JP2019537031A - 白血球接着機能アッセイ、デバイス及び/又は使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年10月14日に出願された「Leukocyte Adhesive Function Assays, Devices and/or Uses」と題された豪州特許出願第2016904169号の優先権を主張し、それに関連する。この出願は、その全文が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、本開示において言及される他の参考文献又は刊行物も、その全文が参照により本明細書に組み込まれる。
対象からの血液サンプルを取得するステップ、
血液サンプルを、少なくとも1つの白血球機能アッセイ(LAFA)に付すステップであって、LAFAが、以下:少なくとも1種の内皮分子及び少なくとも1種の細胞のうち少なくとも1種以上への、白血球動員、接着及び/又は遊走を評価する、ステップ、並びに
少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に少なくとも部分的に基づいて、疾患の進行を制御するための薬物治療に対する、対象の応答又は応答の可能性を評価するステップ
を含む。
対象からの血液サンプルを取得するステップ、
血液サンプルを、少なくとも1つの白血球機能アッセイ(LAFA)に付すステップであって、少なくとも1つのLAFAが、以下:少なくとも1種の内皮分子及び内皮分子を発現する少なくとも1種の細胞のうち少なくとも1種以上に対する、現実的な生理学的条件下での白血球動員、接着及び/又は遊走を定量的及び/又は半定量的に評価する、ステップ、並びに
少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に少なくとも部分的に基づいて、疾患の進行を制御するための薬物治療に対する、対象の応答又は応答の可能性を評価するステップ
を含む。
対象からの血液サンプルを取得するステップ、
血液サンプルを、少なくとも1つの白血球機能アッセイ(LAFA)に付すステップであって、少なくとも1つのLAFAが、以下:少なくとも1種の内皮分子及び内皮分子を発現する少なくとも1種の細胞のうち少なくとも1種以上に対する、現実的な生理学的条件下での白血球動員、接着及び/又は遊走を定量的及び/又は半定量的に評価する、ステップ、並びに
少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に少なくとも部分的に基づいて、1種以上の白血球分子の活性化のレベルを評価するステップ
を含む。
対象から得られた少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、並びに
少なくとも1つのアッセイの結果に基づいて、(a)対象が、疾患の進行を制御するための薬物にどの程度応答する可能性があるかを予測するステップと、(b)対象において疾患の進行を制御及び/若しくは予防するために、薬物を使用できるか否かを決定するステップと、(c)対象において疾患の進行を予防及び/若しくは制御するための薬物を選択するステップと、並びに/又は(d)対象において疾患の進行を予防及び/又は制御するための薬物を同定するステップ
を含む。
1人以上の対象から得られた少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、並びに
少なくとも1つのアッセイの結果に基づいて、(a)1人以上の対象が、疾患の進行を制御するための薬物にどの程度応答する可能性があるかを予測するステップ、(b)1人以上の対象において疾患(単数及び/又は複数)の進行を制御及び/又は予防するために、1種以上の薬物を使用できるか否かを決定するステップ、(c)1人以上の対象において疾患(単数及び/又は複数)の進行を予防及び/又は制御するための1種以上の薬物を選択するステップ及び/又は(d)1人以上の対象において疾患(単数及び/又は複数)の進行を予防及び/又は制御するための1種以上の薬物を同定するステップ
を含む。
対象から得られた少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、並びに
アッセイの結果に基づいて、(a)対象が、疾患の進行を制御するための薬物にどの程度応答する可能性があるかを予測するステップ、(b)対象において疾患の進行を制御及び/又は予防するために、薬物を使用できるか否かを決定するステップ、(c)対象において疾患の進行を予防及び/又は制御するための薬物を選択するステップ及び/又は(d)対象において疾患の進行を予防及び/又は制御するための薬物を同定するステップ
を含む。
対象から得られた薬物を含有する少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、及び
アッセイの結果に基づいて、対象が薬物にどのように応答しているかを決定するステップ
を含む。
対象から得られた薬物を含有する少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、及び
アッセイの結果に基づいて、対象が薬物にどのように応答しているかを決定するステップ
を含む。
対象から得られた薬物を含有する少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、及び
アッセイの結果に基づいて、疾患の進行を制御するための対象の薬物投与計画を最適化するステップ
を含む。
対象から得られた薬物を含有する少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、及び
アッセイの結果に基づいて、疾患の進行を制御するための対象の薬物投与計画を最適化するステップ
を含む。
(1)対象に既知量の薬物を一定期間投与するステップ、
(2)ステップ(1)後、対象から得られた血液サンプルを、in vitroで白血球接着機能アッセイに付すステップ、並びに
(3)アッセイの結果に少なくとも部分的に基づいて、対象の最小有効薬物用量又は薬物用量範囲を決定できるまで、ステップ(1)及び(2)を反復するステップ
を含む。
(1)対象に既知量の薬物を所定の期間投与するステップ、
(2)ステップ(1)後、対象から得られた薬物を含有する血液サンプルを、in vitroで白血球接着機能アッセイに付すステップ、並びに
(3)アッセイの結果に基づいて、疾患の進行を制御するために対象の最小有効薬物用量を決定できるまで、ステップ(1)及び(2)を反復するステップ
を含む。
少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付して、1種以上の種々の内皮分子との種々の白血球サブセットの接着機能を評価するステップ、並びに
以下:1以上の白血球異常性を同定すること、個別化された病態形成の決定、1以上の疾患マーカーの同定、1種以上の疾患の早期徴候を同定すること、疾患予測、疾患予防、早期及び/又は正確診断を補助すること、対象の有効な個別化された治療を開発すること、1人以上の対象の健康状態をモニタリングすること、疾患に関わらず種々の対象を群化すること、疾患診断に関わらず1人以上の対象の治療を開発すること、疾患診断に先立って治療を推奨すること、未知病因論を有する及び/又は疾患診断を伴わない治療を推奨すること、並びに疾患診断が未知である治療を推奨することのうち1以上のためにアッセイ結果を使用するステップ
を含む。
対象から得られた少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付して、1種以上の種々の内皮分子との種々の白血球サブセットの接着機能を実質的に同時に定量的に評価するステップ、並びに
以下:白血球異常性を同定すること、個別化された病態形成を決定すること、疾患の新規疾患マーカーの同定、疾患の初期徴候を同定すること、疾患予測、疾患予防、早期及び正確診断を補助すること、対象の有効な個別化された治療を開発すること、対象の健康(健康状態)をモニタリングすること、疾患に関わらず種々の対象を群化すること、並びに疾患診断に関わらず対象の治療を開発することのうち1以上のアッセイ結果を使用するステップ
を含む。
対象から得られた少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、並びに
