JP2020059710A - P97−ids融合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2014年2月19日に出願された米国出願第61/941,896号の優先権を主張し、この仮出願は、その全体が参照により組み込まれる。
本出願に関連付けられる配列一覧は、ハードコピーの代わりにテキスト形式で提供され、ここに参照により本明細書に組み込まれる。配列一覧を含むテキストファイルの名称は、BIOA_009_01WO_ST25.txtである。このテキストファイルは、約153KBであり、2015年2月9日に作成され、EFS−Webを介して電子的に提出されている。
技術分野
本発明は、p97(メラノトランスフェリン)及びイズロン酸−2−スルファターゼ(IDS)の融合タンパク質、ならびにその使用に関連する組成物及び方法に関し、例えば、血液脳関門(BBB)を越えるIDSの送達を促進し、かつ/またはCNS及び末梢組織におけるその組織浸透を向上させ、それによって中枢神経系(CNS)構成要素を有するものを含む、ハンター症候群(ムコ多糖症II型、MPS II型)及び関連するリソソーム蓄積症を治療及び/または診断する方法に関する。
リソソーム蓄積症(LSD)は、細胞のリソソーム内の特定の酵素またはタンパク質の欠如またはそれらの低下した活性に起因する。細胞内において、欠けている酵素活性の影響は、細胞内リソソーム内の分解されていない「蓄積材料」の蓄積として見出すことができる。この蓄積によってリソソームは膨潤し、かつ機能不全を起こし、細胞損傷及び組織損傷をもたらす。リソソーム蓄積症は典型的には遺伝的な病因をもつため、多くの組織が問題の酵素を欠くことになる。しかしながら、異なる組織は、同一の酵素活性の欠如を異なる形で被る。組織がどれだけ不都合に影響を受けるかは、その組織が欠けている酵素の基質を生成する度合いにある程度依存して決定される。蓄積によって最も負担を受ける組織の種類は、ひいては、薬物がどのように患者に投与されるべきかを規定することになる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
p97ポリペプチドに融合したイズロン酸−2−スルファターゼ(IDS)ポリペプチドと、それらの間の任意選択のペプチドリンカー(L)とを含む、p97融合タンパク質。
(項目2)
前記IDSポリペプチドが、前記p97ポリペプチドのN末端に融合している、項目1に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目3)
前記IDSポリペプチドが、前記p97ポリペプチドのC末端に融合している、項目1に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目4)
間に前記ペプチドリンカーを含む、項目1〜3のいずれかに記載の前記p97融合タンパク質。
(項目5)
前記ペプチドリンカーが、剛性リンカー、可動性リンカー、及び酵素的に切断可能なリンカーのうちの1つ以上から選択される、項目4に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目6)
配列(EAAAK)1〜3(配列番号36〜38)、任意選択で配列EAAAKEAAAKEAAAK(配列番号38)を任意選択で含む剛性リンカーを含む、項目5に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目7)
可動性リンカーを含む、項目4に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目8)
酵素的に切断可能なリンカーを含む、項目4に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目9)
表4から任意選択で選択される、N末端シグナルペプチド(SP)配列を含む、項目1〜8のいずれかに記載の前記p97融合タンパク質。
(項目10)
構造:(a)SP−IDS−L−p97または(b)SP−p97−L−IDSを含む、項目9に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目11)
前記SPが、配列MEWSWVFLFFLSVTTGVHS(配列番号149)を含み、前記p97融合タンパク質が、構造:(a)SP−p97−IDSまたは(b)SP−p97−L−IDSを含む、項目9に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目12)
前記SPが、ヒトp97 SP配列またはMRGPSGALWLLLALRTVLG(配列番号39)を含み、前記p97融合タンパク質が、構造:(a)SP−p97−IDSまたは(b)SP−p97−L−IDSを含む、項目9に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目13)
前記SPが、ヒトIDS SP配列MPPPRTGRGLLWLGLVLSSVCVALG(配列番号40)を含み、前記p97融合タンパク質が、構造:(a)SP−IDS−p97または(b)SP−IDS−L−p97を含む、項目9に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目14)
表5から任意選択で選択される、精製タグ(TAG)を含む、項目1〜13のいずれかに記載の前記p97融合タンパク質。
(項目15)
構造:(a)SP−TAG−IDS−L−p97または(b)SP−TAG−p97−L−IDSを含む、項目14に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目16)
