JP2020026387A - メントール誘導体塩及びその用途 - Google Patents

Abstract

【課題】水溶液の安定性及び冷涼感に優れるメントール誘導体塩、含有組成物の提供。【解決手段】（Ａ）下記一般式（１）で表されるメントール誘導体塩。（式中、Ｍは、２Ｎａ＋、２Ｋ＋、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋より選ばれるカチオン）（Ｂ）下記一般式（２）で表されるメントール誘導体塩。（式中、Ｍは、Ｎａ＋、Ｋ＋、１／２Ｃａ２＋及び１／２Ｍｇ２＋より選ばれるカチオン）【選択図】なし

Description

本発明は、メントール誘導体塩及びその用途に関する。

メントールは従来から様々な分野に使用されてきている。メントールは血管中枢に作用して、血管弛緩効果を示すことから、貼付剤の原料として、抗菌作用をも有することから、抗菌剤、皮膚洗浄剤、毛髪洗浄剤、口腔用液体として利用されている。また、冷涼作用があり、風邪を防いで、散熱、解熱の効果があることから、虫に噛まれた時のかゆみ症、関節炎や神経痛のような痛み、結核、胃腸障害治癒を目的とした医薬品、医薬部外品、食品組成物等に利用されている。さらに、種々の化粧料、入浴剤、毛髪洗浄剤、口腔用液体として、主として冷涼感を得るために多くの需要を有している。これらは、主として内用（経口摂取用）、外皮、毛髪若しくは粘膜に適用される。したがって、メントールは水性組成物として提供されるのが一般的である。

しかし、メントールは水に難溶である。メントールに水溶性を付与する目的で、例えば、乳酸メンチル、メンチルグリセリルエーテル、酒石酸モノメントールエステル類などへと変換することが提案されている（特許文献１）。

特開２００５−１９４２４３号公報

メントールの有用性を鑑みると、水への溶解が困難なメントールを誘導体化し、水溶性の向上及び水溶液の安定性の向上を図りつつ、メントールが有する冷涼感等を享受可能なままに保つことが期待される。本発明は、冷涼感に優れるメントール誘導体塩及びその含有組成物の提供を目的とする。

本発明者らが鋭意検討した結果、以下の内容の本発明を完成した。
［１］ 下記一般式（１）

（式中、Ｍは、２Ｎａ^＋、２Ｋ^＋、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋からなる群より選ばれる少なくとも１種のカチオンを表す。）で表されるメントール誘導体塩。
［２］ 下記一般式（２）

（式中、Ｍは、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、１／２Ｃａ^２＋及び１／２Ｍｇ^２＋からなる群より選ばれる少なくとも１種のカチオンを表す。）で表されるメントール誘導体塩。
［３］上記一般式（１）に記載のメントール誘導体塩及び上記一般式（２）に記載のメントール誘導体塩を含む組成物。
［４］上記一般式（１）に記載のメントール誘導体塩と上記一般式（２）に記載のメントール誘導体塩の質量比が１：５〜５：１であることを特徴とする上記［３］に記載の組成物。
［５］１０質量％水溶液としたときのＰＨが３〜１０であることを特徴とする上記［３］に記載の組成物。
［６］上記［１］又は［２］に記載のメントール誘導体塩又は上記［３］〜［５］のいずれかに記載の組成物を含む皮膚外用剤。
［７］上記［１］又は［２］に記載のメントール誘導体塩又は上記［３］〜［５］のいずれかに記載の組成物の含有量が、上記皮膚外用剤の全質量に対して０．１質量％以上１０質量％以下であることを特徴とする上記［６］に記載の皮膚外用剤。
［８］上記［１］又は［２］に記載のメントール誘導体塩又は上記［３］〜［５］のいずれかに記載の組成物を含む飲食品。
［９］上記［１］又は［２］に記載のメントール誘導体塩又は上記［３］〜［５］のいずれかに記載の組成物を含む香料組成物。
［１０］上記［１］又は［２］に記載のメントール誘導体塩又は上記［３］〜［５］のいずれかに記載の組成物を含む冷感剤。

本発明によれば、安定性に優れる水溶液を得るためのメントール誘導体塩が得られる。本発明のメントール誘導体塩は、従来のメントールの用途に適用可能である。リン酸基を含有させることで、濁りの少ない水溶液が得られたり、皮膚外用剤として用いたときにべた付きがなく、肌への滑り感や冷涼感が向上したりする利点がある。

