JP2020051017A

JP2020051017A - ヘルニア修復用の生体吸収性ニットおよびその製造方法

Info

Publication number: JP2020051017A
Application number: JP2019154509A
Authority: JP
Inventors: シモンダミヤン; Simons Damien; ミラアントニ; Mira Anthony; ルキュイーヴルジュリ; Lecuivre Julie
Original assignee: Sofradim Production SAS
Current assignee: Sofradim Production SAS
Priority date: 2018-09-27
Filing date: 2019-08-27
Publication date: 2020-04-02
Anticipated expiration: 2039-08-27
Also published as: EP3879019B1; JP7527765B2; CA3053036A1; EP3628763A1; CN118453190A; US20200100883A1; CN110946672B; CN110946672A; EP3879019A1; EP3628763B1; AU2019222787A1

Abstract

【課題】ヘルニア修復用の生体吸収性ニットおよびその製造方法の提供。【解決手段】本発明は、生体吸収性人工多孔質ニットであって、ニットの少なくとも２つの側面を画定する生体吸収性の生体適合性材料の糸の配列を含む、生体吸収性人工多孔質ニットに関し、そのニットは、その一方の側面に、その一方の側面から外向きに突出するかかりを設けられ、その２つの側面を画定する配列の各糸は、二重である。かかりは、ニットの一方の側面から外向きに突出するループを溶融を介して切断することにより、形成する。本発明はさらに、そのようなニットを製造する方法に関する。【選択図】図３

Description

本発明は、ニットの一方の側面に外向きに突出するかかりを有し、全方向に良好な機械的特性および良好な弾性を示す生体吸収性人工多孔質ニット、ならびにそのようなニットの製造方法に関する。本発明の方法によって得られたニットは、特に壁補強プロテーゼとして、より具体的には腹側ヘルニア修復において使用され得る。

ヒトの腹壁は、筋膜によって相互接続された脂肪と筋肉で構成される。場合によっては、筋膜に連続性の断絶が生じ、腹膜の一部が滑り落ちて、脂肪または腸の一部を含む嚢またはヘルニアを形成することある。ヘルニアは、皮膚の表面に膨らみの形で現れ、例えば、それらがどこに位置するかに応じて、臍ヘルニアまたは鼠径ヘルニアまたは切開ヘルニアとして分類される。ヘルニア欠損を修復するために、外科医はしばしば、弱った解剖学的組織を置換または強化する織物ベースのプロテーゼを適所にはめ込む。

織物ベースのプロテーゼは、腹壁の修復など、一部の外科分野でよく知られている。これらのプロテーゼは、一般に、一定の適合性を付与する生体適合性のある人工繊維で作られており、それらが適応する解剖学的構造に応じて、例えば、長方形、円形、または楕円形などの多くの形状を示し得る。織物ベースのプロテーゼは、通常、プロテーゼが移植された後にニット内での細胞成長を促進する開口部および／または細孔を含む、多孔性ニットなどの糸の配列から作られる。

これらのプロテーゼのいくつかは、非生体吸収性または半生体吸収性であり得、これは、それらが、例えば、患者の体内に永久的に残るように意図されている非生体吸収性の糸などの非生体吸収性部分を含むことを意味する。

いずれにせよ、場合によっては、例えば体内に永久的な異物を埋め込むことを回避するという観点から、プロテーゼが患者の体内に永久的に留まらないことが望ましい場合がある。そのような場合、完全に生体吸収性の糸でできているプロテーゼが提供される。そのような生体吸収性プロテーゼは、それらが細胞定着、組織リハビリテーションおよび組織治癒の期間中にそれらの補強機能を果たした後に、消滅することを意図している。

それにもかかわらず、既存の生体吸収性プロテーゼのいくつかは、移植後の数ヶ月間、十分な機械的強度を維持しない。実際に、成功した移植を実現するためには、プロテーゼが織物から機能的な新しい組織への強度のゆるやかな伝達を促進することが重要である。例えば、プロテーゼの織物は移植後５ヶ月の間に有意な強度を、そして例えば、１２ヶ月後にのみ残留強度を有することが望ましい。理想的には、移植の５ヶ月後、生体吸収性プロテーゼは、移植された時点で非生体吸収性プロテーゼによって通常示されるのと同程度の機械的強度を示すことが望ましい。

実際、理想的には、プロテーゼは、治癒の臨界期に早期のサポートを提供すべきである。一部の著者（ＷｉｌｌｉａｍｓＺＦ，ＨｏｐｅＷＷ．Ａｂｄｏｍｉｎａｌｗｏｕｎｄｃｌｏｓｕｒｅ：ｃｕｒｒｅｎｔｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．ＯｐｅｎＡｃｃｅｓｓＳｕｒｇｅｒｙ．２０１５：８ｐ８９−９４を参照）によると、いくつかの他の創傷と同様に、腹部切開の治癒には３つの段階が必要である。炎症期は約４日間続き、続いて増殖期が３週間続く。成熟期は、最大１年間続く。増殖期の終わりまでに、筋膜はその元々の強度の２０％しか有さない。手術後６〜２０週間で、筋膜は、元の強度の５０％〜８０％しか有さない。この観点から、治癒の臨界期は少なくとも５ヶ月続くと考えることができる。

ヘルニア修復用のプロテーゼも、腹壁に固定する必要がある。外科用縫合糸を使用して、プロテーゼを腹壁に固定することが知られている。とにかく、縫合は外科医にとって時間がかかる場合がある。それはまた、生物学的組織内に張力および引き裂きを生じ得る。特に、腹壁は、人の日常生活の間に、咳、跳躍、運動、呼吸などの活動のために腹腔内圧を受ける。縫合によってプロテーゼを固定することは、長期的には患者にとって苦痛で非常に不快であることを証明するかもしれない。この問題を解決することを考慮して、ニットの一方の側面から外向きに突出するかかりを備えた人工ニットが提案されている。これらのかかりは、同じプロテーゼに属しているかどうかにかかわらず、別のプロテーゼ織物に、または生物学的組織、例えば腹壁にそれらを直接固定することができるフックを構成する。

文書ＷＯ０１／８１６６７は、ニットの一方の側にかかりを含むニットの生成を記載している。この文書では、ニットは、編み機の３つのガイドバーを使用して生成されている。とにかく、この文書に記載されているニットはある方向では限られた弾性を示し得ることが観察されている。

上記のように、腹壁はあらゆる方向に腹腔内圧力を受け、その応力は、患者の動きおよび活動に応じて、常に方向および強度を変化させる。したがって、プロテーゼは、あらゆる方向に良好な弾性を示すことによって、これらの動きならびに圧力の変化および関連する応力に適応できる必要がある。

張力をかけることなく腹壁に固定することができ、移植後少なくとも５ヶ月間は腹壁を効率的に補強することができ、全方向、好ましくは縦糸方向に十分な弾性を示す、完全生体吸収性多孔質ニットが必要とされている。したがって、修復された腹壁は、日常生活における患者の動きによって発生する多方向の応力に円滑に適応することができる。

国際公開第２００１／０８１６６７号

ＷｉｌｌｉａｍｓＺＦ，ＨｏｐｅＷＷ．Ａｂｄｏｍｉｎａｌｗｏｕｎｄｃｌｏｓｕｒｅ：ｃｕｒｒｅｎｔｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．ＯｐｅｎＡｃｃｅｓｓＳｕｒｇｅｒｙ．２０１５：８ｐ８９−９４

本出願人は、体内に移植して５ヶ月後に、移植された瞬間に非生体吸収性ニットによって示されるのと同程度の機械的強度を示すことができる、生体吸収性人工多孔質ニットの迅速で簡単な製造方法を見出した。そのニットは、張力を発生させることなく生体組織に固定することができ、そのニットは、あらゆる方向に良好な弾性をさらに示す。

本発明の第１の態様は、生体吸収性人工多孔質ニットであって、ニットの少なくとも２つの側面を画定する生体吸収性の生体適合性材料の糸の配列を含む、生体吸収性人工多孔質ニットを製造するための方法であり、そのニットは、その一方の側面に、その一方の側面から外向きに突出するかかりを設けられ、そのプロセスは、以下のステップ：
−ｉ）４つのガイドバー、すなわちガイドバーＢ１、ガイドバーＢ２、ガイドバーＢ３およびガイドバーＢ４を含む、１つの針床を含む、縦編み機を提供するステップと、
ｉｉ）以下のように、その機械上で、生体吸収性の生体適合性材料の糸を編むステップであって、
−ガイドバーＢ１が、糸通しされておらず、
−ガイドバーＢ２およびＢ３が、生体吸収性の生体適合性材料の糸で二重に糸通しされ、ガイドバーＢ２およびＢ３が従う編みパターンが、少なくとも２本の針を伴い、そのニットのその２つの側面を画定する糸のその配列を作り出し、
−ガイドバーＢ４が、生体吸収性の生体適合性材料の熱融着モノフィラメント糸で糸通しされ、ガイドバーＢ４が従う編みパターンが、編み目を作り、そのニットのその一方の側面から外向きに突出するループを生成する、ステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）で得られたニットをヒートセットするステップと、
−ｉｖ）溶融を介してループを切断することによって、かかりを形成するステップと、を含む。

