JP2020022463A - セラミューテイン・モジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
効果を示している場合であっても代替のシグナル経路が細胞の継続生存および代謝の原因
であるとするものである。さらに、薬剤の細胞内代謝における改変は、治療効果の喪失に
もつながる可能性がある。加えて、遺伝子発現における変化および遺伝子増幅事象が起こ
る可能性があり、その結果、所与の標的タンパク質の発現が減少あるいは上昇し、同じ効
果を維持するために投与量を増やす必要が多くの場合に生じてくる(Adcock and Lane,2003)。
からも起こり得るということが示されている(Gorre et al., Science, 2001; PCT/US02/18729)。この場合、患者を特異的治療用物質、例えば特異的対象タンパク質(POIあるいは「標的」タンパク質)を標的とする所与の抗がん剤に晒した後、当該治療用物質の標的であるタンパク質をコード化する遺伝子内で起こった突然変異を持った細胞群の成長が起こる。この細胞集団の成長が、薬剤耐性を持つPOIを発生させる突然変異を既に持った、低いパーセンテージで患者の体内に既に存在していた細胞に起因するのか、あるいはそのような突然変異が、動物あるいはヒトを前記POIを活性化あるいは抑制する能力のある治療用物質に晒している間にあるいは晒した後に、新たに起こるのかは、現在のところ不明である。いずれにしても、そのような突然変異事象は、前記治療用物質による影響を受ける度合いが低いかあるいはおそらく全く影響を受けない突然変異タンパク質(下記にtheramutein[セラミューテイン]として定義する)に帰着する。
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R2は、−CR21 a−、−NR22 b−、および−(C=R23)−から選択されており;
R21は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−O−(C1−3アルキル)、OHおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R23は、O、S、N−R0、およびN−OR0から選択されており;
R3は、−CR31 c−、−NR32 d−、および−(C=R33)−から選択されており;
R31基は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(R0)、−N(R0)2、−O−R0、OHおよびC1−3アルキルからそれぞれ選択されており;
R32基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R33は、O、S、N−R34、およびN−OR0から選択されており;
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R4は、−CR41 e−、−NR42 f−、−(C=R43)−、および−O−から選択されており;
R41は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R42基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R43は、R2が−NR22 b−でありR4が−NR42 f−であればR3は−NR32 d−でなく、さらにR3およびR4の双方が−(C=R33)−と−(C=R43)−とからそれぞれ同時に選択されているのではないという条件で、O、S、N−R0、およびN−OR0からそれぞれ選択されており;
R5は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており;
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており;
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており;
R7は、Hであるか、あるいはアリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
aは、1あるいは2であり;
bは、0あるいは1であり;
cは、1あるいは2であり;
dは、0あるいは1であり;
eは、1あるいは2であり、さらに
fは、0あるいは1である。
1.本発明は、対応するプロトセラミューテインのモジュレータとしてのある既知
の物質の効果レベルに比較して、ある化学剤が細胞内のセラミューテインのモジュレータ
として少なくとも同等に効果的であるか否かを判断する方法を提供している。本方法の
一実施例は、プロトセラミューテインを発現し反応性の表現型の特徴を呈する能力がある対照細胞(当該細胞内のプロトセラミューテインの機能に連結している)を当該プロトセラミューテインの既知のモジュレータに接触させること、セラミューテインを発現し反応性の表現型の特徴を呈する能力がある被験細胞(当該細胞内のセラミューテインの機能に連結している)を当該の化学剤に接触させること、さらに処理を施した被験細胞の反応
を、処理を施した対照細胞の反応と比較し、当該プロトセラミューテインのモジュレータとしての既知の物質の効果レベルに比較して、当該化学剤が当該セラミューテインのモジュレータとして少なくとも同等に効果的であるということを判断することから成る。他のある実施例では、一種類の対照細胞は、プロトセラミューテインを全く発現しない。他の実施例では、被験細胞がセラミューテインを発現する量と約同量で、対照細胞がプロトセラミューテインを発現する。さらに別の実施例では、被験細胞がある条件下で反応性の表現型の特徴を呈示する能力とほぼ同じ程度に、対照細胞が反応性の表現型の特徴を呈
示する能力を有する。
2.本発明のセラミューテインで特に関心も持たれているセラミューテイン群は、制御機能に関連したセラミューテイン群であり、その例には、酵素、タンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ、セリンスレオニンタンパク質キナーゼ、二重特異性タンパク質キナーゼ、プロテアーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、ホスファターゼ、細胞サイクル制御タンパク質、IRSファミリの構成員のようなドッキングタンパク質、細胞表面受容体、G−タンパク質、イオン・チャンネル、DNA−およびRNA−結合タンパク質、ポリメラーゼなどがある。本発明で使用できるセラミューテインの種類に制限を設ける意図はない。現段階では、BCR−ABL、c−キット、およびEGFRの3つのセラミューテインが既知である。
3.細胞内のセラミューテイン(あるいはプロトセラミューテイン)の存在に連結することができるいかなる反応性の表現型の特徴も、本方法で利用することができ、その例には、例えば、成長または培養特性、セラミューテインの基質のリン酸化状態(あるいはその他の改変)、および細胞の移行的特徴の全種類が挙げられ、それらは詳細に定義されまた検討される。
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
qは、0から4であり;
R2は、−CR21 a−、−NR22 b−、および−(C=R23)−から選択されており;
R21は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−O−(C1−3アルキル)、OHおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R23は、O、S、N−R0、およびN−OR0から選択されており;