本発明に係る組成物は上記（１）又は（２）のメントール誘導体塩を含有させてなるものである。

本発明においては、メントール誘導体塩は上記一般式（１）又は（２）のいずれかで表される化合物である。一般式（１）におけるＭはＮａ^＋、Ｋ^＋、１／２Ｃａ^２＋、１／２Ｍｇ^２＋からなる群より選ばれるカチオンであり、一般式（２）におけるＭは２Ｎａ^＋、２Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋からより群から選ばれるカチオンである。

本明細書において、メントール誘導体塩は、不純物として下記一般式（３）で表されるメントール誘導体を含んでいていてもよい。メントール誘導体塩は９０モル％以上、９５モル％以上、９８モル％以上、９９モル％以上、９９．５モル％以上、９９．９モル％以上の純度であることが好ましい。不純物としての、メントール誘導体は１０モル％以下、５モル％以下、２モル％以下、１モル％以下、０．５モル％以下、０．１モル％以下であることが好ましく、実質的に含まないことが好ましい。

これらメントール誘導体塩は、後述の実施例によって実証されるように、水に溶かして用いることで、メントールが有する冷涼感などの効果を享受することができる。したがって、メントールが用いられる用途、例えば、医薬、化粧料、皮膚外用剤、飲食品、香料組成物、冷感剤などに適用可能である。

メントール誘導体塩を含む組成物において、上記一般式（１）の化合物と上記一般式（２）の化合物の質量比は、１：５〜５：１が好ましく、２：３〜３：２がより好ましく、１：１が特に好ましい。前記質量比の組成物は、水に溶かして用いたときの冷涼感性、肌への塗布性及び水溶液の安定性に優れる。

上記一般式（１）及び（２）の化合物を含む組成物は、１０質量％水溶液としたときのＰＨが、３．０〜１０．０となることが好ましく、４．０〜９．０となることがより好ましく、５．０〜８．５となることがより好ましく、５．０〜８．０となることが特に好ましい。水溶液が前記ＰＨの範囲となる組成物は、水を含む溶媒に溶かして用いたときの冷涼感性、肌への塗布性及び水溶液の安定性に優れる。

メントールとリン酸化剤とをリン酸エステル化反応に供することができる。メントールは、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノールであり、この化合物は種々の立体異性体が知られている。本発明では、その立体構造（配置）は入手の容易性、コストの観点から、ｌ−メントールである。

リン酸化剤としては、一般的なリン酸化剤であれば反応に使用することが出来る。リン酸化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ塩化リンの部分水和物、ジクロロリン酸、テトラクロロピロリン酸、ピロリン酸等をあげることができる。

リン酸エステル化反応は、通常、溶媒中で、必要に応じて酸又は塩基の共存下で行われる。この反応では、１ｍｏｌのメントールに対して、リン酸化剤１〜２ｍｏｌ程度の使用が好ましい。

この反応で用いてもよい酸触媒としては、硫酸、燐酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸又は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸といった通常のエステル化反応に用いられるような酸が挙げられる。用いてもよい塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド類；又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類といった通常のリン酸エステル化反応に用いられるような塩基が挙げられる。

この反応で使用する溶媒は、原料を溶解し、且つ、反応を妨げないものであれば特に限定されない。具体例として、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；又は、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、ジクロロエタン、プロピルクロライド、ブチルクロライド等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。

この反応で用いる溶媒量は特に制限されない。反応温度は、試剤の種類や添加量等に依存するので一概に規定できないが、通常、−５０℃以上、好ましくは−３０℃以上、より好ましくは−１０℃以上である。不純物の副生を抑制する観点から、通常９０℃以下、好ましくは６０℃以下である。

反応時間は、基質、反応温度及び試剤の添加量等に依存するので一概に規定できないが、一般には０．１〜２０時間で反応は完結する。このとき、逐次、反応混合物のサンプルを採取して、薄層クロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィー等により分析して、反応の進行状況を確認することができる。

得られたメントール誘導体について、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩を得るためには公知の方法を適宜参照することができる。

得られたメントール誘導体塩又はメントール誘導体塩を含む組成物は、メントール誘導体塩以外の成分と組み合わせて飲食品、口腔用組成物、香料組成物及び冷感剤などに冷涼剤として添加して利用することができる。