アッセイの結果に基づいて、(a)少なくとも1人の対象が、疾患の進行を制御するための薬物にどの程度応答する可能性があるかを予測するステップ、(b)対象において疾患の進行を制御及び/若しくは予防するために、薬物を使用できるか否かを決定するステップ、(c)対象において疾患の進行を予防若しくは制御するための薬物を選択するステップ又は(d)対象において疾患の進行を予防若しくは制御するための薬物を同定するステップ
を含む。
対象から得られた薬物を含有する少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、及び
アッセイの結果に基づいて、対象が薬物にどのように応答しているかを決定するステップ
を含む。
対象から得られた薬物を含有する少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、及び
アッセイの結果に基づいて、疾患の進行を制御するための対象の薬物投与計画を最適化するステップ
を含む。
(1)対象に既知量の薬物を所定の期間投与するステップ、
(2)ステップ(1)後、対象から得られた薬物を含有する血液サンプルを、in vitroで白血球接着機能アッセイに付すステップ、並びに
(3)アッセイの結果に基づいて、疾患の進行を制御するために対象の最小有効薬物用量を決定できるまで、ステップ(1)及び(2)を反復するステップ
を含む。
用語「薬物」は、本明細書において、薬物機能が既知であるか未知であるかに関わらず、対象に対して生理学的効果を有する、化合物、化学物質、分子、試薬、生物学的物質、抗体、他の部分及びそれらの組合せを含むことは理解されるべきである。薬物機能が既知であるか未知であるかに関わらず、内皮分子との白血球接着を変更可能であるという条件で、適した種類の薬物が、本明細書において記載される方法において利用され得る。特定の例示的実施形態では、薬物は、白血球接着の阻害剤又はプロモーター(アゴニスト)であり得る。特定の例示的実施形態では、薬物は、白血球接着の阻害剤である。例えば、薬物は、白血球接着機能と関連しない目的のために開発される場合もある。しかし、ひとたび対象(単数又は複数)によって投与されると、この薬物は、この対象に対して複数の効果を有し得る。したがって、薬物投与後にこの対象から得た血液サンプルを解析することによって、白血球接着機能に対するこの薬物の潜在的な効果を決定することができる。さらに、白血球接着機能に対する薬物効果はまた、LAFA例示的実施形態によって解析される前に、血液サンプルを用いるこの薬物のin vitro処置によって推定され得る。したがって、LAFA例示的実施形態は、白血球接着機能に対する薬物及び/又は化合物の未知作用及び/又はオフターゲット作用及び/又は副作用を同定するためのツールを提供する。
本明細書において記載される方法では、薬物は、特定の適した疾患(単数又は複数)の進行を制御するために使用され得る。いくつかの実施形態では、薬物は、異常な白血球動員を伴う疾患を制御するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物は、炎症を伴う疾患を制御するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物は、自己免疫疾患の進行を制御するために使用され得る。いくつかの実施形態では、薬物は、免疫不全疾患の進行を制御するために使用され得る。いくつかの実施形態では、薬物は、感染性疾患の進行を制御するために使用され得る。感染性疾患を有する患者では、免疫系は、外来病原体の侵入によって高度に活性化され、炎症の増加及び白血球接着機能の増大につながる。病原体が排除された後、活性化された免疫系が、その高レベルの活性を依然として維持する場合があり、組織に対して不必要な損傷をもたらす。この問題に対処するために、活性化された白血球を減弱して、組織損傷を低減するために抗接着療法が使用されてもよい。特定の例示的実施形態では、薬物は、以下:特定の疾患の進行を少なくとも部分的に制御するため、異常な白血球動員を伴う疾患を少なくとも部分的に制御するため、炎症を伴う疾患を少なくとも部分的に制御するため、自己免疫疾患の進行を少なくとも部分的に制御するため、免疫不全疾患の進行を少なくとも部分的に制御するため、感染性疾患の進行を少なくとも部分的に制御するためのうち1以上のために使用され得る。
いくつかの実施形態では、白血球接着機能アッセイは、少量の全血、例えば、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、150、200、300、400、500、750及び1,000μlしか必要としない。
白血球接着機能アッセイは、種々の適した種類のアッセイであり得る。方法は、1以上の結果を得るために、2以上の白血球接着機能アッセイを実施することを含み得る。白血球接着機能アッセイは、集合的結果を提供するために1以上の特定の試験を含み得る。
1.本明細書においてすでに記載されている接着分子、
2.本明細書において言及されたようなケモカイン、
3.精製抗原及び人工抗原提示細胞系:
a.精製抗原:i)アルファ、ベータ及びイプシロン毒素並びにii)抗原CFA/I
b.1)Anna Thomas and Marcela Mausら、「A Cell-Based Artificial Antigen-Presenting Cell Coated with Anti-CD3 and CD28 Antibodies Enables Rapid Expansion and Long-Term Growth of CD4 T Lymphocytes」Clinical Immunology、2002年及び2)Turtle, C.、Riddell, S.、「Artificial antigen presenting cells for use in adoptive immunotherapy」Cancer J, 2010年に開示された人工抗原提示細胞系(これらの参考文献は、その全文が参照によって本明細書に組み込まれる)、
4.細胞間相互作用を調節し得るその他の分子(タンパク質を含む)、並びに
5.本明細書において開示されるようなケモカイン受容体。
投与計画は、通常、薬物の性質、疾患状態及び/又は対象の特性に応じて変わり得る。薬物投与計画を最適化することは、例えば、アッセイ結果によって判断しながら必要に応じて、薬物投与経路、生薬処方、薬物単位用量、投与頻度/投与間の時間の長さ、薬物負荷用量及び/又は治療の長さを改変することを含み得る。
対象は、哺乳動物又は任意のその他の適した種類の動物であり得る。哺乳動物は、ヒト、霊長類、家畜及び農場動物(例えば、ウマ、ヒツジ及びブタ)、コンパニオンアニマル(例えば、イヌ及びネコ)及び実験試験動物(例えば、ラット、マウス及びウサギ)を含む。特定の実施形態では、対象は、ヒトであり得る。
対象は、その特定の疾患のための公知の従来の方法で治療されてもよい。さらに、対象は、非従来方法で治療されてもよい。例えば、LAFA解析からの結果に基づいて、薬物が、通常、この特定の疾患のために使用されなくとも、特定の疾患を有する対象の治療のための薬物の適合性が推定され得る。
特定の例示的実施形態は、多発性硬化症を有する対象のナタリズマブ治療に関して適用を見出す。例えば、多発性硬化症を有する対象におけるナタリズマブ再投薬は、通常、最初の注入後4週間に1回実施される。ナタリズマブの標準用量は、注入あたり対象あたり300mgである。薬物投与計画を最適化することは、例えば、アッセイ結果によって判断しながら必要に応じて、投与される薬物の量を低減すること及び/又は投与間の長さを増大することを含み得る。
対象から得られた少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付して、1以上の種々の内皮分子に対する、種々の白血球サブセットの接着機能を実質的に同時に定量的に評価するステップ、並びに
白血球異常性を同定すること、個別化された病態形成の決定、疾患の新規疾患マーカーの同定、疾患の初期徴候の同定、疾患予測、疾患予防、早期の正確な診断を補助すること、対象の有効な個別化された治療を開発すること、対象の健康(健常状態)をモニタリングすること、疾患に関わらず対象を群化すること、又は疾患診断に関わらず対象のための治療を開発することのためにアッセイ結果を使用するステップ
を含む。
