CN101437570A

CN101437570A - 可使活性剂在体内缓释的方法和装置

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Publication number: CN101437570A
Application number: CNA2005800449448A
Authority: CN
Inventors: J·希古奇; S·K·李; W·希古奇; D·穆夫森; M·德尔梅奇; A·图伊图普; R·科查姆比利
Original assignee: Aciont Inc
Current assignee: Aciont Inc
Priority date: 2004-10-27
Filing date: 2005-10-27
Publication date: 2009-05-20

Abstract

本发明包括对个体提供活性剂体内缓释的方法和装置。在一些方面，这类的释放可通过将活性剂与贮库形成剂在体内反应以形成在个体内的活性剂贮库而实现。然后该贮库可在延长的时间段释放活性剂。

Description

可使活性剂在体内缓释的方法和装置

发明领域

本发明涉及通过个体身体组织的局部区域特别是眼的极小损伤或无损伤递送后使活性剂在体内缓释的系统、方法与装置。因此，本发明涉及化学、药物科学和医学特别是眼科学等领域。

发明背景

需要眼部药物递送以预防失明的眼后房与中间区域疾病包括葡萄膜炎、细菌与真菌眼内炎、老年性黄斑病变、病毒性视网膜炎和糖尿病性视网膜病变等。例如，后葡萄膜炎的报道发病率在美国超过100000人。如果置之不理不予治疗，葡萄膜炎可导致失明。在美国其占所有视觉功能不全的10％，且是全球范围内失明的第三大主要病因。

中间葡萄膜炎与后葡萄膜炎的治疗因局部应用药物不能进入眼后房而变得更为复杂。当前对中部和后葡萄膜炎的治疗需要皮质激素的多次眼周注射和/或高剂量全身治疗。注射通常较全身施用更优选，因为血/视网膜屏障阻断了大多数药物从全身循环的血液至眼内部。因此治疗中部与后葡萄膜炎需要较大的全身剂量，这样的大剂量导致包括免疫抑制、肾上腺抑制、引起溃疡、体液和电解质失衡、脂肪再分布和精神疾患等的全身毒性。

在美国每年有约10000人感染眼内炎。眼内炎一般在眼科手术或外伤后由革兰氏阳性菌引起，但亦可由自然界中的真菌或病毒引起。目前治疗眼内炎的方法是直接往玻璃体内注射抗菌素。玻璃体内注射是必需的因为眼周注射与全身施用不能将有效量的抗菌素传送至眼内的靶部位。老年性黄斑病变(AMD)是年龄在50岁以上患者中心视力不可逆丧失的主要原因。全球有超过1500万人有AMD。

后眼部疾病的治疗需要玻璃体内注射与眼周注射或全身药物施用。全身施用通常不是优选的，因为可导致上述的全身毒性。然而玻璃体内注射和眼周注射虽然优于全身施用，但大多数化合物玻璃体内的半衰期相对较短，通常在数小时的规模。因此，玻璃体内注射需要频繁施用。多次注射可引起疼痛、不舒服、眼压增高、眼内出血、感染机会增加和可能的视网膜脱落。眼周注射的主要并发症是意外的刺破眼球，由此引起疼痛、视网膜脱落、眼压增高、眼内出血。眼周注射其他可能的并发症包括疼痛、视网膜中央动脉/静脉阻塞和眼压升高。因此，这些眼部药物递送至眼后部的方法有显著的缺陷与重要缺点。另外，注射很难被患者接受。这些方法亦涉及到高昂的医疗费，因为实施注射需要熟练与有经验的医生。

眼部离子电渗是用于递送所需的用于患者眼内部化合物的无损伤技术。实践中，使用两个离子电渗电极是为了使一个电路完整。传统上，经巩膜离子电渗，电极中至少一个考虑作为活性离子电渗电极，同时另一个可考虑作为回路、无活性或无关电极。活性电极一般置于眼表面。当电流通过组织施加在电极上时，所需的化合物在活性电极上被转运穿过组织。化合物的转运可作为直接电场效应(例如，电泳)，间接的电场效应(例如，电渗)，电诱导孔或转运途径的形成(电致孔)，或上述中任何情况的组合的结果。当前已知用于眼部药物传送的离子电渗装置与方法可见于美国专利6319240；6539251；6579276；6697668与PCT公开号WO 03/030989和WO 03/043689，本文引用每篇专利作为参考。

尽管离子电渗的优点显而易见，但其实其仅是限于药物转运侵入至眼球内部的方法。一旦进入眼睛，水溶性化合物的药动学与玻璃体内注射后的情况相同，即其半衰期仅为数小时这样的数量级。因此，许多情况下，传统离子电渗必需像玻璃体内注射一样频繁，给患者带来不便、费用增加、由于离子电渗治疗本身带来的不良反应的可能性增加。

已提出各种能提供治疗中部与后部眼睛疾病的化合物在眼内缓慢释放的技术。例如，在美国专利U.S.5443505；5766242；5824072；6331313和6699493中公开和讨论了眼内的生物可降解聚合物的植入，本文引用每篇专利作为参考。这些方法尽管潜在有效，但是损伤性的，且因此给患者带来高度的风险和不适。

关于施用频率的问题不仅是眼部疾病治疗的苦恼，也是大多数其他药物治疗的问题。大多数口服制剂每天必须至少施用一次，通常是每天服用多次。大多数局部施用也同样有这一问题，需要每天应用局部用制剂。而透皮贴剂可允许低频率施用的方案，透皮贴剂因为是在皮肤表面使用遭遇的是其他问题，例如易被人看见、皮肤刺激性和易于脱落。此外，即便它们可以提供长期的药物递送，因为皮肤刺激性和脱落问题，通常上市的最长效贴剂一般仅持续7天，更多的是仅持续3-4天就必须使用新的贴剂。

正因为如此，人们不断地寻求能够最少损伤或无损伤传送药物、特别是用于眼内部、无需频繁施用的装置、系统和方法。

发明概述

因此，本发明提供了活性剂在个体体内缓慢释放且仅造成极小损伤或无损伤的系统、装置和方法。一方面，这样的方法可包括将活性剂递送至个体，活性剂与个体体内的贮库形成剂反应使活性剂沉淀，并形成活性剂缓释贮库，允许贮库在一段持续的时间内释放活性剂。可用于产生缓释贮库的典型反应包括但不限于，活性剂与贮库形成剂之间的离子缔合，将活性剂裂解以降低其水溶度的反应，可引发贮库或有效贮库形成(即产生缓释效应)的生理环境影响的诱导。在许多情况下，缓释贮库的形成可通过以上所述机制或其他机制造成活性剂的体内沉淀而实现。

本发明的一个重要方面是活性剂与贮库形成剂是分别给个体施用的。换言之，施用时它们彼此无物理性接触，例如混合溶液或混悬液。但是，应当注意，活性剂与贮库形成剂施用时彼此无物理性接触，一些情况下它们可由同一装置递送。此外，这些成分可同时以相同途径施用，或不同时间里以不同的途径施用，只要它们能在体内反应形成缓释贮库。

在某些方面，贮库形成剂可以是个体体内的内源性物质，尽管其亦可施用，在一些情况下不需要。而这种情况下则仅需递送活性剂。

要递送的特别的活性剂可以是许多种物质，这取决于要进行的特定的治疗。这类物质可包括不同剂型的药物，包括为了提供方便和有效的最小损伤或无损伤递送所需的前药，之后可形成体内缓释贮库。本文进一步列举几种活性剂的实例。

同样，可使用各种贮库形成剂以便促进体内缓释贮库的形成。可考虑选择的特异性贮库形成剂包括但不限于，使用的特别的活性剂、生理区域和施用的类型和递送制剂中包含的其他成分。在本文中将进一步列举可使用的具体贮库形成剂的实例。

另一方面，体内贮库的形成可借助于将活性剂固定在个体体内。固定可防止在缓释贮库形成之前活性剂循环至体内的其他部位。可使用许多机制用于固定活性剂，且本技术领域人员可以了解，例如使用血管收缩剂收缩施用部位附近的血管。相似的机制可用于固定个体体内贮库形成剂。

