된 약물의 양을 제어하여 약물 방출의 바람직한 프로파일을 얻을 수 있도록 조정될 수 있다.
도 10a 및 10b를 참조하면, 재충진가능한 밀폐형 시스템을 형성하도록 실리콘 튜빙(2)에 연결될 수 있는 원격 충진 포트(8)에 대한 설계가 도시되어 있다. 원격 충진 포트는 백킹이 자성이면 마그넷 파인더로 포트의 예를 들어 경피적 위치를 결정할 수 있는 견고한 검출가능한 백킹(9)을 함유한다. 포트(10, 11) 내에 2개의 개별적인 챔버가 있으며, 각각 실리콘 튜빙 예를 들어 실라스틱(등록상표) 실리콘 튜빙의 제1 단부(24) 및 제2 단부(25)에 각각 공급된다. 상기 포트는 또한 그 베이스에 봉합 탭(14)을 포함하여 이식시 연부 조직에 봉합할 수 있게 하여 포트의 회전 또는 움직임에 저항하도록 돕는다.
도 11a 내지 c는 본 발명의 임플란트의 실리콘 튜빙(2)이 예를 들어 튜빙에 약물을 로딩하기 위한 초기 내용물(202)의 이동에 의해 대체 용액(204)으로 채워지는 방식을 도시한다. 초기 내용물은 가스 예를 들어 공기, 또는 초기 용액 예를 들어 유기 용매일 수 있으며, 대체 용액은 약물 용액일 수 있다. 실리콘 튜빙은 도 10a 및 10b에서 설명한 바와 같이 원격 충진 포트에 연결되고, 대체 용액은 이 용액을 튜빙의 제1 단부에 연결된 제1 원격 충진 포트 챔버로 도입함으로써 튜빙(24)의 제1 단부를 통해 튜빙(도 11a) 내로 도입된다. 상기 용액은 중력 흐름, 튜빙(24)의 제1 단부에 인접하게 가해지는 양의 배압 및/또는 튜빙(25)의 제2 단부에 인접하게 가해지는 음의 진공 압력을 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 튜빙을 통해 이동된다. 상기 용액이 임플란트의 실리콘 튜빙 내로 이동함에 따라(도 11b), 실리콘 튜빙의 초기 내용물이 이동되고, 튜빙의 제2 단부를 통해 밀려나고, 제2 원격 충진 포트 챔버를 통해 제거된다. 최종적으로, 튜빙의 초기 내용물은 튜빙을 통해 임의의 공기 포켓 또는 다른 비균질성 물질을 도입하지 않고 완전히 변위된다(도 11c).
어떤 경우, 예를 들어 실리콘 튜빙을 통과하는 액체 흐름이 비-난류성인 경우, 제1 및 제2 단부는 지속 압력하에 제1 단부로부터 임플란트 내로 도입되는 액체의 양이 상기 제1 및 제2 단부들 사이의 상기 실리콘 튜빙의 내부 용적과 대략 동일한 상기 임플란트 내의 액체 부피가 인가된 압력에 의해 변위될 때 제2 단부로부터 임플란트를 빠져나올 정도로 임플란트 내에서 연결된다.
도 12에 도시된 바와 같이, 도 11a 내지 11c에서 설명된 바와 같이, 약물이 로딩되는 경우, 스캐폴드(4)에 부착된 실리콘 튜빙(2)을 갖는 임플란트(1)는 임플란트가 배치된 조직에서 약물의 국부적인 단방향 전달을 제공할 수 있다. 임플란트는 임플란트 내의 약물이 표적 조직(32)으로 우선적으로 확산되는 반면, 스캐폴드는 비-표적 조직(34)으로의 약물 확산을 방지하도록 위치된다.
도 13a를 참조하면, 유방(42)에 이식된 유방 임플란트와 같은 스캐폴드(4)를 갖는 임플란트(1)가 도시되어 있다. 임플란트는 가슴 근육(44)에 피상적으로 배치된다. 약물 용출 전달 시스템으로서 기능하는 실리콘 튜빙(2) 예를 들어 실라스틱(등록상표) 튜빙은 상부의 유방 조직과 직접 접촉하여 스캐폴드(4)의 전방 표면상에 나타난다. 약물 예를 들어 항-에스트로겐 약물은 튜빙 내의 약물-함유 용액으로부터 유방 조직(42)으로 용출되지만, 유방 임플란트는 근육의 흉근(44)으로의 약물 확산을 방해하고 약물의 전신 순환을 방지한다.
도 13b를 참조하면, 실리콘 튜빙(2) 예를 들어 실라스틱(등록상표) 실리콘 튜빙이 부착된 임플란트(1)가 전방 조감도로 도시되어 있다. 각 방향으로 튜빙이 계속되면 원격 충진 포트(8)로 향하게 된다. 원격 충진 포트는 용액을 도입 및/또는 제거하기 위해 임플란트 내의 실리콘 튜빙의 내용물에 쉽게 접근할 수 있는 곳에 피하 이식될 수 있다. 원격 충진은 겨드랑이(도 13b 참조) 또는 유방 주름과 같은 임의의 편리한 위치에 이식될 수 있다.
본 발명의 임플란트는 의료 종사자 예를 들어 외과 의사가 임플란트를 더 조밀한 구조로 모으거나 굴려서 수술 중에 임플란트의 배치를 용이하게 하기에 충분한 유연성을 갖는다. 도 14a 내지 14d는 본 발명의 임플란트가 이식을 위해 모아 질 수 있는 다양한 방법을 도시한다. 초기의 평면 형상(도 14a)으로부터 시작하여, 하나의 경우, 스캐폴드(4)의 2개의 대향 단부는 실리콘 튜빙(2)의 측면상에서 롤링하여 이식 부위로 전달하기에 적합한 형상을 형성한다(도 14b). 단부를 주름지게 하는 것 이외에, 스캐폴드의 중심은 임플란트의 횡단면 프로파일의 폭을 더 감소시켜 전달에 적합한 형상을 형성할 수 있도록 접혀질 수 있다(도 14c). 또한, 전체 스캐폴드는 실리콘 튜빙의 측면 상의 한쪽 단부로부터 다른 단부 끝으로 롤링되어 전달에 적합한 구성을 형성한다(도 14d). 임플란트가 관심 있는 조직에 배치되면, 임플란트는 그 기능적 형상으로 펼쳐지는데, 이것은 초기 평면 형상과 유사할 수 있다(도 14a). 임플란트는 임플란트에 부착된 하나 이상의 봉합 탭과 같은 임의의 적합한 수단에 의해 제 위치에 고정될 수 있다.
도 15는 전립선(52)에 본 발명의 임플란트(1)의 구현예의 배치를 시상도로 도시한다. 실리콘 튜빙(2)은 도 9에 기술된 바와 같이 서로 얽힌 이중 나선형을 갖고 전립선에 맞게 크기가 조정된다. 이중 충진 포트(8)는 실리콘 튜빙의 단부에 부착되고 피부 아래에 이식되어 원하는 대로 약물을 채우고 제거할 수 있게 한다.
실리콘 튜빙
실리콘 튜빙은 관심 있는 소수성 활성제를 투과할 수 있고 튜빙의 벽을 통해 활성제를 확산시킬 수 있는 임의의 생체적합성 튜빙일 수 있다. 실리콘 튜빙은 생의학 등급, 백금-경화, 엘라스토머 실리콘 튜빙일 수 있다. 적합한 실리콘 튜빙은 다우 코닝사(Dow Corning Co.)에서 입수가능한 실라스틱(등록상표) 실리콘 튜빙을 포함한다. 일부 경우에, 실리콘 튜빙은 약 50의 쇼어(shore) 값을 갖는 실라스틱(SILASTIC)-Rx50이다. 다른 예시적인 실리콘 튜빙은 예를 들어 US 3,279,996 및 4,012,497에 기재되어 있으며, 이들을 본원에 참고로 인용한다.
이론에 견지하기를 바라지는 않지만, 실라스틱 폴리머는 픽(Fick)의 확산 법칙에 따라 다양한 스테로이드의 확산을 허용할 수 있다. 튜브로부터의 스테로이드 확산 속도는 유체 경계층보다는 폴리머 매트릭스에서의 용질의 용해도에 의해 주로 제한되며 활성제 예를 들어 화학적 방지제의 용해도 및 양에 의해 조정된다.
실리콘 튜빙은 본 발명의 임플란트에 사용하기에 적합한 물리적 및 물질 특성(예를 들어, 내경, 벽 두께, 유연성, 인장 강도 등)을 가질 수 있다. 물리적 및 물질 특성은 경우에 따라 스캐폴드에 부착된 튜빙의 길이를 따라 실질적으로 균일하고 및/또는 활성제의 제어된 전달을 제공하기 위해 표적 조직과 직접 접촉할 수 있다.
실리콘 튜빙은 원하는 기간 동안 표적 조직에 활성제를 전달하기에 적합한 임의의 치수를 가질 수 있다. 실리콘 튜빙의 내경은 0.1 mm 이상 예를 들어 0.3 mm 이상, 0.5 mm 이상, 예컨대 0.6 mm 이상일 수 있으며 5.0 mm 이하 예를 들어 3.0 mm 이하, 1.0 mm 이하, 예컨대 0.9 mm 이하일 수 있다. 일부 경우에, 실리콘 튜빙의 내경은 0.1 내지 5.0 mm, 예를 들어 0.1 내지 3.0 mm, 0.3 내지 1.0 mm, 예컨대 0.5 내지 0.9 mm의 범위이다. 실리콘 튜빙의 외경은 0.5 mm 이상, 예를 들어 0.8 mm 이상, 1.0 mm 이상, 예컨대 1.2 mm 이상일 수 있으며, 10 mm 이하, 5.0 mm 이하, 3.0 mm 이하, 예컨대 2.0 mm 이하일 수 있다. 일부 경우에, 실리콘 튜빙의 내경은 0.5 내지 10 mm, 예를 들어 0.8 내지 5.0 mm, 1.0 내지 3.0 mm, 예컨대 1.2 내지 2.0 mm의 범위이다. 실리콘 튜빙의 벽 두께는 0.1 mm 이상, 예를 들어 0.2 mm 이상, 0.3 mm 이상, 예컨대 0.4 mm 이상일 수 있으며, 3.0 mm 이하, 예를 들어 1.0 mm 이하, 0.8 mm 이하, 예컨대 0.6 mm 이하일 수 있다. 일부 경우에, 실리콘 튜빙의 벽 두께는 0.1 내지 3.0 mm, 예를 들어 0.1 내지 1.0 mm, 0.2 내지 0.8 mm, 예컨대 0.3 내지 0.6 mm의 범위이다.
