JP2020018764A - 止血材 - Google Patents

Abstract

【課題】徐放したカルシウムイオン傷口で高濃度に維持することのできる止血材の提供。【解決手段】カルボキシメチル化された天然又は再生セルロース繊維を含有する止血材であって、セルロースを構成するグルコース単位中の水酸基のカルボキシメチル基への平均置換度が０．１以上１．５以下であり、該カルボキシメチル基にカルシウムイオンを有することを特徴とする止血材。【選択図】なし

Description

本発明は、部分的にカルシウム化されたカルボキシメチルセルロースを含む天然又は再生セルロース繊維を含有する創傷被覆用シートに関する。以下、カルボキシメチルセルロース全般を指してＣＭＣと略記する。また、カルシウム化されたカルボキシメチルセルロースを指してＣＭＣ−Ｃａと略記する。より詳しくは、本発明は自身の溶解性によりＣａ徐放性を発現するＣＭＣ−Ｃａを含む天然又は再生セルロース繊維含有止血材に関する。

人の皮膚等に創傷が生じた場合、創傷箇所を保護するようなサージカルドレッシング、創傷被覆材等の創部保護材が用いられている。
以下の特許文献１には、ＣＭＣの置換度が０．５〜１．０未満である可溶性創傷治癒止血セルロース繊維が記載されており、ＣＭＣが細胞接着促進作用を有することも記載されている。
また、特許文献２には、ＣＭＣを創部に適用した場合、創傷部の炎症等を引き起こす危険性のある不溶性の異物が残存することはないとも記載されている。また、ＣＭＣは生体吸収性を有することも知られている。

一般に医療用で使用されているＣＭＣは、カルボキシメチル基にナトリウムが結合したカルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、ＣＭＣ−Ｎａと略記する。）が広く使用されている。また、以下の非特許文献１には、ＣＭＣの増粘作用やフィブリン径の増大作用による止血効果が報告されている。しかしながら、多量の出血を伴う創傷ではより高い止血能力を有する止血材が求められている。

カルシウムイオンは血液の凝固因子の一つであり、濃度の上昇に伴いフィブリン形成が促進されることが知られているが、カルシウム塩のみを止血に用いた場合には傷口から流出・拡散してしまい止血が完了するまでに十分な濃度を保持することができない。

特開２０００−２５６９５８号公報 特開２００２−１４３２１０号公報

"Journal of Bioscience and Bioengineering"、ELSEVIER、２０１５年６月、第１１９巻、第６号、ｐ.７１８−７２３

前記した技術の現状に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、徐放されたカルシウムイオンを傷口で高濃度に維持することのできる止血材を提供することである。

本発明者らは、所定の置換度にカルボキシメチル化された天然又は再生セルロース繊維を含む構造体を所定の濃度に調整したカルシウム塩の溶液に浸漬することで、Ｃａ化度を制御したＣＭＣを作製できることを見出し、更にはＣＭＣの置換度とカウンターカチオンを所定の範囲に制御することで形態を維持したまま溶解性を制御することができることを見出し、かかる知見に基づき本発明を完成するに至ったものである。

すなわち、本発明は以下の通りのものである。
［１］カルボキシメチル化された天然又は再生セルロース繊維を含有する止血材であって、セルロースを構成するグルコース単位中の水酸基のカルボキシメチル基への平均置換度が０．１以上１．５以下であり、該カルボキシメチル基にカルシウムイオンを有することを特徴とする止血材。
［２］カルシウムイオンを０．１重量％以上１０重量％以下で含有する、前記［１］に記載の止血材。
［３］前記止血材は、綿状、織物状、編物状又は不織布状の形態にある、前記［１］又は［２］に記載の止血材。
［４］前記止血材は、織物状、編物状又は不織布状の形態にあり、その目付は、１０ｇ／ｍ^２以上２００ｇ／ｍ^２以下である、前記［３］に記載の止血材。
［５］前記止血材は、織物状、編物状又は不織布状の形態にあり、その厚みは、０．０３ｍｍ以上２．０ｍｍ以下である、前記［３］又は［４］に記載の止血材。
［６］擬似滲出液に含浸させた際の吸液量が、５ｇ/１００ｃｍ^２以上７０ｇ/１００ｃｍ^２以下である、前記［１］〜［５］のいずれかに記載の止血材。
［７］前記セルロースを構成するグルコース単位中のカルボキシメチル基のうち、カルシウムイオンを有さないカルボキシメチル基にプロトン又はナトリウムイオンを有する、前記［１］〜［６］のいずれかに記載の止血材。

本発明に係る止血材を用いて傷の治癒を行えば、徐放したカルシウムイオンをＣＭＣの湿潤表面の増粘作用により創傷部に高濃度で保持することができ、傷の止血・治癒の促進が可能である。