R3は、−CR31 c−、−NR32 d−、および−(C=R33)−から選択されており;
R31基は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(R0)、−N(R0)2、−O−R0、OHおよびC1−3アルキルからそれぞれ選択されており;
R32基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R33は、O、S、N−R34、およびN−OR0から選択されており;
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R4は、−CR41 e−、−NR42 f−、−(C=R43)−、および−O−から選択されており;
R41は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R42基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R43は、R2が−NR22 b−でありR4が−NR42 f−であればR3は−NR32 d−でなく、さらにR3およびR4の双方が−(C=R33)−と−(C=R43)−とからそれぞれ同時に選択されているのではないという条件で、O、S、N−R0、およびN−OR0からそれぞれ選択されており;
R5は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており;
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており;
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており;
R7は、Hであるか、あるいはアリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
aは、1あるいは2であり;
bは、0あるいは1であり;
cは、1あるいは2であり;
dは、0あるいは1であり;
eは、1あるいは2であり、さらに
fは、0あるいは1である。
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N,N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R3は、−CR31 c−、−NR32 d−、および−(C=R33)−から選択されており;
R31基は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(R0)、−N(R0)2、−O−R0、OHおよびC1−3アルキルからそれぞれ選択されており;
R32基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R33は、O、S、N−R34、およびN−OR0から選択されており;
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R4は、−CR41 e−、−NR42 f−、−(C=R43)−、および−O−から選択されており;
R41は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R42基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R43は、R4が−NR42 f−であればR3は−NR32 d−でなく、さらにR3およびR4の双方が−(C=R33)−と−(C=R43)−とからそれぞれ同時に選択されているのではないという条件で、O、S、N−R0、およびN−OR0からそれぞれ選択されており;
R5は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており;
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており;
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており;
R7は、Hであるか、あるいはアリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
aは、1あるいは2であり;
bは、0あるいは1であり;
cは、1あるいは2であり;
dは、0あるいは1であり;
eは、1あるいは2であり、さらに
fは、0あるいは1である。
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R32基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R4は、−CR41 e−、−(C=R43)−、および−O−から選択されており;
R41は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R43は、O、S、N−R0、およびN−OR0からそれぞれ選択されており;
R5は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており;
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており;
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており;
R7は、Hであるか、あるいはアリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
aは、1あるいは2であり;
bは、0あるいは1であり;
cは、1あるいは2であり;
dは、0あるいは1であり;
eは、1あるいは2であり、さらに
fは、0あるいは1である。
−N(R22)−N=C(R41)−
−N(R22)−N(R32)−C(=O)−
−N(R22)−N(R32)−C(R41)(R41)−
−N(R22)−C(R31)(R31)−C(R41)(R41)−
−N(R22)−C(R31)(R31)−C(=O)−
−N=N−C(R41)(R41)−
−C(R21)=C=C(R41)−
−C(R21)=C(R31)−C(=O)−
−C(R21)=C(R31)−C(R41)(R41)−
−C(R21)(R21)−C(R31)=C(R41)−
−C(R21)(R21)−C(R31)(R31)−C(=O)−
−C(R21)(R21)−C(R31)(R31)−C(R41)(R41)−
−C(R21)(R21)−N(R32)−C(=O)−
−C(R21)(R21)−N(R32)−C(R41)(R41)−
−N(R22)−C(=O)−C(R41)(R41)−
−N(R22)−C(=O)−N(R41)−
−N(R22)−C(=O)−O−
−C(R21)(R21)−C(=O)−C(R41)(R41)−
−C(R21)(R21)−C(=O)−N(R42)−
−N(R22)−C(=NR34)−N(R42)−
−C(=O)−N(R32)−N(R42)。
R2、R3およびR4の特に好ましい化学基には、以下の化学基が含まれる:
−N(R22)−N=C(R41)−
−N(R22)−N(R32)−C(=O)−
−N(R22)−C(R31)(R31)−C(R41)(R41)−
−N(R22)−C(R31)(R31)−C(=O)−
−C(R21)(R21)−C(=O)−C(R41)(R41)−