除了用于形成体内缓释贮库的方法以外，本发明还包括用本文已述的方法形成个体体内药物贮库制剂。一方面，这类贮库可包括许多沉淀形式的活性剂，它们在持续的时间段里溶解并释放活性剂。

本发明还包括活性剂和用于实施本文所述方法的贮库形成剂的施用装置。一方面，这类用于提供个体体内的活性剂缓慢体内释放装置包括包含活性剂的装配的第一个电极，和含有贮库形成剂装配的第二个电极，第一个和第二个电极彼此间有一段距离，当用于向个体递送活性剂和贮库形成剂时，可控制体内形成的缓释贮库的位置。

另外，本发明包括递送活性剂缓释贮库到个体内特定位置的方法。一方面，这种方法可包括将包含活性剂的第一个电极定位在个体的身体表面，并将包含贮库形成剂的第二个电极装置定位于个体身体表面的和第一个电极保持在个体体内可形成贮库的一定电极间距离的一个区域。

本发明另外还包括使用本文所述的装置、系统和方法治疗各种病症和疾病的方法。在一个特定的方面，这种病症或疾病可以是眼部的病症或疾病。这类病症的实例包括但不限于，黄斑水肿、老年性黄斑病变、前、中和后眼葡萄膜炎、HSV视网膜炎、糖尿病性视网膜病变、细菌、真菌或病毒性眼内炎、眼部癌症、恶性胶质瘤、青光眼和视神经青光眼性退化。

附图简述

图1是根据本发明的一个方面的离子电渗装置的前视图。

图2是根据本发明的另一方面的离子电渗装置的前视图。

图3是根据本发明的另一方面的离子电渗装置的前视图。

图4是依照本发明不同实施方案的三种贮库制剂的溶出曲线并与对照溶出曲线比较的图示。

发明详述

在公开和描述用于缓释眼用药物递送的本系统和方法之前，应理解本发明不限于本文公开的特别的操作步骤和材料，但可延伸至可被相关领域技术人员认知的其等效情况。亦应理解本文使用的术语目的仅是描述特别的实施方案，并不表示限制。

必须注意，本说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式的“一”、“一个”“该”包括复数形式，除非另有说明。因此，例如，“一种聚合物”包括一种或多种这样的聚合物，和“一种赋形剂”包括一种或多种这样的赋形剂。定义

在本发明的说明书和权利要求书中，将按照如下定义使用以下术语。

如本文所用，“制剂”和“组合物”在本文中可互换使用，指两种或多种成分或物质的组合。在一些实施方案中，组合物可包括活性剂、赋形剂或改善递送或贮库形成的载体。

如本文所用，“活性剂”、“生物活性剂”、“药物活性剂”和“药物”在本文中可互换使用，指给个体施用有意义的或有效量的特定可测定的或选择生理活性的成分或物质。应当理解术语“药物”(drug)是表达包含在本定义中的许多已知有特定生理活性的药物和前药。这些技术术语是药物和医学领域熟知的。本发明有用的药物实例包括不限于，类固醇、抗菌素、抗病毒药、抗真菌药、抗原生动物药、抗代谢物药、免疫抑制剂、VEGF抑制剂、ICAM抑制剂、抗体、蛋白激酶C抑制剂、化疗药、神经保护剂、核酸衍生物、适体、蛋白质、酶类、肽和多肽类。

如本文所用，“前药”是指将转化成药物的分子(其通常已知的药理活性形式)。前药本身亦可以是有药理活性的，因此亦表示包括在上述的“活性剂”的定义内。例如，地塞米松磷酸酯可以分类为地塞米松的前药，曲安奈德磷酸酯可以分类为曲安奈德的前药。

如本文所用，“有效量”和“足量”可互换使用，且指组合物中包含的成分用量是足够达到预期的组合物或生理效应。因此，“治疗有效量”指活性剂可达到治疗已知活性剂可有效治疗的病症的治疗结果且无毒但足够的量。可以理解各种生物因素可能影响完成预期任务的物质的能力。因此，“有效量”或“治疗有效量”在一些情况下可能依赖于这样的生物因素。再者，在治疗效果的实现可以由医师或其他有资质的医务人员使用本领域已知的评价指标测定时，据认为对治疗的个体差异和响应可能使治疗效果的实现成为一种主观决策。有效量的确定是在药物科学和医学领域的普通技术范围内的。参阅，例如，Meiner和Tonascia，“临床试验：设计、进行和分析”，Monographs in Epidemiology and Biostastics，Vol.8(1986)，本文引用作为参考。

如本文所用，“巩膜”是指眼中的巩膜组织或眼表面的边缘和穹隆之间的结膜，其为眼睛的白色部分。“巩膜”亦用于指其他眼部组织。

如本文所用，“个体”指可能受益于本专利述及的组合物的使用或方法的哺乳动物。更通常的，个体是人但可以是其他动物例如狗和猫。

如本文所用，“施用”和“进行施用”指活性剂或含有活性剂的组合物给予个体的方式。正如本文所讨论，本发明主要涉及的是离子电渗递送，特别是眼部递送。

如本文所用，“无损伤”指不使用机械的手段弄破或穿破生物膜或结构，将所需的药物或化合物进行递送的施用方式。许多无损伤递送机制在透皮技术中例如贴剂和局部用制剂已为人们熟知。许多这类制剂可使用化学促渗剂以便促进活性剂的无损伤递送。另外，亦已了解可使用非化学机制的其他系统或装置例如离子电渗装置用于提高药物渗透。“微小损伤”指刺破生物膜或结构但未引起个体的过度不适及严重副反应的施用方式。“微小损伤”药物递送的实例有，微细针头、激光或透皮递送中的热穿透和眼部施用的眼周注射。

如本文所用，“贮库”指在生物组织或系统内的临时性聚集体，其包含可在一定的时间段里从聚集体中释放出来的药物。在一些方面，贮库可通过活性剂与贮库形成剂相互作用而形成，例如将形成比活性剂本身难溶的活性剂复合物的络离子，并因此在体内沉淀。

如本文所用，术语“身体表面”指个体的外部组织表面例如可遭遇眼部和透皮递送的组织表面，或位于体腔的黏膜组织衬层例如颊部递送的口腔或阴道递送的阴道。术语“皮肤”指个体的外部组织表面。因此预期皮肤亦指黏膜和上皮组织以及眼的外表面。

如本文所用，术语“电极装置”(electrode assembly)指至少一个电极和至少一个储藏库的装置。

如本文所用，术语“储藏库”指可包含贮库形成剂或活性剂的体部或团块。因此储藏库可包括任何结构，可能包含由要传送的成分组成的液体以及固体结构。在一些情况下，电极亦可视为储藏库。

如本文所用，术语“反应”指可改变活性剂的任何力、环境条件的变化、其他化学剂的存在或遭遇等。例如，活性剂与贮库形成剂之间的“反应”可以是物理或化学相互作用。

如本文所用，术语“沉淀”指未完全溶解。也就是，沉淀物可包括不仅是结晶，亦包括凝胶、半固体、分子量增大等。

浓度、量和溶解度和其他数字数据可在本文表达或呈现为一定范围的格式。应该理解使用这种范围格式仅为了方便和简明，因此应当弹性地解释包括不仅数值明确的书写为范围的限度，亦包括所有单个数值或包含在其范围内的子范围，就如每个数值和子范围被明确叙述一样。

作为说明，数字范围“约1至约5”应解释为包括不仅明确写出的数值约1至约5，也包括所给出范围内的单个数值和子范围。这样，包含在此数值范围的是单个数值例如，2、3、4和子范围例如1-3、2-4、3-5等。仅写出一个数值的范围也适用相同的原则。另外，这种解释应当不论范围的宽度或描述的特性。

发明

本发明提供了形成个体体内缓释贮库的方法、装置和制剂。这种贮库可能是在个体的组织和器官内生成，治疗剂从贮库中在缓释的基础上释放。可从这种施用方法受益的一个器官实例是眼睛。应当注意，可期望本发明权利要求的范围覆盖本发明的各方面可有效实现的所有组织。