以下、本発明の実施形態を詳細に説明する。
本明細書中、止血材とは、傷を保護し、止血を促進する構造体を指す。例えば、絆創膏や褥瘡、熱傷などの湿潤療法に用いられる創傷被覆材、手術用止血材などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本実施形態の止血材を構成する天然又は再生セルロース繊維としては、特に制限はなく、銅アンモニアレーヨン、ビスコースレーヨン、リヨセル、コットン、パルプ、ポリノジックなどの公知のセルロース繊維が用いられ、好ましくは銅アンモニアレーヨン、ビスコースレーヨンであり、より好ましくは銅アンモニアレーヨンである。セルロース繊維には、重合度の低いセルロース素材を使用したものがあり、このような素材では置換度を高くすると繊維が分解しやすく極力低い置換度に抑える必要があるのに対し、銅アンモニアレーヨンを用いると、重合度が高く、比較的高置換度においても崩壊しにくいという利点があり幅広い置換度を選択することが可能である。

本実施形態の止血材を構成する天然又は再生セルロース繊維は長繊維又は短繊維のいずれでもよい。長繊維では連続長繊維が好ましい。本明細書中、長繊維とは、繊維長が１０ｍｍ以上のものをいい、繊維長は、好ましくは２０ｍｍ以上であり、より好ましくは５０ｍｍ以上であり、さらに好ましくは連続長繊維である。短繊維セルロース不織布は、短繊維であることから、置換度を高くすると繊維が分離しやすく極力低い置換度に抑える必要があるのに対し、連続長繊維不織布を用いると比較的高置換度においても崩壊しにくいという利点があり幅広い置換度を選択することが可能である。

本実施形態の止血材の形態としては、綿状、織物状、編物状又は不織布状の形態であることが好ましい。より好ましい形態は、ＣＭＣ化再生セルロース繊維の織物又不織布であり、さらに好ましい形態はＣＭＣ化再生セルロース繊維の不織布、よりさらに好ましい形態はＣＭＣ化キュプラの不織布である。不織布状の形態であれば、湿潤時にゲル化した状態でも繊維が交絡しているため、湿潤時の強度を維持した状態で適度な柔軟性を得ることができ、傷に貼り付けた際に傷の形状に沿って止血材を貼り付けることが容易である。このような不織布を構成する繊維がキュプラであれば、結晶化度が低いためカルボキシメチル化の際の反応性が高く、かつ、形態安定性にも優れる。また、不織布の場合、バインダーを付与した不織布では溶液の浸透速度が遅く、また、傷への使用の際にバインダー成分の溶出が懸念されるためノーバインダーの不織布が好ましい。

本実施形態の止血材には、所望の作用効果を害さない範囲で天然又は再生セルロース繊維由来以外の繊維、例えば、ポリエステル繊維、ポリプロピレン繊維、ナイロン繊維等の合成繊維や、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリリンゴ酸等の生体吸収性繊維が含まれていてもよい。所望の効果を害さない範囲としては、このような素材が５０％以下であることが好ましく、３０％以下であることがより好ましい。このような繊維は長繊維でも短繊維でもよい。長繊維としては連続長繊維が好ましい。

本実施形態の止血材のＣＭＣ部分は、セルロースを構成するグルコース単位中の水酸基のカルボキシメチル基への平均置換度（ＤＳ）が０．１以上１．５以下であることが必要であり、好ましくは０．２以上１．０以下であり、より好ましくは０．３以上０．６以下である。ＤＳが０．１未満であると、十分なカルシウム量を担持することができない他十分な溶解性を確保することができないためにカルシウムイオンの放出量が低くなりすぎてしまい、他方、置換度が１．５を超えると溶解性が高くなりすぎるため止血材の形態を保つことができない。

また、本実施形態の止血材中のカルシウム含有量は、高い吸液量を保持した状態で十分な溶解性と止血性を得るために、止血材に対する重量比で０．１％以上１０％以下であることが必要であり、好ましくは０．２％以上８％以下、より好ましくは０．３％以上６％以下である。カルシウム含有量が０．１重量％未満であると十分な止血性を発揮することができず、他方、カルシウム含有量が１０重量％を超えると溶解性が高くなりすぎるため止血材の形態を保つことができない。

また、本実施形態の止血材中のＣＭＣ部分のカルボキシメチル基のうちカルシウム型でない部分は、ナトリウム型又はプロトン型であることが好ましい。止血材中のＣＭＣ部分は、例えば、モノクロロ酢酸ナトリウムを使用してカルボキシメチル化した時点では、カルボキシメチル基の末端がナトリウム塩となっているが、その後、酸溶液で処理して全部又は一部のカルボキシメチル基をプロトン型に変化させ（プロトン化）、さらにカルシウム塩溶液で処理してプロトン型にしたカルボキシメチル基の全部又は一部をカルシウム型に中和する（カルシウム化）ことにより得ることができる。また、その他の機能を付与するためにカルシウム型やプロトン型、ナトリウム型以外の部分を導入してもよく、吸液量と湿潤時の強度に応じてこれらの導入量は調整することができる。