ヒト微小循環を現実的に再現するために、in vitroで血流を模倣するために未処理ヒト全血をマイクロ流体システムにおいて使用した。細胞を特定の膜マーカーを用いて標識し、種々のフルオロフォアにコンジュゲートされた抗体を使用することによって、種々の白血球サブセットが同時に検出された。白血球α4インテグリンと内皮VCAM-1間の相互作用を、VCAM-1基板上での白血球動員のように調べ、細胞動態を使用して、細胞遊走挙動を特性決定し、α4インテグリン接着機能の定量的評価を可能にした。
抗体、化学物質及び試薬
ヒト組換えVCAM-1及びTNFαを、R&D Systems(ミネソタ州、ミネアポリス)から購入した。ヒト白血球表面分子、CD4-Alexa488、CD8-PE、CD15-APC及びCD16-BV510に対する抗体(Ab)は、BD Biosciences (カリフォルニア州、サンディエゴ)から入手した。ナタリズマブ(タイサブリ)は、Biogen(マサチューセッツ州、ケンブリッジ)から購入した。代替抗ヒトα4インテグリンAb(クローン:7.2R)は、R&D Systemsから購入した。
ヒト血液を、健常ボランティアからリチウムヘパリン血液採取管中に採取し、室温で貯蔵し、血液採取後4時間内に使用した。VCAM-1依存性白血球動員を研究するために、Microfluidic ChipShop(ドイツ、イエナ)から購入したポリメチルメタクリレート(PMMA)底マイクロ流体チップ(チャネル幅×深さ×長さ:1,000×200×18,000μm)を使用した。組換えヒトVCAM-1タンパク質(10μg/ml)をチャネル中に穏やかにロードし、4℃で一晩インキュベートした。特定の白血球サブセットを同定するために、100μlの全血を、以下の抗体(Ab)カクテルと室温で5分間(分)混合した、抗CD4-Alex488(1:50希釈)、抗CD8-PE(1:66.7)及び抗CD15-APC(1:33.3)。次いで、血液を、1.5ダイン/cm2の剪断応力でシリンジポンプ(Harvard Apparatus、マサチューセッツ州、ホリストン)によってマイクロ流体チャネル中に引きこんだ。α4インテグリンを活性化するために、全血を、5mM塩化マンガン(Sigma、ミズーリ州、セントルイス)を用いて室温で5分間処置した。α4インテグリン機能に対するナタリズマブの阻害効果を研究するために、血液を種々の用量のナタリズマブとともに室温で5分間インキュベートし、その後フローアッセイのために使用した。好中球(CD15+CD16+)を好酸球(CD15+CD16-)から区別する必要があったそれらの実験では、抗ヒトCD16-BV510 Ab(1:50)も含めた。
細胞トラッキングは、Imaris(Bitplane AG)ソフトウェアを使用して達成した。各フレームにおいてクオリティーフィルター処置した蛍光スポットを検出することによって細胞を自動的にトラッキングし、次いで、30μmの最大距離及び2の最大ギャップサイズを用いて関連付けた。続いて、トラックを手作業でチェックし、エラーを補正した。トラックパラメータ並びに滞留時間、真直性及び平均速度などの統計値をGraphPad Prismにおける統計分析のためにエクスポートした。
ヒト血管内皮細胞による白血球動員を研究するために、平行平板型フローチャンバーシステム(Glycotech、メリーランド州、ゲイザースバーグ)を使用した。手短には、まず、ヘパリン処理したヒト血液を、Ca2+及びMg2+を含有するHank平衡塩類溶液(HBSS)を用いて1:10希釈した。細胞相互作用の種類(迅速なローリングを含む)を検出するために、高フレームレート記録を使用した。全血を、Hoechst33342のみを用いて室温で5分間標識し、その後、フローアッセイのために使用した。画像を、Hoechstチャネルのみにおいて高フレームレート(1秒あたり2フレーム)で5分間獲得した。ナタリズマブ実験のために、血液を、10又は300ng/mlのナタリズマブのいずれかを用いて室温で5分間処置した。初代ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を100%コンフルエンスに培養し、その後、トリプシン処置し、フィブロネクチンコーティングしたガラスカバーガラス上に播種した。次いで、細胞をさらに24時間培養し、その後、10ng/mlのヒト腫瘍壊死因子α(TNFα)を用いて一晩活性化した。この後、フローチャンバーをカバーガラス上に注意深くおき、次いで、血液を150s-1の剪断速度でシリンジポンプによってチャンバー中に引き入れた。細胞トラッキング及びデータ解析を本明細書において記載されたように実施した。
Mn2+は、α4β1インテグリン接着機能を活性化する。
この例示的実施形態では、内皮VCAM-1と相互作用する白血球の能力を評価するために、in vitroで血液微小循環を模倣するために、マイクロ流体ポンプ及びマイクロ流体チップからなるマイクロ流体システムを使用した。チップの底をVCAM-1タンパク質(10μg/ml)を用いて4℃で一晩プレコーティングし、次いで、マイクロ流体ポンプによって駆動し、全血を、10μl/分の流速でチャネル中に灌流した。特に断りのない限り、使用されたプロトコールは、付録Iに示されている。
本実施例では、細胞単離を避け、複数の特定の白血球サブセットの同時検出を達成するために、特定の白血球膜マーカーに対する蛍光標識された抗体をヒト全血に添加し、その後、フローアッセイを実施した。図1Aに示されるように、白血球のCD4+(緑色)、CD8+(赤色)及びCD15+(シアン)小集団を明確に区別できる。相互作用するCD4及びCD8細胞の数は同様であるが、CD15細胞の数は、CD4及びCD8細胞よりも有意に低い(p<0.05)(図1B)。実際、解析された血液サンプルの50%では、相互作用するCD15細胞は検出されなかった。これらの結果は、VCAM-1が、健常対照血液において、CD15細胞と比較してCD4及びCD8細胞を優先的に動員することを示す。
特定の白血球サブセットを同定するための複数の膜マーカーの使用
本実施例は、特定の例示的実施形態に従う、アッセイにおけるCD15及びCD16二重陽性好中球の同定を対象とする。実験を実施するために行われた以下の改変を用いて、付録Iに示されるプロトコールに従った:
1.100μlのヒト全血に、3μlの抗ヒトCD15-APC(BD、カタログ番号:551376)及び2μlの抗ヒトCD16-BV510(BD、カタログ番号:563830)を添加し、室温でおよそ5分間インキュベートし、その後、アッセイのために使用した。
2.Fijiソフトウェアにおいて「Multi_Channel.ijm」と呼ばれるマクロを使用して、CD15CD16二重陽性細胞をトラッキングした。
α4β1インテグリンの基礎炎症状態の半定量的評価
本実施例は、特定の例示的実施形態において使用され得る半定量的評価ツールを示すことを対象とする。疾患対象では、健常対象と比較して、活性化されたα4β1インテグリン分子の割合が増大され、白血球細胞のα4β1インテグリン内皮リガンド(例えば、VCAM-1)と結合する能力の増強並びに白血球動員及び/又は炎症応答の増大をもたらす。
1.病歴を含む医学的評価によって決定されるような全体的に健常。
2.妊娠中ではない又は現在授乳中ではない女性
3.何らかの自己免疫、炎症性、血液学的及び血管性障害の診断をなされていない
4.現在、避妊薬を除いて処方薬を摂取していない
5.現在、抗ヒスタミン薬、アスピリンなどを含む、血液細胞機能に影響を及ぼし得る一般用医薬品を摂取していない。ビタミン栄養補助剤はこの研究にとって許容可能である
6.現在、激しい風邪、発熱又は公知のアレルギー反応を有していない
7.最近(過去5年)喫煙歴がない。
α4インテグリンのMn2+誘導性活性化可能性
本実施例は、特定の例示的実施形態において使用され得る半定量的評価ツールを示すことを対象とする。Mn2+は、α4β1及びα4β7インテグリンを含む白血球膜α4インテグリンの活性を増強するインテグリンアクチベーターである。次いで、Mn2+の存在下及び不在下での白血球の、α4インテグリンリガンドと結合する能力の相違を使用して、α4インテグリンの「活性化の可能性」を定義でき、これは、Mn2+によってどの程度のα4インテグリン活性化が誘導され得るかを示す。
ナタリズマブは、VCAM-1依存性白血球動員を阻害する
本実施例は、白血球接着機能アッセイを使用してナタリズマブ効力を検出することを対象とする。付録Iに示されるプロトコールを以下の改変を用いて使用して、実験を実施した:
LAFAの正確性及び/又は感度の利点
本実施例は、特定の例示的実施形態に従って、従来のリガンド占有アッセイと比較した、ナタリズマブ効力を評価するためのLAFA例示的実施形態の正確性及び/又は感度の利点を例示することを対象とする。