前記タグが、ポリヒスチジンタグ、任意選択でポリヒスチジン(10個)タグを含む、項目14または15に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目17)
前記タグが、FLAGタグDYKDDDDK(配列番号122)を含む、項目14〜16のいずれかに記載の前記p97融合タンパク質。
(項目18)
表6から任意選択で選択される、プロテアーゼ部位(PS)を含む、項目9〜17のいずれかに記載の前記p97融合タンパク質。
(項目19)
構造:(a)SP−TAG−PS−IDS−L−p97または(b)SP−TAG−PS−p97−リンカー−IDSを含む、項目16に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目20)
前記PS部位が、TEVプロテアーゼ部位ENLYFQG(配列番号135)である、項目16または17に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目21)
構造(a)SP(MEWSWVFLFFLSVTTGVHS、配列番号149)−HIS TAG−TEV PS−IDS−剛性L−p97または(b)SP(MEWSWVFLFFLSVTTGVHS、配列番号149)−HIS TAG−TEV PS−p97−剛性L−IDSを含む、項目1〜20のいずれかに記載の前記p97融合タンパク質。(項目22)
構造(a)SP(MEWSWVFLFFLSVTTGVHS、配列番号149)−HIS TAG−TEV PS−IDS−(EAAAK)3−p97または(b)SP(MEWSWVFLFFLSVTTGVHS、配列番号149)−HIS TAG−TEV PS−p97−(EAAAK)3−IDSを含む、項目21に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目23)
構造(a)IDS SP−HIS TAG−TEV PS−IDS−剛性L−p97または(b)p97 SP−HIS TAG−TEV PS−p97−剛性L−IDSを含む、項目1〜22のいずれかに記載の前記p97融合タンパク質。
(項目24)
構造:(a)IDS SP−HIS TAG(10個)−TEV PS−IDS−(EAAAK)3−p97または(b)p97 SP−HIS TAG(10個)−TEV PS−p97−(EAAAK)3−IDSを含む、項目23に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目25)
前記IDSポリペプチドが、(a)配列番号31〜35に示されるアミノ酸配列、(b)配列番号31〜35に示される配列と少なくとも90%一致するアミノ酸配列、または(c)約1〜50アミノ酸の付加、置換、挿入、もしくは欠失で配列番号31〜35とは異なるアミノ酸配列を含む、項目1〜24のいずれかに記載の前記p97融合タンパク質。
(項目26)
前記IDSポリペプチドが、配列番号32または33に示されるアミノ酸配列を含む、項目25に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目27)
前記p97ポリペプチドが、(a)配列番号1〜28に示されるアミノ酸配列、(b)配列番号1〜28に示される配列と少なくとも90%一致するアミノ酸配列、または(c)約1〜50アミノ酸の付加、置換、挿入、もしくは欠失で配列番号1〜28とは異なるアミノ酸配列を含む、項目1〜28のいずれかに記載の前記p97融合タンパク質。
(項目28)
前記p97ポリペプチドが、配列番号2(可溶性ヒトp97)または配列番号14もしくは148(MTfpep)に示されるアミノ酸配列を含む、項目27に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目29)
(a)配列番号138〜142または29〜30に示されるアミノ酸配列、(b)配列番号138〜142または29もしくは30に示される配列と少なくとも90%一致するアミノ酸配列、あるいは(c)約1〜50アミノ酸の付加、置換、挿入、または欠失で配列番号138〜142または29もしくは30とは異なるアミノ酸配列を含む、項目1〜28のいずれかに記載の前記p97融合タンパク質。
(項目30)
配列番号138〜142または29もしくは30に示されるアミノ酸配列を含む、項目29に記載の前記p97融合タンパク質。
(項目31)
項目1〜30のいずれかに記載のp97融合タンパク質をコードする単離ポリヌクレオチドであって、配列番号143〜147から任意選択で選択される、前記単離ポリヌクレオチド。
(項目32)
宿主細胞における発現のためにコドン最適化される、項目31に記載の前記単離ポリヌクレオチド。
(項目33)
前記宿主細胞が、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、または細菌細胞である、項目32に記載の前記単離ポリヌクレオチド。
(項目34)
項目1〜33のいずれかに記載の単離ポリヌクレオチドを含み、前記単離ポリヌクレオチドが、1つ以上の調節エレメントと作動可能に連結される、組換え宿主細胞。
(項目35)
1つ以上の調節エレメントと作動可能に連結される、項目1〜34のいずれかに記載のp97融合タンパク質をコードする単離ポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(項目36)
項目35に記載のベクターを含む、組換え宿主細胞。
(項目37)
項目1〜36のいずれかに記載のp97融合タンパク質を含む、組換え宿主細胞。
(項目38)