실리콘 튜빙의 길이는 원하는 튜빙 양(벽의 용적 및/또는 내부 용적), 임플란트의 크기, 표적 조직 및/또는 이식 부위, 임플란트로부터의 목적하는 약물 방출 프로파일에 따라 달라질 수 있다.
실리콘 튜빙은 활성제의 저장소, 활성제의 지속 방출 공급원으로서 작용하고 튜빙의 내용물을 간단하고 효율적으로 교환할 수 있도록 본 발명의 임플란트에서 형상화된다. 실리콘 튜빙은 튜빙의 제1 단부와 제2 단부 사이에 적어도 하나의 스위치백을 함유할 수 있고, 튜빙이 직선이거나 순회하지 않은 경우보다 튜빙의 치수가 튜빙의 전체 길이보다 작은 공간에 튜빙의 더 긴 전체 길이가 함유될 수 있도록 튜빙의 길이는 순환 경로를 나타낼 수 있다. 일부 경우, 튜빙은 단일 스위치백을 형성하고 스위치백과 관련하여 획정된 튜빙의 두 길이가 서로 얽혀 이중 나선형으로 된다. 일부 경우에, 튜빙은 스캐폴드에 부착되고, 본원에서 더욱 상세히 기술되는 바와 같이 스캐폴드의 표면상의 순환 경로를 개괄한다.
스캐폴드
스캐폴드는 임의의 생체적합성 고체이지만, 관심 있는 소수성 활성제에 실질적으로 불투과성이며, 스캐폴드의 한 측면에서 다른 측면으로의 활성제의 확산을 방지하는 가요성 스캐폴드일 수 있다. 스캐폴드는 소수성 활성제에 실질적으로 불투과성인 물질 예를 들면 폴리머 물질로 제조될 수 있고/있거나 소수성 활성제가 스캐폴드의 일 측면으로부터 다른 측면으로 확산되는 것을 효과적으로 방지하는 구조적 특징(두께, 형상 등)을 가질 수 있다. 스캐폴드는 멤브레인, 필름 또는 가요 성 시트일 수 있다. 일부 경우, 스캐폴드는 유방 임플란트일 수 있다.
스캐폴드는 생리적인 환경에서 이식될 때 비-분해성일 수 있다. 따라서, 스캐폴드는 표적 조직에 이식될 때 화학적, 물리적 및/또는 효소적 수단에 의한 분해에 충분히 견딜 수 있고, 임플란트의 사용 기간 동안 활성제의 확산을 위한 스캐폴드 및 장벽으로서의 기능을 유지할 수 있다.
일부 구현예에서, 스캐폴드는 생체적합성 폴리머 물질로 제조된다. 스캐폴드를 위한 고분자 물질을 선택할 때 고려해야 할 몇 가지 관련 요소에는: 폴리머와 임플란트의 생물학적 환경과의 상용성, 활성제와 고분자의 상용성, 제조의 용이성, 생리적 환경에서의 반감기 등이 포함된다. 이들 특성의 상대적인 중요성에 따라, 조성은 다양할 수 있다. 몇몇 이러한 폴리머 및 이의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, US 4,304,765; 4,668,506; 4,959,217; 4,144,317 및 5,824,074, 및 문헌[Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, published by Interscience Publishers, Inc., New York, latest edition] 및 [Handbook of Common Polymers by Scott, J. R. and Roff, W. J., published by CRC Press, Cleveland, Ohio, latest edition] 참조(이들 문헌을 본원에 참조로 인용함).
관심 있는 폴리머는 호모폴리머, 코폴리머, 직쇄, 분지쇄 또는 가교-결합된 유도체일 수 있다. 적합한 폴리머는 폴리카바메이트 또는 폴리우레아, 가교-결합된 폴리(비닐 아세테이트) 등, 4 내지 80 중량%의 에스테르 함량을 갖는 에틸렌-비닐 에스테르 코폴리머, 예를 들면, 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 코폴리머, 에틸렌-비닐 헥사노에이트 코폴리머, 에틸렌-비닐 프로피오네이트 코폴리머, 에틸렌-비닐 부티레이트 코폴리머, 에틸렌-비닐 펜타노에이트 코폴리머, 에틸렌-비닐 트리메틸 아세테이트 코폴리머, 에틸렌-비닐 디에틸 아세테이트 코폴리머, 에틸렌-비닐 3-메틸 부타노에이트 코폴리머, 에틸렌-비닐 3-3-디메틸 부타노에이트 코폴리머, 및 에틸렌-비닐 벤조에이트 코폴리머, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
추가적인 예로는 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 가소화된 폴리(비닐클로라이드), 가소화된 폴리(아미드), 가소화된 나일론, 가소화된 연성 나일론, 가소화된 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 천연 고무, 실리콘, 폴리(이소프렌), 폴리(이소부틸렌), 폴리(부타디엔), 폴리(에틸렌), 폴리(테트라플루오로에틸렌e), 폴리(비닐리덴 클로라이드), 폴리(아크릴로니트릴, 가교결합된 폴리(비닐피롤리돈), 염소화된 폴리(에틸렌), 폴리(트리플루오로클로로에틸렌e), 폴리(에틸렌 클로로트리플루오로에틸렌), 폴리(테트라플루오로에틸렌), 폴리(에틸렌 테트라플루오로에틸렌), 폴리(4,4'-이소프로필리덴 디페닐렌 카보네이트), 폴리우레탄, 폴리(퍼플루오로알콕시), 폴리(비닐리덴플루오라이드), 비닐리덴 클로라이드-아크릴로니트릴 코폴리머, 및 비닐 클로라이드-디에틸 푸마레이트 코폴리머와 같은 폴리머를 포함한다.
폴리머의 일부 추가적인 예는 폴리(디메틸실록산), 에틸렌-프로필렌 고무, 실리콘-카보네이트 코폴리머, 비닐리덴 클로라이드 -비닐 클로라이드 코폴리머, 비닐 클로라이드-아크릴로니트릴 코폴리머, 비닐리덴 클로라이드-아크릴로니트릴 코폴리머, 폴리(올레핀), 폴리(비닐-올레핀), 폴리(스티렌), 폴리(할로-올레핀), 폴리(비닐) 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 가교결합된 폴리비닐 알코올, 가교결합된 폴리비닐 부티레이트, 에틸렌 에틸아크릴레이트 코폴리머, 폴리에틸 헥실아크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세탈, 가소화된 에틸렌 비닐아세테이트 코폴리머, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌 비닐클로라이드 코폴리머, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐부티레이트, 폴리비닐포말, 폴리(아크릴레이트), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(옥사이드), 폴리(에스테르), 폴리(아미드), 및 폴리(카보네이트), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
스캐폴드의 형상 및 치수는 표적 조직 및/또는 임플란트 부위의 크기, 임플란트로부터 약물 방출의 바람직한 프로파일을 달성하는 데 필요한 튜빙의 양 등에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 스캐폴드는 실질적으로 평면이다. 스캐폴드는 임의의 적절한 두께를 가질 수 있고, 0.01 mm 이상, 예컨대 0.1 mm 이상, 0.5 mm 이상, 1 mm 이상, 5 mm 이상, 10 mm 이상, 예컨대 20 mm 이상의 평균 두께를 가질 수 있으며, 40 mm 이하, 예컨대 30 mm 이하, 20 mm 이하, 10 mm 이하, 5 mm 이하, 1 mm 이하, 예컨대 0.5 mm 이하의 평균 두께를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 스캐폴드는 0.01 내지 30 mm, 예컨대 0.1 내지 20 mm, 0.1 내지 10 mm, 0.5 내지 10 mm, 예컨대 1 내지 5 mm 범위의 두께를 갖는다.
스캐폴드는 원형, 타원형, 직사각형, 정사각형 등일 수 있다. 일부 경우에, 스캐폴드는 0.1 cm 이상, 예컨대 1 cm 이상, 2 cm 이상, 5 cm 이상, 8 cm 이상, 10 cm 이상, 예컨대 30 cm 이상의 평균 직경을 갖고 100 cm 이하, 예컨대 50 cm 이하, 20 cm 이하, 10 cm 이하, 예컨대 5 cm 이하의 평균 직경을 갖는 실질적으로 원형이다. 일부 구현예에서, 실질적으로 원형인 스캐폴드는 0.1 cm 내지 100 cm, 1 cm 내지 50 cm, 예컨대 1 cm 내지 20 cm 범위의 평균 직경을 갖는다.
스캐폴드는 수술적 절개를 통해 이식 부위로의 전달에 적합한 형상으로 임플란트가 접히고/접히거나 롤링될 수 있도록 충분히 유연할 수 있다.
실리콘 튜빙이 스캐폴드의 제2 표면에 대향하는 제1 표면에 부착되는 본원의 구현예에서, 실리콘 튜빙은 제1 표면을 따라가는 순환 경로를 개략적으로 나타낼 수 있다. 순환 경로는 나선형, 계단식 길이의 튜빙 등을 포함하는 임의의 적합한 패턴일 수 있다.
순환 패턴에서 서로 인접하여 위치하는 튜빙의 부분들 간의 거리는 변할 수 있다. 일부 경우에, 순환 경로를 따른 위치에서 튜빙의 인접한 길이의 외부 벽 사이의 최소 거리는 튜빙의 외경의 0배 이상, 0.1배 이상, 0.2배 이상, 0.3배 이상, 0.5배 이상, 0.75배 이상, 예컨대 1.0배 이상이고, 튜빙의 외경의 2.0배 이하, 1.5배 이하, 1.0배 이하, 0.8배 이하, 0.6배 이하, 0.5배 이하, 0.4배 이하, 0.3배 이하이다. 일부 경우에, 순환 경로를 따른 위치에서 튜브의 인접한 길이의 외부 벽 사이의 최소 거리는 튜빙 외경의 0 내지 2.0배, 예컨대 0 내지 1.0배, 0 내지 0.8배, 0.1 내지 0.6배, 예컨대 0.1 내지 0.4의 범위이다.
