JP2020002158A - 抗原特異的免疫モジュレーターとして選択担体、ビタミン、タンニンおよびフラボノイドの組み合わせを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
体またはその塩、没食子酸またはその誘導体、およびビタミンAまたはその誘導体またはその塩を含む。ある実施態様において、組成物は、薬学的に許容可能な担体、カテキンまたはその誘導体またはその塩、およびビタミンEまたはその誘導体またはその塩を含む。
ミンが含まれ、および「フラボノイド(a flavonoid)」または「タンニン(a tannin)」という言及には、一つ、二つまたはそれ以上のフラボノイドまたはタンニン等が含まれる。
本開示は、対象における免疫応答を調整することができるアジュバント組成物を提示する。これらのアジュバント組成物はまた、抗原提示を増強することによる、たとえばナチュラルキラーT細胞の活性化を介した自然免疫応答を増強による、および/または、B細胞またはT細胞(または他の細胞)の直接的な活性化による、抗原の免疫原性増強に用いてもよい。また、当該アジュバント組成物の製造方法ならびに当該アジュバント組成物の使用方法も提示される。
「アジュバント組成物」(複数含む)という言葉は、対象に投与された際に、対象における免疫応答を誘導することができる組成物を指す。抗原との組み合わせで投与された場合、「アジュバント組成物」は、抗原特異的免疫応答を引き起こすことができる。
の対象に投与された際に、その疾患に対するそのような予防または治療に作用するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、治療される対象の年齢、体重等により変化する。
本発明は、免疫応答を調節することができるアジュバント組成物を提示する。これらのアジュバント組成物は、抗原が無い中で免疫応答を誘導するために用いてもよく、または、抗原提示を増強することによる、たとえばナチュラルキラー細胞等の活性化を通じて自然免疫応答を増強することによる、ならびに/もしくは、BおよびT細胞もしくは他の細胞(たとえば、上皮、内皮細胞等)の直接的な活性化による、抗原の免疫原性増強のために用いてもよい。アジュバント組成物はまた、免疫応答の抑制のために求められてもよい。また、アジュバント組成物の製造方法ならびに当該アジュバント組成物の使用方法も提示される。
本明細書に提示されるアジュバント組成物は、薬学的に許容可能な担体、フラボノイド、タンニン、およびビタミンを含んでもよい。ビタミンは、脂溶性ビタミン(たとえば、ビタミンA、ビタミンE、およびビタミンD)、もしくは水溶性ビタミン(たとえば、ビタミンCおよびビタミンB)、および/またはそのようなビタミンの誘導体もしくは塩であってもよい。組成物は、2つ以上のビタミンを含んでもよい。ある実施態様において、アジュバント組成物は、2つ以上のフラボノイドおよび/または2つ以上のビタミンを含んでもよい。特に好ましい実施態様において、ビタミンはビタミンA、ビタミンE、ビタミンDおよびそれらの組み合わせである。
能な油、少なくとも一つのフラボノイドおよび/またはタンニン、ならびに少なくとも一つのビタミンを含む。ある実施態様において、油はたとえば魚油等の動物油、またはたとえばからし油等の植物油であってもよい。
Biol. 43: 177-200)。脂肪酸のグリセロールエステルとして化学的に定義される油の混合物(トリアシルグリセリド)に加え、油体は、リン脂質および集団的に油体タンパク質と名付けられる多くの関連タンパク質を含有する。構造的な観点から、油体は、油体タンパク質が組み込まれている単層リン脂質により包埋されているトリアシルグリセリド基質であるとみなされている(Huang, 1992, Ann. Rev. Plant Mol. Biol. 43: 177-200)。
植物種の油体分画に存在する種子油は、様々なトリアシルグリセリドの混合物であり、正確な組成は油が抽出された植物の種類に依存する。
v超、約50w%/v超)で、含まない。
本明細書において使用される「薬学的に許容可能な植物油担体」とは、所望される経路(たとえば、経口および局所経路のデリバリーを含む、全身または粘膜経路)によるヒトまたは非ヒト動物への投与に適した植物油を指す。食用アジュバント組成物も、本開示により予期される。
の任意の源から抽出されてもよく、または合成的に製造されてもよい)を混合することにより、合成的に製造されてもよい。植物油または個々の脂肪酸の供給源となる植物は、遺伝子組み換えであってもよい。