本実施形態の止血材が織物状、編物状又は不織布状の形態にある場合、その目付（ｇ/ｍ^２）、例えば、（不織布重量（ｇ)／不織布面積（ｍ^２））は、１０ｇ／ｍ^２以上２００ｇ／ｍ^２以下であることが好ましく、より好ましくは３０ｇ／ｍ^２以上１８０ｇ／ｍ^２以下、さらに好ましくは４０ｇ／ｍ^２以上１７０ｇ／ｍ^２以下であり、よりさらに好ましくは５０ｇ／ｍ^２以上１５０ｇ／ｍ^２以下である。目付が低すぎる場合、部分的にプロトン化しても十分な強度を得ることが難しくなる場合があり、他方、目付が高すぎる場合、柔軟性が無くなり、凹凸部等を有する傷への配置が煩雑になる。

本実施形態の止血材の乾燥状態での厚みは、織物状、編物状又は不織布状である場合、０．０３ｍｍ以上２．０ｍｍ以下であることが好ましく、より好ましくは０．０３ｍｍ以上１．８ｍｍ以下であり、さらに好ましくは０．０３ｍｍ以上１．５ｍｍ以下である。厚みが薄すぎる場合、部分的にプロトン化しても十分な強度を得ることができない場合があり、他方、厚みが厚すぎると、柔軟性が無くなり、傷への配置が煩雑になる。本明細書中、例えば、不織布の“厚み”とは、ＪＩＳ−Ｌ１０９６に準拠する厚み試験にて、荷重を１．９６ｋＰａとして測定して得られた値をいう。

本実施形態の止血材の、擬似滲出液に含浸させた際の吸液量は、５ｇ/１００ｃｍ^２以上７０ｇ/１００ｃｍ^２以下であることが好ましく、より好ましくは１０ｇ/１００ｃｍ^２以上６０ｇ/１００ｃｍ^２以下、さらに好ましくは１０ｇ/１００ｃｍ^２以上４０ｇ/１００ｃｍ^２以下である。止血材から血液が流出してしまうと止血能力が著しく低下してしまうため、多量の出血を伴う傷では高い吸液量を持つことが有利である。吸液量が５ｇ/１００ｃｍ^２未満であると、効率よく血液を保持することができず、止血能力が低下してしまうおそれがある。他方、吸液量が７０ｇ/１００ｃｍ^２より大きいと、止血材の膨潤が大きく最適な配置を保つことが難しくなる。

連続長繊維キュプラ不織布の製造方法例を以下に示すが、この方法に限定されるものではない。
異物を除去し、重合度を調整したコットンリンターを銅アンモニウム溶液に溶解させた原液を、細孔（原液吐出孔）を有した紡糸口金（紡口）から押し出し、水と共に漏斗内を落下させ、脱アンモニアさせることにより原液を凝固させつつ、延伸を行い、ネット上へ振り落としウェブ形成させる。この際、ネットを進行させながら進行方向と垂直方向へ振動させることにより、ネットへ振り落とされる繊維はサインカーブを描くことになる。紡糸時の延伸は１００〜５００倍が可能であり、紡糸漏斗の形状と、その中を流下させる紡糸水量を変えることにより、延伸倍率の調整が任意に可能である。延伸倍率を変えることにより、単繊度や不織布の強度を変えることが可能である。また、紡糸水量や温度を変化させることに原液内に微量残留する低分子量セルロース、いわゆるヘミセルロースをコントロールすることも可能である。また、ネットの進行速度、振動幅を制御することにより、繊維配列方向を制御し、不織布としての強度や伸度等をコントロールすることが可能である。

ＣＭＣ−Ｃａを含有する止血材の製造方法例を以下に示すが、この方法に限定されるものではない。
まず、天然又は再生セルロース繊維の構造体をアルコール含有水酸化ナトリウム水溶液中でアルカリ状態を維持しながら、３５℃で３０分攪拌する。その後、反応容器中の試薬を排液した後、アルコールを含むモノクロロ酢酸ナトリウムを添加し、３０℃〜５５℃で１〜１２時間撹拌する。その際の、置換度の制御は、反応液と構造体の浴比、温度、及び時間により制御する。また、その他の反応条件は、生産コスト等も考慮しながら適宜変更することができる。得られた構造体を酢酸含有エタノール水溶液でｐＨ６．０〜８．０に調整した後、７０ｗｔ％、９０ｗｔ％、１００ｗｔ％エタノールでアルコール置換を行なう。少しでも水分を含むと硬くなるので、徐々にアルコール濃度を上げていくことで、アルコール置換を確実に行い、形態安定性を維持することができる。その後所定の濃度に調整した酸含有エタノール溶液に浸漬し、１時間撹拌し、７０ｗｔ％、９０ｗｔ％、１００ｗｔ％エタノールでアルコール置換を行ない、乾燥させ、プロトン化したシート状構造体を得る。さらに所定の濃度に調整した水酸化カルシウム含有エタノール水溶液に浸漬し、１時間撹拌し、７０ｗｔ％、９０ｗｔ％、１００ｗｔ％エタノールでアルコール置換を行ない、乾燥させ、止血材を得る。
酸への浸漬工程は、中和工程と同時に行ってもよい。すなわち、通常、中和工程後、酸浸漬工程を実施するため２工程必要であるが、中和工程と酸浸漬工程を同時に行い１工程で行ってもよい。また、カルシウム溶液への浸漬工程は酸への浸漬工程の直後、乾燥やアルコール置換の前に行ってもよい。