飲食品としては、例えば、飲料、粉末飲料、アイスクリーム等のデザート、チューインガム、チューイングキャンディー等の飴菓子、グミ、チョコレート、錠菓、麺類、スナック類、水産加工食品、レトルト食品などの飲食品に利用することができる。口腔用組成物としては、歯磨き剤、洗口剤、口中清涼剤、トローチ、うがい薬等を挙げることができる。

香料組成物としては、上記メントール誘導体塩又はメントール誘導体塩を含む組成物の他、ペパーミント油、スペアミント油、シナモン油、アニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、クローブ油、タイム油、セージ油、セージクラリー油、ナツメグ油、ファンネル油、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、カルダモン油、コリアンダー油、バジル油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローズマリー油、ジンジャ−油、グレープフルーツ油、ローレル油、カモミル油、キャラウェイ油、マジョラム油、ベイ油、レモングラス油、レモンバーム油、ピメントベリー油、パルマローザ油、オリバナム油、パインニードル油、ペチグレン油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油等の天然香料成分、及びこれら天然香料成分を加工処理した香料成分；メントール、プレゴール、カルボン、アネトール、シネオール、サリチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、オイゲノール、３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、チモール、シトロネリルアセテート、リナロール、リナリルアセテート、ゲラニオール、ゲラニルアセテート、シトロネロール、リモネン、メントン、メンチルアセテート、Ｎ−置換−パラメンタン−３−カルボキサミド、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビルアセテート、ジヒドロカルビルアセテート、アニスアルデヒド、ベンズアルデヒド、カンファー、ラクトン、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキシルプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルフェニルグリシデート、バニリン、ウンデカラクトン、ヘキサナール、ブチルアセテート、イソアミルアセテート、ヘキセノール、ジメチルサルファイド、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラジン、エチルラクテート、メチルラクテート、エチルチオアセテート等の単品香料成分；ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレーバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、フルーツミックスフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー等の調合香料成分を適宜配合することができる。

冷感剤としては、上記メントール誘導体塩又はメントール誘導体塩を含む組成物の他、乳酸メンチル、メントングリセリンアセタール、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、メンチルエチルアミノシュウ酸、Ｎ−エチル−３−ｐ−メンタンカルボキシアミド、イソプレゴール、メンチルアセテート、ボルネオール、カンファー、チモール、及びこれらの誘導体を適宜配合することができる。

また、得られたメントール誘導体塩又はメントール誘導体塩を含む組成物は、皮膚外用剤に添加して利用することができる。

ここで、皮膚外用剤とは、薬事法等による厳格な定義によるものではなく、「皮膚に付けるための物質」を広く包含する概念であり、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧料等などを特に限定無く含む。

例えば、ヘアシャンプー等の洗髪料、ヘアリンス、エモリエントリンス、ヘアトリートメント、コンディショニングヘアトリートメント、ヘアトニック、ヘアローション等の養毛料、ポマード、ヘアチック、ヘアセットローション、ヘアクリーム、ヘアスプレー、ヘアリキッド等の整髪料、カラースプレー、カラーリンス等の染毛料、頭皮料、育毛剤、クリーム、乳液、化粧水などの基礎化粧料、メイクアップベース、ファンデーション、口紅、アイシャドー、アイライナー、頬紅、アイブロウ、マスカラ等のメークアップ化粧料、ボディシャンプー、ボディーリンス、ボディーローション、サンスクリーン剤などが挙げられる。

本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、アンプル状、カプセル状、粉末状、顆粒状、錠剤状、固形状、液状、ゲル状、ペースト状、乳液状、クリーム状、軟膏状、シート状、ムース状、粉末分散状、多層状などの種々の剤型とすることができる。
本発明の皮膚外用剤は具体的に、クリーム、乳液、美容液、軟膏、オイル、パック剤、ローション、ジェル剤などの剤型とすることができる。
本発明の皮膚外用剤において、メントール誘導体塩又はメントール誘導体塩を含む組成物の配合量は、皮膚外用剤の全質量に対して、０．０１〜３０質量％が適当であり、０．０５〜２０質量％が好ましく、０．１〜１０質量％がより好ましい。