一方面，缓释贮库可通过活性剂与贮库形成剂在身体组织内，例如眼睛这样的器官，在活性剂给予个体后反应形成。活性剂的递送可通过已知的无损伤或微小损伤的手段给予个体，且可包括主动递送或被动递送。贮库形成剂亦可递送给个体，或其可以是与活性剂反应的内源性物质。不论哪种情况下，活性剂未递送至个体体内，贮库形成剂与活性剂彼此不会反应。这样，在多数情况下，活性剂与贮库形成剂将是分开的，直至其进入体内。如果贮库形成剂是递送给个体的，则两种成分应当分别递送。内源性贮库形成剂将当然不与活性剂接触，直至施用后才会发生。这样，活性剂与贮库形成剂之间的体内反应将引起活性剂或其衍生物形成贮库。一方面，这种贮库形成机制可能改变活性剂的溶解度，而引起沉淀和后续的贮库形成。这种活性剂复合物的贮库能够在一定时间里递送治疗化合物至生物系统。这种缓释递送可包括活性剂向个体的局部或全身的递送。因此，在一项实施方案中，贮库形成剂可在个体体内的所需位置生成，活性剂可全身施用，并可在贮库形成剂处“收集”并在活性剂在全身循环时形成贮库。另一方面，贮库形成剂可不直接与活性剂反应，但仍发挥促进缓释贮库形成的功能。在这种情况下，贮库形成剂可与局部环境的区域反应并引起其改变。活性剂再与局部环境的变化区域反应形成贮库，其作为形成剂促进的变化的结果。

据认为，本发明贮库制剂的缓释机制通常是体内溶解度低于活性剂本身的溶解度。以此方式，随着时间推移活性剂从贮库中溶解出来，可获得持续的治疗效果。再者，因为贮库中的活性剂不从贮库中释放则不能发挥疗效，贮库的溶解度性质限制了潜在的毒性或当在持续的较长期间里递送足量药物一般会有的剂量过量的担心。

在详细的方面，依照本发明的一种方法可包括：a)使用离子电渗递送活性剂至个体的局部生理区域，例如眼睛这样的器官；b)活性剂与个体体内的贮库形成剂反应以沉淀活性剂并生成活性剂缓释贮库；c)允许贮库在一段缓释时间里释放活性剂。药物释放速率与贮库的溶解度相关，并遵从扩散控制过程。本方法特别适合治疗化合物的离子电渗转运，且通过在眼中缓慢释放化合物的方法在眼中保持其药物水平以治疗前部、中部与后部的眼部疾病。除了离子电渗，可通过本领域技术人员已知的任何方法，包括超声促渗、电致孔与被动扩散等方法递送活性剂。

另一方面，提供的递送药物缓慢释放至个体的无损伤药物递送方法可包括通过给个体无损伤施用活性剂与贮库形成剂，在个体体内形成活性剂的贮库，并允许在一段时间里从贮库中释放活性剂。

尽管很多病症将受益于本发明的方法和装置，但是它们特别适合于眼部疾病的治疗，例如直接、组合和辅助治疗。这是因为眼组织相对高的通透性和眼内大的水室。眼部疾病的实例包括不限于，黄斑水肿、老年性黄斑变性、前部、中部和后部眼葡萄膜炎、HSV视网膜炎、糖尿病视网膜病变、细菌、真菌或病毒性眼内炎、眼部癌症、恶性胶质瘤、青光眼和视神经的青光眼性退化。另外，皮肤疾病，例如疱疹、癌症和牛皮癣可通过本文描述的各方面进行有效的治疗。其他可能受益于本发明的方法和装置的病症是可受益于局部和全身透皮递送的疾病，例如在疼痛和肌肉和关节炎症的治疗中。

为了在被血液循环围绕的组织例如结膜、葡萄膜、巩膜中具有有效的缓释，贮库应当有低水溶度。活性剂的水溶度优选地应低于10^-4M或对于活性剂与贮库形成剂1:1复合物的溶度积(Ksp)优选地低于10^-8M²以达到至少约一天的缓释。贮库复合物的溶解度对于活性剂的长时间缓释不应太高，且不能太低以提供治疗作用。活性剂优选的溶解度范围依活性剂化合物的理化性质和治疗作用在10^-12M至10^-4M。活性剂或贮库复合物的溶解度不是唯一的缓释参数。活性剂释放速率亦与活性剂存放在组织中的量有关，并可受递送方法例如离子电渗控制，以求按所需速率释放活性剂。其他影响活性剂化合物释放的参数是活性剂在组织中的扩散系数、组织的孔隙率、组织的曲率以及血液脉管系统的清除率。外部手段例如加热和振摇亦可用于提高释放速率。另外，贮库复合物的形成应迅速以防活性剂或贮库形成剂的复合前清除。贮库成核作用所需的贮库形成剂和活性剂浓度应当低。

在使用中，贮库形成剂起着降低活性剂水溶度的作用。通过改变溶解度性质，活性剂引起体内沉淀并形成在一段长期的时间里可释放药物至个体的活性剂贮库。可以使用多种机制用于降低活性剂的溶解度。一方面，贮库形成剂可与有一定溶解度的活性剂形成比活性剂自身溶解度更低的复合物。

宽范围的活性剂可用于本发明，本领域普通技术人员可以验证。事实上，几乎任何可以与贮库形成剂在体内反应形成贮库的成分均可使用。可用于治疗各种病症的活性剂的实例包括但不限于，兴奋药、止痛药、麻醉剂、止喘药、抗关节炎药、抗癌药、抗胆碱能药、抗惊厥剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻药、止吐药、驱蠕虫药、抗组胺药、抗高血脂药、抗高血压药、抗感染药、抗炎药、抗偏头痛药、抗肿瘤药、抗帕金森药、止痒剂、抗精神病药、解热药、解痉药、抗结核药、抗溃疡药、抗病毒药、抗焦虑药、食欲抑制剂、注意力缺陷障碍和注意力缺陷多动症药、心血管药包括钙通道阻滞剂、抗心绞痛药、中枢神经系统(“CNS”)药、β-受体阻滞和抗心律不齐药、中枢神经系统兴奋药、利尿剂、遗传物质、hormonolytics、催眠药、降血糖药、免疫抑制剂、肌松药、麻醉拮抗剂、烟碱、营养药、副交感神经阻滞剂、肽类药物、精神兴奋剂、镇静剂、类固醇、戒烟药、拟交感神经药、镇定剂、血管舒张剂、β-受体激动剂和保胎药及其混合物。

另外，活性剂的进一步的实例可包括类固醇、氨基类固醇、抗菌药、抗病毒药、抗真菌药、抗原生动物药、抗代谢药、VEGF抑制剂、ICAM抑制剂、抗体、蛋白激酶C抑制剂、化疗药、免疫抑制剂、神经保护剂、镇痛剂、核酸衍生物、适体、蛋白质、酶、肽、多肽和其混合物。有用的抗病毒活性剂的具体实例包括阿昔洛韦或其衍生物。

活性剂的具体实例亦可包括氢吗啡酮、地塞米松磷酸酯、阿米卡星、寡核苷酸、F_ab肽、PEG-寡核苷酸、水杨酸盐、托品酰胺、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、角鲨胺、曲安缩松、双氯芬酸、考布他汀A4、霉酚酸莫非替克、霉酚酸和其混合物。

在许多情况下，使用的活性剂可以是前药，或前药形式。前药有益的使用实例可包括当药物自身不能适当地与贮库形成剂相互作用形成贮库，或当需要甚至更长的施用周期时。对于几乎任何所需活性剂的前药将易于被本领域普通技术人员了解。另外，可代谢为低溶解度药物的有高电迁移率的前药可方便地用作药物和贮库形成剂。在这种情况下，前药可离子电渗递送，并随着前药代谢(例如酶裂解)为药物沉淀成为体内贮库。