ラシ), Brassica oleracea (野生ガラシ), Brassica campestris (ナタネ(Brassica napus L.(セイヨウアブラナ)およびB. campestris L.(ナタネ)を含む)、およびBrassica
napus(アブラナ)が挙げられる。「からし油」から予期される油には、アブラナ種子から得られる油が含まれる。
ある実施態様において、薬学的に許容可能な担体は、たとえば動物油等の油であってもよい。動物油には、動物源由来の油、または個々の脂肪酸から合成され、動物油と類似の油を製造するために混合された油が含まれる。動物油の例としては、魚油、サメ肝油、鱈油(cod oil)、動物スクアレン、バター、鶏脂、ラード、牛乳脂肪、またはそれらの組み合わせ等が挙げられる。好ましい実施態様において、薬学的に許容可能な担体は、魚油を含有する。
ある実施態様において、薬学的に許容可能な担体は、たとえば化石油等の油であってもよい。ある実施態様において、薬学的に許容可能な担体は、鉱物油であってもよい。鉱物油または液化石油は、原油からガソリンおよび他の石油ベースの製品を製造するための石油精製における副産物である。鉱物油は、主にアルカン(典型的には15〜40炭素)および、ワセリンと関連する環状パラフィン(「白色ワセリン」としてもまた知られる)で構成される。密度は約0.8g/cm3である。鉱物油は、軽グレードおよび重グレードで入手可能であり、通常、薬局で入手可能である。精製鉱物油には3つの基礎分類がある:n−アルカンに基づくパラフィン系オイル、シクロアルカンに基づくナフテン油、および芳香族炭化水素に基づく芳香オイルである。
本発明の担体は、薬学的に許容可能な任意の適した担体でありうることが予期される。
ある実施態様において、薬学的に許容可能な担体は、ウイロゾーム、リポソーム、またはISCOMSであってもよい。
ある実施態様において、本明細書に記述されるアジュバント組成物は、たとえばミネラルベースのアジュバント(たとえば、カルシウム塩(たとえば、リン酸カルシウム)、アルミニウム塩(たとえば、水酸化アルミニウム、またはリン酸アルミニウム等のalum))等の薬学的に許容可能な無機担体を含んでもよい。
アジュバント組成物は、一つ以上のフラボノイドまたはその誘導体、その塩もしくはその誘導体の塩を含んでもよい。フラボノイド(バイオフラボノイドとしてもまた知られる)は、果実および植物において見いだされる植物化学物質である。フラボノイドには以下の種類がある。フラボン(たとえば、アピゲニン、ルテオリン)、フラボノール(たとえば、ケルセチン、ミリセチン)、フラバノン(たとえば、ナリンゲニン、ヘスペリジン)、カテキン(たとえば、エピカテキン、カテキン、たとえばエピガロカテキン、ガロカテ
キン、エピカテキン没食子酸塩およびエピガロカテキン没食子酸塩等の没食子酸塩)、アントシアニジン/アントシアニン(たとえば、シアニジン、ペラルゴニジン)、およびイソフラボン(たとえば、ゲニステイン、ダイゼイン)。
タンニンは、植物由来のポリフェノールのサブクラスであり、タンパク質に対し強い結合アフィニティを有する。「タンニン」は、革をなめす、または溶液からゼラチンを沈殿させることができる(収斂性として知られる性質)、重合フェノール物質の群に対する一般的な分類名である。その分子量は、500〜3,000の範囲であり、植物のほぼ全ての部分(樹皮、木材、葉、果実、および根)において見いだされる。それらは、加水分解性タンニンと縮合型タンニンの二つの群に分けられる。加水分解性タンニンは没食子酸に基づいており、通常、D−グルコースを有する多価エステルである一方で、より多くの縮合型タンニン(多くの場合、プロアントシアニジンと呼ばれる)は、フラボノイド単量体から抽出される。タンニンは、植物の木質組織に輸送されたフラバン誘導体の縮合により形成されてもよい。あるいは、タンニンは、キノン単位の重合により形成されてもよい。タンニンの分子作用の一つは、たとえば水素結合および疎水効果等のいわゆる非特異的な力を通じた、ならびに共有結合の形成による、タンパク質との複合体形成である。ゆえに、それらの抗菌性作用の方法は、微生物の付着因子、酵素、細胞エンベロープ輸送タンパク質等を不活化する能力と関連しうる。また、多糖とも複合体を形成する。この固有活性の抗菌的な重要性はまだ究明されていない(Clinical Microbiology Reviews; Oct. 1999, vol. 12; p. 564-582)。タンニンに対する様々な免疫応答により、これらの植物代謝