本実施形態の構造体を部分的にプロトン化する方法には、特に制限はないが、アルコールを用いて所定の濃度に調整した酢酸、塩酸、硝酸に浸漬することよりプロトン化されることが好ましく、より好ましくは所定の濃度に調整した酢酸である。酢酸を用いてのプロトン化には、ＳＵＳ製の反応器を使用することができる。
本実施形態の構造体は、プロトン化又はカルシウム化した後に、乾燥し、そのまま使用してもよいが、５０℃以上の温度で１ｈ以上熱処理されることが好ましく、より好ましくは８０〜１２０℃の温度で３ｈ以上の熱処理であり、更に好ましくは１００〜１２０℃の温度で３ｈ以上の熱処理である。熱処理を行うことで、分子の配向が最適化され、分子内水素結合が増えることで強度を更に増すことができる。熱処理方法としては、熱風処理、乾熱処理、湿熱処理、真空加熱処理などが挙げられる。効率よく処理を行うためには熱風処理が好ましいが、特にこれらに限定されるものではない。
本実施形態の構造体を部分的にカルシウム化する方法には、特に制限はないが、アルコールを用いて所定の濃度に調整した炭酸カルシウム又は水酸化カルシウムに浸漬することよりカルシウム化されることが好ましい。これらのカルシウム源を用いてのカルシウム化には、ＳＵＳ製の反応器を使用することができる。

本実施形態の構造体は、湿潤時にゲル化することを特徴とする。湿潤時にゲル化することで高い吸液量を持つだけでなく、肌への密着性が高くなり、肌の動きに追従しやすくなる。また、ゲル化することで風合いが柔らかくなり、肌への影響が少なくなる。
他方、ゲル化した構造体が徐々に溶解していくことによって構造体中のカルシウムイオンを傷の中へと拡散させる、すなわち、カルシウムイオンを徐放することができる。傷中のカルシウムイオンの濃度上昇に伴いフィブリン形成が促進され、創傷治癒を促進することができる。

以下、実施例で用いた止血材の物性値の測定方法を説明する。
１．平均置換度（ＤＳ）の測定
（ｉ）酸度、アルカリ度
試料（無水物）約１ｇを３００ｍＬ三角フラスコに精密に秤量し、水を約２００ｍＬ加えて溶解する。これに０．０５モル/Ｌ硫酸５ｍＬをピペットで加え、１０分間煮沸した後冷却して、フェノールフタレイン指示薬を加え、０．１モル/Ｌ水酸化カリウムで滴定する（ＳｍＬ）。同時に空試験を行い（ＸｍＬ）、下記式（１）：
アルカリ度＝{（Ｘ−Ｓ）×ｆ}／試料無水物重量（ｇ） ．．．式（１）
｛式中、ｆ：０．１モル／Ｌ水酸化カリウム力価｝によって算出する。
ここで、｛（Ｘ−Ｓ）×ｆ｝の値が（−）の時にはアルカリ度を酸度と読み代える。

（ｉｉ）平均置換度（ＤＳ）
試料（無水物）０．５〜０．７gを精密に秤量し、ろ紙に包んで磁製ルツボ中で灰化する。冷却した後、これを５００ｍＬビーカーに移し、水を約２５０ｍＬ、さらにピペットで０．０５モル／Ｌの硫酸３５ｍＬを加えて３０分間煮沸する。これを冷却し、フェノールフタレイン指示薬を加えて、過剰の酸を０．１モル／Ｌの水酸化カリウムで逆滴定して、下記式（２）：
Ｙ＝（ａ×ｆ−ｂ×ｆ１）／試料無水物重量（ｇ）−アルカリ度（又は＋酸度） ．．．式（２）
｛式中、Ｙ：試料１ｇ中の結合アルカリに消費された０．０５モル／Ｌ硫酸の量（ｍＬ）、ａ：０．０５モル／Ｌ硫酸の使用量（ｍＬ）、ｆ：０．０５モル／Ｌ硫酸の力価、ｂ：０．１モル／Ｌ水酸化カリウムの滴定量（ｍＬ）、ｆ１：０．１モル／Ｌ水酸化カリウムの力価｝、及び下記式（３）：
置換度＝（１６２×Ｙ）／（１００００−８０×Ｙ） ．．．式（３）
｛式中、Ｙは式（２）に定義したものと同じである。｝により、置換度を算出し、その平均値(Ｎ＝３以上)を平均置換度とする。