尽管能够形成贮库的任何前药将被认为在本发明领域内，实例可包括类固醇衍生物、抗菌药、抗病毒药、抗真菌药、抗原生动物药、抗代谢药、VEGF抑制剂、ICAM抑制剂、抗体、蛋白激酶C抑制剂、化疗药、免疫抑制剂、神经保护剂、止痛药、核酸衍生物、适体、蛋白质、酶、肽、多肽和其混合物。一个具体的类固醇衍生物实例可包括曲安奈德磷酸酯或曲安奈德其他衍生物、地塞米松磷酸酯。例如，可优选指定为类固醇的一种或多种磷酸酯、硫酸酯或碳酸酯官能团，这样前药可有效地递送至眼中与沉淀离子形成复合物。

仍在另一方面，低溶解度药物离子电渗的电易迁移的前药可用于建立眼内的缓释系统。因为前药有较高的电迁移率，可有效递送进入眼中。前药在眼中再转化成低溶解度药物和在眼中的不溶性药物沉淀。眼中固体状态的药物将缓慢释放入眼中，并提供眼中的缓释条件。

对于相对高溶解度的药物，可使用低溶解度的前药和高电迁移率的前药的前体。高电迁移率的前药的前体允许前药的前体的有效的离子电渗递送。一旦进入眼中，前药的前体转化成不溶性的前药并在眼中沉淀。前药向药物的转化将从沉淀中缓慢释放药物，并提供缓慢释放的条件。

可仔细考虑能形成缓释贮库的各种反应。活性剂与贮库形成剂之间的反应可包括离子缔合。因此，一方面贮库形成剂可有至少一种与活性剂上至少一个带电的基团相反的电荷。另一方面，贮库形成剂可有多于一种电荷并将能够与活性剂上的多于一种电荷并列。仍在另一方面，贮库形成剂上的电荷可以是多价的，允许多于一种活性剂离子进入贮库复合物。这将允许在复合贮库形成剂之间较强的缔合，借此降低贮库复合物的溶解度常数Ksp，这样可增加治疗持续时间。一方面，贮库形成剂可以是离子。有用的贮库形成剂实例包括但不限于，Ca²⁺、Sn²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Mn²⁺、Mg²⁺、Zn²⁺、NH₄ ⁺、周期表中的过渡金属离子、PO₄ ^3-、CO₃ ^2-、SO₄ ^2-、有机阳离子、有机阴离子、多价金属、螯合剂和通常用于药物工业的离子型药物赋形剂或本专业技术人员已知的物质。贮库形成剂优选地具有多于一种电荷用于有效的离子电渗递送并用于有效沉淀活性剂。在一方面，贮库形成剂对于有效的离子电渗递送以及与活性剂的有效反应形成缓释贮库时可有充足的离子电荷。

贮库形成剂与活性剂的比例可以是1:1。但是，在为多价贮库形成剂的情况时，多于一种活性剂可与相同的贮库形成剂复合形成贮库复合物。一方面，贮库复合物的贮库形成剂与活性剂的比例可以是约1:1至约1:4。另一方面，比例可以是约1:1。在进一方面，比例可以是约1:2。仍在另一方面，比例可以是约1:3。仍在进一方面，比例可以是约1:4。在一方面，贮库形成剂与活性剂的比例可以是约4:1至约1:4。

两种或多种贮库形成剂可同时用于形成缓释贮库。多种贮库形成剂，在眼中用于沉淀相同总量的活性剂的每种贮库形成剂的浓度可以降低。这有效地降低了在递送期间和递送后贮库形成剂的浓度，因此贮库形成剂的浓度总是在可能引起眼睛副反应的水平以下。多种贮库形成剂的使用亦可提供其他优点。例如，缓释可进一步通过使用有不同贮库复合物-Ksp值的多种贮库形成剂而得到控制。

其他贮库形成剂的实例可包括但不限于催化剂、聚合引发剂、聚乙二醇化剂、溶剂、pH、热或离子强度敏感聚合物、治疗眼睛疾病使用的活性剂，氨基类固醇例如角鲨胺、曲安奈德衍生物及其组合物和混合物。

一般地，贮库形成剂在身体内和眼中是无毒的。固体贮库复合物应当是无毒的且不应当引起任何眼中的副反应。贮库复合物的形成应当亦快速发生，以防止活性剂或贮库形成剂在复合前从玻璃体中被清除。另外，贮库成核作用所需的贮库形成剂与活性剂的浓度应当低。贮库复合物溶解度降低，以其复合形式不被清除或从眼中的清除率降低。这样，贮库形成剂与活性剂在眼中的清除与沉淀过程相比应当相当缓慢，以允许贮库形成的完成。

另一方面，反应过程可导致凝胶或聚集体形式的贮库复合物，且可以是结晶或无定形的形式。在这种情况下，凝胶不应在眼中产生任何不必要的副反应。例如，在一个特定方面，贮库可能是由活性剂例如曲安奈德磷酸酯与贮库形成剂例如Ca²⁺的复合物产生的凝胶。在一些方面，可能要控制或调整贮库内的颗粒大小以便确定药物的释放速率。另外，仍在另一方面，反应过程可能是活性剂部分裂解的结果，这样就降低了活性剂的水溶度。这种过程的一个实例可包括活性剂的酶解。这种情况下，贮库形成剂可以是酶。

正如已讨论的那样，一方面贮库形成剂可能是个体体内的内源性物质。这种活性剂的实例包括但不限于各种酶、抗坏血酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、各种氨基酸、钙、镁、锌、铁、氯、氟以及眼组织与玻璃体中的离子。这种情况下，体内这种物质的存在可赖以形成贮库，仅需递送活性剂即可。或者，如果认为体内存在的浓度不足以形成贮库，可向身体内递送这种物质。

所需的化合物的实例是曲安奈德及其衍生物(前药)例如曲安奈德磷酸酯。曲安奈德可由曲安奈德磷酸酯代谢与水解得到。

由于曲安奈德的低水溶度，在递送曲安奈德磷酸酯后，曲安奈德在组织中沉淀提供了缓释体系。但是，曲安奈德磷酸酯可从递送部位迅速被清除，不能提供足够长的用于曲安奈德磷酸酯代谢与水解的组织内留存时间。一方面，比曲安奈德水溶度高的曲安奈德磷酸酯在组织中可首先被反离子沉淀，曲安奈德磷酸酯反离子复合物有足够低的水溶度提供组织留存时间使曲安奈德磷酸酯转化成曲安奈德。当曲安奈德磷酸酯从沉淀贮库中释放出来时，曲安奈德磷酸酯转化成了曲安奈德。曲安奈德的溶解度低将在组织中沉淀以提供进一步的缓释能力。另一方面，沉淀过程可导致凝胶或聚集体形式的离子药物复合物。凝胶或聚集体允许在药物清除前酶降解与转化。当地塞米松磷酸酯(地塞米松的前药)或曲安奈德磷酸酯与钙离子混合时已观察到凝胶形成。

在一些情况下，不是不希望在离子电渗治疗期间仅递送活性药物成分总量的一部分甚至一小部分。在这种情况下，眼中相对高的游离活性剂的浓度作为眼中离子电渗药物递送的结果在开始离子电渗治疗后提供了在头数小时(或天)的“爆发性”治疗效果。在这种初始的“爆发”治疗期，贮库复合物以相对缓慢的速率释放活性剂，并可在启动治疗后在眼中维持相对低但治疗有效的药物浓度长达数个月。

在活性剂和/或贮库形成剂递送后用密封剂将使用部位密封上可能更为有利。这一方法可保护发生离子电渗施用的组织。密封剂可包括任何本领域技术人员已知的物质，包括凝胶、胶水与非渗透性聚合物或树脂膜。