−C(R21)(R21)−C(=O)−N(R42)−
−N(R22)−C(=NR34)−N(R42)−
−C(=O)−N(R32)−N(R42)。
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環から成る群から選択されており*4;
R9は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており;
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており;
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており;
R7は、Hであるか、あるいはアリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環から成る群から選択されており*5;
X3は、N、CHあるいはC−R50であり;
R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
rは、0から4であり;
sは、0から4であり;
mは、0から4であり;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
R14は、HおよびFから選択されており;
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環から成る群から選択されており*5;
X3は、N、CHあるいはC−R50であり;
R60は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;
R61は、アリルおよび複素環から選択されており;
Qは、化学結合あるいは−O−、−(CH2)i−、−(CH2)iC(O)(CH2)j−、−(CH2)i−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)O(CH2)j−、−(CH2)iN(R62)C(O)−(CH2)j−、−(CH2)iOC(O)N(R62)−(CH2)j−、および−O−(CH2)i−C(O)N(R62)−(CH2)j−の化学式群を有する基から選択されており;
R62は、アリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
hは、0から4であり;
iは、0から4であり;さらに
jは、0から4である。
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R10は、−Y’−R18から選択されており;
Y’は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており;
R18は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
X3は、N、CHあるいはC−R50であり;
R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
rは、0から4であり;
sは、0から4であり;
mは、0から4であり;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R44は、H、アルキル、シクロアルキル、−(C=O)R0、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R45は、−Y’’−R19から選択されており;
Y’’は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており;
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R22は、HおよびC1−3アルキルから選択されており;
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R56は、−Y’’−R19から選択されており;
Y’’は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており;
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
X3は、NあるいはC−R50であり;
R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
rは、0から4であり;
sは、0から4であり;
mは、0から4であり;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R56は、−Y’’−R19から選択されており;
Y’’は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており;
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
X3は、NあるいはC−R50であり;
R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し*3;
rは、0から4であり;
sは、0から4であり;
mは、0から4であり;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
る目的のためだけに付け加えるが、セラミューテインの存在を最初に定義する目的のため、物質をある化学剤に限定する必要はない。このように、定義上、セラミューテインは、その対応する内因性遺伝子内に突然変異を有するタンパク質であり、前記突然変異は、当該非突然変タンパク質を通常は活性化または抑制することができる薬剤に対する臨床耐性を患者の体内において発生させることに関連するものである。所与のセラミューテインについて、「対応するプロトセラミューテイン」という語は、突然変異を通して前記セラミューテインを増加させるプロトセラミューテインを意味する。同様に、所与のプロトセラミューテインについて、「対応するセラミューテイン」という語は、突然変異により前記プロトセラミューテインから発生したセラミューテインを意味する。
すれば、特異性の差は、細胞レベルのアッセイ系においてセラミューテインを抑制する所与の物質の能力を、類似した条件下において、以下に挙げる能力のいずれかと比較した場合の差異を意味する:
a)類似した条件下において、プロトセラミューテインを抑制する同一の物質の能力、あるいは
b)類似した条件下において、セラミューテインを抑制する第二の物質(通常プロトセラミューテインの既知の抑制剤)の能力、あるいは
c)類似した条件下において、プロトセラミューテインを抑制する第二の物質の能力。
素のダウンレギュレーションのためシグナリングが抑制される不応期があってよい。本発明のセラミューテインについては、そのようなダウンレギュレーションは、通常、当該セラミューテインを人工的に過剰発現させることにより十分克服される。言い換えれば、セラミューテインのダウンモジュレーションが次に起こるとしても、アッセイ中に観察される表現型の特徴における変化がそのセラミューテインのレベルにおける変化のためではなく、むしろ主としてセラミューテインの抑制または活性化のために起こるように、発現が十分に維持される*9。これらの理由のため、セラミューテインの安定した発現は好ましいが、以下の条件がある場合に、形質移入の後にセラミューテインの一時的発現を行ってよい:選択された表現型の特徴が測定可能であり、一時的に発現されたセラミューテインのレベルにおける進行性の減少(このようなセラミューテインのレベルにおける進行性の減少は、そのようなアッセイ系で時間の経過とともに予期されるものである)に比較して、アッセイ系の期間が短い。これらの理由のため、安定した発現をしている細胞ラインが好ましい(アメリカ合衆国特許番号4,980,281)。