本明細書によれば、「二重に糸通しされたバー」とは、バーの各スレッドガイドに２本の糸が存在することを意味する。

本出願において、「プロテーゼニット」は、プロテーゼの形態で人体または動物の体内に移植されることを意図したニット、または少なくとも部分的にそのニットと一緒に設計された任意の他の部分として理解される。

本発明の意味の範囲内で、「多孔質ニット」は、ニットの側面およびその厚さ内に均一または不均一に開いて分布している細孔または空隙、セル、穴またはオリフィスを、ニットが有するという特徴を意味し、そしてそれは細胞定着を促進する。細孔は、あらゆる種類の形状、例えば球、溝および六角形の形で存在することができる。

本出願において、「生体適合性」は、この特性を有する材料が、人体または動物の体内に移植され得ることを意味するものと理解される。

本明細書で使用される「生体吸収性」という用語は、生体分解性、生体吸着性、および生体吸収性の材料を含むように定義される。生体吸収性とは、材料が、身体の条件下で分解するか、もしくは構造的完全性を失う（例えば、酵素的分解または加水分解）か、または身体の生理学的条件下で、（物理的または化学的に）分解されて、分解生成物が身体内で排出または吸収されることを意味する。

本発明の別の態様は、ニットの少なくとも２つの側面を画定する生体吸収性の生体適合性材料の糸の配列を含む、生体吸収性人工多孔質ニットであり、そのニットは、その一方の側面に、その一方の側面から外向きに突出するかかりを設けられ、そのニットの２つの側面を画定する配列の各糸は、二重である。

本明細書において「糸が二重である」とは、ニットの製造中に、ニットの２つの側面、すなわちガイドバーＢ２およびガイドバーＢ３を画定する配列の形成に寄与する各スレッドガイドバーが、通常１本のみである糸の代わりに、実際には２本の糸を受けるので、その結果、最終的には、得られたニットにおいて、ニットの２つの側面を画定する配列の各繊維経路が、２本の糸で形成されることを意味する。

本発明の別の態様は、ニットの少なくとも２つの側面を画定する生体吸収性の生体適合性材料の糸の配列を含む、生体吸収性人工多孔質ニットであり、そのニットは、その一方の側面に、その一方の側面から外向きに突出するかかりを設けられ、ニットの２つの側面を画定する配列の各糸は、二重であり、そのニットは、以下の特徴のうちの１つまたはいくつかを、代替的に、または組み合わせてさらに含む。
−ニットの２つの側面を画定する配列の糸は、約８０〜約１４０μｍの範囲の直径を示し、好ましくは、約１２５μｍの直径を示すモノフィラメントであり得る、
−かかりは、モノフィラメントカットから形成され得、モノフィラメントは、約１００〜約１８０μｍの範囲の直径を示し、好ましくは、約１５０μｍの直径を示す、
−生体吸収性材料は、例えば、８０％のラクチドおよび２０％のトリメチレンカーボネートの組成を有する、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭ）とポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）とのコポリマーであり得る、
−ニットを形成する糸およびかかりは、例えば、８０％のラクチドおよび２０％のトリメチレンカーボネートの組成を有する、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）とポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＰＬＡ）とのコポリマーから作られてもよく、ならびに／またはコポリマーは、１００，０００〜約２２５，０００の範囲のモル質量Ｍｎを示し得、および／もしくはコポリマーは、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約２２５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量Ｍｗを示し得る、
−ニットは、実施例１に記載されるように測定して、約６０Ｎ〜約１６０Ｎ、例えば、約７０Ｎ〜約１５０Ｎの範囲のグリップ強度（Ｎ）を示し得る、
−ニットは、実施例３に記載されるように測定して、約４００ｋＰａ〜約７５０ｋＰａ、例えば、約４５０ｋＰａ〜約７００ｋＰａの範囲の破裂強度（ｋＰａ）を示し得る、
−ニットは、実施例３に記載されるように測定して、縦糸方向に約２００Ｎ〜約５００Ｎ、例えば、約２４０Ｎ〜約３８０Ｎの範囲、および横糸方向に約２００Ｎ〜約４００Ｎ、例えば、約２５０Ｎ〜約３６０Ｎの範囲の引張破断強度（Ｎ）を示し得る、
−ニットは、実施例３に記載されるように測定して、縦糸方向に約２０％〜約３５％、例えば、約２３％〜約３２％の範囲、および横糸方向に約２０％〜約４５％、例えば、約３０％〜約４０％の範囲の５０Ｎ（％）未満の引張伸びを示し得る、
−ニットは、実施例３に記載されるように測定して、縦糸方向に約４０％〜約１００％、例えば、約５５％〜約９５％の範囲、および横糸方向に約６０％〜約１１０％、例えば、７０％〜１００％の範囲の引張破断伸び（％）を示し得る、
−ニットは、実施例３に記載されるように測定して、縦糸方向に約３０Ｎ〜約７５Ｎ、例えば、約３５Ｎ〜約７０Ｎの範囲、および横糸方向に約２５Ｎ〜約７５Ｎ、例えば、約３０Ｎ〜約７０Ｎの範囲の引き裂き強度（Ｎ）を示し得る、
−ニットは、実施例３に記載されるように測定して、縦糸方向に約５０Ｎ〜約１００Ｎ、例えば、約６０Ｎ〜約９０Ｎの範囲、および横糸方向に約４０Ｎ〜約８０Ｎ、例えば、約４０Ｎ〜約７０Ｎの範囲の縫合引抜き強度（Ｎ）を示し得る、
−ニットは、実施例４に記載されるように測定して、約３００Ｎ〜約６００Ｎ、例えば、約３５０Ｎ〜約５５０Ｎの範囲の、Ｔ０における最大力（Ｎ）を示し得る。
−ニットは、実施例４に記載されるように測定して、約１５ｍｍ〜約３０ｍｍ、例えば、約１５ｍｍ〜約２５ｍｍの範囲の、Ｔ０における撓み（ｍｍ）を示し得る、
−ニットは、実施例４に記載されるように測定して、約３００Ｎ〜約６００Ｎ、例えば、約３５０Ｎ〜約５５０Ｎの範囲の、Ｔ２０ｗｓにおける最大力（Ｎ）を示し得る、
−ニットは、実施例４に記載されるように測定して、約１５ｍｍ〜約３０ｍｍ、例えば、約１５ｍｍ〜約２５ｍｍの範囲の、Ｔ２０ｗｓにおける撓み（ｍｍ）を示し得る、
−ニットは、実施例５に記載されるように測定して、縦糸方向に約９０Ｎ〜約２５０Ｎ、例えば、約１００Ｎ〜約１８０Ｎの範囲、および横糸方向に約１００Ｎ〜約２００Ｎ、例えば、約１３０Ｎ〜約１８０Ｎの範囲の、Ｔ０における破断強度（Ｎ）を示し得る、
−ニットは、実施例５に記載されるように測定して、縦糸方向に約１５％〜約３５％、例えば、約２７％〜約３５％の範囲、および横糸方向に約１７％〜約４５％、例えば、約２５％〜約４０％の範囲の、Ｔ０における３０Ｎ（％）未満の伸びを示し得る、
−ニットは、実施例５に記載されるように測定して、縦糸方向に約２５％〜約５０％、例えば、約３５％〜約５０％の範囲、および横糸方向に約２５％〜約５５％、例えば、約４０％〜約５５％の範囲の、Ｔ０における５０Ｎ（％）未満の伸びを示し得る、
−ニットは、実施例５に記載されるように測定して、縦糸方向に約６０％〜約１００％、例えば、約６５％〜約９５％の範囲、および横糸方向に約６０％〜約１１０％、例えば、８０％〜１００％の範囲の、Ｔ０における破断伸び（％）を示し得る、
−ニットは、実施例５に記載されるように測定して、縦糸方向に約９０Ｎ〜約２５０Ｎ、例えば、約１００Ｎ〜約１８０Ｎの範囲、および横糸方向に約１００Ｎ〜約２００Ｎ、例えば、約１３０Ｎ〜約１８０Ｎの範囲の、Ｔ２０ｗｓにおける破断強度（Ｎ）を示し得る、
−ニットは、実施例５に記載されるように測定して、縦糸方向に約１５％〜約３５％、例えば、約２７％〜約３５％の範囲、および横糸方向に約１７％〜約４５％、例えば、約２５％〜約４０％の範囲の、Ｔ２０ｗｓにおける３０Ｎ（％）未満の伸びを示し得る、
−ニットは、実施例５に記載されるように測定して、縦糸方向に約２５％〜約５０％、例えば、約３５％〜約４５％の範囲、および横糸方向に約２５％〜約５５％、例えば、約３５％〜約５５％の範囲の、Ｔ２０ｗｓにおける５０Ｎ（％）未満の伸びを示し得る、
−ニットは、実施例５に記載されるように測定して、縦糸方向に約６０％〜約１００％、例えば、約６５％〜約９７％の範囲、および横糸方向に約６０％〜約１１０％、例えば、８０％〜１００％の範囲の、Ｔ２０ｗｓにおける破断伸び（％）を示し得る、
−ニットは、実施例６に記載されるように測定して、縦糸方向に約６０Ｎ〜約１５０Ｎ、例えば、約７０Ｎ〜約１３０Ｎの範囲、および横糸方向に約８０Ｎ〜約１５０Ｎ、例えば、約１００Ｎ〜約１２０Ｎの範囲の、Ｔ２０ｗｄにおける破断強度（Ｎ）を示し得る。