일부 구현예에서, 순환 경로를 개략화함으로써, 실리콘 튜빙은 스캐폴드의 제1 표면적의 큰 부분을 차지한다. 일부 경우에, 실리콘 튜빙은 스캐폴드의 제1 표면적의 10% 이상, 예컨대 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 예컨대 80% 이상을 차지하고, 100% 이하, 예컨대 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 예컨대 50% 이하를 차지한다. 일부 경우에, 실리콘 튜빙은 스캐폴드의 제1 표면적의 10% 내지 100%, 즉 20% 내지 90%, 30% 내지 80%, 예컨대 40% 내지 70%를 차지한다.
실리콘 튜빙은 임의의 편리한 방법을 사용하여 스캐폴드의 표면에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 실리콘 튜빙은 표면과 튜빙 사이에 배치된 생체적합성 접착제를 사용하여 또는 튜빙을 스캐폴드에 봉합 또는 재봉하기 위해 봉합사와 같은 고정 장치를 사용하여 스캐폴드의 표면에 부착될 수 있다.
임플란트는 이식 부위에서 임플란트를 조직에 고정하기 위한 임의의 적절한 요소를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 임플란트는 하나의 이상한 봉합 탭을 포함한다. 임의의 적절한 봉합 탭이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 스캐폴드는 이식 부위에서 임플란트를 고정시키는 데 사용될 수 있는 하나의 이상적인 봉합 탭을 포함한다. 일부 경우에, 하나 이상의 봉합 탭이 이식 부위에 임플란트를 고정시키는 데 사용되는 실리콘 튜빙에 부착될 수 있다.
활성제
전달을 위해 본 발명의 임플란트에서 사용되는 활성제는 소수성/친유성 활성제이다. 소수성 화합물의 소수성 또는 친 유성은 물과 옥탄올 사이의 분배 계수(logD)에 의해 정의되는 바와 같이 4 이상, 예컨대 4.5 이상, 5 이상일 수 있고, 10 이하, 예컨대 9.5 이하, 예컨대 9 이하일 수 있다. 따라서, 물과 옥탄올 사이의 logD로 정의되는 소수성 화합물의 소수성은 4 내지 10, 또는 4.5 내지 9의 범위일 수 있다.
활성제는 본 발명의 임플란트에 의한 이식 부위로의 국소 전달을 위한 임의의 적합한 활성제일 수 있다. 일부 경우에, 활성제는 유방암, 전립선암 등의 항암 약물 또는 암 화학예방 약물이다.
일부 구현예에서, 소수성 활성제는 스테로이드이다. 일부 구현예에서, 스테로이드 활성제는 에스트라디올 또는 에스트라디올 수용체의 다른 작용매를 포함하는 에스트로겐이다. 스테로이드 활성제는 후속 글루쿠론화, 황화, 에스테르화 또는 O-메틸화가 있거나 없는 17 베타 에스트라디올, 17 알파 에스트라디올 및 이들의 하이드록실화된 대사산물; 에스트라디올 전구체; 에스트론 및 에스트리올과 같은 활성 에스트라디올 대사산물; 활성 유사체 예를 들어 마이코에스트로겐 및 식물성 에스트로겐 예컨대 쿠메스탄, 페닐화된 플라보노이드, 이소플라본(예컨대, 제니스타인, 다이제인, 바이오카닌 A, 포르모노네틴 및 쿠메스트롤)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 스테로이드 활성제는 에스트라디올 수용체(들)의 활성에 긍정적으로 영향을 미치거나 또는 그의 수용체에 대한 에스트라디올의 결합 및/또는 활성을 증강시킬 수 있는 조절제 예를 들어 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM) 예를 들어 타목시펜 및 이의 유도체 예를 들어 4-하이드록시타목시펜, 클로마이펜, 랄록시펜, 토레미펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 티볼론 및 이독시펜; 선택적 에스트로겐 수용체 다운-조절제(SERD) 예를 들어 풀베스트란트, 에타목시트리페톨 및 나폭시딘; 및 고용량 에스트라디올 예컨대 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐로에스트라디올; 및 테스토스테론이다. 풀베스트란트의 logD는 약 8.47이고, 타목시펜은 약 6.122이며, 랄록시펜은 약 5.406이다.
일부 구현예에서, 스테로이드 활성제는 프로게스테론 또는 프로게스테론 유사체와 같은 프로게스테론이다. 다른 적합한 프로게스토겐은 예를 들어 알릴에스트레놀, 디하이드로게스테론, 리네스트레놀, 노르게스트렐, 노르에틴드렐, 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 제스토덴, 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론 및 메게스트롤 아세테이트를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 스테로이드 활성제는 프로게스테론 수용체의 조절제 또는 저해제이다. 적합한 스테로이드 활성제는 미페프리스톤(RU-486 또는 이의 유사체 예컨대 11β-(4-디메틸아미노펜일)-17β-하이드록시-17α-(e-메틸-l-부티닐)-4,9-에스트라디엔-3-온 및 11β-(4-아세토페닐)-17β-하이드록시-17α-(3-메틸-l-부티닐)-4,9-에스트라디엔-3-온을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 스테로이드 활성제는 테스토스테론 또는 이의 전구체 또는 이의 유도체, 예컨대 테스토스테론의 17 β-알카노일 에스테르, 예를 들어 C1-15 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 알카노일 에스테르, 예컨대 테스토스테론-17-아세테이트 및 테스토스테론-17-프로피오네이트, 메틸테스토스테론, 안드로스테네디온, 아드레노스테론, 데하이드로에피안드로스테론, 옥시메톨론, 플루옥시메스테론, 메탄드로스테놀론, 테스토락톤, 프레그네놀론, 17α-메틸노르테스토스테론, 노르에탄드롤론, 디하이드로테스토스테론, 다나졸, 옥시메톨론, 안드로스테론, 난드롤론, 스타노졸롤, 에틸에스트레놀, 옥산드롤론, 볼라스테론 및 메스테롤론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 사이피오네이트, 테스토스테론 페닐아세테이트, 및 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 아세테이트, 테스토스테론 부시클레이트, 테스토스테론 헵타노에이트, 테스토스테론 데카노에이트, 테스토스테론 카프레이트, 테스토스테론 이소카프레이트, 이성질체 및 이의 유도체, 및 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 스테로이드 활성제는 코르티코스테로이드이다. 코르티코스테로이드의 예는 하기를 포함한다: 플루오시놀론, 트리암시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 플루로메톨론, 덱사메타손, 메드라이손, 로테프레드놀, 플루아자코르트, 하이드로코르티손, 프레드니손, 베타메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 리암시놀론 헥사카토나이드, 파라메타손 아세테이트, 디플로라손, 플루오시노나이드, 이의 유도체, 및 이들의 혼합물.
일부 구현예에서, 지질 활성제는 콜레스테롤 또는 이의 유도체이다.
콜레스테롤 유도체는 7β-하이드록시콜레스테롤 7-케토콜레스테롤, 7-케토콜레스테릴 아세테이트, 25-하이드록시콜레스테롤, 24,25- 에폭시콜레스테롤, 디아세틸렌성 콜레스테롤, 콜레스트-4-에네-3,6-디온, 콜레스트-4-엔- 3-온, 콜레스테릴 베헤네이트, 콜레스테릴 벤조에이트, 콜레스테릴 부티레이트, 콜레스테릴 카프레이트, 콜레스테릴 카프로에이트, 콜레스테릴 카프릴레이트, 콜레스테릴-3,5- 디나이트로벤조에이트, 콜레스테릴 포르메이트, 콜레스테릴-β-D-글루코사이드, 콜레스테릴 헤미석시네이트, 콜레스테릴 헵틸레이트, 콜레스테릴 헵타데카노에이트, 콜레스테릴 수소 프탈레이트, 콜레스테릴 이소부티레이트, 콜레스테릴 이소발레레이트, 콜레스테릴 라우레이트, 콜레스테릴 리놀레이트, 콜레스테릴 메틸 석시네이트, 콜레스테릴 미리스테이트, 콜레스테릴 네르보네이트, 콜레스테릴-p-니트로벤조에이트, 콜레스테릴 올레이트, 콜레스테릴 올레일 카보네이트, 콜레스테릴 팔미테이트, 콜레스테릴 팔미텔라이데이트, 콜레스테릴 팔미트올레에이트, 콜레스테릴 포스포릴 콜린, 콜레스테릴 폴리에틸렌 글리콜, 콜레스테릴 프로피오네이트, 콜레스테릴 N-프로필 카보네이트, 콜레스테릴 1-피리카보네이트, 콜레스테릴 (피렌-l-일) 헥사노에이트, 콜레스테릴 스테아레이트, 콜레스테릴-P-토실레이트, 콜레스테릴 발레레이트, 티오콜레스테롤, 및 콜레스테릴 설페이트를 포함할 수 있다.
콜레스테롤 유도체는 추가로 라노스테롤, 14-노르-라노스테롤, 14-노르,24,25-디하이드로라노스테롤, Δ7-콜레스테놀, 4α-메틸-Δ7-콜레스테놀, 4α-메틸-Δ8-콜레스테놀, 데하이드로콜레스테롤, 콜레스테논, 콜레스타논, 콜레스타놀, 코프로스테롤(코프로스타놀), 코프로스타논, Ia-하이드록시콜레스테롤, 7α-하이드록시-4-콜레스텐-3 온, 5β-콜레스탄-3α,7α,12α,26-테트롤, 7α,12α-디하이드록시-4-콜레스텐-3-온, 5β-콜레스탄-3α,7α,12α-트리올, 5β-콜레스탄-3α,7α-디올, 5β-콜레스탄-3α,7α,26-트리올, 5-콜레스텐-3β,7β-디올, 5-콜레스텐-3β,20α-디올, 5-콜레스텐-3β,22(R)-디올, 5-콜레스텐-3β,22(S)-디올, 5-콜레스텐-3β,25-디올, 5α-콜레스-7-엔-3β-올, 5α-콜레스-3β-올-7온, 5α-콜레스탄-3β-올, 5β-콜레스탄-3α-올, αl-시토스테롤, β-시토스테롤, γ-시토스테롤, 스티그마스테롤, 스티그마스타놀, 푸코스테롤, 캄페스테롤, 에르고스타놀, α-에르고스테놀, β-에르고스테놀, γ-에르고스테놀, 디노스테롤, 에르고스테롤, 콜레스탄, 콜레스텐, 코프로스탄, 에르고스탄, 라노스탄, 및 캄페스탄을 포함할 수 있다.