在一些情况下，贮库形成可能受眼中的贮库形成剂或活性剂的体内运动所阻碍。因此预期各种限制或减慢这种运动的手段可能改善贮库形成的有效性。一方面，活性剂沉淀或其他贮库形成过程发生区域的血管收缩限制了体内运动。这种收缩可通过施用血管收缩剂而诱导。这类的血管收缩剂可主动通过离子电渗或其他方法施用，或可以被动递送。具体的血管收缩剂的非限制实例可包括α-激动剂例如萘唑啉与四氢唑林；拟交感神经药例如苯乙胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、可尔特罗、乙基去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、乙基异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、特布他林、metearaminol、苯福林、酪胺、羟基苯丙胺、ritrodrine、普瑞特罗、甲氧胺、沙丁胺醇、安非他明、去氧麻黄碱、苄非他明、麻黄碱、苯丙醇胺、methentermine、芬特明、芬氟拉明、环已丙甲胺、安非拉酮、苯甲吗啉和苯甲曲嗪。血管收缩剂可在活性剂施用前或同时施用。尽管血管收缩剂的施用可在活性剂施用后发生，结果可能不如施用前或同时施用那么有效。另外，在一些方面，血管收缩剂可能与活性剂有相同的极性，并与活性剂同时施用。相似地，血管收缩剂可与贮库形成剂有相同的极性并与贮库形成剂一起施用。

本发明的另一方面，体内运动可通过对血管施加物理的力造成血管收缩而得到限制。

本发明的不同方面是围绕功能为形成缓释贮库的离子电渗装置仔细考虑的。因此，一方面，描述用于提供活性剂在个体体内缓释的装置。这种装置可包括含有活性剂装配的第一个电极装置与含有贮库形成剂装配的第二个电极。每个电极装置是由至少一个储藏库和至少一个电极组成的。这些电极提供了每个储藏库电流，这样离子电渗驱动活性剂与贮库形成剂进入个体。当使用这种装置给个体递送活性剂与贮库形成剂时，第一个与第二个电极装置之间的距离可控制体内形成的缓释贮库的位置。

另一方面，描述了控制个体体内贮库形成位置的方法。方法可包括放置第一个含有活性剂的电极装置，与放置含有贮库形成剂的第二个电极装置，第一个与第二个电极装置放置在能控制贮库形成位置的电极间距离。

仔细考虑各种可允许活性剂与贮库形成剂穿过个体组织离子电渗施用以便形成贮库的装置结构。例如，可构建在第一个电极装置和第二个电极装置在集成化的单个单元中的装置。一方面，第一个电极装置与第二个电极装置可在集成化单个单元内彼此相邻构建。或者，装置可以将分开的电极装置收集构建，或作为单个单元排列该功能。这样，在本发明的一方面，装置可以是一套含有并可递送活性剂与贮库形成剂的单个集成单元。这一装置可有分开的电极装置，一个含有活性剂，一个含有贮库形成剂。这些电极装置的每一个与人体表面接触放置，并通过这些电极装置离子电渗地施用活性剂与贮库形成剂。在眼内离子电渗的情况下，装置可构建成与眼表面相契合的形状。在这种结构中，电极装置与其各自的储藏库可与眼睛内的组织结构例如结膜接触。覆盖角膜的部分提供与眼睛上的装置更好的吻合。另一方面，为了相同的目的，装置可伸入眼睑下的后穹隆内。后穹隆内的装置部分亦可支撑电极装置或与结膜接触的电极装置，以便施用活性剂与贮库形成剂的一种或两种。

保持活性剂与贮库形成剂是彼此分离的状态以防在装置内反应可能是有利的。因此，电极装置的容器可由电惰性材料组成的屏障分隔开。该障碍层应延伸到身体表面，例如眼睛表面，以便使延着身体表面的储藏库间的电流最小化。障碍层可以是唇形密封，可形成基本上围绕储藏库的密封。另外，电惰性材料可以是与储藏库体部相同的构造，或可选用绝缘性质不同的材料。储藏库间分开的距离取决于排列材料的绝缘性质，这样一来材料的种类就可能十分不同。一方面，分开的距离可以从约0.05mm至约5mm。另一方面，分开的距离可从约0.1至约3mm。仍在另一方面，分开的距离可从约0.2至约1mm。挨着的电极装置结构，储藏库间分开的距离可用于控制在组织中活性剂从身体表面穿入的深度与分布。取决于装置的构造，电极装置亦可能需要彼此在身体表面电绝缘以便指导电流穿过组织而非穿过在身体表面界面的储藏库之间。一方面，这种电流的隔离可通过在电子装置与身体表面之间施加暂时的密封剂实现。除了指导电流穿过组织以外，这种密封剂亦方便地具有暂时附加与支撑放置在身体表面的电极装置的功能。密封剂可以是任何本领域技术人员已知的绝缘材料，例如但不限于，凝胶、蜡、胶粘剂、不渗透的聚合物或树脂材料等。

另一方面，可使用多重电极装置给个体施用活性剂与贮库形成剂。这样，每个电极装置可与个体同时或相继偶联。当与个体并行偶联时，活性剂与贮库形成剂可以同时或连续地施用。或者，一种活性剂可以持续递送，同时另一个间断地递送。或者，当个体连续偶联时，第一个电极装置可与个体偶联施用活性剂或贮库形成剂。第一个电极装置可用第二个电极装置替换以施用剩余的活性剂，以便形成缓释贮库。第二个电极装置可与第一个电极装置偶联于相同或不同位置。有多重电极装置的结构可允许有这里包含的两个电极装置相似功能的装置，但也允许动态地改变电极间距离的能力，这样就能动态地改变缓释贮库体内形成的位置。

不管是否使用单个装置或多重装置用于离子电渗施用，仔细考虑了各种电极装置的配置结构。例如，在许多情况下，彼此邻接的电极装置结构可能是有利的。这种结构在使电流在身体其他部位运动的程度最小化的同时，可能允许在靶位置上有效的离子电渗。当向眼睛这样的敏感区域给予活性剂时，由过度电流穿过特别敏感区域例如眼睛的后部视网膜、视神经等可能引起副反应的的情况时，这种结构可能是特别有利的。对于涉及眼睛的施用，一方面电极装置可在结膜与巩膜上彼此相邻地排列。另一方面，一个电极装置可位于后穹隆以下，另一个电极装置可位于后穹隆上面。贮库可根据电极装置的相对位置，在体内在不同的组织区域内形成，例如巩膜、结膜室、睫状体、脉络膜、视网膜、前房、玻璃体等。缓释贮库的优选部位取决于在眼中提供药理效应的药物作用部位。

施用于眼睛的几乎任何部分可能都是适合的，一方面，使用单独的施用装置可将活性剂递送至眼睛的对侧。当通过电极施加电流时，释放活性剂与贮库形成剂，并通过其各自的电场迁移至移动前沿。这样，前沿将在眼睛的基本上中央区域会合，导致在与视网膜与脉络膜的血管清除床较远的球体中心附近形成缓释贮库。在这一实施方案中，通过在回流电极中放置贮库形成剂并在眼中放置活性电极与回流电极，同时分开一些距离，例如分别在后穹隆下面与后穹隆上面，进行离子电渗，同时递送活性剂与贮库形成剂是可能的。在另一项作为实例的实施方案中，当电极被放在紧靠缘的平面部分时，递送部位优选地在电极与前房下面的后房。当电极放在接近穹隆处，递送部位是电极下面的结膜与巩膜。

依据贮库形成所需的效果、所需的贮库位置、患者的舒适、活性剂/贮库形成剂结构等，电极装置可能有各种彼此邻接的结构。一方面，电极装置可能彼此相邻放置，且可能是各种形状，例如但不限于，环圈形、卵形、三角形、方形、矩形、多边形、梯形等。相邻可能包括任何相对取向例如上面到下面、外侧至内侧或其任何对角线的组合。

另一方面，电极装置可以是环状结构，其围绕至少眼的一部分。这种环状电极可一起装配在巢中，这样在电极限定的区域内的近处施用活性剂与贮库形成剂。例如，外环电极与内环电极可置于围绕角膜的巩膜上。在图1所示的一个特定方面，离子电渗装置10显示有第一个环状电极装置12，其内径为14。第二个环状电极16可位于第一个环状电极装置12的内径14内。在一方面，与第一个和第二个环状电极装置相联系的第一个与第二个电极形状上可能是环形的。在该特定实施方案中，与第一个环状电极装置12相连的外部储藏库可有与第一个电极基本上相同的形状，或可以是不同的形状。相似地，与第二个环状电极装置16相连的内部储藏库可以是与第二个电极基本上相同的形状或者可以是不同的形状。活性剂可被包含在第一个或外部容器中，且贮库形成剂可被包含在第二个或内部储藏库中，或活性剂可被包含在内部储藏库中且贮库形成剂可被包含在外部储藏库中。这样施用活性剂与贮库形成剂的环状定位可以增加两种活性剂的相互作用面积，同时保持两种活性剂储藏库间相同的相对距离，且这样增加了缓释贮库体内形成的有效性。