本発明のニットは、４つのガイドバー、すなわちガイドバーＢ１、ガイドバーＢ２、ガイドバーＢ３およびガイドバーＢ４を含む、１つの針床を含む、縦編み機で生成される。

本発明のニットは、４本のうち３本のガイドバーを用いて機械の縦糸方向に沿って生成され、ガイドバーＢ１は、糸通しされていない。ガイドバーＢ２、Ｂ３およびＢ４は、一緒に動作し、糸の展開を画定する編みパターンを繰り返す。ある針から別の針への糸の展開は、コースと呼ばれる。針は、生成されたニットの横糸方向に対応する、機械の幅に沿って延在する。編みパターンは、コースの最小数に対応し、それに従って、糸全体の展開が説明され得る。したがって、編みパターンには、糸の全体の展開を完了するために使用される針の総数に対応する、決められた数の針が含まれる。

本発明の方法では、ニットの２つの側面を画定する糸の配列、すなわちガイドバーＢ４から出たかかりが突出するであろうニットのグラウンドを形成する、ガイドバーＢ２およびＢ３は、二重で糸通しされている。言い換えれば、これらのガイドバーの各スレッドガイドは、２本の糸を通されている。さらに、糸は、生体吸収性材料で作られている。これにより、本発明の方法によって得られたニットは、移植後５ヶ月で、それが移植された時点で非生体吸収性ニットによって示されるのと同程度の機械的特性を示すことが可能になる。さらに、かかりの存在のおかげで、本発明の方法によって得られたニットは、縫合糸を使用することなく、したがって張力をかけることなく腹壁に固定することができる。本発明の方法によって得られたニットはまた、あらゆる方向に良好な弾性を示し、それにより、患者が不快に感じることなく、移植後の腹壁の動きに順応することが可能になる。さらに、本発明のニットのかかりもまた、生体吸収性材料から作られる。したがって、本発明の方法によって得られたニットは、完全に生体吸収性であり、合成および生物学的プロテーゼの両方の利点を兼ね備えている。

ガイドバーＢ４は、好ましくは、１本で糸通しされている。実施形態では、ガイドバーＢ４の編みパターンは、一連の編み目およびインレーを含む。そのような編みパターンは、一方では、編み目を生成するいくつかの針、および例えば、溶融後にかかりを生じさせるループを有し、他方では、二重スレッドガイドバーＢ２とＢ３から生じる、編み目を生成せず、それによって２本の糸を受け入れるのに十分なスペースを提供することを可能にする。特に、ガイドバーＢ４の編みパターン内にインレーが存在すると、バーＢ２およびＢ３の各スレッドガイド内に２本の糸が存在しやすくなる。実際、ガイドバーＢ４の編みパターンにインレーが存在すると、編み目が詰まっていない針が得られ、したがってバーＢ２およびＢ３から生じる２本の糸を流動的に受容するための空間が得られる。バーＢ２およびＢ３の各スレッドガイドにおける２本の糸の存在と組み合わされた、Ｂ４の編みパターンにおけるインレーの存在は、均質なニットの生成を可能にする。

実施形態では、ガイドバーＢ２およびＢ３に通された糸は、約８０μｍ〜約１４０μｍの範囲の直径を示すモノフィラメントである。例えば、これらの糸は、約１２５μｍの直径を示す。結果として、バーＢ２およびＢ３のスレッドガイドは、それぞれ約１２５μｍの直径を有する２本の糸を含む。上記のように、ガイドバーＢ２およびＢ３は、ニットの基礎を形成するガイドバーであり、そこからガイドバーＢ４によって生成されたループから出たかかりが突出する。バーＢ２およびＢ３のスレッドガイドに通された２本の糸が約１２５μｍの直径を示すような実施形態は、良好な機械的強度を示すニットを生成することを可能にする。特に、バーＢ４の編みパターン内にインレーが存在するおかげで、バーＢ２およびＢ３の各スレッドガイドの直径１２５μｍの２本の糸は、そのインレーに関する針に流動的に受容され得る。

実施形態では、ガイドバーＢ４に通された糸は、約１００μｍ〜約１８０μｍの範囲の直径を示すモノフィラメントである。例えば、これらの糸は、約１５０μｍの直径を示す。そのようなモノフィラメントは、良好なグリップ力を示すかかりを提供することを可能にする。

実施形態では、ガイドバーＢ２およびＢ３の編みパターン繰り返しユニットは、第１のコース数に沿った５〜９本の針上の糸の変位、および第２のコース数に沿った２本のみの針上の糸の変位を含む。たとえば、第１のコース数は４〜６であり、第２のコース数は２〜４である。例えば、ガイドバーＢ２およびＢ３の編みパターン繰り返しユニットは、４コースに沿った７本の針上の糸の変位、および２コースに沿った２本のみの針上の糸の変位を含む。そのような実施形態は、特に良好な伸び特性、およびしたがって全方向に良好な弾性を有するニットを生成する一方で、優れた機械的特性、特に優れた引張破断強度および破裂強度、良好な引き裂き強度、ならびに縫合引抜き強度を示すことを可能にする。

実施形態では、ガイドバーＢ２およびＢ３は、標準ＩＳＯ１１６７６（発行年２０１４）による次の編みパターン：
Ｂ２：０−１／３−４／７−６／４−３／０−１／２−１／／
Ｂ３：７−６／４−３／０−１／３−４／７−６／５−６／／に従って、１つがフル、２つが空で二重に糸通しされている。

ガイドバーＢ２およびＢ３の編みパターン繰り返しユニットは、４コースに沿った７本の針上の糸の変位、および２コースに沿った２本のみの針上の糸の変位を含む。

そのような実施形態では、ガイドバーＢ４は、標準ＩＳＯ１１６７６（発行年２０１４）による次の編みパターン：
Ｂ４：４−４／１−２／０−１／２−１／４−４／２−２／／に従って、１つがフル、２つが空で糸通しされてもよい。

そのような編みパターンは、一連の編み目およびインレーを生成する。

Ｂ２、Ｂ３およびＢ４について上述したような編みパターンを用いると、全方向における良好な弾性とともに、良好な機械的特性を有するニットを得ることが可能である。

他の実施形態では、ガイドバーＢ２およびＢ３の編みパターン繰り返しユニットは、４本の針上の糸の変位を含む。そのような実施形態は、全方向に特に良好な弾性を有する一方で、良好な機械的特性を示すニットを生成することを可能にする。

例えば、ガイドバーＢ２およびＢ３は、標準ＩＳＯ１１６７６（発行年２０１４）による次の編みパターン：
Ｂ２：１−０／３−４／／
Ｂ３：３−４／１−０／／に従って、１つがフル、２つが空で二重に糸通しされてもよい。

そのような実施形態では、ガイドバーＢ４は、標準ＩＳＯ１１６７６（発行年２０１４）による次の編みパターン：
Ｂ４：５−５／２−３／０−０／３−２／／に従って、１つがフル、２つが空で糸通しされてもよい。

Ｂ２、Ｂ３およびＢ４について上述したような編みパターンを用いると、良好な弾性とともに、良好な機械的特性を有するニットを得ることが可能である。

本発明のニットの糸およびかかりに適した生体吸収性材料としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、酸化セルロース、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、これらの化合物のコポリマーおよびそれらの混合物が含まれる。

本発明のニットの糸およびかかりに適した好ましい生体吸収性の生体適合性材料は、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）およびポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）のコポリマーなどのポリヒドロキシアルカノエートである。コポリマーは、約８０％のラクチドおよび２０％のトリメチレンカーボネートの組成を有することができる。例えば、ポリマー構造は、以下の式（Ｉ）下で示すような、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）の中央ブロック、およびポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）の２つの側方ブロックを有する、トリブロックコポリマーである。