콜레스테롤 유도체는 콜레스테롤 아세테이트, 콜레스테롤 아라키도네이트, 콜레스테롤 베헤네이트, 콜레스테롤 부티레이트, 콜레스테롤 도코사노에이트, 콜레스테롤 도데카노에이트, 콜레스테롤 에이코사펜타노에이트, 콜레스테롤 엘라이데이트, 콜레스테롤 에루케이트, 콜레스테롤 헵타데카노에이트, 콜레스테롤 헵타노에이트, 콜레스테롤 헥사노에이트, 콜레스테롤 리놀레이트, 콜레스테롤 α-리놀레네이트, 콜레스테롤 γ-리놀레네이트, 콜레스테롤 노나노에이트, 콜레스테롤 옥타노에이트, 콜레스테롤 올레이트, 콜레스테롤 팔미테이트, 콜레스테롤 팔미트올레에이트, 콜레스테롤 펜타노에이트, 콜레스테롤 프로파노에이트, 콜레스테롤 테트라코사노에이트, 콜레스테롤 테트라코스에노에이트, 콜레스테롤 메틸 에테르, 콜레스테롤 에틸 에테르, 콜레스테롤 n-프로필 에테르, 콜레스테롤 2-프로필 에테르, 콜레스테롤 1-n-부틸 에테르, 콜레스테롤 2-n-부틸 에테르, 콜레스테롤 이소부틸 에테르, 및 콜레스테롤 3급-부틸 에테르를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 소수성 활성제는 폴리아데노신 디포스페이트(ADP) 리보스 폴리머라제(PARP), 포유동물 표적의 라파마이신(m-TOR), Raf 키나아제 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR)와 같은 세포 신호 전달 경로의 매개체의 억제제이다. 일부 구현예에서, 소수성 활성제는 히스톤 데아세틸라아제 억제제 또는 탈메틸화제와 같은 DNA 메틸화의 변형제이다. 일부 구현예에서, 소수성 활성제는 세포 독성 T-림프구-관련 단백질 4(CTL-4), 프로그램된 세포사 단백질 1(PD-1) 및 미분화 림프종 키나아제(ALK)의 억제제와 같은 면역 조절제이다.
소수성 활성제는 대상체의 표적 조직에 임플란트를 이식하기 전 또는 후에 본 발명의 실리콘 튜빙을 로딩하기 위한 임의의 적합한 방식으로 제형화될 수 있다. 소수성 활성제는 임의의 적합한 용매, 예컨대 유기 용매 중에서 가용화될 수 있다. 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 피마자유 등 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 다른 유기 용매에는 글리코푸롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 루트롤(Lutrol®) 및 디히드로리포산을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 소수성 활성제는 본 발명의 임플란트의 실리콘 튜빙에 존재한다. 소수성 활성제는 실리콘 튜빙의 벽 내부, 실리콘 튜빙의 내벽 표면 벽의 표면상에 존재할 수 있고/있거나 예를 들어 튜빙 내의 용액에 용해된 액체 형태의 실리콘 튜빙의 내부 부피 내에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제는 튜빙의 1 cm당 0.0001 mg 이상, 예컨대 0.001 mg 이상, 0.005 mg 이상, 0.01 mg 이상, 0.05 mg 이상, 0.1 mg 이상, 예컨대 1 mg 이상의 농도로 튜빙에 존재하고, 튜빙의 1 cm당 10 mg 이하, 예컨대 5 mg 이하, 1 mg 이하, 0.1 mg 이하, 0.5 mg 이하, 예컨대 0.1 mg 이하의 농도로 튜빙에 존재한다. 일부 구현예에서, 활성제는 0.0001 내지 10 mg, 예컨대 0.001 내지 1 mg, 예컨대 0.01 내지 0.1 mg 범위의 농도로 튜빙에 존재한다.
충진 포트
일부 구현예에서, 본 발명의 임플란트는 임플란트 전후에 실리콘 튜빙의 내부 용적을 제공하도록 구성된 충진 포트를 포함한다. 상기 충진 포트는 하나의 이상 챔버/루멘을 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 루멘은 표적 조직에 상주하거나 존재하도록 의도된 임플란트 부분으로부터 연장되는 실리콘 튜빙의 단부에 연결될 수 있다. 따라서, 본 발명의 임플란트의 실리콘 튜빙의 2개의 단부 각각은 충진 포트의 챔버에 연결될 수 있다. 하나의 충진 포트에 용액을 도포하고, 용액이 튜브의 내용물을 이동시키고, 제2 충진 포트를 통해 대체된 내용물을 제거함으로써, 임의의 적합한 용액이 임플란트의 실리콘 튜빙 내로 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 충진 포트는 2개의 챔버를 갖는 이중 루멘 충진 포트이고, 여기서 각 챔버는 충진 포트에서 실리콘 튜빙의 일 단부와 유체 연통한다. 충진 포트는 대상체의 임의의 편리한 부위에서 피하 이식될 수 있다.
충진 포트에는 임플란트의 사용을 용이하게 할 수 있는 다른 기능이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 충진 포트는 검출가능한 백킹을 포함한다. 일부 경우, 충진 포트는 자석 파인더를 사용하여 충진 포트의 위치를 용이하게 하기 위한 자기 백킹을 포함한다. 일부 경우에, 검출가능한 백킹은 이미징가능한 백킹 예컨대 유방 촬영술, 초음파, 자기 공명 영상(MRI) 등과 같은 이미징 시스템과 호환되는 백킹이다. 일부 경우, 충진 포트에는 그 베이스에 이식 후 충진 포트를 조직에 봉합하기 위한 봉합 탭을 포함한다.
방법
소수성 활성제의 전달 방법
또한, 표적 조직에 본 발명의 임플란트를 위치시킴으로써, 소수성 활성제를 대상체의 표적 조직에 국소적으로 전달하는 방법이 제공된다. 임플란트는 표적 조직에 위치되어 활성제가 실리콘 튜빙으로부터 방출되고 일정 기간에 걸쳐 지속적인 방식으로 표적 조직으로 전달되도록 한다. 임플란트가 실리콘 튜빙이 부착된 스캐 폴드를 포함하는 경우, 임플란트는 스캐폴드가 근육 및 다른 고-혈관화된 조직과 같은 비-표적 조직 내로의 활성제의 확산을 방지 또는 감소시켜 표적외 부작용 및/또는 전신 부작용을 감소시키는 역할을 하도록 배향될 수 있다. 따라서, 본 발명의 임플란트는 표적 조직에 대한 활성제의 국소 전달을 달성할 수 있다.
일부 구현예에서, 이식은 임플란트를 임플란트 부위로 전달하기에 적합한 형태로 임플란트를 접거나 주름지게 하는 단계를 포함한다. 이러한 전달 형태는 실리콘 튜빙 및 존재하는 경우 스캐폴드의 물질 특성 및 실리콘 튜빙 및/또는 스캐폴드의 형상에 의존할 것이다. 따라서 어떤 경우에는 스캐폴드의 두 개의 반대쪽 모서리가 중간을 향하게 접히면서 접혀진 실리콘 튜빙을 접어 넣어 임플란트의 폭을 줄일 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트의 중간은 임플란트의 폭을 더 줄이기 위해 리지(ridge)를 형성하도록 더 접힐 수 있다. 다른 경우, 스캐폴드는 한쪽 단부에서 다른 쪽 단부로 롤링되어 실리콘 튜빙을 접어 포개어 임플란트의 폭을 줄일 수 있다. 스캐폴드의 가장 긴 치수의 길이를 줄이고 임플란트의 이식 부위로의 이입을 용이하게 하기 위해 임의의 다른 적절한 방법이 사용될 수 있다.
일단 임플란트가 그것의 전달 형태로 이식 부위에 위치되면, 스캐폴드는 그 기능적 형태로 펼쳐질 수 있다. 기능적 형태는 본원에 기술된 바와 같이 표적 조직으로의 활성제의 국소적인 단방향 전달을 제공하기 위한 것이다. 기능적 형태의 임플란트는 또한 표적 조직에 봉합하는 것을 포함하여 임의의 적절한 수단을 사용하여 이식 부위에서 고정될 수 있다.
이식 시술 전에 임플란트에 활성제가 로딩되거나 로딩되지 않을 수 있다.
표적 조직은 소수성 활성제를 전달하기 위한 본 발명의 임플란트를 이식하기 위한 임의의 적합한 표적 조직일 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 조직은 유방 조직이다. 일부 경우, 스캐폴드가 있는 임플란트는 가슴 근육 및 유방 조직 아래에 외과적으로 배치될 수 있으며, 여기서 실리콘 튜빙이 부착된 스캐폴드의 표면은 유방 조직 쪽으로 복부(또는 전방) 방향을 향하게 되고, 스캐폴드의 대향 표면은 가슴 근육을 향해 배면(또는 후방) 방향을 향하게 된다. 일부 구현예에서, 표적 조직은 전립선 조직이다. 일부 경우, 스캐폴드가 없는 임플란트는 직장 절개를 통해 전립선에 위치할 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 조직은 자궁, 뇌, 피부, 난소, 위장관, 방광, 근육, 간, 신장 또는 췌장 조직이다.
본 발명의 임플란트에 의해 표적 조직에 비해 감소된 수준으로 활성제가 전달되거나 전달되지 않는 비-표적 조직은 혈액(예컨대, 전혈, 혈청 등)을 포함할 수 있으며, 또한 표적 조직에 따라 다른 조직을 포함할 수 있다. 일부 경우, 표적 조직이 유방 조직인 경우, 비-표적 조직은 가슴 근육을 포함할 수 있다.
대상체는 소수성 활성제의 투여에 의한 치료가 필요한 임의의 적합한 대상체, 예컨대 인간 대상체일 수 있다. 일부 경우, 대상체는 예를 들어 유방암 또는 전립선암과 같은 암 등의 질환으로 진단된 대상체이다. 일부 경우, 대상체는 질환, 예컨대 유방암과 같은 암이 발병할 위험이 있는 대상체이다. 이러한 경우, 활성제는 종양 부담을 감소시키고, 암의 진행을 늦추고, 종양 형성을 지연시키고/시키거나 대상체내 종양의 재발을 방지할 수 있는 항암 약물일 수 있다.