物の特性に関する研究が阻まれている。多くの研究成果により、部分的に、免疫学的機能における食い違いを明らかにする、個々のタンニン種の選択結合アフィニティが示されている。γδTCR+T細胞は、プロシアニジンと呼ばれる(縮合タンニンともまた呼ばれる)タンニンの選択群により活性化される(Crit Rev Immunol. 2008;28(5):377-402. Response of gammadelta T Cells to plant-derived tannins. Holderness J, Hedges JF, Daughenbaugh K, Kimmel E, Graff J, Freedman B, Jutila MA)。構造的に、タンニンはガロタンニン、エラジタンニン、タンニン複合体、および縮合タンニンに分類される。(1)ガロタンニンは、ガロイル単位またはそのメタ−デプシド誘導体が多種多様なポリオール単位、カテキン単位、またはトリペルテノイド単位に結合するすべてのタンニンである。(2)エラジタンニンは、少なくとも2つのガロイル単位がお互いにC−C結合するが、グリコシド結合したカテキン単位を含有しないタンニンである。(3)複合タンニンは、カテキン単位がガロタンニンまたはエラジタンニン単位にグリコシド結合しているタンニンである。(4)縮合タンニンは、一つのカテキンのC−4が隣の単量体カテキンのC−8またはC−6と結合することにより形成されるすべてのオリゴマーのプロアントシアニジンまたはポリマーのプロアントシアニジンである。タンニンの例として、限定されないが、タンニン酸、没食子酸、(−)‐エピガロカテキン没食子酸塩(EGCG)、(
−)‐エピカテキン没食子酸塩(ECG)、レスベラトロール、ピセタノール、ゲラニイン、ペドゥンクラジン(pedunculagin)およびコリラジンが挙げられる。エイサータンニン(Acertannin)、ハマメリタンニン(Hamamelitannin)(Nat. Prod. Rep., 2001, 18, 641-649)。
アジュバント組成物は、一つ以上のビタミン、プロビタミン、またはビタミン誘導体、塩もしくはその誘導体の塩もまた含む。一つ以上のビタミンは、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンD、ビタミンCおよびビタミンB、ビタミンK、ならびにその誘導体および塩のうちの一つ以上であってもよい。
ある実施態様において、アジュバント組成物の植物油担体は、最終投与量の01〜2%の好ましい投与量での添加物として、イソチオシアン酸アリル(AIT)を含んでもよい。イソチオシサン酸アリル(AIT)は、からしの揮発性油、またはからしの精油、またはからし油ともまた呼ばれる。AITは、化学式CH2CHCH2NCSの有機硫黄化合物である。AITはからし、セイヨウワサビおよびワサビの辛味の原因である。水に若干溶解するが、ほとんどの有機溶媒で良く溶解する。イソチオシアン酸アリルは黒カラシナまたは茶カラシナの種に由来する。これらのカラシの種が壊れた際、ミロシナーゼ酵素が放出され、シニグリンとして知られるグルコシノレートに作用し、イソチオシアン酸アリルを産生する。イソチオシアン酸アリルは、それ自身、植物に対して有害であるため、グルコシノレートの無害な形態でミロシナーゼ酵素から分離されて貯蔵され、草食動物に対する防御として植物に役立っている。動物がその植物を噛んだ時、イソチオシアン酸アリルは放出され、動物を不快にさせる。イソチオシアン酸アリルは、塩化アリルとチオシアン酸カリウムの反応により商業的に製造されている。CH2=CHCH2Cl+KSCN→CH2=CHCH2NCS+KCl。この方法で得られた製品は合成からし油として知られることもある。イソチオシアン酸アリルは種の乾留により遊離させることもできる。この方法で得られた製品は、揮発性からし油として知られ、通常、約92%の純度である。主に、食物中の香味剤として用いられる。合成イソチオシアン酸アリルは殺虫剤、殺菌剤および抗線虫剤として用いられ、ある場合においては作物保護に用いられる。
たとえば、大腸菌由来の易熱性毒素、コレラ菌由来のコレラ毒素等)、トール様受容体アゴニスト(たとえば、CpGまたはCpGオリゴヌクレオチド))をさらに含んでもよい。
、G−CSF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、インターロイキン−1α(IL−1α)、インターロイキン−11(IL−11)、MIP−1γ、白血病抑制因子(LIF)、c−kitリガンド、トロンボポエチン(TPO)、CD40リガンド(CD40L)、腫瘍壊死因子関連活性化誘導性サイトカイン(TRANCE)およびflt3リガンド(flt−3L)が挙げられる。