２．プロトン（Ｈ）化度（％）
試料を１ｃｍ^２以上の面積に切断する。その後ＦＴ-ＩＲ（ＡＴＲ）装置にセットし表面分析を行う。その後ＡＴＲ補正、ベースライン補正、規格化を行い、１５９０ｃｍ^−１の波長でのピーク高さを測定し、プロトン化前後でのピーク高さの比からプロトン化度（Ａ）を下記式（４）：
Ａ（％）＝｛（Ｂ−Ｃ）／Ｂ｝×１００ ．．．式（４）
｛式中、Ｂ：(プロトン化前のサンプルの１５９０ｃｍ^−１のピーク高さ)−(５ｗｔ％塩酸で１ｈ処理したサンプルの１５９０ｃｍ^−１のピーク高さ)、Ｃ：(プロトン化後のサンプルの１５９０ｃｍ^−１のピーク高さ)−(５ｗｔ％塩酸で１ｈ処理したサンプルの１５９０ｃｍ^−１のピーク高さ)｝により、算出する。プロトン化・カルシウム化前のサンプルとして、同等のサンプルを別途用意する。

３．カルシウム濃度、カルシウム（Ｃａ）化度（％）、ナトリウム（Ｎａ）化度（％）
試料（無水物）０．５〜０．７gを精密にはかり、ろ紙に包んで磁製ルツボ中で灰化する。冷却した後、これを水で１００ｍＬにメスアップしたものを試料溶液とし、ＩＳＯ１７０２５認定のＪＩＳ Ｋ０１０１及びＪＩＳ Ｋ０１０２試験に準じて、試料中のカルシウム濃度の同定を行なう。
得られたカルシウム濃度と、上記置換度、プロトン化度を用いて、カルシウム化度を下記式（５）：

｛式中、ｘ：試料中のカルシウム濃度、ｙ：プロトン化度（％）／１００、ｚ：平均置換度（ＤＳ）、ａ：セルロース分子量、ｂ：ナトリウム型ＣＭＣ分子量、ｃ：プロトン型ＣＭＣ分子量、ｄ：カルシウム型ＣＭＣ分子量、ｅ：カルシウム分子量｝により、算出する。
また、カルシウム化度とプロトン化度より、ナトリウム化度を下記式（６）：
ナトリウム化度（％）＝１００−Ａ−Ｄ ．．．式（６）
｛式中、Ａ：プロトン化度（％）、Ｄ：カルシウム化度（％）｝により、算出する。

４．吸液量
ＥＮ１３７２６−１に準拠して、自由に膨張させた時の吸収能力について測定する。具体的には試料を５ｃｍ×５ｃｍに切断し、シャーレに配置する。その後、サンプル重量の４０倍量の疑似滲出液（ＥＮ１３７２６−１記載）を３７℃に加温した後、添加し、３７℃の恒温機内で３０分間静置する。その後インキュベート前後の重量から、下記式（７）：
吸液量（ｇ／１００ｃｍ^２）＝（Ｅ−Ｄ）×４ ．．．式（７）
｛式中、Ｄ：吸液前の質量（ｇ）、Ｅ：３０分間インキュベート後の重量（ｇ）｝により、算出する。

５．強度
試料を５ｃｍ×５ｃｍに切断し、シャーレに配置する。その後、サンプル重量の４０倍量の疑似滲出液（ＥＮ１３７２６−１記載）を添加し、３７℃で３０分間静置する。サンプルを取り出し、ピンセットでつまみ、以下の評価基準で強度を評価する。
×：形態を保つことができない
△：形態を保つことができるが、つかむことが難しい
〇：形態を保持しており、つかむことができるが、強く引っ張ると崩れる
◎：ある程度の強さの引張にも耐えることができる

６．止血時間
試料を１ｃｍ×１ｃｍに切断し、エチレンオキシドガスにより殺菌する。ラットの腹腔内にヘパリン（３００Ｕ／ｋｇ）をテルモ社製の２４−ｇａｕｓｅニードルにより投与する。この時、出血への影響を避けるため、麻酔は使用しない。１５分後、開口部を有するシリンダー中にラットを入れ、その開口部から尻尾のみを出した。その後、ラットの尻尾の先４ｍｍを医療用メスにより切除した。尻尾を切断した直後からサンプルを切断面に設置し、出血時間を測定した。出血状態は１分間おきにサンプルを除去して切断面にガーゼを当て、血液がガーゼに付着するかどうかで判断した。初めてガーゼに血液が付着しなかった時の時間を止血時間とした。