본 발명의 임플란트는 활성제가 로딩된 경우 주위 환경 예컨대 주위 조직으로 활성제의 양을 방출하도록 한다. 일부 경우, 임플란트는 하루에 1 cm의 튜빙 당 1 ng 이상, 예컨대 하루에 1 cm의 튜빙 당 3 ng 이상, 하루에 1 cm의 튜빙 당 5 ng 이상, 하루에 1 cm의 튜빙 당 7 ng 이상, 예컨대 하루에 1 cm의 튜빙 당 10 ng 이상의 평균 속도로 활성제를 방출하고, 하루에 1 cm의 튜빙 당 50 ng 이하, 하루에 1 cm의 튜빙 당 40 ng 이하, 하루에 1 cm의 튜빙 당 30 ng 이하, 하루에 1 cm의 튜빙 당 20 ng 이하, 예컨대 하루에 1 cm의 튜빙 당 10 ng 이하의 평균 속도로 활성제를 방출한다. 일부 경우, 임플란트는 하루에 1 cm의 튜빙 당 1 내지 50 ng, 예컨대 하루에 1 cm의 튜빙 당 1 내지 30 ng, 하루에 1 cm의 튜빙 당 2 내지 20 ng (하루에 1 cm의 튜빙 당 3 내지 10 ng 포함)의 평균 속도로 활성제를 방출한다.
일부 구현예에서, 상기 임플란트는 50 nM 이상, 75 nM 이상, 100 nM 이상, 125 nM 이상, 예컨대 150 nM 이상의 표적 조직에서 평균 수준의 활성제를 달성하고, 1000 nM 이하, 약 800 nM 이하, 600 nM 이하, 400 nM 이하, 예컨대 300 nM 이하의 표적 조직에서 평균 수준의 활성제를 달성한다. 일부 구현예에서, 상기 임플란트는 50 내지 1,000 nM, 75 내지 600 nM, 100 내지 400 nM, 예컨대 100 내지 300 nM의 범위의 표적 조직에서 평균 수준의 활성제를 달성한다.
상기 임플란트는 표적 조직에서 세포 기능 및/또는 생화학적 신호 전달 경로를 기능적으로 변화시키는 데 효과적인 양으로 활성제를 전달할 수 있다. 세포 기능 및 생화학적 신호 전달 경로는 활성제에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 표적화된 수용체의 발현 수준(단백질 또는 mRNA) 및/또는 종양 세포의 증식을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 임플란트는 표적 조직에 치료 유효량의 활성제를 전달한다.
본 발명의 임플란트를 사용하여 표적 조직에 특이적으로 전달되는 활성제는 표적 조직에서보다 현저하게 낮은 수준으로 비-표적 조직에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 조직에 특이적으로 전달되는 활성제는 표적 조직에 비해 50% 이상, 예컨대 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 약 100%까지 낮은 비율로 혈액에서와 같은 비-표적 조직에 존재하며, 100% 이하, 99% 이하, 98% 이하, 97% 이하, 95% 이하, 90% 이하, 85% 이하, 예컨대 80% 이하의 낮은 비율로 존재한다. 일부 구현예에서, 표적 조직에 특이적으로 전달되는 활성제는 표적 조직에 비해 50 내지 100%, 예컨대 75 내지 100%, 85 내지 100%, 90 내지 100%, 예컨대 95 내지 100% 범위의 낮은 비율로 혈액에서와 같은 비-표적 조직에 존재한다.
일부 구현예에서, 표적 조직에 특이적으로 전달되는 활성제는 혈액에서와 같은 비-표적 조직에 평균 10 nM 이하, 약 8 nM 이하, 5 nM 이하, 예컨대 4 nM 이하의 수준으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 조직에 특이적으로 전달되는 활성제는 혈액에서와 같은 비-표적 조직에서 실질적으로 검출되지 않을 수 있다.
본 발명의 임플란트는 단일 로딩된 투여량의 활성제로 표적 조직 내로 활성제의 지속 방출을 제공할 수 있다. 일부 경우, 활성제는 5일 이상, 예컨대 1주 이상, 5주 이상, 10주 이상, 20주 이상, 50주 이상, 2년 이상, 5년 이상, 예컨대 10년 이상 동안 방출되고, 60년 이하, 예컨대 50년 이하, 40년 이하, 10년 이하, 1년 이하, 예컨대 26주 이하 동안 활성제의 단일 로딩된 용량으로 표적 조직 내로 방출된다. 일부 구현예에서, 활성제는 5일 내지 60년, 예컨대 1주 내지 50년, 5주 내지 40년, 10주 내지 10년, 예컨대 20주 내지 1년의 범위의 기간 동안 활성제의 단일 로딩된 투여량으로 표적 조직 내로 방출된다.
임플란트의 로딩 및 재로딩 방법
소수성 활성제를 위한 실리콘 튜빙 저장소를 포함하는 본 발명의 임플란트는 이식 전 또는 후에 로딩 및 재로딩될 수 있다. 이는 간단한 방식으로 임플란트로부터 투여량, 약물의 유형 또는 활성제의 제거를 제어할 수 있게 한다. 일부 경우, 튜빙은 전술한 바와 같이 단부에서 충진 포트에 연결될 수 있다. 튜빙은 예컨대 충진 포트의 챔버를 통해 튜빙의 한쪽 단부에 용액을 적용하여 용액을 튜빙의 반대쪽 단부로 향하게 하여 채울 수 있다. 용액은 중력 흐름에 의해 튜빙을 통해 전진하거나 또는 튜빙에 압력이 가해질 수 있다.
압력은 용액이 처음에 가해지는 단부로부터 용액을 밀어내는 양압이거나 용액을 튜빙 내로 끌어들이기 위해 튜빙의 반대쪽 단부에 부압이 가해지는 것일 수 있다.
튜빙이 임플란트 전체에 걸쳐 내경이 실질적으로 균일한 경우, 용액의 꾸준하고 점진적인 유동은 기포 또는 국소적인 불균일성을 도입하지 않고 용액이 튜빙을 채울 수 있게 한다.
이러한 방법을 사용하여, 튜빙은 활성제를 함유하는 용액으로 충진될 수 있다. 충전 후 용매의 예컨대 증발에 의한 제거는 활성제가 튜빙의 벽의 내부 표면상에 침착될 수 있으며, 이로써 튜빙에 활성제가 로딩된다. 용액은 또한 튜빙 내에 남겨질 수 있고, 튜빙은 양단에서 밀봉되어, 튜빙에 활성제가 로딩될 수 있다. 튜빙에 로딩된 활성제는 활성제가 튜빙의 벽 밖으로 확산할 수 있는 용액으로 튜빙을 채움으로써 튜빙으로부터 제거될 수 있다. 또한, 튜빙 내의 활성제 농도를 변경하거나, 튜빙에 존재하는 활성제의 유형을 전환하는 것 등도 가능하다.
이식되는 경우, 실리콘 튜빙 및/또는 충진 포트를 포함하는 임플란트 및 활성제가 유방 조영술, 초음파, 자기 공명 영상(MRI) 등에 의해 이미징될 수 있다. 따라서, 임플란트 및 활성제의 이미징가능한 특성은 임플란트로부터 용액의 재충진 및/또는 제거를 용이하게 할 수 있다.
일부 구현예에서, 튜빙은 실리콘 엘라스토머의 실온 가황 처리와 같은 튜빙의 제조 중에 활성제로 로딩될 수 있다.
유용성
소수성 활성제를 전달하기 위한 본 발명의 임플란트 및 이의 사용 방법은 부작용 감소 및 빈도 투여량 감소로 표적 조직에 국소적으로 활성제의 지속 전달을 제공하는 것이 바람직한 경우에 적용된다. 예를 들어, 본 발명의 임플란트는 유방암에 대한 예방적 개입에 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 임플란트는 풀베스트란트와 같은 항-에스트로겐으로 로딩될 수 있고, 유방암의 발병 위험이 높은 환자의 유방 조직에 외과적으로 배치될 수 있다. 전신 약물 및 그로 인한 독성에 대한 노출은 국소화 전달에 의해 실질적으로 감소될 수 있으며, 순응도를 높일 수 있다. 수태의 기회를 포기하지 않거나 삶의 단계에서 유방이 제거되는 여성 환자의 경우, 위험 감소 수술이 더 수용될 수 있을 때까지 본 발명의 임플란트는 필요한 위험 감소를 제공할 수 있다. 또한, 재충진 가능하고 가역적인 튜빙 및 임플란트의 이미징가능한 특성은 투여량 변경 또는 완전한 제거를 가능하게 하여 수명 이벤트에 대한 조정에 필요한 유연성을 가능하게 한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 임플란트는 소수성 활성제를 암성 조직에 국소적으로 전달함으로써 암을 치료하는 데 사용된다. 치료 결과는 종양의 크기를 줄이거나 암의 진행을 늦추고/거나 종양을 제거하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우, 암은 유방암 및 전립선암과 같은 호르몬 반응성 암이다. 일부 경우, 암은 자궁암, 뇌암, 피부암, 난소암, 위장암, 방광암, 간암, 신장암 또는 췌장암이다.
키트
본 발명은 또한 본 발명의 임플란트를 포함하고 본 발명의 방법을 수행하는데 사용되는 키트를 제공한다. 이 키트에는 임플란트를 보관할 수 있는 구획 예컨대 무균 구획이 포함된 패키징이 포함되어 있다. 상기 패키징은 본 발명의 임플란트를 보관하기 위한 임의의 적절한 패키징일 수 있다. 임플란트 패키징 및 임플란트를 패키징하는 방법은 예를 들어 US 3,755,042, 4,482,053, 4,750619; US 20050268573, 20100133133에 기재되어 있으며, 이들을 본원에 참고로 인용한다.
일부 경우, 패키징의 임플란트에 활성제가 미리 로딩된다. 일부 구현예에서, 키트는 전술한 바와 같이 본 발명의 임플란트의 실리콘 튜빙을 로딩, 재로딩 또는 비-로딩하는 데 사용되는 하나 이상의 다양한 용액을 포함한다. 키트의 다른 구성요소는 적절한 경우 별도의 용기에 제공될 수 있다.