チン酸エステル、消毒用アルコール、一般的なハーブの発赤剤(クローブ(Eugenia caryphyllus)、ニンニク(Allium sativum)、生姜(Zingiber officinale)、セイヨウワサビ(Co
chlearia armoracia)、からし(たとえば、Brassica alba(シロガラシ)、またはB. nigra(クロガラシ))、イラクサ(Urtica dioica)、ローズマリーオイル(Rosmarinus officinalis)、ルー(Ruta graveolens))等の薬用発赤剤を含んでもよい。
本明細書に開示されるアジュバント組成物は、一つ以上の抗原成分と組み合わせて投与されてもよい。免疫応答の誘導が所望される任意の抗原が用いられてもよい。そのような抗原成分は、ウイルス、真菌もしくは細菌、または他のヒトおよび/もしくは動物病原体、または癌細胞から得てもよい。抗原成分は、アレルゲンでありうる。全長タンパク質またはその断片、ならびに修飾または非修飾タンパク質が抗原成分として用いられてもよい。抗原成分はまた、多糖を含む。一部の例において、抗原成分は、抗原をコードするDNAまたはRNA(たとえば、病原体または癌細胞から誘導されたDNAまたはRNA)であってもよい。
経病理学的な検討は、組織学的な病変部位の三つ組み(海綿状変化、ニューロン消失および反応性アストログリア増殖症)に基づいている。
WO99/36544;WO99/57280;WO00/22430;およびWO96/29412に記述)、たとえば、N. meningitidis血清群Bから調製される外膜小胞(
OMV)(国際特許出願公開WO0152885に記載)、N. meningitidis血清群A、
C、W135および/またはY由来のオリゴ糖抗原、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)由来の糖抗原、A型肝炎ウイルス由来の抗原(たとえば不活化ウイルス)、B型肝炎ウイルス由来の抗原(たとえば表面抗原および/またはコア抗原)、C型肝炎ウイルス由来の抗原、百日咳菌(Bordetella pertussis)(たとえば、百日咳完全毒素(PT))、および、任意選択的にパータクチンおよび/または凝集原2とも組み合わせた百日咳菌由来の糸状赤血球凝集素(FHA)、ジフテリア抗原(たとえばジフテリアトキソイド)、たとえば破傷風トキソイド等の破傷風抗原、インフルエンザ菌B由来の糖抗原、淋菌由来の抗原(たとえば、国際特許出願公開WO99/24578;WO99/36544;WO99/57280に記載)。他の対象抗原としては、クラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)(たとえば、国際特許出願公開WO0202606、国際特許出願公開WO99/27105;WO00/27994;WO00/37494に記載)、トラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)(たとえば、国際特許出願公開WO99/
28475に記載)、ポルフィロモナスジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)、たとえばIPVまたはOPV等のポリオ抗原、たとえば凍結乾燥不活化ウイルス(たとえば、77,RabAvert.TM)等の狂犬病抗原、はしか、おたふくかぜ、および/または風疹抗原、たとえばヘマグルチニンおよび/またはノイラミニダーゼ表面タンパク質等のインフルエンザ抗原、たとえばFまたはGタンパク質等のRSウイルス(Respiratory syncytial virus)、カリシウイルス科のウイルス(たとえばノロウイルス、サポウイ
ルス)、レオウイルス科(たとえばロタウイルス等)、単純ヘルペスウイルス、プリオン、サルモネラ菌、大腸菌、ビブリオコレラ菌、モラクセラカタラーリス(Moraxella catarrhalis)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)(B群連
鎖球菌)[たとえば、国際特許出願PCT/GB01/04789]、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)(A群連鎖球菌)[たとえば、国際特許出願PCT/GB01/04789]、黄色ブドウ球菌(Staphlylococcus aureus)、たとえばFまたはGタン
パク質等のRSウイルス(Respiratory syncytial virus)、カリシウイルス科のウイル