前記宿主細胞が、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、または細菌細胞である、項目1〜37のいずれかに記載の前記組換え宿主細胞。
(項目39)
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、HEK−293細胞、またはHT−1080ヒト線維肉腫細胞である、項目38に記載の前記組換え宿主細胞。
(項目40)
薬学的に許容される担体と、項目1〜39のいずれかに記載のp97融合タンパク質とを含む薬学的組成物であって、無菌かつ非発熱性である、前記薬学的組成物。
(項目41)
治療を必要とする対象におけるリソソーム蓄積症を治療するための方法であって、項目1〜40のいずれかに記載のp97融合タンパク質または薬学的組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目42)
前記リソソーム蓄積症が、ハンター症候群(MPS II型)である、項目41に記載の前記方法。
(項目43)
前記リソソーム蓄積症が、中枢神経系(CNS)合併症を有する、項目41または42に記載の前記方法。
(項目44)
前記対象が、前記リソソーム蓄積症のCNS合併症を進展させる危険性がある、項目41または42に記載の前記方法。
(項目45)
前記対象が、ヒトの男性である、項目1〜44のいずれかに記載の前記方法。
(項目46)
前記p97融合タンパク質または薬学的組成物が、静脈内(IV)注入または腹腔内(IP)注射によって投与される、項目1〜45のいずれかに記載の前記方法。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって広く理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似または同等の任意の方法及び材料を本発明の実践または試験において使用することができるが、ある特定の例示的な方法及び材料を本明細書に記載する。本発明の目的に関して、以下の用語を下に定義する。
本発明の実施形態は、概して、ヒトp97(メラノトランスフェリン、MTf)ポリペプチド配列及びイズロン酸−2−スルファターゼ(IDSまたはI2S)ポリペプチド配列を含む融合タンパク質、それらの融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、融合タンパク質を生成する宿主細胞及び方法、ならびに関連する組成物及びその使用方法に関する。例示的な融合タンパク質(例えば、表1)、p97ポリペプチド配列(例えば、表2)、及びIDSポリペプチド配列(例えば、表3)が本明細書に記載される。用語「p97」及び「MTf」は、用語「IDS」及び「I2S」と同様に、本明細書において交換可能に使用される。
・IDS−p97
・p97−IDS
・IDS−L−p97
・p97−L−IDS
・SP−IDS−p97
・SP−p97−IDS
・SP−IDS−L−p97
・SP−P97−L−IDS
・SP−PS−IDS−p97
・SP−PS−P97−IDS
・SP−PS−IDS−L−p97
・SP−PS−p97−L−IDS
・SP−TAG−PS−IDS−p97
・SP−TAG−PS−p97−IDS
・SP−TAG−PS−IDS−L−p97
・SP−TAG−PS−p97−L−IDS
・TAG−IDS−p97
・TAG−p97−IDS
・TAG−IDS−L−p97
・TAG−p97−L−IDS
・TAG−PS−IDS−p97
・TAG−PS−p97−IDS
・TAG−PS−IDS−L−p97
・TAG−PS−p97−L−IDS
・IDS SP−HIS TAG−TEV PS−IDS−剛性L−p97
・IDS SP−HIS TAG−TEV PS−IDS−(EAAAK)3−p97
・p97 SP−HIS TAG−TEV PS−p97−剛性L−IDS
・p97 SP−HIS TAG−TEV PS−p97−(EAAAK)3−IDS
Version 10(GCG,Accelrys,San Diego,Calif.)を用いて得られる値を指し、これは以下のパラメータを用いる:ヌクレオチド配列の同一性%及び類似性%に関しては、50のギャップ重量及び3の長さ重量、ならびにnwsgapdna.cmpスコアリングマトリックスを用いる;アミノ酸配列の同一性%及び類似性%に関しては、8のギャップ重量及び2の長さ重量、ならびにBLOSUM62スコアリングマトリックスを用いる(Henikoff and Henikoff,PNAS USA.89:10915−10919,1992)。GAPは、Needleman−Wunschのアルゴリズム(J.Mol.Biol.48:443−453,1970)を使用して、マッチの数を最大化しギャップの数を最小化する、2つの完全な配列のアライメントを見付ける。
CCL 10)、マウスセルトリ細胞(TM4、Mather,Biol.Reprod.23:243−251(1980))、サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70)、アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO−76、ATCC CRL−1587)、ヒト子宮頸癌細胞(HELA、ATCC CCL 2)、イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL 34)、バッファローラット肝臓細胞(BRL 3A、ATCC CRL 1442)、ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL 75)、ヒト肝臓細胞(Hep G2、HB 8065)、マウス乳房腫瘍(MMT 060562、ATCC CCL51)、TR1細胞(Mather et al.,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44−68(1982))、MRC 5細胞、FS4細胞、及びヒト肝臓癌株(Hep G2)が挙げられる。