본 키트는 또한 본 발명의 임플란트를 사용하고 본 방법을 실시하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 설명서는 일반적으로 적합한 기록 매체에 기록된다. 예를 들어, 설명서는 종이 또는 플라스틱 등과 같은 기재상에 인쇄될 수 있다. 이와 같이, 설명서는 키트의 용기 또는 그의 구성요소의 라벨링(즉, 패키징 또는 서브 패키징과 관련된) 등에 패키지 인서트로서 키트 내에 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 설명서는 적절한 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체 예를 들어 CD-ROM, DVD, 플래시 드라이브, 블루-레이 디스크(상표명) 등에 존재하는 전자 저장 데이터 파일로서 존재한다. 또 다른 구현예에서, 실제 설명서는 키트에 존재하지 않지만, 원격 소스로부터 지침서를 획득하는 방법(예를 들어, 인터넷을 통해)이 제공된다. 이러한 구현예의 일례는 설명서를 볼 수 있고/거나 설명서를 다운로드할 수 있는 웹 주소를 포함하는 키트이다. 설명서와 마찬가지로 설명서를 얻는 방법은 적절한 기재에 기록된다.
본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 인용되도록 기재된 것처럼 본원에 참고로 인용된다.
실시예
위에서 제공된 개시내용으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 다양한 적용례를 갖는다. 따라서, 하기의 실시예는 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 구현예를 어떻게 기술하고 사용하는지에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시된 것이며 발명자가 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아닐 뿐만 아니라 아래의 실험이 수행된 전부 또는 유일한 실험일 뿐이라는 것을 나타내기 위한 의도는 아니다. 당업자는 본질적으로 유사한 결과를 산출하기 위해 변경 또는 변형될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인식할 것이다. 사용된 숫자(예컨대, 양, 치수 등)에 대한 정확성을 기하기 위해 노력했지만 일부 실험 오류 및 편차를 이해해야 한다.
실시예 1: 물질 및 방법
실시예에 사용된 물질 및 방법에 대한 일반적인 설명은 달리 명시하지 않는 한 이하에 기술된다.
풀베스트란트의 제조
풀베스트란트(25 mg)를 무균 조건하에 에탄올 1.5 mL에 용해시켰다. 생성된 용액은 27.4 mM이었고 하기 기술된 모든 실험에 사용하였다.
실라스틱 (등록상표) 튜빙
실라스틱 튜빙은 백금-경화, 반투명, 실라스틱 실리콘 튜빙을 사용했다. 이것은 FDA 승인 제품이다.
약물 로딩
실라스틱 튜빙(0.76 mm I.D. 및 1.65 mm O.D.)를 10 cm 길이 튜브로 절단하고, 1 cm의 공극을 갖는 20 게이지 바늘을 갖는 투베르쿨린 주사기 1 ml를 사용하여 풀베스트란트 용액을 로딩하였다. 튜브를 일정 시간 동안 방치시켜서 건조시킨 후, 튜브 내에 풀베스트란트의 잔류물을 남겼다. 이 튜브를 접착제로 밀봉하고 48시간 동안 경화되도록 방치시켜 분리할 수 없는 밀봉을 형성하거나 티타늄 '서지클립스(surgicaliclips™)'로 클리핑했다. 밀봉은 추가 시험 전에 확인했다.
식염수 중의 약물 방출
풀베스트란트 로딩된 실라스틱 튜빙을 식염수에서 배양하고 37℃에서 흔들어주었다. 84시간마다 식염수를 채취하여 새로운 식염수로 교체하였다. 각각의 식염수 샘플에서 방출된 풀베스트란트의 농도는 액체 크로마토그래피-질량 분광계에 의해 결정되었다(하기 참조). 1 cm 튜브당 0.076 mg 풀베스트란트를 사용하여 예비 실험을 수행했다.
배양 배지 중의 약물 방출
각각의 밀봉된(10 cm) 튜브를 유방 조직을 둘러싼 간질 조직을 근사하는 배양 배지(둘베코의 개질 이글 배지(DMEM) + 10% 소 태아 혈청(FBS) + 페니실린 및 스트렙토마이신)가 들어있는 10 cm 배양 튜브에 담갔다. 이 튜브를 37℃의 인큐베이터에서 1, 2, 5, 10, 15, 21 및 30일 동안 진탕기에 놓았다. 각 시점 후, 배지를 수집하고 웨스턴-블롯팅, MTS(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨)에 의한 생존력/증식 분석 및 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)에 의한 정량법에 따라 추가 분석을 위해 -80℃에서 저장했다. 추가로, 동일한 밀봉 튜브에서 반복적인 세정을 수행하고 1, 2, 5, 10, 15, 21 및 30일에 배양 배지를 수집하였다.
수집된 배지에 의한 결과
MCF-7 배양물을 증식시키고 접시 당 300,000 세포로 6 cm 접시에 시딩하고 단층으로서 밤새도록 부착시켰다. 0일째에, 각 접시의 배지를 미리 지정된 기간(1, 2, 5, 10, 15, 21, 30일)의 풀베스트란트 용출액을 함유하는 수집된 약물 배지(상기 설명된)로 대체하였다. 적절한 기준 시료에는 약물이 없는 배지 및 100 nM의 풀 베스트란트(대조군)의 직접 투여가 포함되었다. 특정 튜브로부터 용출된 약물의 약물 농도 및 생물학적 효과는 3일 동안 노출 후 질량 분광학, 웨스턴 블롯 분석 및 항-증식성 방법으로 평가하였다.
웨스턴 블롯팅
세포 용해물(상기 설명된)을 사용하여 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체의 하향 조절 및 PS2에 대한 초기 시도를 평가하였다.
MTS 분석
분리된 배양물을 1, 2, 5, 10, 15, 21, 30일 동안 배양된 튜브로부터 수집 된 배지에 3일 노출시키기 위한 96-웰 포맷(1000 세포/웰)에 100 nM의 풀베스트란트로 처리한 배양물과 일련의 처리되지 않은 대조군과 함께 설정하였다. 노출이 끝나면 배지에서 희석한 MTS 염료(웰 당 200 μL)로 배지를 대체하고 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 시간(1, 1.5 및 2시간)의 끝에서의 광학 밀도(490 nm)를 측정하고 흡광도의 비(일/미처리)로서 플로팅했다.
LC-MS/MS
검증된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 풀베스트란트를 정량하였다. 샘플은 n-헥산-이소프로판올(90:10, v/v)을 이용한 액체-액체 추출 과정에 의해 제조되었다. 추출물을 농축시키고(실온에서 질소 스트림 사용) 2 부피의 이동상 완충액으로 유도체화한 후, 사이엑스(Sciex) API 5000™ 삼중 사중극자 질량 분광계와 결합된 사이엑스 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)에 주입하였다. 애널리스트(Analyst®) MS 소프트웨어로 데이터를 수집하고 분석했다.
생체내 분석
무수 풀베스트란트를 함유한 실라스틱(Silastic®) 저장소를 CD-1 암컷 마우스의 사타구니 지방 유두 패드 근처에 피하 이식하였다. 마우스를 첫 주 동안 매일 그리고 10개월까지 격일로 체중 감소, 활동, 적절한 몸단 관리 및 일반적인 행동을 모니터링하였다. 마우스를 안락사시키고 혈액과 기관을 1, 2, 3, 4, 6 및 9주 후에 수집하였다(도 21 및 22). 혈액 내 풀베스트란트의 수준은 풀베스트란트 수준이 충분히 달성되었는지를 확인하기 위해 결정되었다. 기관의 명확한 병리(예컨대, 색상, 크기 및 일반적인 상태)를 육안으로 검사하였고 9주 동안 아무것도 나타내지 않았다.
혈장 및 조직 수집 및 처리
마취된 CD-1 암컷 마우스로부터의 혈액을 심장 펑크를 통해 K2 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)으로 코팅된 배큐테이너(Vacutainer®) 튜브에서 수집하였다. 혈장을 6,000 x g에서 10분간 원심 분리하여 분리하고 -80℃에서 보관하였다. 채혈 후 튜빙을 통해 풀베스트란트 투여에 노출된 마우스의 유방 지방 패드를 수거하고 조직에 흡수된 풀베스트란트의 양을 정량화했다. 수거된 조직을 얼음 위에서 식염수로 균질화한 다음, 액체-액체 상 추출을 실시하고 전술한 바와 같이 LC-MS/MS에 의해 풀베스트란트의 수준을 평가하였다.
실시예 2: 풀베스트란트 저장소로서의 실라스틱 튜빙의 사용
예비 데이터는 실라스틱 튜빙이 풀베스트란트 저장소로 작동할 수 있음을 보여준다. 실라스틱 튜빙(9 cm, 의료 등급 Rx50 OD 1.65 mm, ID 0.76, 도 1c)에 무수 풀베스트란트(0.076 mg/cm)로 로딩하고 조직 배양용 배지에 30일까지 증식시켰다. 각각의 시간에 튜빙 방출 약물을 함유하는 배지를 배양된 MCF7 ER-양성 유방암 세포에 첨가하고 72시간 동안 성장시켰다. 풀베스트란트의 농도 곡선은 풀베스트란트(10-50 nM)의 농도와 10 μM까지의 임상적으로 달성가능한 농도에서 72시간째 항-증식 효과를 평가하여 모든 농도가 에스트로겐 수용체 신호 전달 및 증식을 차단하기에 충분하다는 것을 보여주었다. 실라스틱 튜브 동역학에 의해 예상된 바와 같이, 초기 지연으로, 튜빙으로부터 풀베스트란트에 대한 약물 전달은 배양 배지에 직접 첨가된 100 nM의 풀베스트란트에 필적했다. 튜브 평형은 성장 억제 및 에스트로겐 수용체 하향 조절을 달성하기 위해 2 내지 5일 내에 충분하였고, 풀베스트란트(100 nM)로 직접 처리한 세포와 유사하였다(도 16, 패널 A 및 B). 매일의 세정 실험은 추가로 각각의 24시간 동안 실라스틱 튜빙으로부터의 약물 방출이 비교가능하고 적어도 28일 동안 지속됨을 입증한다. 매주 풀베스트트란트 방출은 또한 ER 및 PR 다운 조절(도 16에서 패널 B)에서 최대 12주 이상까지 측정된 세포 배양 모델에서 4주 이상 일치하였다(도 17 및 18). 추가 데이터는 이러한 접근법이 랄록시펜, 4-하이드록시타목시펜 및 에스트라디올에 대한 약물 전달에 적용 가능함을 보여주었다(실시예 5 참조).