ス(たとえばノロウイルス、サポウイルス)、レオウイルス科(たとえばロタウイルス等)、単純ヘルペスウイルス、サルモネラ菌由来の抗原が含まれる。
フィシル(C. difficile)由来の毒素Aまたは毒素B[国際特許出願公開WO00/61761]等)である。必要に応じて、任意の適切なリンカーと共に、任意の適切な結合反応を用いることができる。
以下の表1に、例示的な組成物を提示する。
本明細書に記述されるアジュバント組成物は、たとえばTh−1応答等の免疫反応を誘導するために用いられてもよい。Th−1応答にはCTLを活性化するIL−2およびIFN−αが含まれるため、特にウイルス感染、細胞内病原体および腫瘍細胞に対する応答に適している。
%、10%〜50%、50%〜75%、50%〜90%v/vを構成する。特に好ましい実施態様において、組成物は免疫応答を増強する能力を有し、約50%〜75%MOを含有し、より好ましくは50%または75%MOを含有する。さらに好ましい実施態様において、組成物は免疫応答を抑制する能力を有し、約10%MOを含有する。さらに好ましい実施態様において組成物は約10%〜約50%のオレイン酸を含有し、より好ましくは約40%のオレイン酸を含有する。
る。また、一つ以上の界面活性剤が用いられる場合、アジュバント組成物中に用いられる全ての界面活性剤の合計は、1.5%〜5%、または1.5%〜3%、1.5%〜2.5%、または2%v/vである。
ある実施態様において、主題のアジュバント組成物は、一つ以上の抗原成分を含んでもよい。
また、本明細書において、アジュバント組成物を作製する方法が提示される。当該方法には、当該組成物を製造するために、薬学的に許容可能な担体、フラボノイドおよび/またはタンニン、ならびにビタミンを混合することが含まれる。
)または生理食塩水溶液中に溶解してもよい。アジュバント組成物の個々の成分のストック溶液が作製されてもよく、次いで、当該成分の適切な量が共に混合され、主題のアジュバント組成物を得てもよい。主題のアジュバント組成物の総量は、PBSまたは生理食塩水で調整されてもよい。
本開示は、対象における免疫応答を調節する(たとえば、自然免疫応答、細胞性免疫応答および/または液性免疫応答を刺激または抑制する)方法を提示する。本明細書に開示
されるアジュバント組成物は、様々な感染性疾患および腫瘍性疾患の予防、防御および/または治療に有用である。
ある実施態様において、本明細書に開示されるアジュバント組成物は、たとえばワクチン等の、抗原の投与との関連における使用が見出されうる。ワクチンは、予防的/防御的なワクチンまたは治療的なワクチンであってもよい。予防的/防御的なワクチンは、感染の前に投与され、疾患を予防または防御する一方で、治療的なワクチンは、感染または疾患の発生の後で投与される。
本明細書に記述されるアジュバント組成物は、多くの投与経路を介して投与されうる。投与の例示的な経路は、粘膜(たとえば、口腔、舌下、鼻腔内、吸入、眼内、膣内、直腸内)、および全身(たとえば、筋肉内、真皮内、経真皮、腹腔内、皮下、経皮)が挙げられる。ある実施態様において、免疫応答を誘導するために少なくとも2つの投与経路の組み合わせを用いてもよい。たとえば、投与の粘膜経路と全身経路の組み合わせを用いてもよい。
たとえば、
i. 全身、粘膜
ii. 全身、全身、粘膜、粘膜
iii.全身、粘膜、全身
iv. 粘膜、粘膜、全身、全身
v. 粘膜、全身、全身、
vi. 粘膜、全身、粘膜
本明細書に記述される、対象に投与されるアジュバント組成物の投与量は、投与経路および体重に基づき決定されてもよく、体重の0.001ml/kg〜1ml/kgの範囲であってもよい。アジュバント組成物が投与される回数は変化してもよく、多くの因子に基づき決定されてもよい。これらの因子は当業者には明らかであり、予防または治療される疾患、病原体または癌のタイプ、抗原の天然構造、投与経路、対象に誘導される免疫応答のレベル、免疫応答の型等を含みうる。
本明細書に記述されるアジュバント組成物は、免疫応答を開始することができる様々な対象に免疫応答を引き起こすために用いられてもよい。ある場合において、本明細書に記述されるアジュバント組成物は、哺乳類(ヒト、他の非ヒト霊長類、家畜動物(たとえば家畜))、鳥類、魚類、またなそれを必要とする他の任意の動物を含む脊索動物亜門の任意のメンバーに投与してもよい。ある場合において、アジュバント組成物は、ヒトに投与してもよい。ある場合において、アジュバント組成物は、ウシに投与してもよい。ある場合において、アジュバント組成物は、ニワトリ、ウマ、ヒツジ、ヤギに投与してもよい。ある場合において、アジュバント組成物は、ブタに投与してもよい。ある場合において、アジュバント組成物は、ネコおよびイヌに投与してもよい。