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

［比較例１］
前記止血時間の測定試験において、出血部に止血材を当てなかった場合の結果を以下の表１に示す。

［比較例２］
再生セルロース連続長繊維不織布（キュプラ不織布）（幅２０ｃｍ、目付８０ｇ／ｍ^２、厚み０．５ｍｍ、密度０．１５４ｇ／ｍ^３）の各種評価結果を以下の表１に示す。

［比較例３］
再生セルロース連続長繊維不織布（キュプラ不織布）（幅２０ｃｍ、目付８０ｇ／ｍ^２、厚み０．５ｍｍ、密度０．１５４ｇ／ｍ^３）１ｋｇを反応容器に入れ、その後、水酸化ナトリウム含有エタノール水溶液（水：８７５０ｇ、エタノール８７５０ｇ、ＮａＯＨ：１６２５ｇ）を加えた後、３５℃で３０分撹拌した。次に、反応容器中の試薬を排液した後、モノクロロ酢酸ナトリウム含有エタノール水溶液（水３０００ｇ、エタノール９６００ｇ、モノクロロ酢酸ナトリウム１２２５ｇ）を添加し、５０℃で３時間攪拌した。その後、酢酸含有エタノール水溶液（酢酸：３７５ｇ、蒸留水：３７５０ｇ、エタノール：８７５０ｇ）でｐＨ６．０〜８．０に調整した後、７０ｗｔ％エタノール水溶液１３７５０ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液１２５００ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール１２５００ｇで２回アルコール置換を行なった。これを乾燥し、ＣＭＣ−Ｎａを得た。
このサンプルの平均置換度（ＤＳ）、ナトリウム化度、プロトン化度、カルシウム化度のデータを、各種評価結果と共に以下の表１に示す。

［比較例４］
比較例３で作製したＣＭＣ−Ｎａのうち３００ｇを酢酸含有エタノール溶液１２５０ｇ（４０ｗｔ％）に浸漬し、１時間撹拌した後、７０ｗｔ％エタノール水溶液４１２５ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液３７５０ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール３７５０ｇで２回アルコール置換を行ない、乾燥させ、更に熱風乾燥機により１０５℃、６ｈの熱処理を行いＣＭＣ−Ｎａ＋ＣＭＣ−Ｈを得た。
このサンプルの平均置換度（ＤＳ）、ナトリウム化度、プロトン化度、カルシウム化度のデータを、各種評価結果と共に以下の表１に示す。

［比較例５］
また、各種評価前に比較例２で作製したサンプルの表面に塩化カルシウム二水和物をサンプル重量の０．１５７倍振りかけることでサンプル中のＣａ濃度を実施例１と同様の４．３％としたもの（ＣＭＣ−Ｎａ＋Ｃａ粉末）の平均置換度（ＤＳ）、ナトリウム化度、プロトン化度、カルシウム化度のデータを、各種評価結果と共に以下の表１に示す。

［比較例６］
再生セルロース連続長繊維不織布（キュプラ不織布）（幅２０ｃｍ、目付８０ｇ／ｍ^２、厚み０．５ｍｍ、密度０．１５４ｇ／ｍ^３）を１００ｇ反応容器に入れ、その後、水酸化ナトリウム含有エタノール水溶液（水：８７５ｇ、エタノール８７５ｇ、ＮａＯＨ：１６３ｇ）を加えた後、３５℃で３０分撹拌した。次に、反応容器中の試薬を排液した後、モノクロロ酢酸ナトリウム含有エタノール水溶液（水３００ｇ、エタノール９６０ｇ、モノクロロ酢酸ナトリウム３００ｇ）を添加し、５５℃で１０時間攪拌した。その後、塩酸含有エタノール水溶液（塩酸６０ｇ、水６００ｇ、ＥｔＯＨ６００ｇ）に浸漬し１時間撹拌した後、７０ｗｔ％エタノール水溶液１３７５ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液１２５０ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール１２５０ｇで２回アルコール置換を行なった。これを乾燥した後、水酸化カルシウム含有エタノール水溶液（水酸化カルシウム６０ｇ、水１０００ｇ、エタノール１０００ｇ）を加えて、３５℃で１時間撹拌した。その後、７０ｗｔ％エタノール水溶液１３７５ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液１２５０ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール１２５０ｇで２回アルコール置換を行なった。これを乾燥し、ＣＭＣ−Ｃａを得た。
このサンプルの平均置換度（ＤＳ）、ナトリウム化度、プロトン化度、カルシウム化度のデータを、各種評価結果と共に以下の表１に示す。