도 16, 패널 A-B: 실라스틱 튜빙(9 cm)에 풀베스트란트 0.68 mg을 넣고 37℃에서 5 mL 배지에서 지정된 시간 동안 배양하거나(패널 A) 24시간마다 수거하고 신선한 상태로 보충한 후 신선한 배지로 보충하였다(패널 B). 이어서, 배지는 MCF7 세포를 72시간 동안 배양하는 데 사용되었고, 세포는 MTS 분석법에 의해 증식을 위해 분석되었고(패널 A), 단백질을 수거하고 ER 및 PR 발현을 위해 웨스턴-블롯팅되었다(패널 B). 패널 B의 삽입도는 적어도 28일 동안 ER 및 PR 발현을 억제하기에 충분한 풀베스트란트 방출을 입증한다. 양성 대조군으로서, MCF7 세포를 100 nM의 풀베스트란트(패널 A의 마지막 바)로 직접 처리하였는데, 이는 ER 발현을 하향조절하고 세포 성장을 억제하기에 충분한 농도이다.
도 17: 실라스틱 임플란트에서 방출된 풀베스트란트는 12주까지 유방암 세포(MCF7)에서 표적(예컨대, 에스트로겐 수용체(ER))을 억제하기에 충분했다. 대조군에는 처리되지 않은 MCF7 유방암 세포(-) 및 임상적으로 달성가능한 용량(100nM)의 풀베스트란트(+)로 처리한 MCF7 유방암 세포를 포함되었다.
도 18: 실라스틱 튜빙에서 풀베스트란트가 방출되면 12주 이상 MCF7 및 T47D 세포에서 ER 발현의 하향-조절이 지속된다. 음성 대조군으로서, 세포를 처리하지 않거나 에탄올-로딩된 튜빙으로 배양한 배지로 처리하였다. 양성 대조군으로서, 상기 세포를 100nM의 풀베스트란트로 직접 처리하였다.
전술한 바와 같이, 로딩된 실라스틱 튜빙으로부터의 배양 배지로의 풀베스트란트의 방출은 LC-MS/MS를 사용하여 측정하고 22주까지 지속되었다(도 19).
도 19: 풀베스트란트가 배양 배지에서 실라스틱 튜빙으로부터 방출됨. 배지는 반-주(84 시간)마다 수거하였다.
로딩된 실라스틱 튜빙으로부터 식염수로의 풀베스트란트의 방출을 LC-MS/MS를 사용하여 측정하였다(도 20). 5주 후, 풀베스트란트의 방출 속도는 평균 7.77 ng/cm 튜빙*일로 7개월을 초과하여 일정하게 유지되었다. 이 방출 속도와 장치 내의 풀베스트란트의 양에 기초하여, 방출 기간은 10년을 초과한다.
도 20: 4개의 실라스틱 장치에 풀베스트란트로 로딩하고 식염수에 담그고 37℃에서 연속적으로 흔들었다. 84시간마다 식염수를 모으고 신선한 식염수로 교체했다. 풀베스트란트는 액체 크로마토그래피 질량 분석법으로 수집된 식염수에서 정량화되었다.
실시예 3: 유방 조직에서의 풀베스트란트의 국소화 및 지속 방출
도 21: 풀베스트란트를 함유한 실라스틱 장치를 사타구니의 유방 조직에 인접한 암컷 마우스(CD-I)에 이식하였다. 마우스에게 사타구니의 유방 지방 패드에 인접한 0.076 mg/cm 무수 풀베스트란트를 함유한 2 cm RX50 실라스틱 튜빙을 이식했다. 표시된 주 기간 후, 마우스를 안락사시키고 조직을 수거하였다. 풀베스트란트의 농도는 액체 크로마토그래피 질량 분석법을 사용하여 4마리 마우스의 혈액 및 유방 조직에서 측정하였다.
4주째 한 마리를 제외한 모든 마우스에서, 풀베스트란트는 혈액에서 검출되지 않았으며(4nM 미만, 도 22의 표 1), 모든 마우스의 유방 조직에서 유의적인 풀베스트란트가 검출 가능했다.
실시예 4: 에스트라디올 저장소로서의 실라스틱 튜빙의 사용
에스트라디올을 로딩하고 배양 배지에 놓인 실라스틱 튜빙으로부터 방출된 에스트라디올의 효과를 실시예 2에 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 모니터링하였다.
프로게스테론 수용체(PgR) mRNA 발현의 지속적인 증가가 15일까지 관찰되었다(도 23).
도 23: 약물(E2)을 3개의 독립적인 실라스틱 튜브에 넣고 건조시키고 밀폐한 후 지정된 일수 동안 조직 배양 배지에서 배양하였다. 이어서 튜브를 제거하고 MCF7 세포를 배지로 처리하였다. E2 실험에서, MCF7 세포를 FBS 박리 배지에서 48시간 동안 성장시킴으로써 E2를 먼저 고갈시켰다. 그런 다음, 방출된 E2가 함유된 배지로 24시간 동안 처리한 후 세포를 수거하고 프로게스테론 수용체 mRNA를 어플라이드 바이오시스텐스(Applied Biosystems)의 택맨(TaqMan®) 프로브를 사용하여 정량적 실시간(qRT)-폴리머라제 연쇄 반응(PCR)으로 정량화했다. 대조군으로서, 처리되지 않거나 10 nM E2로 직접 처리된 MCF7 세포를 사용하였다.
실시예 5: 풀베스트란트 로딩된 실라스틱 튜빙의 제형
제형의 두 가지 중요한 측면은 용해도와 안정성이다. 풀베스트란트는 수성 부형제 중에서 제형을 배제하는 고도의 친유성 화합물이다. 임상 용도를 위해, 풀베스트란트는 10% 에탄올, 10% 벤질 알코올, 15% 벤질 벤조에이트에 50mg/mL까지 그리고 피마자유로 100%까지 용해시켜 장시간(약 1개월) 근육 내 제형(파스로덱스(Faslodex®), 아스트라제네카 파머슈티칼스(AstraZeneca Pharmaceuticals))으로서 개발하였다. 파스로덱스 제형으로 얻은 용해도 농도와 유사하거나 그 이상인 안정성을 나타내는 추가 제형을 개발하였다. 이들 제형은 유기 용매, 글리코푸롤, 디하이드로리포익산 및 폴록사머의 조합을 사용한다. 무수 분말 및 파스로덱스 풀베스트란트 제형 외에도, 세 가지 추가 제형을 평가하였다: (1) 50% 글리코푸롤/50% 프로필렌 글리콜(200 mg/mL), (2) 50% 글리코푸롤/50% 폴리에틸렌 글리콜 400(200 mg/mL) 및 (3) 디하이드로리포익산(350 mg/mL) 중의 20 mg 루트롤(Lutrol®). 따라서, 총 5가지의 풀베스트란트 제형을 하기 기술된 바와 같이 비교했다. 각 제형에 대해, Cmax, Tmax, 제거율, 반감기 및 AUC(곡선 아래 면적) 초과 시간을 포함한 PK 파라미터가 비교를 위한 기술적 통계로 산정한다.
실시예 6: 생체내 염소 모델에서의 항-에스트로겐 임플란트의 평가
인간의 여성 유방 시스템과 해부학을 모방한 대형 동물 모델에서 실라스틱 항-에스트로겐 임플란트의 효과를 평가하기 위해, 암컷 고산 염소가 사용되었다. 알파인 염소 모델을 사용하여, 임플란트는 1) 외과적 유방조직하 배치 가능성, 2) 풀베스트란트의 유방 조직 원위부로의 방향성 전달, 3) 유방 조직을 통한 풀베스트란트의 시간에 따른 농도 및 확산, 4) 주요 기관 및 혈액에서 풀베스트란트 방출의 생체 분포, 5) 임플란트 근접에서의 섬유화된 캡슐 형성, 및 6) 기관 병리 및 독성 생성에 대해 테스트하였다. 이 6가지 결과는 3마리의 암컷 알파인 염소의 유선의 유방조직하 영역에 하나의 장치(풀베스트란트의 0.076 mg/cm 튜빙이 로딩된 5 m의 실라스틱 튜빙을 함유한 직경 10cm)를 외과적으로 이식하여 평가한다. 7일마다 혈액과 유방 조직 생검을 수집하고 풀베스트란트 농도를 평가한다. 28일째에 염소를 희생시키고 기관의 명백한 병리학 검사를 한다. 주요 기관, 혈액 및 유방 조직을 수집하고 풀베스트란트 농도를 각각 결정한다. 또한, 잠재적인 독성을 평가하기 위해 연구 개시 및 결론시 혈액 화학 패널 및 완전한 혈액 검사를 실시한다. 유방 조직을 통한 풀베스트란트의 확산은 각 생검 과정에서 임플란트에서 유방 꼭지까지 중간 거리의 조직을 샘플링하여 측정한다. 임플란트와 주위 조직을 연구의 결론시 수집해서 면역조직화학 분석에 의한 섬유성 캡슐 형성에 대해 평가한다.
실시예 7: 종양 형성을 예방하기 위해 실라스틱 튜빙으로부터 방출된 풀베스트란트의 효능 결정
사타구니의 유방 지방 패드에 5x106의 유방암 세포(매트리겔(matrigel™) 함유 1:1 v/v)를 15마리의 4-6주령의 암컷 누드 무산소성 Crl;NU(NCr)-폭슬(Foxnlnu) 마우스 2 코호트(총 30마리의 마우스)에 이식한다. 종양 세포 이식 2일 전에, 60일간 방출되는 에스트로겐 펠릿을 각 마우스의 측면에 피하 이식한다. 코호트 1에는 비히클이 로딩된 4 cm의 실라스틱 튜빙을 이식한다. 코호트 2에는 제형화된 풀베스트란트가 로딩된 4 cm의 실라스틱 튜빙을 이식한다. 코호트 1과 2의 경우, 실라스틱 튜빙을 세포 이식 5일 전에 사타구니 지방 패드 세포 이식에 근접한 피하 공간에 배치한다. 캘리퍼스 측정에 의한 종양 부피 및 체중을 매주 3회 평가한다. 동물의 독성을 매일 모니터링하고 종양의 최대 직경이 1.5 cm를 초과하거나 총 부피가 2000 mm를 초과하거나 마우스가 통증이나 고통을 나타내면 안락사시킨다.