PMLのリスクを低減するためのモデル
本実施例は、ナタリズマブ治療計画を最適化し、したがって、進行性多巣性白質脳症(PML)を含む薬物誘導性副作用のリスクを低減するための白血球接着機能アッセイの使用を対象とする。
低用量(10μg/ml)及び高用量(300μg/ml)ナタリズマブは、TNFαによって活性化されたHUVECでの白血球の強固な接着を阻害する
本実施例は、低及び高用量のナタリズマブが、白血球接着機能に対して同様の効果を有することを確認することを対象とする。LAFA例示的実施形態を使用して、低用量と比較して、高用量のナタリズマブのさらなる治療的利益がないこと、又はさらなる治療的利益が実質的にないことを示す。
ナタリズマブ有効性試験
ナタリズマブの標準用量は、一般に、4週間毎に1回投与される、注入あたり患者あたり300mgである。ナタリズマブの承認された投薬計画は、高度に不均一な患者集団における同様の効力及び代謝を仮定して、薬物の血清濃度に基づいている。しかし、最大8週間の長期の間隔の投薬(EID)は、同一の治療効力を維持するだけでなく、進行性多巣性白質脳症(PML)、ナタリズマブ療法の致死的副作用のリスクも低減することが示唆されている。他方、個々の患者において薬物有効性を確実にするために最適の及び/又は個別化された投薬間隔を決定することは、このような改善のために有用である。本開示は、このような技術及び能力を提供する。本明細書において記載されるように、特定の例示的実施形態は、血清薬物濃度に関わらず、ナタリズマブ有効性の迅速な及び/又は正確な評価を可能にする、開発された新規技術を対象とする。
複数の試験から得た単一健常対象におけるナタリズマブ感受性可変性
本実施例は、複数の試験から得た単一対象におけるナタリズマブ感受性を評価することを対象とする。1〜2週間毎に5回、単一健常対象から血液サンプルを採取した。次いで、サンプルを、接着性基板としてVCAM-1を使用する白血球接着機能アッセイ解析のために使用して、実施例5に記載されるようなプロトコールに従い、各試験のIC50を決定した。IC50値は、CD4相互作用細胞の数に対するナタリズマブ阻害効果を使用して例証される。
MAdCAM-1基板上での白血球遊走プロフィールに対するMn効果。
本実施例は、白血球の内皮MAdCAM-1と相互作用する能力を評価することを対象とする。付録Aに示されるようなプロトコールに基づいて、以下の改変を行って実験を実施した:
1.ヒトMAdCAM-1タンパク質(R&D、カタログ番号:6056-MC)を使用して、5μg/mlの濃度でマイクロ流体チャネルをプレコーティングした。
2.ヒト全血サンプルに以下の抗体を添加して、特定の白血球サブセットを同定した:
CD4-Alexa488
CD8-PE
CD15-APC
CD19-BV510
-その他の既存の薬物のための患者群化/層別化、
-その他のヒト疾患における新規治療標的の同定、及び
-その他の既存の薬物に適用を拡張すること。
α4β7インテグリンの基礎炎症状態の半定量的評価
本実施例は、特定の例示的実施形態において使用され得る半定量的評価ツールを示すことを対象とする。
ベドリズマブ効力の検出
本実施例は、白血球接着機能アッセイの例示的実施形態を使用してベドリズマブ効力を検出することを対象とする。実施例10に記載されるプロトコールに基づいて、以下の改変を行って、実験を実施した:
従来のリガンド占有アッセイと比較した、LAFAの正確性及び/又は感度の利点。
本実施例は、従来のリガンド占有アッセイと比較されるような、ベドリズマブ効力を評価するための、特定の例示的実施形態に従うLAFA例示的実施形態の正確性及び/又は感度の利点を示すことを対象とする。実施例6に記載されたプロトコールに基づいて、そのプロトコールに対して以下の改変を行い、実験を実施した:
1.全血を、さまざまなベドリズマブ用量(0.001、0.01、0.1、1、10及び100μg/ml)で処置し、その後、FACS解析のための細胞調製プロセスのために使用した。
VCAM-1基板上での白血球動員に対するベドリズマブ効果
本実施例は、VCAM-1基板上での白血球動員に対するベドリズマブの効果を決定することを対象とする。全血サンプルを、実施例1及び12に記載されたように、低(10μg/ml)及び高(100μg/ml)用量のベドリズマブを用いて処置し、その後、白血球接着機能アッセイのために使用した。
MAdCAM-1基板上での白血球動員に対するナタリズマブ効果
本実施例は、MAdCAM-1基板上での白血球動員に対するナタリズマブの効果を決定することを対象とする。全血サンプルを、実施例5及び12に記載されたように、10μg/mlのナタリズマブを用いて処置し、その後、白血球接着機能アッセイのために使用した。
Pセレクチン及びEセレクチン基板上での白血球動員に対するナタリズマブ及びベドリズマブ効果。
本実施例は、Pセレクチン及びEセレクチン基板上での白血球動員に対するナタリズマブ及びベドリズマブ効果を検出するために白血球接着アッセイの例示的実施形態を使用することを対象とする。付録Iに示されるプロトコールを、以下の改変を用いて使用し、実験を実施した:
1.マイクロ流体チャネルを、ヒトP-セレクチンタンパク質(R&D System、カタログ番号:ADP3)及びヒトE-セレクチンタンパク質(R&D System、カタログ番号:ADP1)の組合せを、それぞれ、10μg/ml及び0.5μg/mlの濃度で用いてプレコーティングした。
CXCR1及びCXCR4を発現する白血球の機能の評価。
本実施例は、CXCR1及びCXCR4を発現する白血球の機能並びにVCAM-1基板上での白血球動員に対するその効果を評価するために白血球接着機能アッセイの例示的実施形態を使用することを対象とする。付録Iに示されるプロトコールを、以下の改変を用いて使用し、実験を実施した:
1.マイクロ流体チャネルを以下の基板(単数及び/又は複数)のうち1種を用いてプレコーティングし、その後、アッセイのために使用した:
VCAM-1(10μg/ml)、
VCAM-1(10μg/ml)+IL-8(1μg/ml、R&D System、カタログ番号:208-IL)、
VCAM-1(10μg/ml)+SDF1α(1μg/ml、R&D System、カタログ番号:350-NS)。
ベドリズマブ療法に対してIBD患者が応答する可能性を予測するため。
本実施例は、ベドリズマブ療法に応答する患者の可能性を予測するために白血球接着機能アッセイの例示的実施形態を使用することを対象とする。実施例10に記載されたプロトコールに基づいて、以下の改変を行って、実験を実施した:
1.血液を、現在ベドリズマブ療法を受けていない、活発な炎症性腸疾患を有する患者から採取した。患者の白血球の、ベドリズマブに応答する能力を試験するために、血液を、種々の用量のベドリズマブ(例えば、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3及び10μg/ml)を用いて処置し、その後、LAFA解析のために使用した。
ナタリズマブ効力を受けているMS患者における薬物効力の検出
本実施例は、特定の例示的実施形態に従って、ナタリズマブ療法を受けている多発性硬化症(MS)患者においてナタリズマブ効力を評価するために白血球接着機能アッセイの例示的実施形態を使用することを対象とする。実施例1に記載されるプロトコールに基づいて、そのプロトコールに以下の改変を行って、実験を実施した:
1.血液を、現在ベドリズマブ療法を受けていないMS患者から採取した。
臨床設定におけるポイントオブケア検査としてのLAFAの使用。
本実施例は、さまざまなポイントオブケア検査を開発するために白血球接着機能アッセイの例示的実施形態を使用することを対象とする。
1.それだけには限らないが、ベドリズマブ、エトロリズマブ(Etrolizumab)、エファリズマブ、PTG-100及びBio-1211を含むその他の薬物の効力を決定するためのポイントオブケア検査、
2.薬物によって誘導される副作用のリスクを低減するために個人ベースで治療計画を最適化すること、
3.対象(単数又は複数)の健康状態をモニタリングすること、
4.個々の患者において白血球接着機能のマーカーを同定すること、
5.変更された白血球接着機能(健常対照と関連する)を同定すること、
6.対象(単数又は複数)の特定の療法に応答する可能性を推定すること、
7.未知病因論を有する、又は疾患診断を有さない対象(単数又は複数)にとって適した治療を推奨すること