仍在另一个特定方面，多种活性剂与贮库形成剂电极装置可被用来进一步增加活性剂相互作用的面积与缓释贮库体内形成的效果。图2显示了具有以同心的“环纹圆鲀”型排列的多重电极装置22、24的离子电渗装置20。一方面，对于与电极装置相连的含活性剂或贮库形成剂的储藏库在另一种结构中可能是有利的。例如，与电极装置相连的标记22的储藏库可包含活性剂，与标记24的电极装置相连的储藏库可包含贮库形成剂，反之亦然。每个电极装置可与单个电极偶联或与单个电源偶联，或者多重电极装置可与单个电极偶联或单个电源偶联。应注意在其他方面，多重电极装置的排列不需根据活性剂与贮库形成剂改变结构，但可以是本领域技术人员所知的任何结构。另外，预期包括多于两个电极装置的多种结构，所有这些均在本发明的范围子内。例如，含有活性剂的单个电极装置可与含一种或多种贮库形成剂的多重电极装置相连。相似地，含有贮库形成剂的单个电极装置可与含活性剂或多种活性剂的多重电极装置相连。

在本发明的更深方面，图3显示有多重非环状电极装置的眼部离子电渗装置30。装置30可包括装有活性剂32或贮库形成剂34的多重电极装置的基座36。电极装置的任何数目或空间定位包括在本发明范围之内。图3只是为了表明各种可能的彼此邻接的电极结构。

根据本发明的各方面设计储藏库，在通过个体的身体表面施用前保存活性剂或贮库形成剂。一方面，储藏库是不同的，有彼此完全分开的内腔。另外，储藏库可包含至少一个入口允许在与个体身体表面接触时填入储藏库。这一结构可允许在使用期间当其内部的活性剂耗尽时储藏库可被充填。本领域技术人员已知的各种离子电渗储藏库材料均在本发明范围之内。

用于活性剂速释不涉及贮库形成剂的另一个电极可用彼此相邻的活性剂与贮库形成剂电极同时操作。为了眼部递送，该另外的电极置于在彼此相邻的电极近处的眼表面。另外的电极将用离子电渗提供活性剂的“爆破”作用，用于疾病治疗的初始高剂量。在该装置下，可提供贮库形成剂的爆破，用于活性剂与贮库形成剂之间的更有效的体内相互作用。在远离眼睛的身体表面例如面部，另一充当回流电极的电极亦可用于与彼此相邻的电极和眼中的速释电极相连。对作为控制施加与电极间电流的电流来源的剂量控制器进行程序控制，以对来自彼此相邻的电极与这些辅助电极的活性剂与贮库形成剂提供不同的施用间隔。这一系统允许切换跨这些电极的电流向后与向前以控制活性剂与贮库形成剂的递送，并减少电流穿过的持续时间，尽量使由于施加电流的可能的副反应最小化。可使用这些电极实施不同的电流方案，用以提供活性剂的有效的速释与缓释。

本发明的电极设计用于在相关储藏库间传输电流以离子电渗地递送位于电极中的活性剂。电极可以是本领域技术人员已知的任何材料或生产方法。各种实例包括金属电极、传导玻璃电极等。单个电极根据给定电极装置的独特结构，可以与单个储藏库或多个储藏库相偶联。另外，在本发明的一些方面，电极亦可以是储藏库，贮库形成剂从电极中递送出来。

为了将活性剂、赋形剂与贮库形成剂最佳地离子电渗递送至眼中，渗透选择性材料可置于与离子传导有关的眼表面。使用AC、DC、叠合DC的AC电流，通过渗透选择性材料转运有兴趣的化合物至眼中。渗透选择性材料能阻碍竞争离子的离子电渗转运，并增加了在离子电渗期间所需化合物的迁移效率。结果是，本发明允许所需的化合物比不用渗透选择性材料的离子电渗更有效地离子电渗递送进入眼内。例如，更有效的离子电渗转运可通过放置渗透选择性材料对抗电极与储藏库之间的电流驱动电极(例如，Ag/AgCl)以防在电极表面发生的电化学反应产物(例如Ag或Cl离子)移动进入储藏库而得以实现。另一个实例是在身体表面与储藏库之间放置渗透选择性材料以防止活性剂与内源性离子在离子电渗期间迁移进入贮库形成剂储藏库，或贮库形成剂与内源性离子在离子进入活性剂储藏库。任何能够在所需化合物的离子电渗转运期间阻碍竞争离子的离子电渗转运的与本发明有关的渗透选择性材料均可使用。申请人2003年2月21日申请的共同未决U.S.专利系列号No.10/371148题目为“控制和/或增加离子电渗流量的方法与系统”，此处引用作为参考，其描述的许多形式中的任何一个均可被提供作渗透选择性材料。例如，提供的材料可以是液体、部分液体、凝胶、部分固体或完全固体状态。在一些例子中，渗透选择性材料可以由例如有足够的孔隙率和化学惰性的另外的膜的支持结构支持，以避免对被选择性材料的性能干扰，但有足够的机械完整性使得易于处理。材料亦可以有直接与眼睛接触的表面大小和/或形状的膜或与电流驱动电极(例如Ag/AgCl)直接接触的形状的膜的形式提供。另一个实例中，渗透选择性材料可以由单个分子或有离子或可电离基团的分子聚集体的聚电解质组成。

将会认识到，无损伤递送机制可从宽范围的各种本领域已知的适合机制中选择，例如离子电渗递送。一方面，可施用于个体的眼睛。在另一方面，无损伤递送机制可涉及贴剂、局部用软膏、超声促渗、电致孔，例如可用于眼部和/或透皮递送的那些。选择特定机制部分可以基于个体身体靶生理区域的施用适用性，此外，应注意活性剂与贮库形成剂可以单一途径或不同途径施用以到达作用部位。在这类情况下，药物或贮库形成剂可以通过交换使用途径递送以互相比较。在使用单一途径的情况下，施用可使用适合两种活性剂的一个装置，或可以用各自的装置递送。在各自或不同施用途径的情况下，几乎总是可使用多种或分开的装置。另外，可在施用前通过扰乱应用的部位辅助离子电渗与超声促渗法。这类干扰可包括微针头、加热与激光等处理。

除了以上讨论的无损伤离子电渗机制外，极小损伤方法亦可考虑用于活性剂和/或贮库形成剂递送进入包括眼睛的个体组织。极小损伤施用方法的一个实例可包括眼周注射。

实施例

以下实施例仅是为了解释本文所公开的发明的各个方面，目的不是对发明的权利要求范围作任何的限制。本领域技术人员认为是等效的发明的其他方面亦在本发明的范围之内。

实施例1

表1显示了测试地塞米松磷酸酯(DexP)与锌离子的溶解度进行的长工作台面试验。在该实施例中，锌离子是贮库形成剂，DexP是活性剂。

亦使用DexP与铁(Fe)离子进行了长工作台面试验(表2)：

实施例2

在该实施例中，铁离子作为贮库形成剂，DexP为活性剂。

仍在另一个实施例中，研究了DexP与钙(Ca)离子的溶解度。钙离子是贮库形成剂，DexP是活性剂。结果发现DexP二钠溶液(≥0.005M)与CaCl₂溶液(≥0.005M)混合形成了凝胶。