本発明の皮膚外用剤には、通常皮膚外用剤に用いられる成分、例えば油性成分、界面活性剤（合成系、天然系）、保湿剤、増粘剤、防腐・殺菌剤、粉体成分、紫外線吸収剤、美白剤、酸化防止剤、アルコール類、色剤、水性成分、水、生理活性成分などを必要に応じて適宜配合することができる。
ここで、油性成分として、例えばオリーブ油、ホホバ油、ヒマシ油、大豆油、米油、米胚芽油、ヤシ油、パーム油、カカオ油、メドウフォーム油、シアーバター、ティーツリー油、アボガド油、マカデミアナッツ油、植物由来スクワランなどの植物由来の油脂類；ミンク油、タートル油などの動物由来の油脂類；ミツロウ、カナウバロウ、ライスワックス、ラノリンなどのロウ類；流動パラフィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワランなどの炭化水素類；ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸などの脂肪酸類；ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類；ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸ブチル、２−エチルへキシジルグリセライド、高級脂肪酸オクチルドデシル（ステアリン酸オクチルドデシルなど）などの合成エステル類及び合成トリグリセライド類などが挙げられる。

界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、脂肪酸アルカノールアミドなどの非イオン界面活性剤；脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレン脂肪アミン硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル燐酸塩、N-ラウロイルサルコシンナトリウムなどのアニオン界面活性剤；第四級アンモニウム塩、第一級〜第三級脂肪アミン塩、トリアルキルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、２−アルキルー１−ヒドロキシエチルイミダゾリニウム塩、Ｎ，Ｎ−ジアルキルモルフォルニウム塩、ポリエチレンポリアミン脂肪酸アミド塩などのカチオン界面活性剤；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−アルキル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニオベタイン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−アルキレンアンモニオカルボキシベタイン、Ｎ−アシドアミノプロピル−Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−Ｎ'−β−ヒドロキシプロピルアンモニオスルホベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタインなどの両性界面活性剤などを使用することができる。
また、又、乳化剤あるいは乳化助剤として、酵素処理ステビアなどのステビア誘導体、レシチン及びその誘導体、乳酸菌発酵米、乳酸菌発酵発芽米、乳酸菌発酵穀類（麦類、豆類、雑穀など）などを配合することもできる。

保湿剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、ピロリドンカルボン酸ナトリウムなどがあり、さらにトレハロースなどの糖類、乳酸菌醗酵米、ムコ多糖類(例えば、ヒアルロン酸及びその誘導体、コンドロイチン及びその誘導体、ヘパリン及びその誘導体など)、エラスチン及びその誘導体、コラーゲン及びその誘導体、ＮＭＦ関連物質、乳酸、尿素、高級脂肪酸オクチルドデシル、海藻抽出物、魚介類由来コラーゲン及びその誘導体、各種アミノ酸及びそれらの誘導体などが挙げられる。

増粘剤としては、例えばアルギン酸、寒天、カラギーナン、フコイダンなどの渇藻、緑藻或いは紅藻由来成分、ビャッキュウ抽出物、ペクチン、ローカストビーンガム、アロエ多糖体などの多糖類、キサンタンガム、トラガントガム、グアーガムなどのガム類、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸共重合体などの合成高分子類；ヒアルロン酸及びその誘導体、ポリグルタミン酸及びその誘導体などが挙げられる。

防腐・殺菌剤としては、例えば尿素；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類；ジブチルヒドロキシトルエン、フェノキシエタノール、ジクロロフェン、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、サリチル酸、エタノール、ウンデシレン酸、フェノール類、イソプロピルメチルフェノール、ジャマール（イミダゾデイニールウレア）、１，２−ペンタンジオール、各種精油類、樹皮乾留物などがある。粉体成分としては、例えばセリサイト、酸化チタン、タルク、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、無水ケイ酸、雲母、ナイロンパウダー、ポリエチレンパウダー、シルクパウダー、セルロース系パウダー、穀類（米、麦、トウモロコシ、キビなど）のパウダー、豆類(大豆、小豆など)のパウダーなどがある。

紫外線吸収剤としては、例えばパラアミノ安息香酸エチル、パラジメチルアミノ安息香酸エチルヘキシル、サリチル酸アミル及びその誘導体、パラメトキシ桂皮酸２−エチルヒキシル、桂皮酸オクチル、オキシベンゾン、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸塩、４−ターシャリーブチル−４−メトキシベンゾイルメタン、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、アロエ抽出物などがある。