を比較する。
2.本明細書に開示されている本発明の原理の改変は、当業者により行なわれてよく、そのような改変は本発明の範囲内に含められるように意図されているということが、理解され予測されるべきである。
3.以下の例は、本発明をさらに説明しているが、いかなる形態でも本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。ベクターおよびプラスミドの構築、ポリペプチドをコード化する遺伝子のそのようなベクターおよびプラスミドへの挿入、プラスミドの宿主細胞への導入、および遺伝子および遺伝子製品の発現と発現の定量において使用されているような従来の方法群の詳細なる説明は、以下の多くの出版物から得ることができる:Sambrook, J et al., (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press;Coligan, J. et al. (1994) Current Protocols in Immunology, Wiley & Sons, Incorporated;Enna, S.J. et al. (1991) Current Protocols in Pharmacology, Wiley & Sons, Bonifacino, J.S. et al. (1999) Current Protocols in Cell Biology, Wiley & Sons, and U.S. Patent 4,980,281。本明細書に記載されている参考文献は全てそのまま組み入れられている。
p210Bcr−Abl−T315Iは、イマチニブメシレート(商品名グリベック、STI−571)による抑制に対し耐性を有するp210Bcr−Ablタンパク質(p210Bcr−Abl)のセラミューテインである。部位315における突然変異は、スレオニン残基をイソロイシン残基に変換する突然変異であり、耐性を有する患者または疾患が再発した患者に観察されるいくつかの突然変異のうちの一つの突然変異である。しかし、この突然変異は、いままで同定されたそのようなセラミューテインで最も耐性が強い。
Claims (64)
- 構造式Iを有する化合物の治療上効果的な量を投与することから成る、ヒトにおける腫瘍性疾患あるいは増殖性の障害を治療する方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R2は、−CR21 a−、−NR22 b−、および−(C=R23)−から選択されており;
R21は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−O−(C1−3アルキル)、OHおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R23は、O、S、N−R0、およびN−OR0から選択されており;
R3は、−CR31 c−、−NR32 d−、および−(C=R33)−から選択されており;
R31基は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(R0)、−N(R0)2、−O−R0、OHおよびC1−3アルキルから
それぞれ選択されており;
R32基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R33は、O、S、N−R34、およびN−OR0から選択されており;
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R4は、−CR41 e−、−NR42 f−、−(C=R43)−、および−O−から選択されており;
R41はは、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R42基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、C
O2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R43は、R2が−NR22 b−でありR4が−NR42 f−であればR3は−NR32 d−でなく、さらにR3およびR4の双方が−(C=R33)−と−(C=R43)−とからそれぞれ同時に選択されているのではないという条件で、O、S、N−R0、およびN−OR0からそれぞれ選択されており;
R5は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており;
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており;
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル
、および複素環から選択されており;
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており;
R7は、Hであるか、あるいはアリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
aは、1あるいは2であり;
bは、0あるいは1であり;
cは、1あるいは2であり;
dは、0あるいは1であり;
eは、1あるいは2であり、さらに
fは、0あるいは1であることを特徴とする方法。 - X1がNである、請求項1に記載の方法。
- X2がNである、請求項2に記載の方法。
- 構造式Iaを有する化合物の治療上効果的な量を投与することから成る、請求項1に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R3は、−CR31 c−、−NR32d−、および−(C=R33)−から選択されており;
R31基は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(R0)、−N(R0)2、−O−R0、OHおよびC1−3アルキルからそれぞれ選択されており;
R32基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R33は、O、S、N−R34、およびN−OR0から選択されており;
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R4は、−CR41 e−、−NR42 f−、−(C=R43)−、および−O−から選択されており;
R41は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R42基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R43は、R4が−NR42 f−であればR3は−NR32 d−でなく、さらにR3およびR4の双方が−(C=R33)−と−(C=R43)−とからそれぞれ同時に選択されているのではないという条件で、O、S、N−R0、およびN−OR0からそれぞれ選択されており;
R5は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており;
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており;