上記式（Ｉ）のポリマーは、約１００，０００〜約２２５，０００の範囲のモル質量Ｍ_ｎ、および約１００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約２２５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量Ｍ_ｗを示し得る。

好ましい実施形態では、本発明のニットの糸およびかかりを形成する生体吸収性の生体適合性材料は、例えば、欧州特許出願ＥＰ１８１９７００９．６に記載されているような、約８０％のラクチドおよび２０％のトリメチレンカーボネートの組成を有する、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）の中央ブロックおよびポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）の２つの側方ブロックを有するトリブロックコポリマーである。

ポリマーは、最初に、加熱によって重合されるトリメチレンカーボネート、二官能性開始剤（ジエチレングリコール）および触媒（第一スズオクトアート）を添加することによって、乾燥条件（窒素ガス）下で、２つのヘリコン型混合ブレードを装備した乾燥ステンレス鋼円錐容器反応器内で製造され得る。完全な重合（第１の段階）の後、ラクチドを（追加の触媒とともに）添加し得る。反応が完了したら、加熱および真空下で、ポリマーを押出し、ペレット化し、（水分およびモノマーを除去するために）乾燥し得る。

例えば、コポリマーは、次に紡糸口金を通じて押し出されて、糸を生成するために、融合温度より高い温度で溶融され得る。生成された糸は、８０μｍから２００μｍの範囲の直径を示し得る。例えば、直径１２５μｍおよび直径１５０μｍの糸を生成することができる。糸は、それらの押し出し直後に水中で冷却される。その後、モノフィラメントは、一連のオーブンおよびロールシステムを通過して、引き伸ばされ、それらの技術的特徴を実現する。１２５μｍの直径の糸および１５０μｍの直径の糸の両方をビームに反らせて、さらに縦編み機にセットし得る。

上述のような編み工程に加えて、得られたニットをヒートセットする。ヒートセット工程は、特に横糸方向および縦糸方向において、ニットの幅および長さを安定させることを可能にする。ヒートセット工程は、約１００℃〜約１２５℃の範囲の温度、例えば約１１５℃で実施され得る。実施形態では、ヒートセット工程が実施される温度は、ガイドバーＢ４に通されたモノフィラメントを形成する熱融着材料の融点より低く、その融点より少なくとも約１０℃低いことが好ましい。ヒートセット工程の間、ニットは、縦糸方向にも横糸方向にも張力を受けないように保たれてもよい。

さらなる工程において、ガイドバーＢ４に通された熱融着モノフィラメントによって生成されたループは、切断されて、かかりを形成する。ループは、モノフィラメントを溶融することによって切断される。

実施形態では、この工程は、ＷＯ０１／８１６６７に記載されているように、ループを溶融し、ループが２つに切断されて、それによりかえしを形成する温度に達したシリンダーに、突出ループを備えたニットの側面を置くことによって実施される。この切断は２つのかかりを発生させ、それらの各々は通常、そのステムよりも大きい寸法のヘッドを有する。

得られたかかりは、例えば、筋肉、結合組織などの生物学的組織を掴むのに特に効果的である。

次いで、ニットは、例えば、エチレンオキシドを使用して、従来の滅菌方法に従って洗浄および滅菌され得る。

本発明のニットは、特にヘルニア、好ましくは腹側ヘルニアの治療のための頭頂部または内臓の外科手術における壁補強のために、単独で、またはプロテーゼの一部として使用され得る。

本発明の別の態様は、上述のような少なくとも１つのニットを含む、ヘルニア治療用のプロテーゼである。本発明のプロテーゼは、引張強度のような良好な機械的特性、および引張伸び強度のような良好な伸び特性を示す。特に、本発明のプロテーゼは、特に良好なボール破裂特性を示し、そのことは、十分な弾性とともに高い機械的抵抗を示すことを可能にする。したがって、本発明のプロテーゼは、プロテーゼの弾性により、日常生活において患者の動きによって生じる腹腔内圧に順応し、円滑に反応することができるので、患者にとって最適な快適さで腹壁の効率的な補強を確実にする。

以下の実施例および添付の図面を参照して、本発明のニットおよびそのニットの製造方法をさらに詳細に説明する。
本発明は、例えば以下を提供する。
（項目１）
生体吸収性人工多孔質ニットであって、前記ニットの少なくとも２つの側面を画定する生体吸収性の生体適合性材料の糸の配列を含む、生体吸収性人工多孔質ニット、を製造するための方法であって、前記ニットが、その一方の側面に、前記一方の側面から外向きに突出するかかりを設けられ、前記プロセスが、
−ｉ）４つのガイドバー、すなわちガイドバーＢ１、ガイドバーＢ２、ガイドバーＢ３およびガイドバーＢ４を含む、１つの針床を含む、縦編み機械を提供するステップと、
ｉｉ）以下のように、前記機械上で、生体吸収性の生体適合性材料の糸を編むステップであって、
−ガイドバーＢ１が、糸通しされておらず、
−ガイドバーＢ２およびＢ３が、生体吸収性の生体適合性材料の糸で二重に糸通しされ、ガイドバーＢ２およびＢ３が従う編みパターンが、少なくとも２本の針を伴い、前記ニットの前記２つの側面を画定する糸の前記配列を作り出し、
−ガイドバーＢ４が、生体吸収性の生体適合性材料の熱融着モノフィラメント糸で糸通しされ、ガイドバーＢ４が従う編みパターンが、編み目を作り、前記ニットの前記一方の側面から外向きに突出するループを生成する、ステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）で得られた前記ニットをヒートセットするステップと、
ｉｖ）溶融を介して前記ループを切断することによって、かかりを形成するステップと、を含む、方法。
（項目２）
ガイドバーＢ４の前記編みパターンが、一連の編み目およびインレーを含む、前記項目に記載の方法。
（項目３）
ガイドバーＢ２、Ｂ３およびＢ４に通された前記糸が、約８０μｍ〜約１８０μｍの範囲の直径を示すモノフィラメントである、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目４）
ガイドバーＢ２およびＢ３に通された前記糸が、約１２５μｍの直径を示すモノフィラメントである、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目５）
ガイドバーＢ４に通された前記糸が、約１５０μｍの直径を示すモノフィラメントである、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目６）
ガイドバーＢ２およびＢ３の編みパターン繰り返しユニットが、第１のコース数に沿った５〜９本の針上の前記糸の変位、および第２のコース数に沿った２本のみの針上の前記糸の変位を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記第１のコース数は、４〜６であり、前記第２のコース数は、２〜４である、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目８）
ガイドバーＢ２およびＢ３の前記編みパターン繰り返しユニットが、４コースに沿った７本の針上の前記糸の変位、および２コースに沿った２本のみの針上の前記糸の変位を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目９）
ガイドバーＢ２およびＢ３の前記編みパターン繰り返しユニットが、４本の針上の前記糸の変位を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
ガイドバーＢ２およびＢ３が、次のパターン、
Ｂ２：０−１／３−４／７−６／４−３／０−１／２−１／／
Ｂ３：７−６／４−３／０−１／３−４／７−６／５−６／／に従って、１つがフル、２つが空で二重に糸通しされ、
ガイドバーＢ４が、次のパターン、
Ｂ４：４−４／１−２／０−１／２−１／４−４／２−２／／に従って、１つがフル、２つが空で糸通しされている、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
ガイドバーＢ２およびＢ３が、次のパターン、
Ｂ２：１−０／３−４／／
Ｂ３：３−４／１−０／／に従って、１つがフル、２つが空で二重に糸通しされ、
ガイドバーＢ４が、次のパターン、
Ｂ４：５−５／２−３／０−０／３−２／／に従って、１つがフル、２つが空で糸通しされている、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記生体吸収性の生体適合性材料が、例えば、８０％のラクチドおよび２０％のトリメチレンカーボネートの組成を有する、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）とポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）とのコポリマーである、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
生体吸収性人工多孔質ニットであって、前記ニットの少なくとも２つの側面を画定する生体吸収性の生体適合性材料の糸の配列を含み、前記ニットが、その一方の側面に、前記一方の側面から外向きに突出するかかりを設けられ、前記ニットの前記２つの側面を画定する前記配列の各糸が、二重である、生体吸収性人工多孔質ニット。
（項目１４）
前記ニットの前記２つの側面を画定する前記配列の前記糸が、約８０〜約１４０μｍの範囲の直径を示し、好ましくは、約１２５μｍの直径を示すモノフィラメントである、前記項目のいずれかに記載の生体吸収性人工ニット。
（項目１５）
前記かかりが、モノフィラメントカットから形成され、前記モノフィラメントが、約１００〜約１８０μｍの範囲の直径を示し、好ましくは、約１５０μｍの直径を示す、前記項目のいずれかに記載の生体吸収性人工ニット。
（項目１６）
前記ニットを形成する前記糸および前記かかりが、例えば、８０％のラクチドおよび２０％のトリメチレンカーボネートの組成を有する、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）とポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＰＬＡ）とのコポリマーから作られる、前記項目のいずれかに記載の生体吸収性人工ニット。
（摘要）
本発明は、生体吸収性人工多孔質ニットであって、ニットの少なくとも２つの側面を画定する生体吸収性の生体適合性材料の糸の配列を含む、生体吸収性人工多孔質ニットに関し、そのニットは、その一方の側面に、その一方の側面から外向きに突出するかかりを設けられ、その２つの側面を画定する配列の各糸は、二重である。本発明はさらに、そのようなニットを製造する方法に関する。