生理活性成分としては、例えば美白成分として、t−シクロアミノ酸誘導体、コウジ酸及びその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、ハイドロキノン誘導体、エラグ酸及びその誘導体、レゾルシノール誘導体、松樹皮抽出物など、２，５-ジヒドロキシ安息香誘導体、ニコチン誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体、α−ヒドロキシ酸などが挙げられる。コウジ酸誘導体としては、例えばコウジ酸モノブチレート、コウジ酸モノカプレート、コウジ酸モノパルミテート、コウジ酸ブチレートなどのコウジ酸エステル類、コウジ酸エーテル類、コウジ酸グルコシドなどのコウジ酸糖誘導体などが、アスコルビン酸誘導体としては、例えばＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステルナマグネシウムなどのアスコルビン酸エステル塩類、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド(２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸) 、Ｌ−アスコルビン酸−５−グルコシド(５−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸)などのアスコルビン酸糖誘導体、それらアスコルビン酸糖誘導体の６位アシル化物（アシル基は、ヘキサノイル基、オクタノイル基、デカノイル基など）、Ｌ−アスコルビン酸テトライソパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸テトララウリン酸エステルなどのＬ−アスコルビン酸テトラ脂肪酸エステル類、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−Ｏ−パルミテートナトリウムなどが、ハイドロキノン誘導体としては、アルブチン（ハイドロキノン−β−Ｄ−グルコピラノシド）、α−アルブチン（ハイドロキノン−α−Ｄ−グルコピラノシド）などが、レゾルシノール誘導体としては、例えば４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−イソアミルレゾルシノールなどが、２，５−ジヒドロキシ安息香酸誘導体としては、例えば、２，５−ジアセトキシ安息香酸、２−アセトキシ−５−ジヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ−５−プロピオニルオキシ安息香酸などが、ニコチン酸誘導体としては、例えばニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジルなどが、ビタミンＥ誘導体としては、例えばビタミンＥニコチネート、ビタミンＥリノレートなどが、α−ヒドロキシ酸としては、例えば乳酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸、α−ヒドロキシオクタン酸などがある。

その他、塩化ナトリウムなどの塩類、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸などの金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、オウゴン抽出物、アロエ抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩などの薬剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロースなどの糖類、水酸化カリウム、クエン酸などのｐＨ調製剤、溶剤としてエタノールや水なども適宜配合することができる。

本発明の皮膚外用剤は、その形態、形状に応じて常法に従って製造することができ、上述のメントール誘導体塩又はメントール誘導体塩を含む組成物を適宜の製造工程で配合すればよい。

以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

まず、下記化合物を調製した。
化合物１：上記一般式（１）（但し、Ｍは２Ｎａ^＋である。）のジナトリウム塩
化合物２：上記一般式（１）（但し、Ｍは２Ｋ^＋である。）のジカリウム塩
化合物３：上記一般式（１）（但し、ＭはＭｇ^２＋である。）のマグネシウム塩
化合物４：上記一般式（１）（但し、ＭはＣａ^２＋である。）のカルシウム塩
化合物５：上記一般式（２）（但し、ＭはＮａ^＋である。）のナトリウム塩
化合物６：下記一般式（３）の酒石酸メントールエステルカリウム塩
化合物７：下記一般式（４）のコハク酸メントールエステルカリウム塩

以下の記載において、特に言及の無い限り、「部」は「質量部」を意味する。

化合物１の製造は以下のように行った。
氷浴で冷却撹拌下、ｌ‐メントール５２部のトリエチルアミン５１部の溶液中にオキシ塩化リン６２部をゆっくり滴下し加えた。室温まで１時間かけて昇温した後、混合液を０℃に再冷却し、エーテル３００部を加え、混合液に水３００部を慎重に加えた。０℃で２時間反応後、混合液を１２時間かけて室温まで昇温させた。次いで水層をジエチルエーテル（３×３００部）で抽出し、合わせたエーテル層を１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム溶液（４×４００部）で抽出した。合わせた塩基性抽出液を更にエーテル（２×３００部）で逆抽出した後、塩基性溶液を濃塩酸溶液でＰＨ０〜１に調整した。水層をエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出し、エーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を濃縮して粘稠シロップを得た。生成物を更に真空オーブンで乾燥させた後得た粉末をアセトン／水混合液にて再結晶し、メントールリン酸エステルを５０部の白色粉末として得た。メントールリン酸エステル５０部の水２００部混合液に、水酸化ナトリウム１７．６部を加えて中和をし、水を減圧留去し乾燥させることで化合物１を５９部得た。