在另一个试验中，监控了渗析膜系统中地塞米松磷酸酯从作为贮库的不同沉淀形式(ZnDexP，SnDexP和CaDexP)中的溶出情况。图4显示了这三种制剂(Zn，Sn，Ca分别作为制剂1、2与3的贮库形成剂)与对照(无贮库形成剂的DexP制剂；无缓释(SR)制剂)的溶出曲线。图4结果提示贮库形成剂与活性剂之间的沉淀方法可提供超过一周的缓慢和持续的药物递送。

实施例3

本实施例提供了用于家兔体内眼部药物递送的缓释系统无损伤递送至眼内的证据。在本试验中，彼此相邻的活性剂与贮库形成剂室(与图3相似)的眼用装置置于家兔眼上。装置的电极室置于靠近扁平部的结膜上。活性剂与贮库形成剂分别是0.5M的曲安奈德磷酸酯与1.0M的十二烷基铵，缓释系统的递送是通过在彼此相邻的室施加恒定的2mA直流电15min，活性剂从负极递送，贮库形成剂从正极递送得以实现。为了对比，无贮库形成剂十二烷基铵的曲安奈德磷酸酯离子电渗递送作为对照。每组2-3只家兔共6组，每组分配不同的时间点(10min，4h，或1天)与使用不同的方案(传统的离子电渗对照或缓释离子电渗)，动物处以安乐死，将眼球摘出，用于测定曲安奈德与曲安奈德磷酸酯。分析方法涉及从结膜、巩膜与玻璃体液中用pH-调节的有机溶剂提取这些化合物并进行HPLC分析。离子电渗后活性剂在眼中的量示于表3。表中结果提示本发明提供了与传统眼部离子电渗相当的缓释系统。

表3.曲安奈德与曲安奈德磷酸酯在眼中的总量

	通过离子电渗递送的缓释系统	传统离子电渗
	通过离子电渗递送的缓释系统	传统离子电渗	10min	0.7mg	0.4mg
4h	0.2mg	0.01mg	10min	0.7mg	0.4mg
4h	0.2mg	0.01mg	24h	0.02mg	0mg

应当理解以上描述的安排仅是本发明原理应用的解释。在不偏离本发明的精神与范围的情况下，本领域技术人员可设计许多改变与选择性的安排。这样，在对本发明进行如上目前被认为是本发明最实际与优选的实施方案的有特点与细节的描述的同时，对本领域技术人员来说显然不偏离本文所述的原理和概念的情况下可作包括但不限于大小、材料、形状、形式、操作的功能和方式、装置和用途的许多变动。

Claims

1.提供活性剂在个体体内缓释的方法，该方法包括：

将活性剂递送给个体；将活性剂与贮库形成剂在个体内反应以沉淀活性剂并构建活性剂缓释贮库；并允许该贮库在延长的时间段释放活性剂。

2.权利要求1的方法，其中的反应是活性剂和贮库形成剂之间的离子缔合。

3.权利要求2的方法，其中的贮库形成剂是多价的并具有与活性剂所带电荷相反的多种电荷。

4.权利要求3的方法，其中贮库形成剂和活性剂的沉淀具有从约4∶1至约1∶4的贮库形成剂对活性剂比率。

5.权利要求1的方法，其中反应裂解了活性剂的一部分，从而降低了活性剂的水溶度。

6.权利要求5的方法，其中的贮库形成剂是酶。

7.权利要求1的方法，其中给个体施用贮库形成剂。

8.权利要求1的方法，其中在活性剂之前、同时或之后施用贮库形成剂。

9.权利要求8的方法，其中的贮库形成剂与活性剂同时施用。

10.权利要求1的方法，其中的贮库形成剂与活性剂以相同的途径施用。

11.权利要求1的方法，其中的贮库形成剂与活性剂以不同的途径施用。

12.权利要求1的方法，其中的贮库形成剂是体内的内源性物质。

13.权利要求1的方法，其中的缓释贮库包括晶体、凝胶、半固体、具有比活性剂与贮库形成剂反应之前的粘度更高的粘度的液体，或其组合。

14.权利要求1的方法，其中的活性剂选自兴奋药、止痛药、麻醉剂、止喘药、抗关节炎药、抗癌药、抗胆碱能药、抗惊厥剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻药、止吐药、驱蠕虫药、抗组胺药、抗高血脂药、抗高血压药、抗感染药、抗炎药、抗偏头痛药、抗肿瘤药、抗帕金森药、止痒剂、抗精神病药、解热药、解痉药、抗结核药、抗溃疡药、抗病毒药、抗焦虑药、食欲抑制剂、注意力缺陷障碍和注意力缺陷多动症药、包括钙通道阻滞剂的心血管药、抗心绞痛药、中枢神经系统(“CNS”)药、β-受体阻滞和抗心律不齐药、中枢神经系统兴奋药、利尿剂、遗传物质、hormonolytics、催眠药、降血糖药、免疫抑制剂、肌松药、麻醉拮抗剂、烟碱、营养药、副交感神经阻滞剂、肽类药物、精神兴奋剂、镇静剂、类固醇、戒烟药、拟交感神经药、镇定剂、血管舒张剂、β-受体激动剂和保胎药及其混合物。

15.权利要求1的方法，其中的活性剂选自类固醇、氨基类固醇、抗菌药、抗病毒药、抗真菌药、抗原生动物药、抗代谢药、VEGF抑制剂、ICAM抑制剂、抗体、蛋白激酶C抑制剂、化疗药、免疫抑制剂、神经保护剂、镇痛剂、核酸衍生物、适体、蛋白质、酶、肽、多肽和其混合物。

16.权利要求1的方法，其中的活性剂选自氢吗啡酮、地塞米松磷酸酯、阿米卡星、寡核苷酸、F_ab肽、PEG-寡核苷酸、水杨酸盐、托品酰胺、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、角鲨胺、曲安缩松、双氯芬酸、考布他汀A4、霉酚酸莫非替克、霉酚酸和其混合物。

17.权利要求1的方法，其中的活性剂为前药。

18.权利要求17的方法，其中的前药选自类固醇衍生物、抗菌药、抗病毒药、抗真菌药、抗原生动物药、抗代谢药、VEGF抑制剂、ICAM抑制剂、抗体、蛋白激酶C抑制剂、化疗药、免疫抑制剂、神经保护剂、止痛药、核酸衍生物、适体、蛋白质、酶、肽、多肽和其混合物。

19.权利要求18的方法，其中的类固醇衍生物为曲安奈德磷酸酯。

20.权利要求1的方法，其中的活性剂被用于治疗选自下列的眼睛疾病：黄斑水肿；老年性黄斑变性、前部、中部和后部眼葡萄膜炎；HSV视网膜炎；糖尿病视网膜病变；细菌、真菌或病毒性眼内炎；眼部癌症；恶性胶质瘤；青光眼和视神经的青光眼性退化。

21.权利要求1的方法，其中的活性剂被用于治疗皮肤疾病例如疱疹。

22.权利要求21的方法，其中的活性剂为阿昔洛韦或其衍生物。

23.权利要求1的方法，其中的贮库形成剂选自无机离子、有机阳离子、有机阴离子和离子型药物赋形剂。

24.权利要求1的方法，其中的贮库形成剂选自周期表的过渡金属。

25.权利要求1的方法，其中的贮库形成剂选自下列的离子：Ca²⁺、Sn²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Mn²⁺、Mg²⁺、Zn²⁺、NH₄ ⁺、PO₄ ^3-、CO₃ ^2-、SO₄ ^2-。