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、DHFR−CHO細胞(Urlaub et al.,PNAS USA 77:4216(1980))、ならびにNSO及びSp2/0等の骨髄腫細胞株を含む、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞が挙げられる。ポリペプチド生成にとって好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Yazaki and Wu,Methods in Molecular Biology,Vol.248(B.K.C Lo,ed.,Humana Press,Totowa,N.J.,2003),pp.255−268を参照されたい。ある特定の好ましい哺乳動物細胞発現系としては、CHO及びHEK293−細胞系発現系が挙げられる。哺乳動物発現系は、当分野において既知の他のものの中でも、例えばT型培養瓶、ローラボトル、もしくは細胞ファクトリー内の付着細胞株、または例えば1L及び5Lスピナー、5L、14L、40L、100L、及び200L撹拌タンクバイオリアクター、もしくは20/50L及び100/200LのWAVEバイオリアクター内の懸濁培養液を活用することができる。
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載されるp97融合タンパク質を使用する方法に関する。そのような方法の例としては、治療方法及び診断方法が挙げられ、例えば、神経系の医用画像診断等、ある特定の器官/組織の医用画像診断のためのp97融合タンパク質の使用が挙げられる。一部の実施形態は、中枢神経系(CNS)の障害もしくは病態、またはCNS構成要素を有する障害もしくは病態の診断及び/または治療の方法を含む。特定の態様は、CNS構成要素を有するものを含む、リソソーム蓄積症(LSD)を治療する方法を含む。
of Pharmacy,20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)を参照されたい。投与される組成物は典型的には、目的の疾患または病態の治療のために、治療有効量の本明細書に記載される融合タンパク質を含有することになる。
融合タンパク質のインビトロ活性
ヒトp97(メラノトランスフェリン、MTf)及びヒトイズロン酸−2−スルファターゼ(duronate−2−sulfatase)(IDS)の融合タンパク質を調製し、インビトロの酵素活性について試験した。表E1はアミノ酸配列を提供し、表E2は調製及び試験した融合タンパク質の対応するポリヌクレオチドコード配列を提供する。
脳内でのI2S−MTf及びMTfpep−I2S融合物のインビボ分散
マウスにおけるI2S−MTf及びMTfpep−I2S融合タンパク質の脳生体内分布を、定量的共焦点顕微鏡イメージングで評価した。I2S−MTf及びMTfpep−I2Sの治療量等価物を、尾静脈注射でマウスに100μL投与した。安楽死させる前に、マウスには、脳の血管系を染色するために、10分間、トマトレクチン−FITC(40μg)を注射した(静脈内)。血液は、10mlのヘパリン添加した食塩水を毎分1mlの速度で心臓内灌流させることで取り除いた。脳を切除し、OCT内で凍結させ、−80℃で保管した。Tissue Tekに脳を載置し、−20℃のクリオスタットで薄片に切り分けた。薄片をSuperfrost Plus顕微鏡スライド上に載置し、室温で10分間、低温のアセトン/MeOH(1:1)中で固定し、PBSで洗浄した。Prolong Gold褪色防止用封入剤を、DAPI(分子プローブ、P36931)と共に使用して、カバーガラスを薄片上に載置した。三次元(3D)共焦点顕微鏡検査及び定量的分析を行った。
MPS II型のマウスモデルにおけるI2S−MTf及びMTfpep−I2S融合物のインビボ活性
I2S−MTf及びMTfpep−I2S融合タンパク質の治療効果を、ハンター症候群の治療に対して示されるイズルスルファーゼ(Elaprase(登録商標))と比較して、ハンター症候群またはムコ多糖症II型(MPS II型)のマウスモデルにおいて評価する。これらの研究は、ムコ多糖症II型(MPS II型)のノックアウトマウスモデルにおける脳病理に対する、これらの融合タンパク質の静脈内(IV)及び腹腔内(IP)投与の効果を評価するように設計される。
・組織学的評価:脳薄片のヘマトキシリン及びエオシン染色。この方法は、治療が、IDS−KOマウスにおいて観察される細胞貯蔵空胞の数/サイズを低減するのに影響を及ぼしたかを評価するために使用される;ならびに、
・脳薄片のリソソーム膜タンパク質−1(LAMP−1)の免疫組織化学評価:この方法は、治療が、IDS−KOマウスにおいて観察される上昇したLAMP−1免疫反応性を低減するのに影響を及ぼしたかを判定するために使用される。
・選択した組織(肝臓、腎臓、及び心臓)のGAGレベル;
・選択した組織のH&E染色及び細胞貯蔵空胞の検出;ならびに
・選択した器官/組織のLAMP−1レベルの免疫組織化学的評価。
CA−630、2mMのPefabloc SC)中で組織を均質化することによって調製する。次いで、破砕物を、エタノール/乾燥氷浴及び37℃の水浴を用いる5回の凍結融解サイクルに供する。組織破片を室温、2000gでの12分間の遠心分離によって2度ペレット化し、上清を収集し、ビシンコニン酸(bicinchonic acid)(BCA)アッセイ(Pierce,Rockford,IL)で、総タンパク質濃度(mg/mL)についてアッセイする。