得られた化合物１の１０質量％水溶液のＰＨは８．５であった。

化合物１：
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ０．６０（ｄ，３Ｈ）、０．８０及び０．８１（２×ｄ，２×３Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｄｔ，１Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：１６．０，２０．３，２１．３，２３．５，２６．８，３１．２，３４．０，４１．６，４７．７，７２．９。
ＩＣＰ分析よりナトリウムを確認した。

化合物２の製造は以下のように行った。
化合物１と同様に得たメントールリン酸エステル５０部に水２００部を加えた水溶液に、水酸化カリウム２４．６部を加えあて中和をし、水を減圧留去し乾燥させることで化合物２を６５部得た。

化合物２：
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ０．６０（ｄ，３Ｈ）、０．８０及び０．８１（２×ｄ，２×３Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｄｔ，１Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：１６．０，２０．３，２１．３，２３．５，２６．８，３１．２，３４．０，４１．６，４７．７，７２．７。
ＩＣＰ分析よりカリウムを確認した。

化合物３の製造は以下のように行った。
化合物１と同様に得たメントールリン酸エステル５０部に水２００部を加えた水溶液に、水酸化マグネシウム１２．７部を加えて中和をし、水を減圧留去し乾燥させることで化合物３を６５部得た。

化合物３：
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ０．６０（ｄ，３Ｈ）、０．８０及び０．８１（２×ｄ，２×３Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｄｔ，１Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：１６．０，２０．３，２１．３，２３．５，２６．８，３１．２，３４．０，４１．６，４７．７，７２．５。
ＩＣＰ分析よりマグネシウムを確認した。

化合物４の製造は以下のように行った。
化合物１と同様に得たメントールリン酸エステル５０部に水２００部を加えた水溶液に、水酸化カルシウム１６．２部を加えて中和をし、水を減圧留去し乾燥させることで化合物４を５４部得た。

化合物４：
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．６０（ｄ，３Ｈ）、０．８０及び０．８１（２×ｄ，２×３Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｄｔ，１Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：１６．１，２０．３，２１．３，２３．５，２６．８，３１．２，３４．０，４１．５，４７．７，７３．０。
ＩＣＰ分析よりカルシウムを確認した。

化合物５の製造は以下のように行った。
化合物１と同様に得たメントールリン酸エステル５０部に水２００部を加えた水溶液に、水酸化ナトリウム８．８部を加えて中和をし、水を減圧留去し乾燥させることで化合物５を５４部得た。
ＩＣＰ分析よりナトリウムを確認した。

化合物５：
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ０．５９（ｄ，３Ｈ）、０．８１及び０．８２（２×ｄ，２×３Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄｔ，１Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：１６．０，２０．３，２１．３，２３．５，２６．８，３１．２，３４．０，４１．６，４７．７，７２．９。
ＩＣＰ分析よりナトリウムを確認した。

得られた化合物５の１０質量％水溶液のＰＨは４．０であった。

化合物６の製造は以下のように行った。
１部の化合物１と５部の化合物５を乳鉢で混合した。

得られた化合物６の１０質量％水溶液のＰＨは７．５であった。

化合物７の製造は以下のように行った。
３部の化合物１と３部の化合物５を乳鉢で混合した。

得られた化合物７の１０質量％水溶液のＰＨは６．０であった。

化合物８の製造は以下のように行った。
５部の化合物１と１部の化合物５を乳鉢で混合した。

得られた化合物８の１０質量％水溶液のＰＨは５．０であった。

化合物９の製造は以下のように行った。
窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン１５０部と、酒石酸３３部と、無水酢酸５６部とを加え、室温で３０分攪拌して反応液を得た。前記酒石酸１ｍｏｌに対する無水酢酸の量は２．５ｍｏｌである。この反応液に９５％硫酸２．５部を滴下した。その後、８０℃で２時間攪拌した。次に、この反応液にヘプタン７０部と、トルエン６０部とを加えた後、０℃に冷却した。１時間、０℃に保った後、反応液をろ過して固形物を分取した。得られた固形物をヘプタン５０部、トルエン２００部を用いて洗浄した。この固形物を５０℃で６時間減圧乾燥することで、酒石酸無水物誘導体１６部を得た。