本発明のニットの第１の実施形態による、ガイドバーＢ２の編みパターンの概略図である。本発明のニットの第１の実施形態による、ガイドバーＢ３の編みパターンの概略図である。本発明のニットの第１の実施形態による、ガイドバーＢ４の編みパターンの概略図である。本発明のニットの第２の実施形態のガイドバーＢ２、Ｂ３およびＢ４の編みパターンの概略図である。ボール破裂試験で使用した試験機の概略図である。実施例７に記載されたインビボ研究に関して異なる壁腹部サンプルについて測定された、最大力の分布を示すグラフを示す図である。

実施例１：
以下でニットＡと呼ばれる、本発明によるプロテーゼニットは、上述のように４本のガイドバーＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を有する縦編み機で製造され、ここでバーＢ１は編み機の位置１にあり、バーＢ２は位置２にあり、バーＢ３は位置３にあり、バーＢ４は位置４にある。

ガイドバーＢ１は、糸通しされていない。

ガイドバーＢ２およびＢ３は、標準ＩＳＯ１１６７６（発行年２０１４）による次の編みパターン：
Ｂ２：０−１／３−４／７−６／４−３／０−１／２−１／／
Ｂ３：７−６／４−３／０−１／３−４／７−６／５−６／／に従って、１つがフル、２つが空で二重に糸通しされてもよい。

当業者にはよく知られている表現に従ってガイドバーＢ２の編みパターンが図１に示されており、ここで、「ｗａ」は縦糸方向を示し、「ｗｅ」は横糸方向を示す。

当業者にはよく知られている表現に従ってガイドバーＢ３の編みパターンが図２に示されており、ここで、「ｗａ」は縦糸方向を示し、「ｗｅ」は横糸方向を示す。

ガイドバーＢ４は、標準ＩＳＯ１１６７６（発行年２０１４）による次の編みパターン：
Ｂ４：４−４／１−２／０−１／２−１／４−４／２−２／／に従って、１つがフル、２つが空で糸通しされてもよい。

当業者にはよく知られている表現に従ってガイドバーＢ４の編みパターンが図３に示されており、ここで、「ｗａ」は縦糸方向を示し、「ｗｅ」は横糸方向を示す。

本ニットＡの製造に使用されるすべての糸、すなわちガイドバーＢ２、Ｂ３およびＢ４に通された糸は、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）の中央ブロックと、約８０％のラクチドおよび２０％のトリメチレンカーボネートの組成を有するポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）の２つの横ブロックとを有する、トリブロックコポリマーでできている。ニットＡは完全生体吸収性である。

ガイドバーＢ２およびＢ３に通された糸は、１２５μｍの直径を有するモノフィラメントである。糸番手は１５６ｄｔｅｘである。各スレッドガイドは、２本の糸を通されている。

ガイドバーＢ４に通された糸は、１５０μｍの直径を有するモノフィラメントである。糸番手は２２７ｄｔｅｘである。ガイドバーＢ４は、１本で糸通しされている。

図１〜図３のそれぞれについて、グラフィックは、対応するガイドバーの動きを示している。ガイドバーの動きは、下から上に向かって読み取られ、最初の編みコースは下にある。

各ガイドバーの包括的なパターン繰り返しサイズは６コースであるので、全体的なパターン繰り返しサイズは、６コースである（図１〜図３において１〜６という名前の行）。

かかりを生成することを目的とする熱融着モノフィラメント糸は、溶融工程中に定期的に切断されるため、Ｂ２およびＢ３に通された糸は、本ニットのベースを構成する。ガイドバーＢ２およびＢ３の編みパターンは、ニットの両側を画定する糸の配列を作り出す。

ガイドバーＢ２およびＢ３の編みパターン繰り返しユニットには、４コースに沿った７針の糸の変位（図１でＡ−Ｂ−Ｃ−Ｄと呼ばれる変位に対応する）、および２コースに沿った２針の糸の変位（図１でＥ−Ｆと呼ばれる変位に対応する）が含まれる。

シーケンスＡ−Ｂ−Ｃ−Ｄは、横糸方向においてニットにいくらかの強度をもたらし、シーケンスＥＦは、縦糸方向においてニットにいくらかの性能をもたらす。

そのような編みパターン繰り返しユニットは、全方向に特に良好な弾性を有するニットを生成する一方で、良好な機械的特性、特に優れた引張破断強度および破裂強度、良好な引き裂き強度、ならびに縫合引抜き強度を示すことを可能にする。

ガイドバーＢ４が続く編みパターンは、編み目がニットの一方の側面から外向きに突出するループを生成させる。

ニットが製造されると、それを従来の方法に従って、例えば、１１５℃でヒートセットして、それを長さおよび幅において安定させる。

ヒートセット工程の後、ガイドバーＢ４によって生成されたループが突出しているニットの側面は、例えば、ＷＯ０１／８１６６７に記載されているのと同じ方法で、ループを溶融させるために、発熱抵抗体を含むシリンダーと接触して配置される。かえしを形成するために本実施例で使用される８０％ラクチドと２０％トリメチレンカーボネートとのコポリマーの融点は、１７２℃であり、発熱抵抗体は、約２５０〜２９０℃の温度を示し得る。

溶融すると、各ループは２つに切断され、ニットのその側面から外向きに突出する２つのかかりが生じる。

本実施例のニットＡの以下の特性は、以下のようにして決定された。
−表面密度（ｇ／ｍ^２）：ＩＳＯ３８０１：１９７７「ユニット長さ当たりの質量およびユニット面積当たりの質量の決定」に従って測定、５つのサンプル、１ｄｍ^２ディスク、
−細孔サイズ（幅×高さ）（ｍｍ）：ニット最大細孔幅および高さは、プロジェクターなどのプロファイルプロジェクターを用いて、寸法１００×５０ｍｍの５つの個々のサンプルについて１回測定することによって測定される。
−グリップ強度（Ｎ）：試験すべきニットサンプルを、六角形の細孔を有する織物でできたカウンターサンプルと組み合わせて評価する。以下のように、それらのかかりによってニットサンプルをまずカウンターサンプルに固定する。寸法５×１０ｃｍのカウンターサンプルを調製する。寸法５×１０ｃｍのニットサンプルを調製する。各カウンターサンプルは、六角形の細孔を上にして水平面上に置かれる。ニットサンプルは、カウンターサンプルの上部に配置され、かかりは下方に突出している。次いで、ニットサンプルに１．５ｋｇの荷重を前後に５回通すことによって、ニットサンプルをカウンターサンプルに押し付ける。次に、カウンターサンプルおよびそれに把持されたニットサンプルを、滑動板と５×５ｃｍの寸法の締付け板との間に配置する。次いで、アセンブリを、固定ジョーおよび可動ジョーを備えたＨｏｕｎｓｆｉｅｌｄモデルＨ５ＫＳ（Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ、Ｒｅｄｈｉｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）などの牽引試験機に取り付ける。カウンターサンプルを可動ジョーに取り付け、ニットサンプルを固定ジョーに取り付ける。予荷重を２Ｎに設定する。可動ジョーを１００ｍｍ／分の速度で固定ジョーから離す。グリップ強度は、ニットサンプルが破損する前および／またはカウンターサンプル上を摺動する前に、測定される最大剪断力である。収集値は５つのサンプルの平均を表す。

結果を以下の表１にまとめる。

実施例２：
本明細書において以下でニットＢと言及される、本発明によるプロテーゼニットは、上述のように４本のガイドバーＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を有する縦編み機で製造され、ここでバーＢ１は編み機の位置１にあり、バーＢ２は位置２にあり、バーＢ３は位置３にあり、バーＢ４は位置４にある。

ガイドバーＢ１は、糸通しされていない。

ガイドバーＢ２およびＢ３は、標準ＩＳＯ１１６７６（発行年２０１４）による次の編みパターン：
Ｂ２：１−０／３−４／／
Ｂ３：３−４／１−０／／に従って、１つがフル、２つが空で二重に糸通しされてもよい。

ガイドバーＢ４は、標準ＩＳＯ１１６７６（発行年２０１４）による次の編みパターン：
Ｂ４：５−５／２−３／０−０／３−２／／に従って、１つがフル、２つが空で糸通しされてもよい。