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており;
R7は、Hであるか、あるいはアリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
aは、1あるいは2であり;
bは、0あるいは1であり;
cは、1あるいは2であり;
dは、0あるいは1であり;
eは、1あるいは2であり、さらに
fは、0あるいは1であることを特徴とする方法。 - X1がNである、請求項4に記載の方法。
- X2がNである、請求項5に記載の方法。
- 構造式Ibを有する化合物の治療上効果的な量を投与することから成る、請求項1に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R32基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R4は、−CR41 e−、−(C=R43)−、および−O−から選択されており;
R41は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R43は、O、S、N−R0、およびN−OR0からそれぞれ選択されており;
R5は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており;
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており;
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル
、および複素環から選択されており;
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており;
R7は、Hであるか、あるいはアリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
aは、1あるいは2であり;
bは、0あるいは1であり;
cは、1あるいは2であり;
dは、0あるいは1であり;
eは、1あるいは2であり、さらに
fは、0あるいは1であることを特徴とする方法。 - X1がNである、請求項7に記載の方法。
- X2がNである、請求項8に記載の方法。
- 構造式IIを有する化合物の治療上効果的な量を投与することから成る、請求項1に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、
アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環から成る群から選択されており;
R9は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており;
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており;
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており;
R7は、Hであるか、あるいはアリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - X1がNである、請求項10に記載の方法。
- X2がNである、請求項11に記載の方法。
- 構造式IIaを有する化合物の治療上効果的な量を投与することから成る、請求項1に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環から成る群から選択されており;
X3は、N、CHあるいはC−R50であり;
R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
rは、0から4であり;
sは、0から4であり;
mは、0から4であり;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されているであることを特徴とする方法。 - X1がNである、請求項13に記載の方法。
- X2がNである、請求項14に記載の方法。
- 構造式IIbを有する化合物の治療上効果的な量を投与することから成る、請求項1に記載の方法であり、
R14は、HおよびFから選択されており;
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環から成る群から選択されており;
X3は、N、CHあるいはC−R50であり;
R60は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;
R61は、アリルおよび複素環から選択されており;
Qは、化学結合あるいは−O−、−(CH2)i−、−(CH2)iC(O)(CH2)j−、−(CH2)i−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)O(CH2)j−、−(CH2)iN(R62)C(O)−(CH2)j−、−(CH2)iOC(O)N(R62)−(CH2)j−、および−O−(CH2)i−C(O)N(R62)−(CH2)j−の化学式群を有する基から選択されており;
R62は、アリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
hは、0から4であり;
iは、0から4であり;さらに
jは、0から4であることを特徴とする方法。 - 構造式IIIを有する化合物の治療上効果的な量を投与することから成る、請求項1に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R10は、−Y’−R18から選択されており;
Y’は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており;
R18は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - X1がNである、請求項17に記載の方法。
- X2がNである、請求項18に記載の方法。
- 構造式IIIaを有する化合物の治療上効果的な量を投与することから成る、請求項1に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
X3は、N、CHあるいはC−R50であり;
R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
rは、0から4であり;
sは、0から4であり;
mは、0から4であり;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - X1がNである、請求項20に記載の方法。
- X2がNである、請求項21に記載の方法。
- 構造式IVを有する化合物の治療上効果的な量を投与することから成る、請求項1に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R44は、H、アルキル、シクロアルキル、−(C=O)R0、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R45は、−Y’’−R19から選択されており;
Y’’は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており;
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - X1がNである、請求項23に記載の方法。