［比較例７］
再生セルロース連続長繊維不織布（キュプラ不織布）（幅２０ｃｍ、目付８０ｇ／ｍ^２、厚み０．５ｍｍ、密度０．１５４ｇ／ｍ^３）を１００ｇ反応容器に入れ、その後、水酸化ナトリウム含有エタノール水溶液（水：８７５ｇ、エタノール８７５ｇ、ＮａＯＨ：１６３ｇ）を加えた後、３５℃で３０分撹拌した。次に、反応容器中の試薬を排液した後、モノクロロ酢酸ナトリウム含有エタノール水溶液（水３００ｇ、エタノール９６０ｇ、モノクロロ酢酸ナトリウム４０ｇ）を添加し、４５℃で１時間攪拌した。その後、塩酸含有エタノール水溶液（塩酸６０ｇ、水６００ｇ、ＥｔＯＨ６００ｇ）に浸漬し１時間撹拌した後、７０ｗｔ％エタノール水溶液１３７５ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液１２５０ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール１２５０ｇで２回アルコール置換を行なった。これを乾燥した後、水酸化カルシウム含有エタノール水溶液（水酸化カルシウム１０ｇ、水１０００ｇ、エタノール１０００ｇ）を加えて、３５℃で１時間撹拌した。その後、７０ｗｔ％エタノール水溶液１３７５ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液１２５０ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール１２５０ｇで２回アルコール置換を行なった。これを乾燥し、ＣＭＣ−Ｃａを得た。
このサンプルの平均置換度（ＤＳ）、ナトリウム化度、プロトン化度、カルシウム化度のデータを、各種評価結果と共に以下の表１に示す。

［実施例１］
比較例３で作製したサンプルのうち３００ｇを塩酸含有エタノール水溶液（塩酸６０ｇ、水６００ｇ、ＥｔＯＨ６００ｇ）に浸漬し、１時間撹拌した後、７０ｗｔ％エタノール水溶液４１２５ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液３７５０ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール３７５０ｇで２回アルコール置換を行ない、乾燥させ、更に熱風乾燥機により１０５℃、６ｈの熱処理を行い、プロトン型ＣＭＣを得た。
上記プロトン型ＣＭＣのうち１００ｇを反応容器に入れ、水酸化カルシウム含有エタノール水溶液（水酸化カルシウム１８ｇ、水１０００ｇ、エタノール１０００ｇ）を加えた後、３５℃で１時間撹拌した。その後、７０ｗｔ％エタノール水溶液１３７５ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液１２５０ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール１２５０ｇで２回アルコール置換を行なった。これを乾燥し、ＣＭＣ−Ｃａを得た。
このサンプルの平均置換度（ＤＳ）、ナトリウム化度、プロトン化度、カルシウム化度のデータを、各種評価結果と共に以下の表１に示す。

［実施例２］
比較例４で作製したサンプルのうち１００ｇを反応容器に入れ、水酸化カルシウム含有エタノール水溶液（水酸化カルシウム１８ｇ、水１０００ｇ、エタノール１０００ｇ）を加えた後、３５℃で１時間撹拌した。その後、７０ｗｔ％エタノール水溶液１３７５ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液１２５０ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール１２５０ｇで２回アルコール置換を行なった。これを乾燥しＣＭＣ−Ｃａ＋ＣＭＣ−Ｎａを得た。
このサンプルの平均置換度（ＤＳ）、ナトリウム化度、プロトン化度、カルシウム化度のデータを、各種評価結果と共に以下の表１に示す。

［実施例３］
比較例３で作成したサンプルのうち３００ｇを塩酸含有エタノール水溶液（塩酸６０ｇ、水６００ｇ、ＥｔＯＨ６００ｇ）に浸漬し、１時間撹拌した後、７０ｗｔ％エタノール水溶液４１２５ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液３７５０ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール３７５０ｇで２回アルコール置換を行ない、乾燥させ、更に熱風乾燥機により１０５℃、６ｈの熱処理を行い、プロトン型ＣＭＣを得た。
上記プロトン型ＣＭＣのうち１００ｇを反応容器に入れ、水酸化カルシウム含有エタノール水溶液（水酸化カルシウム７ｇ、水１０００ｇ、エタノール１０００ｇ）を加えた後、３５℃で１時間撹拌した。その後、７０ｗｔ％エタノール水溶液１３７５ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液１２５０ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール１２５０ｇで２回アルコール置換を行なった。これを乾燥し、ＣＭＣ−Ｃａ＋ＣＭＣ−Ｈを得た。
このサンプルの平均置換度（ＤＳ）、ナトリウム化度、プロトン化度、カルシウム化度のデータを、各種評価結果と共に以下の表１に示す。