免疫応答の調節は、液性および/または細胞性であってもよく、当分野に標準的な技法を用いて測定されうる。対象における免疫応答は、抗原特異的抗体、IFN−γ、IFN−α、IL−2、IL−12、TNF−α、IL−6、IL−4、IL−5、IL−10、IL−12、IL−13、IL−15、IL−18、IL−22および他のサイトカインの発現レベルを測定すること、ならびに、たとえばT細胞増殖、たとえばCD4+T細胞、NK細胞またはCTL等のリンパ球の特定の群の活性化、ならびに樹状細胞およびマクロファージの成熟および活性化等の応答を検出することを含む、多くの方法で検出することができる。
り測定することができる。免疫原に対する免疫応答を評価するための、これら、および他のアッセイは、当分野に公知である。たとえば、SELECTED METHODS IN CELLULAR IMMUNOL
OGY (1980) Mishell and Shiigi, eds., W. H. Freeman and Coを参照のこと。
本明細書に記述されるアジュバント組成物の成分の滅菌容器を含むキットがまた提示される。個々の成分が別々の滅菌容器中に存在してもよく、または2つ以上の成分が1つの容器中に存在してもよい。任意選択的に、キットは所望される抗原(複数含む)を含有する容器もまた含んでもよい。
リポ多糖を用いた真核細胞の活性化後のビタミンAおよびフラボノイドの相乗的な免疫調節効果
活性化が無い中で、RAおよびCHの組み合わせは、相乗的にTNFα産生を減少させた(図1C)。
フラボノイドとビタミンの組み合わせの、メスBALB/cマウス(6〜8週齢)のin vivo早期免疫応答に対する相乗効果を、EGCG、α−トコフェロール(ビタミンE、VE)と組み合わせたHIV−1BaL由来gp120(それぞれ、またはからし油(MO)との組み合わせで)の単回筋肉内注射で誘導し、アジュバントなし(生理食塩水)でのワクチネーションと比較した。注射の16時間後、MCP1、IL−12p70およびIL−13の血清レベルは、EGCG,VEおよびMOで相乗的に増強されていた(図2A)。
からし油とカテキンおよびビタミンAの組み合わせは、粘膜ワクチネーションおよび全身ワクチネーション後の局所および全身性のB細胞およびT細胞応答を相乗的に増強した。
systemic vaccinations. Vaccine. 2011 Mar 16;29(13):2429-36. Epub 2011 Jan 25)
。
細胞傷害性のマウス空気嚢モデルにおいて、poly(I:C)およびImject Alumと比較し、NIDSは、劇的に低い早期炎症誘導性サイトカイン産生およびケモカイン産生を誘導した。
MOの減少による免疫抑制および無機担体Alumを用いた免疫増強
gG1抗原特異的応答が有意に抑制された。VD3、VEおよびEGCGの存在下で、MOを50%から10%に減少させると、血清IgG1抗原特異的応答が有意に抑制された。さらに、VD3、VEおよびEGCGをAlumに添加すると、Alum単独でのワクチネーションと比較して、血清IgG1抗原特異的応答が有意に増強された。
オレイン酸(脂肪酸、40%vol/vol)単独、またはビタミンAとの組み合わせでのワクチネーション後の、抗原特異的な免疫増強、およびオレイン酸に溶解したエピガロカテキン没食子酸塩およびビタミンAの組み合わせによる相乗的な免疫抑制
オレイン酸(脂肪酸、40%vol/vol)単独でのワクチネーション後の、ビタミンAおよびカテキンと組み合わせたオレイン酸と比較した、相乗的な抗原非特異的な免疫抑制
オレイン酸と比較した、ビタミンAおよびカテキンと組み合わせたオレイン酸(脂肪酸、40%vol/vol)の単回注射後の、相乗的な抗原非特異的免疫抑制を実証する本実験から得られた結果を示す。
NIDS、またはAlum、または油分の無いNIDS&Alumを用いた、IgE応答の減少を伴う抗HIV−gp120 Ig応答およびIgG2a応答の増強
VE、EGCGおよびAlumを用いた単回筋肉内注射の6時間後での、抗原非特異的な血清IL−5応答の増強
没食子酸(ポリフェノール性タンニン)、ビタミンAおよびからし油(MO)の相乗効果を介した、抗原特異的免疫増強
10%からし油(MO)または50%MOまたは75%MOに溶解したカテキンを有するビタミンAおよびEでのワクチネーション後の、TH2サイトカイン応答の抑制およびTH1サイトカイン応答の増強
ビタミンAおよびカテキンは、HIV−1(BaL系統)gp120タンパク質に対する血清抗体応答を有意に増強した。