- X2がNである、請求項24に記載の方法。
- 構造式Vを有する化合物の治療上効果的な量を投与することから成る、請求項1に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R22は、HおよびC1−3アルキルから選択されており;
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R56は、−Y’’−R19から選択されており;
Y’’は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており;
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - X1がNである、請求項26に記載の方法。
- X2がNである、請求項27に記載の方法。
- 構造式Vaを有する化合物の治療上効果的な量を投与することから成る、請求項1に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または 6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
X3は、NあるいはC−R50であり;
R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
rは、0から4であり;
sは、0から4であり;
mは、0から4であり;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - X1がNである、請求項29に記載の方法。
- X2がNである、請求項30に記載の方法。
- 構造式VIを有する化合物の治療上効果的な量を投与することから成る、請求項1に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R56は、−Y’’−R19から選択されており;
Y’’は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており;
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - X1がNである、請求項32に記載の方法。
- X2がNである、請求項33に記載の方法。
- 構造式IVaを有する化合物の治療上効果的な量を投与することから成る、請求項1に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
X3は、NあるいはC−R50であり;
R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
rは、0から4であり;
sは、0から4であり;
mは、0から4であり;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - X1がNである、請求項35に記載の方法。
- X2がNである、請求項36に記載の方法。
- 構造式Iを有する化合物をヒトに投与することから成る、P210BCR−ABL−T315Iセラミューテインを抑制する方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R2は、−CR21 a−、−NR22 b−、および−(C=R23)−から選択されており;
R21は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−O−(C1−3アルキル)、OHおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R23は、O、S、N−R0、およびN−OR0から選択されており;
R3は、−CR31 c−、−NR32 d−、および−(C=R33)−から選択されており;
R31基は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(R0)、−N(R0)2、−O−R0、OHおよびC1−3アルキルアルキルからそれぞれ選択されており;
R32基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R33は、O、S、N−R34、およびN−OR0から選択されており;
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R4は、−CR41 e−、−NR42 f−、−(C=R43)−、および−O−から選択されており;
R41は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R42基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R43は、R2が−NR22 b−でありR4が−NR42 f−であればR3は−NR32 d−でなく、さらにR3およびR4の双方が−(C=R33)−と−(C=R43)−とからそれぞれ同時に選択されているのではないという条件で、O、S、N−R0、およびN−OR0からそれぞれ選択されており;
R5は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており;
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており;
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており;
R7は、Hであるか、あるいはアリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
aは、1あるいは2であり;
bは、0あるいは1であり;
cは、1あるいは2であり;
dは、0あるいは1であり;
eは、1あるいは2であり、さらに
fは、0あるいは1であることを特徴とする方法。 - 構造式Iaを有する化合物を投与することから成る、請求項38に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R3は、−CR31 c−、−NR32 d−、および−(C=R33)−から選択されており;
R31基は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(R0)、−N(R0)2、−O−R0、OHおよびC1−3アルキルからそれぞれ選択されており;
R32基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R33は、O、S、N−R34、およびN−OR0から選択されており;
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R4は、−CR41 e−、−NR42 f−、−(C=R43)−、および−O−から選択されており;
R41は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R42基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R43は、R4が−NR42 f−であればR3は−NR32 d−でなく、さらにR3およびR4の双方が−(C=R33)−と−(C=R43)−とからそれぞれ同時に選択されているのではないという条件で、O、S、N−R0、およびN−OR0からそれぞれ選択されており;
R5は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており;