当業者にはよく知られている表現に従ってガイドバーＢ２、Ｂ３およびＢ４の編みパターンが図４に示されており、ここで、「ｗａ」は縦糸方向を示し、「ｗｅ」は横糸方向を示す。

本ニットＢの製造に使用されるすべての糸、すなわちガイドバーＢ２、Ｂ３およびＢ４に通された糸は、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）の中央ブロックと、約８０％のラクチドおよび２０％のトリメチレンカーボネートの組成を有するポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）の２つの横ブロックとを有する、トリブロックコポリマーでできている。ニットＢは完全生体吸収性である。

ガイドバーＢ２およびＢ３に通された糸は、１２５μｍの直径を有するモノフィラメントである。糸番手は１５６ｄｔｅｘである。各糸通しされたガイドは、２本の糸を通されている。

ガイドバーＢ４に通された糸は、１５０μｍの直径を有するモノフィラメントである。糸番手は２２７ｄｔｅｘである。ガイドバーＢ４は１本で糸通しされている。

ガイドバーＢ２およびＢ３のパターン繰り返しサイズは２コースであり、ガイドバーＢ４のパターン繰り返しサイズは４コースであるので、全体的なパターン繰り返しサイズは、４コースである（図４において１’〜４’という名前の行）。

ガイドバーＢ２およびＢ３の編みパターン繰り返しユニットは、２つのコースに沿った４本の針上の糸の変位を含む。

ヒートセット工程の後、ガイドバーＢ４によって生成されたループが突出しているニットの側面は、例えば、ＷＯ０１／８１６６７に記載されているのと同じ方法で、ループを溶融させるために、発熱抵抗体を含むシリンダーと接触して配置される。実施例１と同様に、発熱抵抗体は、約２５０〜２９０℃の温度を示し得る。

本ニットＢの特性は、実施例１に記載されているのと同じ様式および同じ方法で測定された。結果を以下の表ＩＩにまとめる。

実施例３：
本実施例では、上記実施例１および２の本発明のニット、すなわちニットＡおよびニットＢの機械的特性を、以下の方法に従って測定した。
−引張破断強度（Ｎ）、破断時の引張伸び（％）、５０Ｎ未満の引張伸び（％）を、ＩＳＯ１３９３４−１：２０１３「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｂｒｅａｋｉｎｇｓｔｒｅｎｇｔｈａｎｄｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ」に従って測定した、５つのサンプル、幅：５０ｍｍ、長さ：ジョー間２００ｍｍ、クロスヘッド速度：１００ｍｍ／分、予荷重：０．５Ｎ、ＨｏｕｎｓｆｉｅｌｄモデルＨ５ＫＳ（Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ、Ｒｅｄｈｉｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）などの牽引試験機を使用。
−破裂強度（ｋＰａ）：ＩＳＯ１３９３８−２：１９９９「Ｔｅｘｔｉｌｅｓ−Ｂｕｒｓｔｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｆａｂｒｉｃｓ−Ｐｎｅｕｍａｔｉｃｍｅｔｈｏｄｆｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｂｕｒｓｔｉｎｇｓｔｒｅｎｇｔｈａｎｄｂｕｒｓｔｉｎｇｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ」に従って測定、５つのサンプル、破裂強度テスター、ＪａｍｅｓＨｅａｌモデルＴｒｕｂｕｒｓｔ４を使用。
−以下のように、縦糸方向および横糸方向における縫合引抜き強度を測定した：ＵＳＰ２縫合糸を、サンプルの小さい側の端から１０ｍｍで、５０Ｘ１００ｍｍサンプルの細孔に通し、ＨｏｕｎｓｆｉｅｌｄモデルＨ５ＫＳ（Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ、Ｒｅｄｈｉｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）などの牽引試験機を使用して、次の条件で牽引する：５つのサンプル、幅５０ｍｍ、ジョー間１００ｍｍ、クロスヘッド速度：１００ｍｍ／分。
−縦糸方向および横糸方向における引き裂き強度（Ｎ）：置き換えられたＩＳＯ４６７４：１９７７「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｔｅａｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｃｏａｔｅｄｆａｂｒｉｃｓ」方法Ａ２に従って測定した、５つのサンプル、幅：７５ｍｍ、引き裂き長さ≦１４５ｍｍ、クロスヘッド速度：１００ｍｍ／分。

さらに、これらの特性を、先行技術の以下のニットについて、上述の方法に従って測定した。
−ニットＣ：ＳｏｆｒａｄｉｍＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎ社により≪Ｐａｒｉｅｔｅｘ^商標Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ３Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｍｅｓｈ≫の商品名で市販されている、ポリエステルマルチフィラメントで作られたヘルニア修復用非生体吸収性ニット。
−ニットＤ：ＳｏｆｒａｄｉｍＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎ社により≪ＰｒｏＧｒｉｐ^商標Ｓｅｌｆ−ＧｒｉｐｐｉｎｇＰｏｌｙｅｓｔｅｒＭｅｓｈ≫の商品名で市販されている、非生体吸収性ポリエステルモノフィラメントおよび生体吸収性ポリ乳酸かかりのベースニットで作られたヘルニア修復用非生体吸収性ニット。

本実施例のニットは、試験が完了する前にいかなる疲労および／または分解処理も受けずに、それらの製造後に試験される。

結果を以下の表ＩＩＩにまとめる。

上記の結果から分かるように、本発明のニットＡおよびＢは、ニットＡについては５８３ｋＰａ、ニットＢについては６７２ｋＰａの破裂強度、ニットＡについては３７７Ｎ、ニットＢについては２４３Ｎの縦糸方向の引張破断強度、およびニットＡについては３２３Ｎ、ニットＢについては３４５Ｎの横糸方向の引張破断強度などの優れた機械的特性を示す。同時に、本発明のニットＡおよびＢは、ニットＡについては、縦糸方向において９４％の引張破断強度および横糸方向において９７％の引張破断強度、ニットＢについては、縦糸方向において５８％の引張破断強度および横糸方向において７７％の引張破断強度を有する、優れた弾性をさらに示す。

比較として、従来技術の非生体吸収性ニットＣは、わずか２８８ｋＰａの破裂強度を示し、言い換えれば、ニットＡの破裂強度の約４９％のみ、およびニットＢの破裂強度の約４３％のみを表す。従来技術の非生体吸収性ニットＤは、わずか２７１ｋＰａの破裂強度を示し、言い換えれば、ニットＡの破裂強度の約４６％のみ、およびニットＢの破裂強度の約４０％のみを表す。

上記の表ＩＩＩからさらに明らかなように、本発明の生体吸収性ニットＡおよびＢは、先行技術の非生体吸収性ニットＣおよびＤよりも、引張破断強度、引き裂き強度および縫合引抜き強度などの良好な機械的特性を示す。本発明のニットＡおよびＢは、５０Ｎ未満の引張伸びおよび引張破断伸びについて測定された値によって示されるように、先行技術のニットＣおよびＤよりも良好な弾性を、すべての方向においてさらに示す。

実施例４：
本実施例では、上記実施例１および２の本発明のニットＡおよびＢのボール破裂特性を、従来技術のニットのそれと比較する。

本明細書で使用されるボール破裂試験方法は、ＡＳＴＭＤ６７９７−１５「ＳｔａｎｄａｒｄＴｅｓｔＭｅｔｈｏｄｆｏｒＢｕｒｓｔｉｎｇｓｔｒｅｎｇｔｈｏｆＴｅｘｔｉｌｅｓ − Ｃｏｎｓｔａｎｔ−ｒａｔｅ−ｏｆ−Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ（ＣＲＥ）ＢａｌｌＢｕｒｓｔＴｅｓｔ」に準拠する。このボール破裂試験は、本明細書において図５を参照して説明される。この図を参照すると、試験されるべきニットの寸法６．５ｃｍ×６．５ｃｍの正方形ニットサンプル１が、４４．４５ｍｍの内径を有するリングクランプによって、ボール破裂強度試験機４の下側ジョー２と上側ジョー３との間に固定されている。２５．４ｍｍのボールプローブ５を、ＨｏｕｎｓｆｉｅｌｄモデルＨ５ＫＳ（Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ、Ｒｅｄｈｉｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）などの圧縮試験機のクロスヘッド６に取り付け、０．１Ｎの予荷重をサンプル１に加える。

試験を完了するために、ボールプローブ５を、図５に示す矢印Ｆの方向に下方に動かし、それによってサンプル１に力が加えられる。サンプル１が破壊するまで、ボールプローブを３０５ｍｍ／分の速度で移動させる。

破壊時に測定された力（Ｎ）を「最大力」と呼び、破壊時のサンプル１の変位（ｍｍ）を「撓み」と呼ぶ。最大力が大きいほど、ニットサンプルは強くなる。撓みが大きいほど、ニットはより弾力的になる。したがって、高い最大力および高い撓みを有するニットは、圧力に円滑に適応することができる抵抗性ニットである。そのようなニットから作られたヘルニア修復のためのプロテーゼは、腹壁が日常的にかけられる圧力に耐えることができるように、耐性がありそして順応性があるであろう。