Claims (20)
- p97ポリペプチドフラグメントのN末端に融合したイズロン酸−2−スルファターゼ(IDS)ポリペプチドと、それらの間の任意選択の異種ペプチドリンカー(L)とを含むp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質であって、前記p97ポリペプチドフラグメントは、DSSHAFTLDELR(配列番号14)と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつ、輸送活性を有し、ただし、前記p97ポリペプチドフラグメントはアミノ酸配列DSSHAFTLDELRからなるものではない、p97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- 前記IDSポリペプチドが、配列番号32または配列番号33に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- 間に前記異種ペプチドリンカーを含む、請求項1に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- 前記ペプチドリンカーが、剛性リンカー、可動性リンカー、及び酵素的に切断可能なリンカーのうちの1つ以上から選択される、請求項3に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- 前記リンカーが、アミノ酸配列(EAAAK) 1〜3 (配列番号36〜38)を有する、請求項1に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- 前記リンカーが、アミノ酸配列(EAAAK) 3 (配列番号38)を有する、請求項5に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- N末端シグナルペプチド(SP)配列をさらに含む、請求項1に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- 精製タグ(TAG)をさらに含む、請求項1に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- プロテアーゼ部位(PS)をさらに含む、請求項1に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- 薬学的に許容される担体と、請求項1に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質とを含む薬学的組成物であって、無菌かつ非発熱性である、前記薬学的組成物。
- p97ポリペプチドフラグメントのC末端に融合したイズロン酸−2−スルファターゼ(IDS)ポリペプチドと、それらの間の任意選択の異種ペプチドリンカー(L)とを含むp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質であって、前記p97ポリペプチドフラグメントは、DSSHAFTLDELR(配列番号14)と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつ、輸送活性を有し、ただし、前記p97ポリペプチドフラグメントはアミノ酸配列DSSHAFTLDELRからなるものではない、p97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- 前記イズロン酸−2−スルファターゼ(IDS)ポリペプチドが、配列番号32または配列番号33のアミノ酸配列を含む、請求項11に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- 前記リンカーが、アミノ酸配列(EAAAK) 1〜3 (配列番号36〜38)を含む、請求項11に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- 前記リンカーが、アミノ酸配列(EAAAK) 1〜3 (配列番号38)を有する、請求項13に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質がN末端シグナルペプチド(SP)配列をさらに含む、請求項11に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質が精製タグ(TAG)をさらに含む、請求項11に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質がプロテアーゼ部位(PS)をさらに含む、請求項11に記載のp97(メラノトランスフェリン)融合タンパク質。
- 治療を必要とする対象におけるリソソーム蓄積症を治療するための、請求項10に記載の薬学的組成物であって、前記リソソーム蓄積症がハンター症候群(MPS II型)である、薬学的組成物。
- 治療を必要とする対象におけるリソソーム蓄積症を治療するための、請求項10に記載の薬学的組成物であって、前記リソソーム蓄積症が中枢神経系(CNS)合併症を有する、薬学的組成物。
- 治療を必要とする対象におけるリソソーム蓄積症を治療するための、請求項10に記載の薬学的組成物であって、前記対象が、前記リソソーム蓄積症のCNS合併症を進展させる危険性がある、薬学的組成物。
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