26.权利要求1的方法，其中的贮库形成剂对于有效的离子电渗递送和与活性剂的有效反应以形成缓释贮库均具有足够的离子电荷。

27.权利要求1的方法，其中的贮库是通过曲安奈德磷酸酯活性剂和Ca²⁺贮库形成剂的复合物构建的凝胶。

28.权利要求1的方法，其中的贮库形成剂为晶体、聚合作用引发剂、聚乙二醇化剂或其组合。

29.权利要求1的方法，其中的贮库形成剂为溶剂。

30.权利要求1的方法，其中的贮库形成剂为pH、热或离子强度敏感的聚合物。

31.权利要求1的方法，其中的贮库形成剂为用于治疗眼睛疾病的活性剂。

32.权利要求31的方法，其中的贮库形成剂为氨基类固醇。

33.权利要求32的方法，其中的氨基类固醇为角鲨胺。

34.权利要求31的方法，其中的贮库形成剂为曲安奈德的衍生物。

35.权利要求1的方法，还包括在足够长的时间内限制活性剂在体内的运动以允许与贮库形成剂进行反应并形成缓释的贮库。

36.权利要求35的方法，其中限制体内运动伴有在活性剂产生沉淀的区域的血管的收缩。

37.权利要求36的方法，其中的血管收缩通过施用血管收缩剂进行诱导。

38.权利要求37的方法，其中的血管收缩剂选自α-激动剂例如萘唑啉与四氢唑林；拟交感神经药例如苯乙胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、可尔特罗、乙基去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、乙基异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、特布他林、metearaminol、苯福林、酪胺、羟基苯丙胺、ritrodrine、普瑞特罗、甲氧胺、沙丁胺醇、安非他明、去氧麻黄碱、苄非他明、麻黄碱、苯丙醇胺、methentermine、芬特明、芬氟拉明、环己丙甲胺、安非拉酮、苯甲吗啉和苯甲曲嗪。

39.权利要求37的方法，其中的血管收缩剂在活性剂施用之前或同时施用。

40.权利要求39的方法，其中的血管收缩剂与贮库形成剂具有相同的极性。

41.权利要求36的方法，其中的血管收缩是通过对血管施加物理性力而诱导的。

42.权利要求1的方法，还包括用密封剂将递送活性剂的应用部位密封起来。

43.权利要求42的方法，其中的密封剂选自凝胶、胶与非渗透性聚合物或树脂膜。

44.权利要求7的方法，其中的活性剂或贮库形成剂、或活性剂和贮库形成剂两者的递送是损伤最小的。

45.权利要求44的方法，其中损伤最小的递送是通过眼周注射的眼递送。

46.权利要求7的方法，其中的活性剂或贮库形成剂、或活性剂和贮库形成剂两者的递送是非损伤的。

47.权利要求46的方法，其中的非损伤施用是离子电渗、超声促渗或电穿孔施用。

48.权利要求47的方法，其中的非损伤施用是离子电渗。

49.权利要求47的方法，其中的离子电渗或超声促渗施用辅以扰乱所选择的应用部位。

50.权利要求49的方法，其中的递送方法被应用于皮肤，且皮肤扰乱方法是微针处理。

51.权利要求7的方法，其中的活性剂或贮库形成剂是从单一装置递送的。

52.权利要求7的方法，其中的活性剂或贮库形成剂是从不同的装置递送的。

53.权利要求47的方法，还包括用渗透选择性材料促进活性剂、或贮库形成剂、或活性剂和贮库形成剂两者的递送。

54.权利要求47的方法，其中的渗透选择性材料促进了活性剂的递送。

55.权利要求47的方法，还包括用渗透选择性材料促进缓释贮库的形成。

56.权利要求1的方法，其中的缓释贮库提供了活性剂的局部或全身递送。

57.权利要求1的方法，其中的活性剂施用于个体的眼睛。

58.权利要求7的方法，其中的活性剂被递送至个体的眼睛的一侧，且贮库形成剂被递送至个体的眼睛的相反侧。

59.权利要求7的方法，其中的贮库形成剂和活性剂彼此邻接地被递送至个体的眼睛。

60.权利要求7的方法，其中的活性剂或贮库形成剂被动地被递送至组织。

61.权利要求37的方法，其中的血管收缩剂被动地被递送至组织。

62.在个体内通过权利要求1的方法形成的医用贮库制剂，包含：

以沉淀形式存在的活性剂物质，其变成溶解了的并在一延长的时间段释放活性剂。

63.提供在个体内的活性剂体内缓释的装置，其包含：

含有活性剂的第一个电极装置；和

含有贮库形成剂的第二个电极装置；

所述的第一个和第二个电极装置当被用于向个体递送活性剂和贮库形成剂时，其彼此之间的距离可控制在体内形成的缓释贮库的位置。

64.权利要求63的装置，其中的第一个电极装置和第二个电极装置在集成的单个单元中。

65.权利要求63的装置，其中的第一个电极装置和第二个电极装置在集成的单个单元内被彼此邻接地装配。

66.权利要求63的装置，其中的第一个电极装置和第二个电极装置具有选自环状、圆圈、长条、矩形、三角形、长方形或其组合的形状。

67.权利要求66的装置，其中的第一个电极装置和第二个电极装置是环状的。

68.权利要求67的装置，其中的第一个环状电极装置具有一内径，且第二个环状电极装置位于第一个环状电极装置的内径之内。

69.权利要求67的装置，其中的第一个电极装置包含环状电极。

70.权利要求67的装置，其中的第二个电极装置包含环状电极。

71.权利要求63的装置，其中的第一个电极装置和第二个电极装置是分离的装置。

72.权利要求63的装置，其中的第一个电极装置和第二个电极装置与电源偶联。

73.权利要求63的装置，其中的第一个电极装置和第二个电极装置与渗透选择性材料功能偶联。

74.权利要求73的装置，其中的渗透选择性材料是膜。

75.权利要求63的装置，其中的第一个电极装置是多个第一个电极装置且第二个电极装置是多个第二个电极装置。

76.权利要求75的装置，其中的多个第一个电极装置和多个第二个电极装置配置在同心方位。

77.权利要求76的装置，其中的多个第一个电极装置和多个第二个电极装置以交替方式被配置在同心方位。

78.权利要求75的装置，其中的多个第一个电极装置的每一个电偶联于分离的电极。

79.权利要求75的装置，其中的多个第二个电极装置的每一个电偶联于分离的电极。

80.权利要求63的装置，还包含配置的第三个电极装置，其含有活性剂并具有与之偶联的电极，该第三个电极装置允许施用不形成贮库的部分活性剂。

81.权利要求80的装置，还包含功能偶联于第三个电极装置的回流电极，以促进不形成贮库的部分活性剂的施用。

82.权利要求63的装置，其中该装置的形状被制成与眼睛表面一致。

83.权利要求82的装置，其中的第一个电极装置和第二个电极装置与眼睛的结膜接触。

84.权利要求82的装置，其中该装置的一部分用与结膜接触的第一个电极装置和第二个电极装置覆盖角膜。

85.权利要求82的装置，其中该装置的一部分延伸入眼睑下的后穹隆。

86.权利要求63的装置，其中的第一个电极装置和第二个电极装置与皮肤接触。

87.权利要求63的装置，其中的第一个电极装置和第二个电极装置通过一个或多个放置在眼睛表面的屏障所分隔以预先隔断流体的通道，并使第一个电极装置和第二个电极装置之间的流动最小化。

88.权利要求87的装置，其中的一个或多个屏障形成环绕第一个电极装置和第二个电极装置的密封。

89.权利要求88的装置，其中的一个或多个屏障是脂密封的。

90.在个体中定位活性剂的缓释贮库的方法，包括：

将具有第一个电极并含有活性剂的第一个储藏库定位在个体的体表面；并

将具有第二个电极并含有贮库形成剂的第二个储藏库定位于个体身体表面的和第一个电极保持在个体体内可形成贮库的一定电极间距离的一个区域。

91.权利要求90的方法，其中活性剂和贮库形成剂同时施用。

92.权利要求90的方法，其中活性剂在贮库形成剂之前施用。

93.权利要求90的方法，其中活性剂在贮库形成剂之后施用。

94.权利要求90的方法，其中电极之间的距离控制贮库的深度和穿透的范围。

95.权利要求90的方法，其中电极之间的距离少于约1mm。

96.权利要求90的方法，其中电极之间的距离从约2mm至约4mm。

97.权利要求90的方法，其中电极之间的距离从约1mm至约2mm。

98.权利要求90的方法，其中电极之间的距离大于约4mm。

99.权利要求90的方法，其中贮库包含活性剂。

100.权利要求90的方法，其中贮库包含活性剂衍生物。

权利要求90的方法，其中第二个电极是第二个储藏库。