を含むその他の臨床適用も、LAFA例示的実施形態から開発され得る。
白血球接着機能の個人プロフィール(白血球接着フィンガープリント)を作製するため。
本実施例は、単一健常対象から種々の時点で採取された複数の血液サンプルを解析するために、特定の例示的実施形態に従って白血球接着機能アッセイの例示的実施形態を使用することを対象とする。本実施例において使用されるLAFA例示的実施形態は、実施例1、10及び16に詳述されている。血液サンプルを基板としてVCAM-1(α4β1インテグリンリガンド)、MAdCAM-1(α4β7インテグリンリガンド)及びP-セレクチン(PSGL-1リガンド)を使用するLAFA例示的実施形態によって解析した。結果として、実施例3及び11に詳述されたように、白血球接着機能の基礎レベルの個人プロフィールを作製した。また、実施例4に詳述されたように、血液を5mM MnCl2を用いて処置し、その後、LAFA解析のために使用し、その結果、Mn2+誘導性活性化可能性を決定できる。
特定の白血球サブセットにおいて複数の白血球接着分子の接着機能を評価する能力を用いて、これまでよりもかなりより詳細に白血球接着機能を定量的に特性決定することが可能になる。複数の白血球接着分子の接着機能を、特定の接着性内皮分子基板を用いてプレコーティングされた個々のフローチャネルにおいて研究することができる。結果として、特定の白血球サブセット上での各接着分子の細胞遊走プロフィールを作製できる。先端バイオインフォマティクスと組み合わせて、個々の対象/患者の白血球接着フィンガープリントを作製できる。白血球接着フィンガープリントは、白血球異常性を同定するための有用なツールとして役立ち得る。したがって、白血球接着フィンガープリントの潜在的適用として、以下が挙げられる:
個別化された病態形成の決定
疾患の新規疾患マーカーの同定
疾患の初期徴候の同定
早期の、正確な診断の補助
疾患予測
健常なヒトにおいて健康状態をモニタリングすること(日常的な健康チェック)
多発性硬化症(MS)及び炎症性腸疾患(IBD)を有する患者において、白血球分子の基礎炎症状態を評価するため
本実施例は、特定の例示的実施形態に従って、健常対象対照と比較して、多発性硬化症(MS)を有する患者及び/又は炎症性腸疾患(IBD)患者における白血球接着機能の異常な活性化を同定することを対象とする。実施例1及び10に詳述されたように、血液サンプルを、MS及び/又はIBD患者から採取し、次いで、基板としてVCAM-1及びMAdCAM-1を使用する白血球接着アッセイ解析のために使用した。実施例3及び11に詳述されたように、α4β1インテグリン及びα4β7インテグリンの基礎炎症状態を算出した。
多発性硬化症(MS)及び炎症性腸疾患(IBD)を有する患者における、白血球分子のMn2+によって誘導される活性化可能性を評価するため。
本実施例は、MS及びIBD患者における白血球分子のMn2+によって誘導された活性化可能性を評価することを対象とする。実施例1及び10に詳述されたように、血液サンプルを、MS及びIBD患者から採取し、次いで、基板としてVCAM-1及びMAdCAM-1を使用する白血球接着アッセイ解析のために使用した。実施例4に詳述されたように、α4β1インテグリン及びα4β7インテグリンのMn2+活性化可能性を算出した。
基礎炎症状態を使用して、抗接着療法に応答する対象(単数又は複数)の可能性を予測するため。
本実施例は、対象(単数又は複数)の、それだけには限らないが、モノクローナル抗体、小分子、化合物及びペプチドを含む抗接着療法に応答する可能性を予測するために、白血球分子の基礎炎症状態を使用することを対象とする。白血球接着分子の基礎炎症状態の算出は、実施例3及び11に詳述されている。
対象(単数又は複数)の、抗接着療法に応答する可能性を予測するための、Mn2+によって誘導される活性化可能性を使用するため。
本実施例は、対象(単数又は複数)の、それだけには限らないが、モノクローナル抗体、小分子、化合物及びペプチドを含む抗接着療法に応答する可能性を予測するための、Mn2+によって誘導される活性化可能性を使用することを対象とする。白血球接着分子のMn2+によって誘導される活性化可能性(例えば、真直性活性化可能性比(STAPR)、速度活性化可能性比(SAPR)及び滞留時間活性化可能性比(DTAPR))の算出は、実施例4に詳述されている。
白血球接着機能アッセイ(LAFA)から得た結果に基づく、特定の抗接着療法の推奨。
本実施例は、白血球接着機能アッセイの例示的実施形態を使用して、未知病因論を有する及び/又は疾患診断の前に、疾患診断の後に、又はそれらの組合せで、患者に特定の療法の推奨を提供することを対象とする。
個々のMS及びIBD患者における抗接着療法の薬物感受性を決定するため。
本実施例は、実施例5及び12に詳述されたように、IC50値を使用して個々の患者において薬物感受性のレベルを決定するために白血球接着機能アッセイの例示的実施形態を使用することを対象とする。
多発性硬化症(MS)及び炎症性腸疾患(IBD)を有する患者においてCXCR1及びCXCR4を発現する白血球の機能を評価するため。
本実施例は、MS及びIBD患者においてCXCR1(IL-8受容体)及びCXCR4(SDF1α受容体)を発現する白血球の機能を評価することを対象とする。血液サンプルを患者から採取し、次いで、実施例17に詳述されたように、基板としてVCAM-1+IL-8又はVCAM-1+SDF1αを使用するLAFA例示的実施形態によって解析した。
MS及びIBD患者における白血球発現PSGL-1の接着機能を評価するため。
本実施例は、実施例16に詳述されたように、多発性硬化症(MS)及び炎症性腸疾患(IBD)を有する患者における白血球P-セレクチン糖タンパク質リガンド1(PSGL-1、P及びEセレクチンのリガンド)の接着機能を評価するために白血球接着機能アッセイの例示的実施形態を使用することを対象とする。
画像及びデータ解析
本実施例は、さまざまな細胞動態パラメータを決定及び/又は使用して、細胞遊走挙動を特性決定できるように、Fiji画像解析ソフトウェア及びR studioを使用して、特定の例示的実施形態に従う白血球接着機能アッセイ(LAFA)の際に作製された画像を処理及び解析するために使用することを対象とする。さらに、以下の実施例において(toi the example below)画像を解析し、及び/又は結果を作製するためにその他の画像ソフトウェアを使用してもよい。
1.顕微鏡を用いて捉えられた生TIF画像を、Fiji画像解析ソフトウェアで開き、低速度シーケンスに再編成する。
2.正しいスケーリング情報を適用する。クロッピングによって画像からフローチャネルエッジを除去する。画像統合アルゴリズムを適用して、遍在するバックグラウンド蛍光を除去する。
3.解析のために画像シーケンスを個々のチャネルにわける。
4.Fijiソフトウェア由来のTrackMateプラグインを使用して、チャネルあたりの設定セルサイズ及び強度閾値を用いて個々のセルをトラッキングする。
5.TrackMateからのアウトプットをR統計ソフトウェアパッケージによってさらに解析して、データを、それだけには限らないが、細胞数、速度、真直性、滞留時間、拡散係数を含むさまざまな細胞動態パラメータのための所望の測定単位に変換する。
6.また、記述統計的グラフ(例えば、動態パラメータの箱ひげ図、速度分布ヒストグラム、真直性分布ヒストグラム、期間ヒストグラム、滞留時間分布ヒストグラム、運動性曲線、共通の起点グラフ、外観グラフ)を作製する。
対象からの血液サンプルを取得するステップ、
血液サンプルを、少なくとも1つの白血球機能アッセイ(LAFA)に付すステップであって、LAFAが、以下:少なくとも1種の内皮分子及び少なくとも1種の細胞のうち少なくとも1種以上への、白血球動員、接着及び/又は遊走を評価する、ステップ、並びに
少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に少なくとも部分的に基づいて、疾患の進行を制御するための薬物治療に対する、対象の応答又は応答の可能性を評価するステップ
を含む、方法。
対象からの血液サンプルを取得するステップ、
血液サンプルを、少なくとも1つの白血球機能アッセイ(LAFA)に付すステップであって、少なくとも1つのLAFAが、以下:少なくとも1種の内皮分子及び内皮分子を発現する少なくとも1種の細胞のうち少なくとも1種以上に対する、現実的な生理学的条件下での白血球動員、接着及び/又は遊走を定量的及び/又は半定量的に評価する、ステップ、並びに