実施例３に記載した２つの比較用ニットＣおよびＤに加えて、従来技術の以下のニットも、本実施例で試験した。
−ニットＥ：Ｂ−Ｂｒａｕｎ社により「Ｏｐｔｉｌｅｎｅ（登録商標）ＭｅｓｈＬＰ」の商品名で市販されている、ポリプロピレンモノフィラメントで作られたヘルニア修復用の非生体吸収性ニット。
−ニットＦ：ＮｏｖｕｓＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社により「Ｔｉｇｒ（登録商標）Ｍａｔｒｉｘ」の商品名で市販されている、グリコリド、ラクチドおよびトリメチレンカーボネートのコポリマーのマルチフィラメント、ならびにラクチドおよびトリメチレンカーボネートのマルチフィラメントで作られた、ヘルニア修復用の生体吸収性ニット。

１°）時間Ｔ０でのボール破裂試験：
試験の完了前にいかなる疲労および／または分解処理も受けずに、ニットＡ〜Ｆは時間Ｔ０で試験された。

Ｔ０で完了した試験の結果を、以下の表ＩＶにまとめる。

表４から明らかなように、本発明のニットＡおよびＢは、時間Ｔ０において高い最大力および高い撓みを示す。したがって、これらのニットは、強くて適応性があるので、ヘルニア修復としての使用に特に適している。

２°）インビトロでの２０週間の静的分解後のボール破裂試験。
生体吸収性ニットＡ、ＢおよびＦを、人体内の生理学的液体をシミュレートすることを目的とした緩衝溶液中に２０週間（Ｔ２０ｗｓ）静的様式で浸漬した後、そのような条件下のニットの挙動を評価するために、さらに試験した。試験は、標準ＩＳＯ１３７８１：１９９７に従って、以下の偏差を伴って実施される：オーブン精度は±２℃であり、そしてｐＨが７．２未満に低下すると緩衝液が変更される。

ニットサンプルを、１／１５ｍｏｌ／Ｌの濃度の滅菌水中のリン酸二水素カリウムおよびリン酸水素二ナトリウムからなるリン酸緩衝溶液に浸漬させる。緩衝溶液のｐＨ値は、７．４±０．１である。

７×７ｃｍの寸法のサンプルを、１５０ｍＬのリン酸緩衝溶液で満たした滅菌１８０ｍＬポリプロピレン容器に入れる。容器を閉じて３７℃の恒温室に入れ、そこで２０週間静置状態に維持する。

２０週間後、各サンプルを溶液から取り出し、そして上述のようにボール破裂について直接試験する。

Ｔ２０ｗｓで完了したテストの結果を、以下の表Ｖにまとめる。

上記の表Ｖから明らかなように、本発明のニットＡおよびＢは、それらが部分的に分解されている緩衝溶液中に２０週間浸漬された後でも、それらのボール破裂特性を維持していた。実際、これら２つのニットについては、最大力および撓みの値は、Ｔ０およびＴ２０ｗｓで実質的に同じままである。

比較として、比較生体吸収性ニットＦの最大力は、緩衝溶液中に２０週間静的浸漬した後、４６３Ｎから１４３Ｎになり、それによってその初期値の約６９％を失った。結果として、Ｔ２０ｗｓにおける比較ニットＦの最大力は、本発明のニットＡについて測定された最大力の約２６％のみおよび本発明のニットＢについて測定された最大力の約３９％のみを表す。

比較のために、一方ではＴ０での非生体吸収性比較ニットＣ、ＤおよびＥ、ならびに他方ではＴ２０ｗｓでの本発明のニットＡおよびＢのボール破裂特性の値を、本発明のニットが、いかなる分解処理も受けていない従来技術の非生体吸収性ニットよりも、静的分解処理の２０週間後により良好なボール破裂特性を示すことを強調するために、以下の単一の表ＶＩに示す。

実施例５：
本実施例では、上記実施例１および２の本発明のニットＡおよびＢの機械的特性を、従来技術の比較生体吸収性ニットＦのそれと比較する。ニットは最初に時間Ｔ０で、すなわち、いかなる疲労および／または分解処理も受けずに試験される。

本発明のニットＡおよびＢもまた、時間Ｔ２０ｗｓ、すなわち２０週間のインビトロでの静的分解後に試験され、静的分解プロトコルは、上記実施例４に記載されたものと同様である。

比較用ニットＦを、時間Ｔ１３ｗｓ、すなわち、１３週間のインビトロでの静的分解後にさらに試験する。静的分解プロトコルは、２０週間ではなく、１３週間の浸漬後に、サンプルを緩衝溶液から取り出すことを除いて、上記実施例４に記載されたものと同様である。

ニットの機械的特性は、以下のように小さいサイズのサンプルに適合されている一軸引張試験に従って測定される：引張破断強度（Ｎ）、破断時の引張伸び（％）、５０Ｎ未満の引張伸び（％）および３０Ｎ未満の引張伸び（％）を、以下の偏差を有するＩＳＯ１３９３４−１：２０１３「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｂｒｅａｋｉｎｇｓｔｒｅｎｇｔｈａｎｄｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ」に従って測定する：各方向における５つのサンプル、寸法２５ｍｍＸ６０ｍｍ−長さ：ジョー間４０ｍｍ、クロスヘッド速度：２０ｍｍ／分、予荷重：０．５Ｎ、ＨｏｕｎｓｆｉｅｌｄモデルＨ５ＫＳなどの牽引試験機を使用。

結果を、以下の表ＶＩＩおよび表ＶＩＩＩにまとめる。

上記の表ＶＩＩおよび表ＶＩＩＩから明らかなように、本発明のニットＡおよびＢは、２０週間静的分解処理を受けた後でも、それらの破断強度および伸び特性を高いレベルで維持した。実際、これら２つのニットについて、破断強度、３０Ｎ未満の伸び、５０Ｎ未満の伸び、および破断伸びの値は、Ｔ０およびＴ２０ｗｓで実質的に同じままである。これは、本発明のニットＡまたはＢから作られたヘルニア修復用のプロテーゼは、製造時と同じように２０週間後にも機械的耐性および弾性のままであり続けることができることを意味する。したがって、このようなプロテーゼは、日常生活の間に人体の腹壁が受ける様々な圧力に耐え、それに適合することができよう。

比較用ニットＦについては、小さいサイズのサンプルについての上述の一軸引張試験による破断強度は、２０週間ではなく、１３週間緩衝溶液に浸漬した後に試験が行われたことを除いて、静的分解プロトコルが上述と同様である１３週間（Ｔ１３ｗｓ）の静的分解後に測定された。結果を以下の表ＩＸにまとめる。

これらの結果によって示されるように、１３週間の静的分解の後、比較生体吸収性ニットＦの破断強度は、縦糸方向において１７５Ｎから７３Ｎになり、これはその初期値の５８％を失ったことを意味し、さらに横糸方向において１８０Ｎから３３Ｎになり、これはその初期値の８１％を失ったことを意味する。比較ニットＦについてＴ１３ｗｓで測定された値は、分解条件下で費やされた時間がずっと短いにもかかわらず、本発明のニットＡおよびＢについてＴ２０ｗｓで測定された値より劣っている。

実施例６：
本実施例では、上記の実施例１および２の本発明のニットＡおよびＢの破断強度を、以下に説明するように２０週間（Ｔ２０ｗｄ）のインビトロでの動的分解の期間をニットにかけた後、上記の実施例５で説明したように小サイズのサンプルに適合した一軸引張試験の条件に従って測定した。

インビトロでの動的分解プロトコル：
いくつかの１００Ｎのロードセルを備えた装置が提供され、その各セルは、第１のニットサンプルエッジを掴むことができる第１の固定ジョーと、ニットサンプルの反対側のエッジを掴むことができる第２の移動ジョーとを有する。装置およびセルを、３７℃の温度制御された槽に浸す。この槽は、１／１５ｍｏｌ／Ｌの濃度の滅菌水中のリン酸二水素カリウムおよびリン酸水素二ナトリウムからなるリン酸緩衝溶液である。緩衝溶液のｐＨ値は、７．４±０．１である。

寸法６０ｍｍ×２５ｍｍのニットサンプルを用意する。各サンプルは、１つのセルのジョーに取り付けられている。ジョー間の長さは４０ｍｍである。１Ｈｚの周波数でニットサンプルの１５％〜２０％の変形を引き起こすように、６〜８ｍｍの変位の間で振動する一軸性の周期的正弦波に従って、可動ジョーを固定ジョーに近づけながら移動させる。そのような疲労治療は、人体の腹壁に埋め込まれたニットの予想される機械的負荷に近いと考えられる。