［実施例４］
再生セルロース連続長繊維不織布（キュプラ不織布）（幅２０ｃｍ、目付８０ｇ／ｍ^２、厚み０．５ｍｍ、密度０．１５４ｇ／ｍ^３）を１００ｇ反応容器に入れ、その後、水酸化ナトリウム含有エタノール水溶液（水：８７５ｇ、エタノール８７５ｇ、ＮａＯＨ：１６３ｇ）を加えた後、３５℃で３０分撹拌した。次に、反応容器中の試薬を排液した後、モノクロロ酢酸ナトリウム含有エタノール水溶液（水３００ｇ、エタノール９６０ｇ、モノクロロ酢酸ナトリウム２３０ｇ）を添加し、５５℃で１０時間攪拌した。その後、塩酸含有エタノール水溶液（塩酸６０ｇ、水６００ｇ、ＥｔＯＨ６００ｇ）に浸漬し１時間撹拌した後、７０ｗｔ％エタノール水溶液１３７５ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液１２５０ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール１２５０ｇで２回アルコール置換を行なった。これを乾燥した後、水酸化カルシウム含有エタノール水溶液（水酸化カルシウム１６ｇ、水１０００ｇ、エタノール１０００ｇ）を加えて、３５℃で１時間撹拌した。その後、７０ｗｔ％エタノール水溶液１３７５ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液１２５０ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール１２５０ｇで２回アルコール置換を行なった。これを乾燥し、比較例６（ＣＭＣ−Ｃａ）を得た。
このサンプルの平均置換度（ＤＳ）、ナトリウム化度、プロトン化度、カルシウム化度のデータを、各種評価結果と共に以下の表１に示す。

［実施例５］
再生セルロース連続長繊維不織布（キュプラ不織布）（幅２０ｃｍ、目付８０ｇ／ｍ^２、厚み０．５ｍｍ、密度０．１５４ｇ／ｍ^３）を１００ｇ反応容器に入れ、その後、水酸化ナトリウム含有エタノール水溶液（水：８７５ｇ、エタノール８７５ｇ、ＮａＯＨ：１６３ｇ）を加えた後、３５℃で３０分撹拌した。次に、反応容器中の試薬を排液した後、モノクロロ酢酸ナトリウム含有エタノール水溶液（水３００ｇ、エタノール９６０ｇ、モノクロロ酢酸ナトリウム８０ｇ）を添加し、４５℃で３時間攪拌した。その後、塩酸含有エタノール水溶液（塩酸６０ｇ、水６００ｇ、ＥｔＯＨ６００ｇ）に浸漬し１時間撹拌した後、７０ｗｔ％エタノール水溶液１３７５ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液１２５０ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール１２５０ｇで２回アルコール置換を行なった。これを乾燥した後、水酸化カルシウム含有エタノール水溶液（水酸化カルシウム１８ｇ、水１０００ｇ、エタノール１０００ｇ）を加えて、３５℃で１時間撹拌した。その後、７０ｗｔ％エタノール水溶液１３７５ｇで１回、９０ｗｔ％エタノール水溶液１２５０ｇで１回洗浄し、１００ｗｔ％エタノール１２５０ｇで２回アルコール置換を行なった。これを乾燥し、比較例６（ＣＭＣ−Ｃａ）を得た。
このサンプルの平均置換度（ＤＳ）、ナトリウム化度、プロトン化度、カルシウム化度のデータを、各種評価結果と共に以下の表１に示す。

ＣＭＣに塩化カルシウム粉末を振りかけただけの比較例５では、止血時間の向上の程度が実施例と比較して小さかった。
置換度が１．５を超え、導入したＣａ量が１０％を超える比較例６では、湿潤時の強度が弱く湿潤時に崩壊してしまい、吸液量が測定できなかった。また、評価時に溶け出してしまい止血時間も長くなってしまった。
置換度が０．１未満である比較例７では、Ｃａを導入していないＣＭＣである比較例３や比較例４と比較して止血時間の向上が見られなかった。

本発明の止血材は、ＣＭＣの溶解性と増粘性によって、カルシウムイオンを徐放し高濃度で創部に留めておけることで、迅速な止血が可能であり再出血した際にも持続的に止血効果を発揮することができる。

Claims (7)

1. カルボキシメチル化された天然又は再生セルロース繊維を含有する止血材であって、セルロースを構成するグルコース単位中の水酸基のカルボキシメチル基への平均置換度が０．１以上１．５以下であり、該カルボキシメチル基にカルシウムイオンを有することを特徴とする止血材。
2. カルシウムイオンを０．１重量％以上１０重量％以下で含有する、請求項１に記載の止血材。
3. 前記止血材は、綿状、織物状、編物状又は不織布状の形態にある、請求項１又は２に記載の止血材。
4. 前記止血材は、織物状、編物状又は不織布状の形態にあり、その目付は、１０ｇ／ｍ^２以上２００ｇ／ｍ^２以下である、請求項３に記載の止血材。
5. 前記止血材は、織物状、編物状又は不織布状の形態にあり、その厚みは、０．０３ｍｍ以上２．０ｍｍ以下である、請求項３又は４に記載の止血材。
6. 擬似滲出液に含浸させた際の吸液量が、５ｇ/１００ｃｍ^２以上７０ｇ/１００ｃｍ^２以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の止血材。
7. 前記セルロースを構成するグルコース単位中のカルボキシメチル基のうち、カルシウムイオンを有さないカルボキシメチル基にプロトン又はナトリウムイオンを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の止血材。