少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に少なくとも部分的に基づいて、疾患の進行を制御するための薬物治療に対する、対象の応答又は応答の可能性を評価するステップ
を含む、方法。
対象からの血液サンプルを取得するステップ、
血液サンプルを、少なくとも1つの白血球機能アッセイ(LAFA)に付すステップであって、少なくとも1つのLAFAが、以下:少なくとも1種の内皮分子及び内皮分子を発現する少なくとも1種の細胞のうち少なくとも1種以上に対する、現実的な生理学的条件下での白血球動員、接着及び/又は遊走を定量的及び/又は半定量的に評価する、ステップ、並びに
少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に少なくとも部分的に基づいて、1種以上の白血球分子の活性化のレベルを評価するステップ
を含む、方法。
(1)対象に既知量の薬物を所定の期間投与するステップ、
(2)ステップ(1)後、対象から得られたさらなる血液サンプルを、少なくとも1つのLAFAに付すステップ、並びに
(3)少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に基づいて、対象において薬物感受性を評価するためにステップ(1)及び(2)を反復するステップ
をさらに含む、例1B〜20Bのうち1以上の方法。
(1)対象から得た血液サンプルの1以上の割合に1種以上の既知量の薬物をin vitroで添加するステップ、
(2)ステップ(1)後、血液サンプルの1以上の割合を少なくとも1つのLAFAに付すステップ、及び
(3)少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に基づいて、対象の薬物感受性を決定するステップ
をさらに含む、例1B〜20Bのうち1以上の方法。
(1)対象に既知量の薬物を所定の期間投与するステップ、
(2)ステップ(1)後、対象から得られたさらなる血液サンプルを、少なくとも1つのLAFAに付すステップ、並びに
(3)少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に基づいて、対象において薬物効力をモニタリングするためにステップ(1)及び(2)を反復するステップ
をさらに含む、例1B〜20Bのうち1以上の方法。
(1)対象からの血液サンプルの1以上の割合に1種以上の既知量の薬物をin vitroで添加するステップ、
(2)ステップ(1)後、血液サンプルの1以上の割合を少なくとも1つのLAFAに付すステップ、及び
(3)少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に基づいて、対象の薬物効力を決定するステップ
をさらに含む、例1B〜20Bのうち1以上の方法。
(1)対象に既知量の薬物を所定の期間投与するステップ、
(2)ステップ(1)後、対象から得られたさらなる血液サンプルを、少なくとも1つのLAFAに付すステップ、並びに
(3)少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に基づいて、対象において最小有効薬物用量を決定するためにステップ(1)及び(2)を反復するステップ
をさらに含む、例1B〜20Bのうち1以上の方法。
(1)対象からの血液サンプルに既知量の薬物をin vitroで添加するステップ、
(2)ステップ(1)後、既知量の薬物を含む血液サンプルを少なくとも1つのLAFAに付すステップ、並びに
(3)少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に基づいて、対象を治療するための最小有効薬物用量が決定されるまでステップ(1)及び(2)を反復するステップ
をさらに含む、例1B〜20Bのうち1以上の方法。
(1)対象からの1以上のさらなる血液サンプルを取得するステップ及び1以上のさらなる血液サンプルを少なくとも1つのLAFAに付すステップ、並びに
(2)対象の健康をモニタリングするために一定期間にわたってステップ(1)を反復するステップ
をさらに含み、
1以上の血液サンプル間の一定期間が、以下:1週間、2週間、3週間、1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、1年又は2年のうち少なくとも1以上である、例1B〜29Bのうち1以上の方法。
対象から得られた少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、並びに
アッセイの結果に基づいて、(a)少なくとも1人の対象が、疾患の進行を制御するための薬物にどの程度応答する可能性があるかを予測するステップ、(b)対象において疾患の進行を制御若しくは予防するために、薬物を使用できるか否かを決定するステップ、(c)対象において疾患の進行を予防若しくは制御するための薬物を選択するステップ、又は(d)対象において疾患の進行を予防又は制御するための薬物を同定するステップ
を含む、方法。
対象から得られた薬物を含有する少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、及び
アッセイの結果に基づいて、対象が薬物にどのように応答しているかを決定するステップ
を含む、方法。
(1)対象に既知量の薬物を所定の期間投与するステップ、
(2)ステップ(1)後、対象から得られた薬物を含有する血液サンプルを、in vitroで白血球接着機能アッセイに付すステップ、並びに
(3)アッセイの結果に基づいて、疾患の進行を制御するために対象の最小有効薬物用量を決定できるまで、ステップ(1)及び(2)を反復するステップ
を含む、方法。
対象から得られた少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付して、1以上の種々の内皮分子に対する、種々の白血球サブセットの接着機能を実質的に同時に定量的に評価するステップ、並びに
白血球異常性を同定すること、個別化された病態形成の決定、疾患の新規疾患マーカーの同定、疾患の初期徴候の同定、疾患予測、疾患予防、早期の正確な診断を補助すること、対象の有効な個別化された治療を開発すること、対象の健康(健常状態)をモニタリングすること、疾患に関わらず対象を群化すること、又は疾患診断に関わらず対象のための治療を開発することのためにアッセイ結果を使用するステップ
を含む、方法。
対象から得られた少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、並びに
アッセイの結果に基づいて、(a)少なくとも1人の対象が、疾患の進行を制御するための薬物にどの程度応答する可能性があるかを予測するステップ、(b)対象において疾患の進行を制御若しくは予防するために、薬物を使用できるか否かを決定するステップ、(c)対象において疾患の進行を予防若しくは制御するための薬物を選択するステップ、又は(d)対象において疾患の進行を予防又は制御するための薬物を同定するステップ
を含む、方法。
対象から得られた薬物を含有する少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、及び
アッセイの結果に基づいて、対象が薬物にどのように応答しているかを決定するステップ
を含む、方法。
対象から得られた薬物を含有する少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付すステップ、及び
アッセイの結果に基づいて、疾患の進行を制御するための対象の薬物投与計画を最適化するステップ
を含む、方法。
(1)対象に既知量の薬物を所定の期間投与するステップ、
(2)ステップ(1)後、対象から得られた薬物を含有する血液サンプルを、in vitroで白血球接着機能アッセイに付すステップ、並びに
(3)アッセイの結果に基づいて、疾患の進行を制御するために対象の最小有効薬物用量を決定できるまで、ステップ(1)及び(2)を反復するステップ
を含む、方法。
対象から得られた少なくとも1種の血液サンプルを、in vitroで少なくとも1つの白血球接着機能アッセイに付して、1種以上の種々の内皮分子との種々の白血球サブセットの接着機能を実質的に同時に定量的に評価するステップ、及び