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており;
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており;
R7は、Hであるか、あるいはアリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
aは、1あるいは2であり;
bは、0あるいは1であり;
cは、1あるいは2であり;
dは、0あるいは1であり;
eは、1あるいは2であり、さらに
fは、0あるいは1であることを特徴とする方法。 - 構造式Ibを有する化合物を投与することから成る、請求項38に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R32基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R4は、−CR41 e−、−(C=R43)−、および−O−から選択されており;
R41は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ選択されており;
R43は、O、S、N−R0、およびN−OR0からそれぞれ選択されており;
R5は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており;
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており;
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており;
R7は、Hであるか、あるいはアリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
aは、1あるいは2であり;
bは、0あるいは1であり;
cは、1あるいは2であり;
dは、0あるいは1であり;
eは、1あるいは2であり、さらに
fは、0あるいは1であることを特徴とする方法。 - 構造式IIを有する化合物を投与することから成る、請求項38に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環から成る群から選択されており;
R9は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており;
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており;
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており;
R7は、Hであるか、あるいはアリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - 構造式IIaを有する化合物を投与することから成る、請求項38に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、
アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環から成る群から選択されており;
X3は、N、CHあるいはC−R50であり;
R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
rは、0から4であり;
sは、0から4であり;
mは、0から4であり;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - 構造式IIbを有する化合物を投与することから成る、請求項38に記載の方法であり、
R14は、HおよびFから選択されており;
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環から成る群から選択されており*5;
X3は、N、CHあるいはC−R50であり;
R60は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;
R61は、アリルおよび複素環から選択されており;
Qは、化学結合あるいは−O−、−(CH2)i−、−(CH2)iC(O)(CH2)j−、−(CH2)i−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)O(CH2)j−、−(CH2)iN(R62)C(O)−(CH2)j−、−(CH2)iOC(O)N(R62)−(CH2)j−、および−O−(CH2)i−C(O)N(R62)−(CH2)j−の化学式群を有する基から選択されており;
R62は、アリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
hは、0から4であり;
iは、0から4であり;さらに
jは、0から4であることを特徴とする方法。 - 構造式IIIを有する化合物を投与することから成る、請求項38に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R10は、−Y’−R18から選択されており;
Y’は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており;
R18は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - 構造式IIIaを有する化合物を投与することから成る、請求項38に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
X3は、N、CHあるいはC−R50であり;
R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
rは、0から4であり;
sは、0から4であり;
mは、0から4であり;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - 構造式IVを有する化合物を投与することから成る、請求項38に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており;
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R44は、H、アルキル、シクロアルキル、−(C=O)R0、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R45は、−Y’’−R19から選択されており;
Y’’は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており;
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - 構造式Vを有する化合物を投与することから成る、請求項38に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R22は、HおよびC1−3アルキルから選択されており;
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R56は、−Y’’−R19から選択されており;
Y’’は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており;