실라스틱 튜빙에서 풀베스트란트가 방출됨으로써 ER 시그널링을 제거하고 시험관 내에서 MCF7 세포의 세포 증식을 감소시키기에 충분하다는 예비 연구가 있었다. 이러한 약물역학 효과가 생체 내 종양에까지 확장되는지 여부를 결정하기 위해, 안락사 직후에 종양을 수거하고 단백질, RNA, 면역조직화학 분석 및 풀베스트란트 추출을 위해 4개 부분으로 나누었다. 각각의 기법은 ER, ER 반응 유전자, PgR, 사이클린(cyclin) D1 및 E, pS2, EBAG9, p21, p27, c-Myc 및 Ki-67을 포함하는 주요 증식 유전자/단백질의 발현에 대해 평가한다. 상기한 바와 같이, 혈장, 기관 및 종양 조직에서의 풀베스트란트의 농도는 LC-MS/MS에 의해 결정된다. 실라스틱 튜빙에서 방출된 풀베스트란트는 중간 값(또는 데이터 분포의 관찰된 컷포인트)을 기준으로 낮고 높은 두 개의 그룹으로 나뉜다. ER, ER 반응 유전자 및 주요 증식 유전자/단백질 발현의 표현이 나누어진 풀베스트란트 그룹 간에 비교된다. T-테스트는 그룹 간의 각 표현의 평균 차이에 사용된다.
본 발명의 구현예가 그 특정 구현예를 참조하여 설명되었지만, 당업자는 본 발명의 진정한 취지 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경이 가해질 수 있고 균등 물이 대체될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계를 본 발명의 목적, 취지 및 범주에 적응시키기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (41)

  1. 소수성 활성제를 표적 조직으로 전달하기 위한 임플란트로서,
    제1 표면 및 상기 제1 표면에 대향하는 제2 표면을 획정하고, 소수성 활성제에 실질적으로 불투과성인 스캐폴드(scaffold), 및
    제1 단부 및 상기 제1 단부에 대해 원위부에 위치한 제2 단부를 획정하고, 상기 활성제에 대해 투과성인 벽을 포함하는 실리콘 튜빙(silicone tubing)
    을 포함하고,
    상기 실리콘 튜빙의 제1 길이는 상기 스캐폴드의 상기 제1 표면에 고정되고, 상기 실리콘 튜빙의 상기 제1 단부 및 상기 제2 단부는 상기 제1 표면으로부터 연장되며, 상기 제1 길이 내에서 상기 튜빙의 제2 길이에 의해 개괄되는 경로는 순환형인, 임플란트.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 실리콘 튜빙은 실라스틱(SILASTIC) 튜빙인, 임플란트.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 임플란트는 제1, 제2 및 제3 직교 치수를 획정하고, 상기 실리콘 튜빙의 길이는 상기 제1, 제2 및 제3 직교 치수의 가장 긴 치수보다 더 긴 것인, 임플란트.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 순환형 경로는 상기 스캐폴드의 상기 제1 표면상에 하나 이상의 스위치백(switchback)을 포함하는, 임플란트.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 순환 경로는 나선형 패턴을 포함하는, 임플란트.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실리콘 튜빙의 상기 제1 길이는 상기 스캐폴드의 상기 제1 표면의 30% 이상을 차지하는, 임플란트.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 압력하에서 상기 실리콘 튜빙의 상기 제1 단부로부터 상기 임플란트 내로 도입되는 액체의 양은, 상기 제1 단부 및 상기 제2 단부 사이의 상기 실리콘 튜빙의 내부 부피와 대략 동일한 상기 임플란트 내의 액체의 부피가 상기 가해진 압력에 의해 변위되는 경우, 상기 튜빙을 통해 진행하여 상기 제2 단부에 도달하는, 임플란트.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스캐폴드는 실질적으로 평면인, 임플란트.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스캐폴드는 폴리머성 스캐폴드인, 임플란트.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실리콘 튜빙은 치료 유효량의 상기 활성제를 상기 표적 조직에 전달하기에 충분한 양의 상기 활성제를 포함하는, 임플란트.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 실리콘 튜빙의 상기 벽은 치료 유효량의 상기 활성제를 상기 표적 조직에 전달하기에 충분한 양의 상기 활성제를 포함하는, 임플란트.
  12. 청구항 10 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실리콘 튜빙은 상기 표적 조직 내로 지속 전달하기에 충분한 양으로 상기 활성제를 포함하는, 임플란트.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 스테로이드인, 임플란트.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 스테로이드가 콜레스테롤, 에스트라디올, 프로게스테론, 테스토스테론, 또는 이들의 유도체 또는 합성 유사체인, 임플란트.
  15. 청구항 13에 있어서, 상기 스테로이드가 항-에스트로겐인, 임플란트.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 항-에스트로겐이 풀베스트란트(fulvestrant)인, 임플란트.
  17. 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트는 하나 이상(one of more)의 봉합 탭(suture tab)을 포함하는, 임플란트.
  18. 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트는 상기 실리콘 튜빙의 상기 제1 단부 및 상기 제2 단부에 부착된 하나 이상의 충진 포트(fill port)를 추가로 포함하는, 임플란트.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 임플란트는 충진 포트를 포함하고, 상기 충진 포트는,
    상기 충진 포트에서 상기 실리콘 튜빙의 상기 제1 단부와 유체 연통하는 제1 챔버; 및
    상기 충진 포트에서 상기 실리콘 튜빙의 제2 단부와 유체 연통하는 제2 챔버
    를 포함하는, 임플란트.
  20. 청구항 18 또는 청구항 19에 있어서, 상기 충진 포트는 이미징가능한 백킹(imageable backing)을 포함하는, 임플란트.
  21. 청구항 18 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충진 포트는 하나 이상의 봉합 탭을 포함하는, 임플란트.
  22. 대상체의 표적 조직에 소수성 활성제를 전달하는 방법으로서,
    치료 유효량의 소수성 활성제를 상기 표적 조직 내로 국소적으로 전달하기에 충분한 방식으로 상기 표적 조직에 청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항의 임플란트를 이식하는 단계를 포함하고,
    상기 이식된 임플란트가 상기 활성제를 포함하는 것인, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 소수성 활성제는 상기 임플란트를 이식한 후에 상기 비-표적 조직에서 실질적으로 검출할 수 없는, 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 소수성 활성제는 상기 임플란트를 이식한 후 1주이상 동안 비-표적 조직에서 실질적으로 검출할 수 없는, 방법.
  25. 청구항 22 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-표적 조직은 순환형 혈액을 포함하는, 방법.
  26. 청구항 22 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 암을 갖거나 암을 가질 소인이 있는 것으로 진단된 대상체인, 방법.
  27. 청구항 22 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 조직은 유방, 전립선, 자궁, 뇌, 피부, 난소, 위장관, 방광, 근육, 간, 신장 또는 췌장 조직을 포함하는, 방법.
  28. 청구항 22 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이식은
    상기 임플란트의 상기 형상을 전달 형상으로 변경하는 것;
    상기 전달 형상의 임플란트를 상기 조직 내로 위치시키는 것; 및
    상기 위치된 임플란트의 상기 형상을 기능적 형상으로 변경하는 것
    을 포함하는, 방법.
  29. 청구항 22 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이식된 임플란트에서의 상기 실리콘 튜빙은 건조 또는 액체 형태의 상기 소수성 활성제를 포함하는, 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 액체 형태의 상기 소수성 활성제는 유기 용매 중에 존재하는, 방법.
  31. 청구항 22 내지 청구항 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 실리콘 튜빙에 상기 소수성 활성제로 로딩하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 로딩은,
    상기 소수성 활성제를 포함하는 용액을 상기 실리콘 튜빙의 제1 단부에 도입하는 것; 및
    상기 실리콘 튜빙을 통해 상기 제2 단부로 상기 용액을 진행시키기에 충분한 방식으로 상기 튜빙 내의 상기 용액에 압력을 가하는 것
    을 포함하는, 방법.
  33. 청구항 31 또는 청구항 32에 있어서, 상기 로딩은 이식 후에 수행되는, 방법.
  34. 청구항 32 내지 청구항 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 이식 전에 상기 실리콘 튜빙에 제1 소수성 활성제로 로딩하는 단계 및 이식 후에 상기 실리콘 튜빙에 제2 소수성 활성제로 로딩하는 단계를 포함하는, 방법.
  35. 청구항 22 내지 청구항 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 이식 후에 상기 실리콘 튜빙으로부터 상기 소수성 활성제를 제거하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  36. 청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항의 임플란트; 및
    상기 임플란트를 함유하도록 구성된 구획(compartment)을 포함하는 패키징(packaging)
    을 포함하는 키트(kit).
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 구획은 무균(sterile) 구획인, 키트.
  38. 청구항 36 또는 청구항 37에 있어서, 상기 키트는 상기 소수성 활성제를 포함하는 용액을 추가로 포함하는, 키트.
  39. 청구항 36 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트는 상기 활성제를 포함하는 실리콘 튜빙으로부터 소수성 활성제를 제거하기 위한 세정 용액을 추가로 포함하는, 키트.
  40. 소수성 활성제를 표적 조직에 전달하기 위한 임플란트로서,
    상기 소수성 활성제를 보유하기 위한 저장소를 포함하고,
    상기 저장소는 제1 단부 및 상기 제1 단부에 대해 원위부에 위치한 제2 단부를 획정하는 실리콘 튜빙을 포함하고, 상기 실리콘 튜빙은 상기 활성제에 대해 투과성인 벽을 포함하고, 상기 실리콘 튜빙은 스위치백을 포함하고, 상기 스위치백 및 상기 제1 단부는 상기 튜빙의 제1 길이를 획정하고, 상기 스위치백 및 상기 제2 단부는 상기 튜빙의 제2 길이를 획정하고, 그리고 상기 제1 길이 및 상기 제2 길이는 이들 각각의 길이를 따라 실질적으로 서로 얽혀있는(intertwined), 임플란트.
  41. 청구항 40에 있어서, 충분한 압력하에서 상기 제1 단부로부터 상기 임플란트 내로 도입되는 액체의 양은, 상기 제1 단부 및 상기 제2 단부 사이의 상기 실리콘 튜빙의 내부 부피와 대략 동일한 상기 임플란트 내의 액체의 부피가 상기 가해진 압력에 의해 변위되는 경우, 상기 튜빙을 통해 진행하여 상기 제2 단부에 도달하는, 임플란트.

KR1020177005016A 2014-08-19 2015-08-18 국소 약물 전달을 위한 임플란트 및 이의 사용 방법 KR102444092B1 (ko)

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