白血球異常性を同定すること、個別化された病態形成の決定、疾患の新規疾患マーカーの同定、疾患の早期徴候を同定すること、疾患予測、疾患予防、早期及び正確診断を補助すること、対象の有効な個別化された治療を開発すること、対象の健康(健康状態)をモニタリングすること、疾患に関わらず種々の対象を群化すること又は疾患診断にかかわらず対象の治療を開発することのためにアッセイ結果を使用するステップ
を含む、方法。
特定の例示的実施形態に従う白血球接着機能アッセイ(LAFA)のプロトコール
VCAM-1アッセイ
1.導入
以下のプロトコールを特定の例示的実施形態とともに使用して、基板としてVCAM-1を使用するLAFA(VCAM-1アッセイ)を実施した。白血球接着機能アッセイは、白血球の、特定の流動条件下で血液中のその他の分子と相互作用する能力を評価するために使用され得るアッセイである。白血球は、通常、1以上の蛍光色素を用いて標識することによって血液中で可視化され、その結果、それらは、例えば、蛍光顕微鏡によって検出され得る。いくつかの例示的実施形態では、このプロトコールの適した変法が考慮される。
a)ヒトVCAM-1タンパク質(R&D systemから購入した、カタログ番号: ADP5)
R&D製のバイアルを受け取った後、VCAM-1タンパク質を、1mg/mlの濃度にHBSSバッファー中で再構成した。次いで、VCAM-1溶液をチューブ(0.5遠心管)あたり2μlにアリコートにわけ、-80℃の冷凍庫で貯蔵した。必要な時に、1アリコート/チューブのVCAM-1を解凍し、8時間内に使用する。反復された凍結-解凍は許可されていない。
b)ハンクス平衡塩溶液(HBSS)(Sigma、カタログ番号:H1387)
1パッケージのHBSS粉を1Lの水中に再構成し、4℃冷蔵庫で貯蔵する。
c)マイクロ流体チップ:(Microfluidic ChipShop、カタログ番号:01-0178-0152-01)
PMMA、蓋厚(175μm)
直線チャネルチップ(16平行チャネル)、ミニルアー(Mini Luer)インターフェース
幅(1,000μm)/深さ(200μm)/長さ(18mm)
d)チップ入口
i.ミニルアー(Mini luer)からルアー(luer)アダプター:最大70μlの血液を保持できる
ii.ミニルアー(Mini luer)からルアー(luer)アダプター及び500μlタンク:最大500μlの血液を保持できる
e)MnCl2、(Sigma、カタログ番号:450995)
0.5Mストックを作製し、全血で1:100希釈を使用する(5mMの最終濃度)。
f)蛍光マーカー
i.CD4-Alexa488(BD、カタログ番号:557695)
ii.CD8-PE(BD、カタログ番号:555635)
iii.CD15-APC(BD、カタログ番号:551376)
iv.CD19-BV510(BD、カタログ番号:562947)
a)VCAM-1タンパク質を-80℃冷凍庫から出して解凍し、HBSSを用いて10μg/mlの濃度に希釈する。
b)15μlの希釈したVCAM-1タンパク質溶液を使用して、各マイクロ流体チャネルを4℃で一晩プレコーティングする。
c)InCellでのオートフォーカスのためにチップ上の第1のチャネルは常に空にしておく。
d)翌日、チャネルをHBSSを用いて1回洗浄する必要があり、その後、LAFAのために使用する。
a.静脈穿刺による7〜10mlの全血が必要であり、これには、EDTAチューブ中の2ml(FBE用)、リチウムヘパリンチューブ中の5ml(LAFA用)が含まれる。
b.血液採取のためにバタフライが使用される場合には、最初にEDTAチューブ中に2mlの血液、次いで、ヘパリンチューブ中に5mlを採取することが好ましい。シリンジが使用される場合には、順序は問題にならない。
c.採取後、血液チューブを室温(20℃)で貯蔵する。
d.血液細胞を活性化し得るので血液チューブへの激しい振盪を避ける。
a.各アッセイのために、130μlのヘパリン処理血液が必要とされる。
b.いくつかの実施例では、血液は、5mM Mnによって室温(RT)で5分間活性化される必要があり、その後、アッセイのために使用される。
c.全血に以下のマーカーを単独で添加してもよく、又は組み合わせて添加してもよく、RTで5分間インキュベートする。
-CD4-Alexa488(2μl/100μl全血)
-CD8-PE(1.5μl/100μl全血)
-CD15-APC(3μl/100μl全血)
-CD19-BV510(2μl/100μl全血)
d.薬物効果(例えば、ナタリズマブ)を試験する場合には、薬物は、アッセイの前に血液にRTで10分間添加される必要がある。Mn実験では、薬物は、Mn処置後少なくとも5分間添加される必要がある。
a.チップをInCell 2200のスライドホルダー中に入れる
b.上部及び底ヒーター両方を39℃につける(スライドに35.5℃を与える)
c.血液サンプルをチップの入口にロードする
d.チップの出口をマイクロ流体ポンプに接続する
e.InCell操作ソフトウェア中のプロトコールを始める
f.フォーカス面を見出す
g.0.6ml/時間でポンプ/血液灌流を開始する
-10mlシリンジ
-16Gニードル
h.記録を開始する
a.Fijiオープンソース画像解析ソフトウェアを開く。Fijiを以前に使用したことがない場合には、解析を開始する前に操作システムに適したバージョンをダウンロードし、インストールする(https://imagej.net/Fiji/Downloads)。
b.Fijiにドラッグ及びドロップすることによってマクロ「Re-order Hyperstack.ijm」を開く。
c.Fijiにドラッグ及びドロップすることによってマクロ「Scale Crop Flatten Image.ijm」を開く。
d.B&Cウィンドウを開く(Image>Adjust>Brightness/Contrast)。
e.TrackMateプラグインを開き(Plugins>Tracking>TrackMateファイルをLoad)、「TrackMate_Template.xml」を選択する。
f.ウィンドウブランクを閉じる(V)。
g.画像を開き(Plugins>Bio-Formats>Bio-Formats Importer)、最初の画像のみをダブルクリックし、残りは自動的にロードされる。
h.「Group files with similar names」を動かし、「OK」を押す。他のすべては動かしてはならない、表示は、「Hyperstack」であるべきであり、カラーモードは「Default」であるべきである。
i.「File name contains」を動かし、それぞれのボックスに「A*.tif」をタイピングする。
j.マクロタブ「Re-order Hyperstack.ijm」をクリックし、Runを押す。
k.マクロタブ「Scale Crop Flatten Image.ijm」をクリックし、Runを押す。
l.B&Cウィンドウにおいて、「Auto」を押して、チャネルエッジを見る。ROIをチャネル中心を含み、チャネルエッジを含まないように調整する。「OK」を押す。
m.チャネルを解析されるように選択する(例えば、Dapi)
n.TrackMateウィンドウにおいて、緑色の「左」矢印ボタンを灰色になるまで押す。これが、TrackMate解析ウィザードの開始パネルである。
o.「Refresh source」を押す。
p.緑色の「右」矢印ボタン又は「Please wait」ボタンを2回押す。
q.閾値を以下に設定する
-Dapiについて0.4
-FITCについて1.0
-Cy3について3.0
-Cy5について3.0
r.緑色の「右」矢印ボタン又は「Please wait」ボタンを1回押して、検出が終了するまで待つ。
s.緑色の「右」矢印ボタン又は「Please wait」ボタンを8回押して、ウィザードの残りのステップを終了する。
t.「Analysis」ボタンを押して、最初のテーブルを.csvファイルとしてセーブする(Track statistics)。名前パターンは、実験番号及びチャネルを含まなくてはならない(例:Expt1_Dapi_Tracks.csv)。
u.第2のテーブルを廃棄する(tracks statistics中のリンク)。
v.第3のテーブルを.csvファイルとしてセーブする(tracks statistics中のスポット)。名前パターンは、実験番号及びチャネルを含まなくてはならない(例:Expt1_Dapi_Spots.csv)。
w.すべてのその他のチャネルが解析されるために、ステップm〜vを反復する。
x.次いで、TrackMate.csvファイルを、Rで解析できる。
・Re-order Hyperstack.ijm