サンプルは、連続的な方法で２０週間、このような疲労治療にかけられる。

上述のプロトコルは、動的分解条件をシミュレートすることを意図されており、人工のニットが、患者の体内に埋め込まれた後にそのような条件下で予想されるニットの挙動を評価するために供され得る。

破断強度の測定：
時間Ｔ２０ｗｄと称される上記の２０週間の動的分解処理の後、３７℃の滅菌水中に１時間浸漬することによって湿潤状態に維持した各サンプルを、実施例５に記載のように引張破断強度について試験する。

結果を以下の表Ｘにまとめる。

比較のために、比較の非吸収性ニットＣ、ＤおよびＥの破断強度もまた、上記実施例５に記載したような小さいサイズのサンプルに適合させた一軸引張試験の条件に従って測定し、Ｔ０では、ニットは、試験の完了前に疲労および／または分解処理を受けていない。

一方でＴ０での非生体吸収性ニットＣ、ＤおよびＥ、ならびに他方でＴ２０ｗｓおよびＴ２０ｗｄでの本発明のニットＡおよびＢの破断強度の値を、本発明のニットが、いかなる分解処理も受けていない従来技術の非生体吸収性ニットよりも、静的分解処理の２０週間後（Ｔ２０ｗｓ）または動的分解処理の２０週間後（Ｔ２０ｗｄ）に良好な破断強度特性を示すことを強調するために、以下の単一の表ＸＩにまとめる。

実施例７：
本実施例では、上記の実施例１および２のニットＡおよびＢを、ブタモデルの修復された腹部腹壁欠損を経時的に強化する本発明のニットの能力を評価するために、ブタにインビボで移植した。一定時間の移植後のボール破裂特性に関するニットＡおよびＢの性能を、一方では天然腹壁の性能と比較し、そして全く補強ニットなしで、欠損が単に縫合されている壁の性能と比較した。

本研究のために従ったプロトコルは、以下のものである。必要に応じて外科的修復を含む以下の４つの治療法を適用した。

治療１：ネガティブコントロール：動物の腹側腹壁に直径３ｃｍの円板状の欠損を作る。外科的修復は、補強ニットを使用せずに、単純に欠損を吸収性縫合で閉じることからなる。

治療２：ポジティブコントロール：天然の腹壁に相当する。欠損は作らない。外科的修復を行わない。

処置３：ニットＡ：処置１と同じ様式で、動物の腹側腹壁に直径３ｃｍの円板状の欠損を作る。外科的修復は、吸収性縫合で欠損を閉じ、そして直径９ｃｍを有する上記実施例１のニットＡの円板状サンプルで腹壁を補強することからなる。

処置４：ニットＢ：上記処置１および処置２と同じ様式で、動物の腹側腹壁に３ｃｍの円板状の欠損を作る。外科的修復は、吸収性縫合で欠損を閉じ、そして直径９ｃｍを有する上記実施例２のニットＢの円板状サンプルで腹壁を補強することからなる。

外科的修復の２０週間後、動物を安楽死させる。腹壁サンプルを以下のようにまとめる：各部位（治療２の天然壁または治療１、３および４の修復欠損部位）、および適量の周囲組織を、外植し、トリミングし、食塩水に浸したガーゼで包み、上記の実施例４に記載の方法によるボール破裂試験にかけ、ここでニットサンプルは、腹壁サンプルで置き換えられる。

図６は、上記の異なる処理、すなわちネガティブコントロール、ポジティブコントロール、ニットＡおよびニットＢについて測定された、最大力の分布を示すグラフを表している。

図６のグラフの点線は、天然の腹壁に対する最大力の値の８０％を表す。

この図から明らかなように、本発明のニットは、移植後２０週間、言い換えれば移植後約５ヶ月で、天然の腹壁の最大力の８０％をはるかに超える最大力を示している。

結果として、本発明の移植されたニットは、上記で定義されたように少なくとも５ヶ月の治癒の臨界期の終了時に、腹壁の修復に依然として貢献している。

Claims

生体吸収性人工多孔質ニットであって、前記ニットの少なくとも２つの側面を画定する生体吸収性の生体適合性材料の糸の配列を含む、生体吸収性人工多孔質ニット、を製造するための方法であって、前記ニットが、その一方の側面に、前記一方の側面から外向きに突出するかかりを設けられ、前記プロセスが、
−ｉ）４つのガイドバー、すなわちガイドバーＢ１、ガイドバーＢ２、ガイドバーＢ３およびガイドバーＢ４を含む、１つの針床を含む、縦編み機械を提供するステップと、
ｉｉ）以下のように、前記機械上で、生体吸収性の生体適合性材料の糸を編むステップであって、
−ガイドバーＢ１が、糸通しされておらず、
−ガイドバーＢ２およびＢ３が、生体吸収性の生体適合性材料の糸で二重に糸通しされ、ガイドバーＢ２およびＢ３が従う編みパターンが、少なくとも２本の針を伴い、前記ニットの前記２つの側面を画定する糸の前記配列を作り出し、
−ガイドバーＢ４が、生体吸収性の生体適合性材料の熱融着モノフィラメント糸で糸通しされ、ガイドバーＢ４が従う編みパターンが、編み目を作り、前記ニットの前記一方の側面から外向きに突出するループを生成する、ステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）で得られた前記ニットをヒートセットするステップと、
ｉｖ）溶融を介して前記ループを切断することによって、かかりを形成するステップと、を含む、方法。
ガイドバーＢ４の前記編みパターンが、一連の編み目およびインレーを含む、請求項１に記載の方法。
ガイドバーＢ２、Ｂ３およびＢ４に通された前記糸が、約８０μｍ〜約１８０μｍの範囲の直径を示すモノフィラメントである、請求項１または２に記載の方法。
ガイドバーＢ２およびＢ３に通された前記糸が、約１２５μｍの直径を示すモノフィラメントである、請求項３に記載の方法。
ガイドバーＢ４に通された前記糸が、約１５０μｍの直径を示すモノフィラメントである、請求項３に記載の方法。
ガイドバーＢ２およびＢ３の編みパターン繰り返しユニットが、第１のコース数に沿った５〜９本の針上の前記糸の変位、および第２のコース数に沿った２本のみの針上の前記糸の変位を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
前記第１のコース数は、４〜６であり、前記第２のコース数は、２〜４である、請求項６に記載の方法。
ガイドバーＢ２およびＢ３の前記編みパターン繰り返しユニットが、４コースに沿った７本の針上の前記糸の変位、および２コースに沿った２本のみの針上の前記糸の変位を含む、請求項６または７に記載の方法。
ガイドバーＢ２およびＢ３の前記編みパターン繰り返しユニットが、４本の針上の前記糸の変位を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
ガイドバーＢ２およびＢ３が、次のパターン、
Ｂ２：０−１／３−４／７−６／４−３／０−１／２−１／／
Ｂ３：７−６／４−３／０−１／３−４／７−６／５−６／／に従って、１つがフル、２つが空で二重に糸通しされ、
ガイドバーＢ４が、次のパターン、
Ｂ４：４−４／１−２／０−１／２−１／４−４／２−２／／に従って、１つがフル、２つが空で糸通しされている、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
ガイドバーＢ２およびＢ３が、次のパターン、
Ｂ２：１−０／３−４／／
Ｂ３：３−４／１−０／／に従って、１つがフル、２つが空で二重に糸通しされ、
ガイドバーＢ４が、次のパターン、
Ｂ４：５−５／２−３／０−０／３−２／／に従って、１つがフル、２つが空で糸通しされている、請求項９に記載の方法。
前記生体吸収性の生体適合性材料が、例えば、８０％のラクチドおよび２０％のトリメチレンカーボネートの組成を有する、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）とポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）とのコポリマーである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
生体吸収性人工多孔質ニットであって、前記ニットの少なくとも２つの側面を画定する生体吸収性の生体適合性材料の糸の配列を含み、前記ニットが、その一方の側面に、前記一方の側面から外向きに突出するかかりを設けられ、前記ニットの前記２つの側面を画定する前記配列の各糸が、二重である、生体吸収性人工多孔質ニット。
前記ニットの前記２つの側面を画定する前記配列の前記糸が、約８０〜約１４０μｍの範囲の直径を示し、好ましくは、約１２５μｍの直径を示すモノフィラメントである、請求項１３に記載の生体吸収性人工ニット。
前記かかりが、モノフィラメントカットから形成され、前記モノフィラメントが、約１００〜約１８０μｍの範囲の直径を示し、好ましくは、約１５０μｍの直径を示す、請求項１３または１４に記載の生体吸収性人工ニット。
前記ニットを形成する前記糸および前記かかりが、例えば、８０％のラクチドおよび２０％のトリメチレンカーボネートの組成を有する、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）とポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＰＬＡ）とのコポリマーから作られる、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の生体吸収性人工ニット。