次いで、メントールとのエステル化反応のために、窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン２００部と、ｌ−メントール１６部と、上記で得られた酒石酸無水物誘導体１６部と、を加えて４時間攪拌還流しして反応液を得た。前記メントール１ｍｏｌに対する酒石酸無水物誘導体の量は１．５ｍｏｌである。この反応液を２５℃に冷却した後、８質量％の炭酸水素カリウム水溶液２６０部を反応液に添加し、室温で１時間攪拌した。その後、反応液をろ過して、固形物を分取した。該固形物をトルエン１００部で２回洗浄し、酢酸エチル１００で１回洗浄した後、５０℃で乾燥させることで、アセチル基を有する化合物の粉末２９部を得た。

次いで、アセチル基を脱離させるために、メタノール３６０部と、炭酸カリウム１２部と、上記粉末２９部とを、窒素雰囲気下の４つ口フラスコに加え、室温で３時間攪拌した。反応後、減圧加熱してメタノールを留去させた。残りの反応液をろ過して、得られた粉末を酢酸エチル１００部で２回洗浄した。これによって、化合物６を得た。

化合物９：
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ０．６２（ｄ，３Ｈ）、０．８９及び０．９２（２×ｄ，２×３Ｈ）、０．９６（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄｔ，１Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：１６．０、２０．７、２２．０，２３．４及び２６．３，３１．６、３４．５、４０．７、７３．３、７４．１、及び７７．８、１７４．２及び１７７．７。
ＩＣＰ分析よりカリウムを確認した。

化合物１０の製造は以下のように行った。
窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン１５０部と、コハク酸３３部と、無水酢酸５６部とを加え、室温で３０分攪拌して反応液を得た。前記コハク酸１ｍｏｌに対する無水酢酸の量は２．５ｍｏｌである。この反応液に９５％硫酸２．５部を滴下した。その後、８０℃で２時間攪拌した。次に、この反応液にヘプタン７０部と、トルエン６０部とを加えた後、０℃に冷却した。１時間、０℃に保った後、反応液をろ過して固形物を分取した。得られた固形物をヘプタン５０部、トルエン２００部を用いて洗浄した。この固形物を５０℃で６時間減圧乾燥することで、コハク酸無水物１６部を得た。

次いで、メントールとのエステル化反応のために、窒素雰囲気下の４つ口フラスコに、トルエン２００部と、ｌ−メントール１６部と、上記で得られたコハク酸無水物１６部と、を加えて４時間攪拌還流しして反応液を得た。前記メントール１ｍｏｌに対するコハク酸無水物誘導体の量は１．５ｍｏｌである。この反応液を２５℃に冷却した後、８質量％の炭酸水素カリウム水溶液２６０部を反応液に添加し、室温で１時間攪拌した。その後、反応液をろ過して、固形物を分取した。該固形物をトルエン１００部で２回洗浄し、酢酸エチル１００で１回洗浄した後、５０℃で乾燥させることで、化合物１０の粉末を得た。

化合物１０：
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ０．６２（ｄ，３Ｈ）、０．７６及び０．７９（２×ｄ，２×３Ｈ）、０．９４（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．３９及び２．４５（ｍ，２×２Ｈ）、４．５５（ｄｔ，１Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ１６．２、２１．０、２２．３，２３．９及び２６．５，３１．５、３１．７及び３２．５、３４．７、４０．９、７５．６、１７５．７及び１８０．７。
ＩＣＰ分析よりカリウムを確認した。

上記で得られた化合物２部と、水９８部を混合して、実施例、比較例の水溶液を調整した。
実施例１：化合物１
実施例２：化合物２
実施例３：化合物３
実施例４：化合物４
実施例５：化合物５
実施例６：化合物６
実施例７：化合物７
実施例８：化合物８
比較例１：化合物９
比較例２：化合物１０

評価１（保存安定性）
上記調整した各水溶液について、温度４０℃の条件化にて、２４時間後、４８時間後における水溶液の透明性を評価した。結果は以下のとおりである。

初期 ２４時間後 ４８時間後
実施例１ 透明 透明 透明
実施例２ 透明 透明 透明
実施例３ 透明 透明 透明
実施例４ 透明 透明 透明
実施例５ 透明 透明 透明
実施例６ 透明 透明 透明
実施例７ 透明 透明 透明
実施例８ 透明 透明 透明
比較例１ 白濁 白濁 白濁
比較例２ 透明 白濁 白濁