ビタミンAおよびEおよびカテキンスクアレンオイルベースの担体の相乗的な免疫増強効果
様々なオイルベースの担体との、ビタミンAおよびEおよびカテキンの相乗的な免疫増強効果
VA、EGCGおよびMOでの単回筋肉内注射の6時間後での血清IL−15サイトカイン応答の抗原非特異的な増強
ビタミンE、エピガロカテキン没食子酸塩、からし油(MO)での単回筋肉内注射の6時間後での、血清IL−5およびIL−12p70サイトカイン応答の抗原非特異的な増強
後に血清を採取し、multiplex LuminexアッセイによりIL−13およびIL−12p70サイトカイン応答を測定した。
Claims (36)
- ビタミンA、ビタミンEおよびその混合物からなる群から選択されるビタミン、からし油、トウモロコシ油、オリーブオイル、グレープシードオイル、スクアレンおよびオレイン酸からなる群から選択される薬学的に許容可能な油担体、ならびにフラボノイドを含有する組成物。
- 前記ビタミンがビタミンAおよびビタミンEを含む、請求項1に記載の組成物。
- さらにビタミンDを含有する、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記フラボノイドがカテキンである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記カテキンがエピガロカテキン没食子酸塩(EGCG)である、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物が、約10%〜約75%v/vのからし油を含有する、請求項1、2または5に記載の組成物。
- 前記組成物が、10v/vのからし油を含有する、請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物が、50%v/vのからし油を含有する、請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物が、75%v/vのからし油を含有する、請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物が、さらに少なくとも一つの抗原を含有する、請求項1、2または5に記載の組成物。
- ビタミンA、ビタミンEおよびその混合物からなる群から選択されるビタミン、水酸化アルミニウムおよびフラボノイドを含有する組成物。
- 前記フラボノイドが、カテキンである、請求項11に記載の組成物。
- 前記カテキンが、EGCGである、請求項12に記載の組成物。
- ビタミンD、ビタミンE、フラボノイドおよび10%からし油を含有する組成物。
- 前記フラボノイドが、カテキンである、請求項13に記載の組成物。
- 前記カテキンが、EGCGである、請求項14に記載の組成物。
- ビタミンD、ビタミンE、フラボノイドおよび水酸化アルミニウムを含有する組成物。
- 前記フラボノイドが、カテキンである、請求項17に記載の組成物。
- 前記カテキンが、EGCGである、請求項18に記載の組成物。
- 約2.5%〜50%v/vの水酸化アルミニウムを含有する、請求項17に記載の組成物。
- 2.5%v/vの水酸化アルミニウムを含有する、請求項20に記載の組成物。
- 50%v/vの水酸化アルミニウムを含有する、請求項20に記載の組成物。
- ビタミンAおよびオレイン酸を含有する組成物。
- さらにフラボノイドを含有する、請求項23に記載の組成物。
- 前記フラボノイドがカテキンである、請求項24に記載の組成物。
- 前記カテキンがEGCGである、請求項25に記載の組成物。
- 約10%〜約50%オレイン酸を含有する、請求項23に記載の組成物。
- 40%オレイン酸を含有する、請求項27に記載の組成物。
- ビタミンA、タンニンおよびからし油を含有する組成物。
- 前記タンニンが没食子酸である、請求項29に記載の組成物。
- 50%からし油を含有する、請求項29に記載の組成物。
- 抗原をさらに含む、請求項31に記載の組成物。
- ビタミンA、ビタミンEおよびその混合物からなる群から選択されるビタミン、リポソームおよびオレイン酸、並びにフラボノイドを含有する、組成物。
- 請求項1、11、14、23、29および33に記載の前記組成物を、哺乳類の対象に投与することを含む、前記対象における免疫応答を調節する方法。
- 前記調節が、増強である、請求項34に記載の方法。
- 前記調節が、抑制である、請求項34に記載の方法。
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