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - 構造式Vaを有する化合物を投与することから成る、請求項38に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
X3は、NあるいはC−R50であり;
R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
rは、0から4であり;
sは、0から4であり;
mは、0から4であり;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - 構造式VIを有する化合物を投与することから成る、請求項38に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、
アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R56は、−Y’’−R19から選択されており;
Y’’は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており;
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする方法。 - 構造式VIaを有する化合物を投与することから成る、請求項38に記載の方法であり、
A環は、5−、6−、または7−員環、あるいは7−から12−員の融合二環式環であり;
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており;
破線は任意の二重結合を表しており;
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
pは、0から4であり;
qは、0から4であり;
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
X3は、NあるいはC−R50であり;
R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の二つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5−または6−員の融合環を形成しており;
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から選択されており;
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し;
rは、0から4であり;
sは、0から4であり;
mは、0から4であり;さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されていることを特徴とする前記方法。 - 構造式IIbを有する化合物であり、
R14は、HおよびFから選択されており;
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリル、および複素環から成る群から選択されており*5;
X3は、N、CHあるいはC−R50であり;
R60は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、ハロ、アリル、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており;
R61は、アリルおよび複素環から選択されており;
Qは、化学結合あるいは−O−、−(CH2)i−、−(CH2)iC(O)(CH2)j−、−(CH2)i−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)O(CH2)j−、−(CH2)iN(R62)C(O)−(CH2)j−、−(CH2)iOC(O)N(R62)−(CH2)j−、および−O−(CH2)i−C(O)N(R62)−(CH2)j−の化学式群を有する基から選択されており;
R62は、アリルおよび複素環から選択されており;
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリル、および複素環からそれぞれ独立して選択されており;
hは、0から4であり;
iは、0から4であり;さらに
jは、0から4であることを特徴とする前記化合物。 - ある物質が、検知可能なフェノレスポンスを引き出す能力を有するセラミューテインの抑制剤または活性化剤であるか否かを判断する方法であり、
a)実質的に一定のレベルで当該のセラミューテインを発現する第一の細胞を当該の物質を用いて培養する段階と、
b)実質的に一定のレベルで対応するプロトセラミューテインを発現する第二の細胞を当該のプロトセラミューテインの既知の抑制剤または活性化剤を用いて培養する段階と、
c)当該の第二の細胞の当該の既知の抑制剤または活性化剤に対するフェノレスポンスを当該の第一の細胞の当該物質に対するフェノレスポンスと比較する段階と、さらに
d)当該の第二の細胞のフェノレスポンスが当該のプロトセラミューテインの既知の抑制剤または活性化剤により抑制または活性化される程度と比較して、少なくとも同程度に、当該の第一の細胞のフェノレスポンスが抑制または活性化されることを判断し、それにより当該物質を当該のセラミューテインの抑制剤または活性化剤として同定する段階とから成ることを特徴とする前記方法。 - 当該のセラミューテインを発現する細胞の当該物質に対するフェノレスポンスが、当該のプロトセラミューテインを発現する細胞の当該のセラミューテインの既知の抑制剤または活性化剤に対するフェノレスポンスと比較して、より強力である、請求項52に記載の方法。
- ある物質が、あるセラミューテインの特異な抑制剤または特異な活性化剤であるか否か
を判断する方法であり、
a)当該セラミューテインを発現し検知可能なフェノレスポンスを発生させる被験細胞を提供する段階と、
b)当該被験細胞を当該物質で処理する段階と、
c)処理した細胞を検査し、当該フェノレスポンスが当該物質による処理により調整されている否かを判断する段階とから成ることを特徴とする、前記方法。 - 当該のセラミューテインまたはプロトセラミューテインがシグナル形質導入カスケードの構成要素である、請求項1または2に記載の方法。
- 当該のセラミューテインまたはプロトセラミューテインが酵素である、請求項1または2に記載の方法。
- 当該のセラミューテインまたはプロトセラミューテインがタンパク質キナーゼである、請求項1または2に記載の方法。
- 当該のセラミューテインまたはプロトセラミューテインがチロシンキナーゼである、請求項1または2に記載の方法。
- 当該のセラミューテインまたはプロトセラミューテインが受容体チロシンキナーゼである、請求項1または2に記載の方法。
- 当該のセラミューテインまたはプロトセラミューテインがp210Bcr−Ablである、請求項1または2に記載の方法。
- 当該のセラミューテインまたはプロトセラミューテインがp210Bcr−AblのT315I突然変異体である、請求項1または2に記載の方法。
- フェノレスポンスが、当該細胞の培養上の、形態上の、または一過性の特徴における変化である、請求項1または2に記載の方法。
- 当該のフェノレスポンスが、当該セラミューテインの細胞内基質のリン酸化を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 当該のフェノレスポンスが、細胞成分分画上で検知される、当該細胞の請求項1または2に記載の方法。
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