評価２ （肌への塗布性）
上記調製した各水溶液について、塗布における塗布性を下記「肌への塗布性の評点」に基づいて判断した。
専門パネル１０人の評点の平均点を求め、下記判定基準に基づいて、肌への濡れ広がりやすさを評価した。

（肌への塗布性の評点）
３点：非常に滑らかに塗れ広がりやすい。２点：滑らかに塗れ広がりやすい。１点：適度に塗れ広がりやすい。０点：塗れ広がりやすさを感じない。
（判定基準）
Ａ（優れる）：評点の平均点が２点以上。
Ｂ（良好） ：評点の平均点が１点以上、２点未満。
Ｃ（不良） ：評点の平均点が１点未満。
上記評価結果は以下の通りである。

肌への塗布性
実施例１ Ｂ
実施例２ Ｂ
実施例３ Ｂ
実施例４ Ｂ
実施例５ Ａ
実施例６ Ａ
実施例７ Ａ
実施例８ Ａ
比較例１ Ｃ
比較例２ Ｃ

評価３（冷涼感性）
上記調製した各水溶液について、塗布における冷涼感性を下記「肌への冷涼感性の評点」に基づいて判断した。専門パネル１０人の評点の平均点を求め、下記判定基準に基づいて、肌への冷感性を評価した。
（肌への冷感性の評点）
塗布直後から０．５分後および３分後の適用部位において感じた冷涼感の程度について、評価した。
冷涼感を感じない １
かすかに冷涼感を感じる ２
冷涼感を感じる ３
冷涼感がある ４
すごく冷涼感がある ５
上記評価結果は以下の通りである。

０．５分後 ３．０分後
実施例１ ４．０ ３．２
実施例２ ４．２ ３．０
実施例３ ３．８ ２．６
実施例４ ３．６ ２．６
実施例５ ４．４ ２．８
実施例６ ４．２ ３．２
実施例７ ４．４ ３．４
実施例８ ４．４ ３．２
比較例１ ３．２ ２．２
比較例２ ３．０ ２．０

上記のとおり、実施例においては冷涼感性に優れ、かつ、肌への塗布性及び水溶液の安定性に優れていた。このことから、本発明のメントール誘導体塩を含む組成物は、メントールにおける各種効果をより効果的に発揮することが把握される。

本発明の化合物は、保存安定性及び冷涼感性に優れる皮膚外溶剤、飲食品、香料組成物及び冷感剤を提供することにある。

Claims (10)

1. 下記一般式（１）で表されるメントール誘導体塩。
   

   

   （式中、Ｍは、２Ｎａ^＋、２Ｋ^＋、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋からなる群より選ばれる少なくとも１種のカチオンを表す。）
2. 下記一般式（２）で表されるメントール誘導体塩。
   

   

   （式中、Ｍは、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、１／２Ｃａ^２＋及び１／２Ｍｇ^２＋からなる群より選ばれる少なくとも１種のカチオンを表す。）
3. 上記一般式（１）に記載のメントール誘導体塩及び上記一般式（２）に記載のメントール誘導体塩を含む組成物。
4. 上記一般式（１）に記載のメントール誘導体塩と上記一般式（２）に記載のメントール誘導体塩の質量比が１：５〜５：１であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
5. １０質量％水溶液としたときのＰＨが３〜１０であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
6. 請求項１又は２に記載のメントール誘導体塩又は請求項３〜５のいずれか一項に記載の組成物を含む皮膚外用剤。
7. 請求項１又は２に記載のメントール誘導体塩又は請求項３〜５のいずれか一項に記載の組成物の含有量が、上記皮膚外用剤の全質量に対して０．１質量％以上１０質量％以下であることを特徴とする請求項６に記載の皮膚外用剤。
8. 請求項１又は２に記載のメントール誘導体塩又は請求項３〜５のいずれか一項に記載の組成物を含む飲食品。
9. 請求項１又は２に記載のメントール誘導体塩又は請求項３〜５のいずれか一項に記載の組成物を含む香料組成物。
10. 請求項１又は２に記載のメントール誘導体塩又は請求項３〜５のいずれか一項に記載の組成物を含む冷感剤。