・Scale Crop Flatten Image.ijm
・TrackMate_Template.xml
a.Rを開く。
b.StickyCellによって開発された「FlowAnalysis_GUI_v6.R」を開く。
c.「FlowAnalysis」ウィンドウに向かう。
d.「Analysis Type」メニューから「Full」を選ぶ。
e.「Browse Working Directory」をクリックして、解析されるべきファイルが位置するフォールドを選択する。
f.「Browse Control」をクリックして、「Trackmate」からエクスポートされた1つのExcelファイルを選択する。
g.「Browse Patient」をクリックして、「Trackmate」からエクスポートされた別のExcelファイルを選択する。
h.「Analyse」ボタンを押す。
i.すべてのパラメータが、同一フォールド中のサブフォールド中に作製される。
・FlowAnalysis_GUI_v6.R
Claims (23)
- 疾患の進行を制御するのに適した薬物治療に対する対象の応答又は応答の可能性を評価する方法であって、ここで、薬物は、白血球動員、接着及び/又は遊走を変更可能であり、
対象からの血液サンプルを取得するステップ、
血液サンプルを、少なくとも1つの白血球機能アッセイ(LAFA)に付すステップであって、LAFAが、以下:少なくとも1種の内皮分子及び少なくとも1種の細胞のうち少なくとも1種以上への、白血球動員、接着及び/又は遊走を評価する、ステップ、並びに
少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に少なくとも部分的に基づいて、疾患の進行を制御するための薬物治療に対する、対象の応答又は応答の可能性を評価するステップ
を含む、方法。 - 疾患の進行を制御するのに適した薬物治療に対する対象の応答又は応答の可能性を評価する方法であって、ここで、薬物は、白血球動員、接着及び/又は遊走を変更可能であり、
対象からの血液サンプルを取得するステップ、
血液サンプルを、少なくとも1つの白血球機能アッセイ(LAFA)に付すステップであって、少なくとも1つのLAFAが、以下:少なくとも1種の内皮分子及び内皮分子を発現する少なくとも1種の細胞のうち少なくとも1種以上に対する、現実的な生理学的条件下での白血球動員、接着及び/又は遊走を定量的及び/又は半定量的に評価する、ステップ、並びに
少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に少なくとも部分的に基づいて、疾患の進行を制御するための薬物治療に対する、対象の応答又は応答の可能性を評価するステップ
を含む、方法。 - 少なくとも1つのLAFAが、以下の基板:VCAM-1、MAdCAM-1、P-セレクチン、E-セレクチン、IL-8、SDF1α及び内皮分子を発現する1種以上の細胞のうち1以上で実施される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つのLAFAが、以下の基板:VCAM-1、MAdCAM-1、P-セレクチン、E-セレクチン、IL-8、SDF1α及び内皮分子を発現する1種以上の細胞のうち2以上で実施される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つのLAFAが、以下の基板:VCAM-1、MAdCAM-1、P-セレクチン、E-セレクチン、IL-8、SDF1α及び内皮分子を発現する1種以上の細胞のうち3以上で実施される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つのLAFAが、以下のパラメータ:検出されたローリング白血球細胞の定量化、検出された接着白血球細胞の定量化、検出されたクローリング白血球細胞の定量化、検出された個々の白血球細胞の平均速度、検出された個々の白血球細胞の平均真直性、検出された個々の白血球細胞の平均転移及び検出された個々の白血球細胞の平均滞留時間のうち1以上を測定する、請求項1〜4の1項以上に記載の方法。
- 少なくとも1つのLAFAが、以下のパラメータ:検出されたローリング白血球細胞の定量化、検出された接着白血球細胞の定量化、検出されたクローリング白血球細胞の定量化、検出された個々の白血球細胞の平均速度、検出された個々の白血球細胞の平均真直性、検出された個々の白血球細胞の平均移動及び検出された個々の白血球細胞の平均滞留時間のうち2以上を測定する、請求項1〜4の1項以上に記載の方法。
- 少なくとも1つのLAFAが、以下のパラメータ:検出されたローリング白血球細胞の定量化、検出された接着白血球細胞の定量化、検出されたクローリング白血球細胞の定量化、検出された個々の白血球細胞の平均速度、検出された個々の白血球細胞の平均真直性、検出された個々の白血球細胞の平均移動及び検出された個々の白血球細胞の平均滞留時間のうち4以上を測定する、請求項1〜4の1項以上に記載の方法。
- 少なくとも1つのLAFAが、以下のパラメータ:検出されたローリング白血球細胞の定量化、検出された接着白血球細胞の定量化、検出されたクローリング白血球細胞の定量化、検出された個々の白血球細胞の平均速度、検出された個々の白血球細胞の平均真直性、検出された個々の白血球細胞の平均移動及び検出された個々の白血球細胞の平均滞留時間のうち6以上を測定する、請求項1〜4の1項以上に記載の方法。
- 対象からの血液サンプルが、Mn2+を用いて処置され、少なくとも1つのLAFAが、Mn2+処置血液サンプルで実施され、その少なくとも1つのLAFAの1以上の結果が、1以上の指数を作製するために使用される1以上のパラメータを作製するために使用される、請求項1〜9の1項以上に記載の方法。
- 少なくとも1つの健常血液サンプルが、Mn2+を用いて処置され、少なくとも1つのLAFAが、少なくとも1つの健常Mn2+血液処置サンプルで実施され、少なくとも1つのLAFAの1以上の結果が、1以上の指数を作製するために使用される1以上のパラメータを作製するために使用される、請求項1〜10の1項以上に記載の方法。
- 対象からの血液サンプルから得た少なくとも1つのLAFAの1以上の結果が、1以上の指数を作製するために使用される1以上のパラメータを作製するための対照として使用される、請求項1〜11の1項以上に記載の方法。
- 少なくとも1つの健常血液サンプルから得た少なくとも1つのLAFAの1以上の結果が、1以上の指数を作製するために使用される1以上のパラメータを作製するための対照として使用される、請求項1〜12の1項以上に記載の方法。
- 以下の1以上の指数のうち1以上が作製される:対象の相対真直性指数(RSTI)、相対速度指数(RSI)及び相対滞留時間指数(RDTI)、請求項1〜13の1項以上に記載の方法。
- 対象の血液の活性化可能性比が、対象のMn2+処置血液サンプルの少なくとも1つのLAFAの1以上の結果によって除された、対象の血液から得た少なくとも1つのLAFAの1以上の結果に基づいて作製される、請求項1〜14の1項以上に記載の方法。
- 疾患が、以下:異常な白血球動員、接着及び/又は遊走、炎症の進行、自己免疫状態の進行、免疫不全状態の進行及び感染状態の進行のうち1以上を少なくとも部分的に含む、請求項1及び15の1項以上に記載の方法。
- 疾患が、多発性硬化症(MS)を少なくとも部分的に含む、請求項1及び16の1項以上に記載の方法。
- 疾患が、炎症性腸疾患(IBD)を少なくとも部分的に含む、請求項1及び17の1項以上に記載の方法。
- 少なくとも1つのLAFAの1以上の結果が、対象を層別化するために、及び疾患の進行を制御するための薬物治療に対する対象の応答又は応答の可能性を評価するために使用される、請求項1〜18の1項以上に記載の方法。
- 少なくとも1つのLAFAの1以上の結果が、対象を層別化するために、及び疾患の進行を制御するための薬物治療に対する対象の応答又は応答の可能性を予測するために使用される、請求項1〜19の1項以上に記載の方法。
- 少なくとも1つのLAFAが、静止又は非静止条件下で実施される、請求項1〜20の1項以上に記載の方法。
- 請求項1〜21の1項以上に記載の方法に基づいて少なくとも1つのLAFAを実施するための系。
- 請求項1〜21の1項以上に記載の方法に基づいて少なくとも1つのLAFAを実施するためのデバイス。
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